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Ultimo aggiornamento: 14/12/2024
La sindrome dell’ovaio resistente (SOR) o sindrome di Savage (dal nome della prima paziente alla quale fu diagnosticata tale patologia) è una sindrome caratterizzata fondamentalmente da una mancata maturazione follicolare e conseguente disovulazione e disturbi del ciclo.
Le caratteristiche cliniche sono caratterizzate da un fenotipo sessuale normale, cariotipo femminile regolare e riserva ovarica normale, ma livelli elevati di gonadotropine e bassi livelli di estrogeni con amenorrea primaria o secondaria.
Frequenza: l’1-4 % circa delle donne.
Eziologia – L’eziologia è eterogenea e spesso sconosciuta (SOR idiopatica). Nella maggior parte dei casi la SOR è da attribuire ad una disgenesia gonadica (“streak gonads“) presente già alla nascita; molto frequenti i casi di alterazioni recettoriali FSH. Altri fattori eziologici più frequenti sono:
A) Cause genetiche:
- Sindrome di Turner (4)
- Sindrome di Swyer (5)
- Sindrome di insensibilità androgena associata a sindrome del cromosoma X fragile (FMR1 gene premutation Xq27.3) (6)
- Mutazioni dei recettori per le gonadotropine FSH ed LH: Le variazioni del genotipo FSHR alterano la capacità del recettore di legare l’FSH e permettere la crescita e maturazione follicolare.
B) Difetti enzimatici/metabolici ereditari
- Galattosemia
- Talassemia maggiore trattata con trasfusioni multiple
- Emocromatosi
C) Altre cause:
- Infezioni virali in utero
- Secrezione o azione anomala delle gonadotropine
- Patologie autoimmuni: Molti studi hanno dimostrato che la patogenesi dei ROS è correlata a fattori immunitari. La maggior parte degli studi ha rilevato che le pazienti con ROS possono avere autoanticorpi contro FSHR che bloccano la risposta ovarica alla stimolazione delle gonadotropine
Malattie associate alla SOR:
- Disfunzione della tiroide
- Disfunzione polighiandolare I e II
- Ipoparatiroidismo
- Artrite reumatoide
- Porpora trombocitopenica idiopatica (ITP)
- Diabete tipo II
- Anemia perniciosa
- Insufficienza surrenale
- Vitiligine
- Lupus sistemico eritematoso (SLE o Lupus)
FISIOPATOLOGIA: i follicoli primordiali si sviluppano fino allo stadio primario mediato dalla via di segnalazione PI3K/AKT/mTOR (reclutamento iniziale). Una volta iniziata la crescita, i follicoli primordiali si sviluppano in follicoli primari in risposta ai regolatori cellulari locali nell’ovaio, come il fattore di crescita dei cheratinociti (KGF), il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF), il fattore basico di crescita dei fibroblasti ( bFGF), peptide natriuretico di tipo C (CNP) e altri fattori di crescita.
Nelle fasi successive della maturazione follicolare, i fattori di crescita locale hanno un ruolo favorente ma è deficitaria o manca del tutto l’azione svolta da FSH e LH e l’interazione dell’FSH con il suo recettore fondamentale per lo sviluppo e la maturazione del follicolo. 
Tutte le patologie che ostacolano l’azione delle gonadotropine sullo sviluppo follicolare inducono alterazioni o assenza di crescita dei follicoli, anovulazione, disovulazione, amenorrea ipergonadotropa (III° tipo), alterazione del ciclo mestruale.
DIAGNOSTICA DI LABORATORIO:
– Cariotipo normale (46,XX) in caso di SOR tipica
– FSH > 40 mUI/ml (v.n. 10-15 mlU/ml)
– LH >30 mUI/ml
– bassi livelli sierici di estrogeni
– diminuzione o normali livelli sierici di β-inibina (v.n. 50-60 pg/ml; fase pre-ovulatoria: 133-150 pg/mL; fase luteale: ≅20 pg/mL) (10)
diminuzione dei livelli sierici di AMH (Anti-Mϋllerian Hormone) <1.60 ng/ml. L’ormone AMH è il marker gold standard per la valutazione della funzionalità ovarica ed è direttamente correlato al numero di follicoli antrali disponibili (7,11)
– DHEA >3 ng/ml (8)
ULTRASONOGRAFIA – è possibile evidenziare:
- Streak gonads”: presenti nel 50% delle pazienti con disgenesia ovarica. Le ovaie sono ridotte a sottili strisce di tessuto quasi esclusivamente fibrotico oppure
- Ovaie con follicoli di numero normale ma con diametro <10 mm
- volume ovarico ridotto
- Ipoplasia uterina
Sintomatologia: le pazienti affette da SOR presentano amenorrea primaria di tipo III caratterizzata da ipogonadismo ipergonadotropo; scarso o assente sviluppo mammario, mancato o scarso sviluppo pilifero ascellare e pubico, ridotta velocità di crescita della statura. Un modesto grado di irsutismo è dovuto agli androgeni di origine surrenalica (DHEA). Se la SOR è da riferire a mutazioni dei recettori gonadotropinici, si possono osservare ovaie con follicoli <10 mm ed è anche possibile uno sviluppo puberale quasi normale. È anche possibile osservare una sindrome di Savage e relativa catena sintomatologica in donne con cicli mestruali normali (2,3).
EFFETTI COLLATERALI:
- Osteoporosi
- malattie cardiache
- Tiroidite autoimmune
- Diabete tipo II
- Infertilità: solo il 5% delle pazienti POF di età <30 anni riesce ad avere una gravidanza spontanea.
