Endocrinologia, Gravidanza

Ossitocina

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L’ossitocina (OXT) è un ormone polipeptidico prodotto dalle grandi cellule dei nuclei sovraottico e paraventricolare dell’ipotalamo ed è composto da 9 aminoacidi: cisteina-tirosina-isoleucina-glutamina-asparagina-cisteina-prolina-leucina-glicina.   Dall’ipotalamo l’OXT viene trasportata lungo gli assoni delle grandi cellule  ipotalamiche nella neuroipofisi dove viene liberata con la mediazione degli ioni calcio (Ca++), come avviene nelle giunzioni elettromeccaniche delle cellule muscolari.  

L’ossitocina sintetica fu introdotta nel 1953 da Du Vigneaud. L’ossitocina sintetica viene distrutta dalla tripsina nel lume gastrointestinale, quindi deve essere somministrata per via parenterale o come spray nasale. Ha una emivita di 10-12 minuti quando somministrata per via endovenosa e di 2-4 ore se somministrata in spray nasale (1-3). E’ metabolizzata dall’ossitocinasi,  un’aminopeptidasi prodotta in gravidanza dalla placenta (4-6).

Target: l’ossitocina è conosciuta quasi esclusivamente per il suo ruolo nel  meccanismo del parto e dell’allattamento ma in realtà i recettori dell’ossitocina sono diffusi in tutti gli organi. L’ossitocina, attraverso la stimolazione dei recettori della serotonina, esercita un ruolo importante nel migliorare l’umore,  l’autostima, i rapporti sociali e di coppia (ormone dell’amore), i rapporti materni,  l’orgasmo,  e nel combattere lo stress e l’ansia da prestazione (7,8). L’OXT contrasta le sensazioni di paura  attivando un circuito inibitorio dell’amigdala (9,10). 

Ossitocina e protezione fetale: Attraversando la barriera placentare, l’ossitocina materna raggiunge il cervello del feto e agisce sui recettori GABA (acido γ-amminobutirrico)  aumentandone l’azione inibitoria. In tal modo l’OXT, durante il travaglio e durante il parto, silenzia il cervello fetale riducendone la vulnerabilità e il danno ipossico (11).

Induzione del travaglio: La concentrazione fisiologica di OXT  in circolo nel periodo del travaglio è di 1.5-2.4 microunità/ml ed aumenta con la progressione del travaglio. La OXT agisce sulle miocellule uterine abbassando il potenziale di azione e aumentando la capacità di conduzione degli ioni di sodio e calcio. Gli estrogeni sensibilizzano la miocellula uterina all’azione dell’ossitocina mentre il progesterone le desensibilizza (12). 

Nell’induzione del travaglio si inizia con 1 mU/minuto (4 gocce/minuto di soluzione glucosata o fisiologica da 500 cc contenente 5 Unità di ossitocina sintetica).  In presenza di scarsa reattività miometriale dopo 20 minuti  si può raddoppiare la dose ogni 20 minuti fino ad un massimo di 8 mU/minuto (32 gocce/min). Intensità e frequenza delle contrazioni uterine in genere aumentano con l’incremento delle dosi di OXT ma purtroppo aumenta anche il tono basale uterino e conseguente restrizione dell’irrorazione utero-placentare. Il protocollo ideale prevede dosi massime <4 mUI/minuto (16 gocce/min).  Con 20 mUI/minuto (80 gocce/min) si supera il tono basale fisiologico  miometriale di 15-18 mm Hg. L’uso prolungato di ossitocina, il sovradosaggio o un’infusione troppo rapida possono provocare blocco della diuresi materna, tachisistolia  uterina, ipersistolia uterina, sovradistensione e rottura di utero, ipossia fetale, distress respiratorio fetale e morte fetale (13-18). La recente disponibilità di prostaglandine intracervicali (Misoprostolo) ha  permesso di utilizzare l’ossitocina per l’induzione di travaglio a dosaggi più bassi  (19).

 Il test all’ossitocina (OCT): si effettua per valutare la reattività cardiaca fetale: si inizia con 1 mU/minuto (4 gocce/min) e si aumentano le dosi  fino all’insorgenza di contrazioni; a quel punto si interrompe la somministrazione di ossitocina. 

Autismo e ossitocina: l’autismo frequentemente è associato ad un metilazione aberrante dei recettori ossitocici (OXTR). In studi sperimentali sembra che il trattamento con ossitocina per via inalatoria comporta un miglioramento dei rapporti sociali nei i pazienti autistici (20-26).

OXT e Alimentazione: recenti ricerche hanno dimostrato che l’ossitocina, stimolando i neuroni del nucleo para-ventricolare ipotalamico,   può svolgere un ruolo chiave nel sopprimere l’appetito in condizioni normali.  Questo effetto è assente nella sindrome di Prader-Willi, una malattia genetica che porta alla alimentazione incontrollabile e l’obesità. Spray nasale all’ossitocina è utilizzato anche per dimagrire: uno studio dell’Harvard Medical School di Boston, negli Usa, per ora condotto unicamente su soggetti maschili ma già in grado di concludere che l’ossitocina somministrata per spray nasale ha la capacità di ridurre la quantità di cibi ingeriti, in particolare di quelli grassi.

