Iperplasia surrenalica congenita (CAH) o sindrome adreno-genitale

I surreni sono ghiandole posizionate al polo superiore di ciascun rene. Le ghiandole surrenali, utilizzando il colesterolo, sintetizzano glicocorticoidi (21 atomi di carbonio) tipo cortisolo, mineralcorticoidi (21 atomi di carbonio) tipo aldosterone e androgeni (19 atomi di carbonio) tipo DHEA, androstenedione, testosterone e diidrotestosterone. 

Con il termine di iperplasia surrenalica congenita (CAH, Congenital Adrenal Hyperplasia) o sindrome adreno-genitale o s. da deficit di 21-idrossilasi si intende un gruppo di malattie autosomiche recessive (la malattia si manifesta soltanto se entrambe le copie del gene che esprime l’enzima sono alterate) che interessa 1/10.000 neonati. E’ caratterizzata da disordini nella biosintesi degli ormoni steroidei, a causa di una mutazione in uno dei 5 enzimi (21-idrossilasi, 17-idrossilasi, 11-idrossilasi, 3-deidrogenasi, 20-22-desmolasi) coinvolti nel processo di sintesi. Questi enzimi sono prodotti dalla corteccia surrenalica, e nel 90% dei casi, la malattia dipende dal deficit dell’enzima 21-idrossilasi a sua volta causato da una mutazione nel gene CYP21A (detto anche CYP21P e P450c21A) che esprime la 21-idrossilasi. L’enzima 21-idrossilasi, appartiene alla famiglia dei citocromi P450, e converte il 17-OH-Progesterone in 11-desossicortisolo a sua volta trasformato in cortisolo ad opera della 11-ß-idrossilasi. In caso di deficit della 21-idrossilasi si ha dunque un accumulo di 17-OH-progesterone e deficit secretivo di cortisolo. L’ipocortisolemia induce, con meccanismo di feed-back positivo,  un’ipersecrezione di ACTH da parte dell’ipofisi e quindi si instaura un circolo vizioso con iperplasia surrenalica, deficit di cortisolo e   ulteriore accumulo di 17-OH-P, dal quale deriva iperproduzione di  androgeni e conseguente sindrome adreno-genitale.

Sintomatologia: I sintomi variano, a seconda del tipo di CAH  e l’epoca di insorgenza. 

I bambini con forme più lievi possono non avere segni o sintomi  e la diagnosi in genere viene posta all’epoca di insorgenza della pubertà.  

Nei neonati di sesso femminile con la forma più grave di CAH, l’esposizione in utero ad elevati livelli di androgeni possono causare anomalie genito-urinarie:  le grandi labbra possono presentarsi saldate più o meno completamente sì da dar luogo a una formazione simile allo scroto; il clitoride si presenta nettamente ipertrofico sino ad assumere nei casi più gravi l’aspetto di un pene, mentre le vie urinarie e la vagina possono riunirsi in una sola cavità (seno urogenitale) con un unico sbocco all’esterno, spesso alla base del clitoride oppure fistoli uretero-vaginali. Altri sintomi frequentemente presenti sono:

• vomito
• diarrea
• Disidratazione
• perdita di peso
• shock
• aritmie cardiache
• ipogonadismo ipergonadotropo, 

Le ragazze con la forma più lieve di CAH di solito hanno normali organi femminili riproduttivi (ovaie, utero e tube di Falloppio) e possono anche avere le seguenti modifiche:

• alterazioni mestruali o amenorrea 
• comparsa precoce del pubarca 
• irsutismo 
• acne
• clitoridemegalia

Ragazzi con la forma più lieve appaiono spesso normali alla nascita. Tuttavia, essi spesso presentano: pubertà precoce e  i sintomi possono includere:

• abbassamento della voce
• comparsa precoce dei peli pubici o ascellari
• pene ingrossato con testicoli normali
• muscoli ben sviluppati

In entrambi i sessi la statura si presenta normale o poco al di sotto della norma.

La diagnosi di CAH può anche essere posta in rapporto ai valori sierici o urinari di cortisolo, aldosterone, androgeni e precursori e metaboliti di tutti questi ormoni, come segue:

• deficit di 21-idrossilasi: alta concentrazione sierica di 17-OH-progesterone (di solito >1000 ng/dL), bassa concentrazione di mineralcorticoidi, alta concentrazione di androgeni, di pregnantriolo urinario (metabolita del 17-OH-progesterone) e 17-chetosteroidi urinari.
• deficit 11-beta-idrossilasi: concentrazioni sieriche elevate di 11-desossicortisolo e desossicorticosterone e bassi livelli di cortisolo e corticosterone, elevati livelli di 17-chetosteroidi urinari/24 ore. 
• deficit 3-beta-deidrogenasi: elevate concentrazioni di 17-OH-prognenolone e DHEA che non vengono metabolizzati in 17-OH-progesterone e androstenedione rispettivamente. 