TERAPIA:
· terapia ormonale sostitutiva combinata sequenziale non continua: in dosi più alte rispetto a quelle prescritte per le donne in menopausa. Si inizia con una dose bassa che viene gradualmente aumentata fino a raggiungere la quantità adeguata.
- regime dietetico ipocalorico (1500-1700 KCal), ricco di fibre vegetali
- esercizio fisico regolare (aerobica e pesi)
- DHEA è prodotto quasi esclusivamente dal surrene. Il suo valore medio sierico è 3-8 ng/ml.
- COH (EE -DHEA-HMG): Non esiste un trattamento efficace per ripristinare la fertilità in una donna affetta da SOR. Tentativi terapeutici prevedono cicli di iperstimolazione ovarica controllta (COH), utilizzando alte dosi di gonadotropine (HMG da preferire a r-FSH) e pretrattamnento con estrogeni sono stati coronati da un basso indice (pregnancy rate/cycle 2-10%) di gravidanza (9). Inserire DHEA nel protocollo di stimolazione ovarica è giustificato dal notevole decremento di tale ormone nelle pazienti SOR e dall’osservazione che un ambiente “androgenico” intraovarico PCO-simile favorirebbe il reclutamento di follicoli antrali suscettibili di maturazione. In tale ottica è giustificato il ricorso agli inibitori dell’aromatasi di terza generazione (Letrozolo, Femara©) da utilizzare nei primi giorni di COH.
- In caso di fallimenti ripetuti occorre giocoforza ricorrere all’ovodonazione, ovviamente all’estero grazie alla legge 40 e grazie agli Italiani che hanno votato contro il referendum per l’abrogazione di tale legge per incrementare il turismo sanitario e l’arricchimento dei centri clinici stranieri.
References:
- Latronico AC, Arnhold IJ. Gonadotropin resistance. Endocr Dev. (2013) 24:25–32
- De Vos M, Devroey P, Fauser BC. Primary ovarian insufficiency. Lancet. (2010) 376:911–21.
- Achrekar SK, Modi DN, Meherji PK, Patel ZM, Mahale SD. Follicle stimulating hormone receptor gene variants in women with primary and secondary amenorrhea. J Assist Reprod Genet. (2010) 27:317–26.
- Aittomaki K, Lucena JL, Pakarinen P, Sistonen P, Tapanainen J, Gromoll J, et al. Mutation in the follicle-stimulating hormone receptor gene causes hereditary hypergonadotropic ovarian failure. Cell. (1995) 82:959–68.
- Allen LA, Achermann JC, Pakarinen P, Kotlar TJ, Huhtaniemi IT, Jameson JL, et al. A novel loss of function mutation in exon 10 of the FSH receptor gene causing hypergonadotrophic hypogonadism: clinical and molecular characteristics. Hum Reprod. (2003) 18:251–6.
- He WB, Du J, Yang XW, Li W, Tang WL, Dai C, et al. Novel inactivating mutations in the FSH receptor cause premature ovarian insufficiency with resistant ovary syndrome. Reprod Biomed Online. (2019) 38:397–406.
- Zarinan T, Mayorga J, Jardon-Valadez E, Gutierrez-Sagal R, Maravillas-Montero JL, Mejia-Dominguez NR, et al. A novel mutation in the FSH receptor (I423T) affecting receptor activation and leading to primary ovarian failure. J Clin Endocrinol Metab. (2021) 106:e534–50.
- Desai SS, Roy BS, Mahale SD. Mutations and polymorphisms in FSH receptor: functional implications in human reproduction. Reproduction. (2013) 146:R235–48.
- Mu Z, Song J, Yu Y, Sun Z. Successful live birth in a woman with resistant ovary syndrome treated with letrozole and HMG: a case report. Medicine (Baltimore). (2020) 99:e20199.
- Aydin Arici et al: Diagnostic role of inhibin B in resistant ovary syndrome associated with secondary amenorrhea. Fertil Steril 2002;78(6):1324-1326
- Chang CL, Chin TH, Hsu YC, Hsueh AJ. Whole-ovary laparoscopic incisions improve hormonal response and fertility in patients with extremely poor ovarian response. J Minim Invasive Gynecol. (2022) 29:905–14.
- Menon V, Edwards RL, Lynch SS, Butt WR. Luteinizing hormone releasing hormone analogue in treatment of hypergonadotrophic amenorrhoea. Br J Obstet Gynaecol. (1983) 90:539–42.
- Li H, Chang T, Mu H, Xiang W. Case report: birth achieved after effective ovarian stimulation combined with dexamethasone in a patient with resistant ovary syndrome. J Ovarian Res. (2022) 15:42.
- Riestenberg C, Ahern S, Shamonki M. Follicle-stimulating hormone receptor autoantibody associated primary ovarian insufficiency successfully treated with corticosteroids: a case report. F S Rep. (2020) 1:206–8.
- Triantafyllidou O, Sigalos G, Vlahos N. Dehydroepiandrosterone (DHEA) supplementation and IVF outcome in poor responders. Hum Fertil (Camb). (2017) 20:80–7. 10
- Zangmo R, Singh N, Kumar S, Vanamail P, Tiwari A. Role of dehydroepiandrosterone in improving oocyte and embryo quality in IVF cycles. Reprod Biomed Online. (2014) 28:743–7
- Ozcil MD. Dehydroepiandrosterone supplementation improves ovarian reserve and pregnancy rates in poor responders. Eur Rev Med Pharmacol Sci. (2020) 24:9104–11.
4 commenti
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