 Ossitocina e analgesia: circa 30 neuroni ipotalamaci inviano gli assoni fino alle sezioni più lontane del midollo spinale. Ed è qui che rilasciano questo ormone, che agisce regolando gli input dolorifici provenienti dalle aree periferiche del corpo. Inoltre, questi neuroni ipotalamici rilasciano anche in circolo l’ossitocina attraverso un circuito collaterale. L’OXT circolante contrasta il dolore legandosi a recettori neuronali presenti nei gangli  spinali.  L’azione antidolorifica è quindi duplice agendo sia a livello midollare che dei neuroni gangliari (27).

 References:

  1. Weisman O, Zagoory-Sharon O, Feldman R (September 2012). “Intranasal oxytocin administration is reflected in human saliva”. Psychoneuroendocrinology 37 (9): 1582–6. 
  2. Huffmeijer R, Alink LR, Tops M, et al. (2012). “Salivary levels of oxytocin remain elevated for more than two hours after intranasal oxytocin administration”. Neuro Endocrinol. Lett. 33 (1): 21–5.
  3. Chiras, Daniel D. (2012). Human biology (7th ed.). Sudbury, MA: Jones & Bartlett Learning. p. 262
  4. Tsujimoto M, Hattori A (2005). “The oxytocinase subfamily of M1 aminopeptidases”. Biochim. Biophys. Acta 1751 (1): 9–18. doi:10.1016/j.bbapap.2004.09.011. PMID 16054015.
  5. Nomura S, Ito T, Yamamoto E, Sumigama S, Iwase A, Okada M, Shibata K, Ando H, Ino K, Kikkawa F, Mizutani S (2005). “Gene regulation and physiological function of placental leucine aminopeptidase/oxytocinase during pregnancy”. Biochim. Biophys. Acta 1751 (1): 19–25. doi:10.1016/j.bbapap.2005.04.006. PMID 15894523.
  6. Mizutani S, Yokosawa H, Tomoda Y (1992). “Degradation of oxytocin by the human placenta: effect of selective inhibitors”. Acta Endocrinol. 127 (1): 76–80. doi:10.1530/acta.0.1270076. PMID 1355623.
  7. De Dreu CK, Greer LL, Van Kleef GA, Shalvi S, Handgraaf MJ (Jan 2011). “Oxytocin promotes human ethnocentrism”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 108 (4): 1262–6. doi:10.1073/pnas.1015316108. PMC 3029708. PMID 21220339.
  8. Zak PJ, Kurzban R, Matzner WT (Dec 2004). “The neurobiology of trust”. Annals of the New York Academy of Sciences 1032 (1): 224–7. doi:10.1196/annals.1314.025. PMID 15677415.
  9. Huber D, Veinante P, Stoop R (Apr 2005). “Vasopressin and oxytocin excite distinct neuronal populations in the central amygdala”. Science 308 (5719): 245–8. doi:10.1126/SCIENCE.1105636. PMID 15821089.
  10. Viviani D, Charlet A, van den Burg E, Robinet C, Hurni N, Abatis M, Magara F, Stoop R (Jul 2011). “Oxytocin selectively gates fear responses through distinct outputs from the central amygdala”. Science 333 (6038): 104–7. doi:10.1126/SCIENCE.1201043. PMID 21719680.
  11. Tyzio R, Cossart R, Khalilov I, Minlebaev M, Hübner CA, Represa A, Ben-Ari Y, Khazipov R (Dec 2006). “Maternal oxytocin triggers a transient inhibitory switch in GABA signaling in the fetal brain during delivery”. Science 314 (5806): 1788–92. doi:10.1126/science.1133212. PMID 17170309.
  12. Chioss G, Costantine MM, Bytautiene E, Betancourt A, Hankins GD, Saade GR, Longo M. In vitro myometrial contractility profiles of different pharmacological agents used for induction of labor. Am J Perinatol. 2012 Oct; 29(9):699-704. Epub 2012 May 29.
  13. Stubbs TM   Oxytocin for labor induction.  Clin Obstet Gynecol. 2000 Sep;43(3):489-94.
  14. Yap OW, Kim ES, Laros RK Jr. Maternal and neonatal outcomes after uterine rupture in labor. Am J Obstet Gynecol. 2001 Jun; 184(7):1576-81.
  15. Brindley BA, Sokol RJ.  Induction and augmentation of labor: basis and methods for current practice. Obstet Gynecol Surv. 1988 Dec; 43(12):730-43
  16. Howarth GR, Botha DJ.  Amniotomy plus intravenous oxytocin for induction of labour. Cochrane Database Syst Rev. 2001; (3):CD003250. 
  17. Mercer BPilgrim PSibai B.  Labor induction with continuous low-dose oxytocin infusion: a randomized trial.  Obstet Gynecol. 1991 May;77(5):659-63.
  18. Satin AJ, Hankins GD, Yeomans ER.  A prospective study of two dosing regimens of oxytocin for the induction of labor in patients with unfavorable cervices.   Am J Obstet Gynecol. 1991 Oct; 165(4 Pt 1):980-4. 
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  20. Bartz JA, Hollander E (2008). “Oxytocin and experimental therapeutics in autism spectrum disorders”. Progress in Brain Research. Progress in Brain Research 170: 451–62. doi:10.1016/S0079-6123(08)00435-4. ISBN 978-0-444-53201-5. PMID 18655901.
  21. Jacob S, Brune CW, Carter CS, Leventhal BL, Lord C, Cook EH (Apr 2007). “Association of the oxytocin receptor gene (OXTR) in Caucasian children and adolescents with autism”. Neuroscience Letters 417 (1): 6–9. doi:10.1016/j.neulet.2007.02.001. PMC 2705963. PMID 17383819.
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