In base all’attività enzimatica di CYP-21, e alle caratteristiche fenotipiche delle persone affette, classifichiamo le forme di questa iperplasia in una forma classica e in una non classica

La cosiddetta forma classica si manifesta in epoca neonatale o nelle prime fasi dell’infanzia (in italia, 1:16000 nati). Può essere di 2 tipi:

• Con perdita di sale: In questo caso si ha deficit enzimatico totale, e non vengono prodotti ne cortisolo ne aldosterone (insufficienza surrenalica). Nei pazienti con deficit di cortisolo si ha un peggioramento della funzione cardiaca, con scarsa risposta vascolare alle catecolamine e una ridotta velocità di filtrazione glomerulare. L’assenza di entrambi gli ormoni si manifesta in maschi e femmine con vomito, diarrea, perdita di peso, disidratazione, shock.
• Virilizzazione semplice: In questi pazienti non si producono sufficienti quantità di cortisolo, ma si hanno adeguate quantità di aldosterone che consentono di avere un corretto bilancio elettrolitico. I disturbi sono dovuti principalmente all’eccesso di ormoni androgeni (iperandrogenismo). Nelle femmine, le manifestazioni cliniche sono quelle di un pseudoermafroditismo: come nella forma classica con perdita di sali, vi è sempre alla nascita un certo grado di virilizzazione dei genitali esterni. Successivamente si può rilevare la comparsa prematura di peluria pubica ed ascellare, di acne ed uno sviluppo delle masse muscolari e della tonalità della voce in senso maschile con una crescita accelerata.

La cosiddetta forma non classica può essere asintomatica o associata a pochi segni di iperandrogenismo, e in genere si manifesta tardivamente. Frequenze: (ebrei ashkenazi, 1:27; ispanici, 1:53; slavi 1:63; italiani, 1:333; caucasici, 1:1000). Questo suggerisce che più dell’1% della popolazione è eterozigote, e quindi portatrice dell’allele NC. La forma non classica può essere di 2 tipi:

• a insorgenza tardiva: In questi pazienti si verificano manifestazioni dovute a iperandrogenismo, come comparsa precoce di peluria pubica ed ascellare, modeste accelerazioni della crescita e della maturazione scheletrica, acne, irsutismo, PCOS. Nei maschi si può avere azospermia, oligospermia, infertilità.
• Criptica: Questa forma è completamente asintomatica, e prevalgono i segni clinici legati ad una condizione di iperandrogenismo moderato-lieve.

L’iperandrogenismo sia nella forma classica che in quella non classica porta allo sviluppo della policistosi ovarica, con conseguente oligomenorrea, amenorrea, soprattutto in adolescenza. Inoltre, sebbene la fertilità possa essere ridotta, anche se la produzione di androgeni non viene soppressa, una donna può concepire e portare a termine una gravidanza con successo. L’infertilità si ha solo nel 13% delle donne con deficit non classico di 21-idrossilasi,

Deficit congenito di 11-ß-idrossilasi: questo deficit è responsabile del 3-5% di tutti i casi di SAG. Il profilo steroideo è caratterizzato dal l’incremento dell’11-deossicortisolo (e dei 17-idrossicorticosteroidi urinari) e del deossicorticosterone. A causa dell’attività mineralcorticoide del deossicorticosterone, i pazienti presentano ritenzione salina e ipertensione arteriosa con alkalosi ipokaliemica. L’attività reninica plasmatica è bassa. Si realizza anche virilizzazione. Il trattamento consiste nella terapia sostitutiva con cortisolo; può anche essere necessaria quella con mineralcorticoidi.

Deficit congenito di 3-b-OH-steroido-deidrogenasi: questo disturbo molto raro comporta l’accumulo di DHEA, che viene convertito in testosterone perifericamente nel tessuto extrasurrenalico. Il trattamento consiste anche qui di glucocorticoidi con mineralcorticoidi quando necessario.

Deficit congenito di colesterolo-desmolasi e di 17-a-idrossilasi: questi disturbi provocano la virilizzazione dei lattanti femmine affetti e l’ipovirilizzazione di quelli maschi.

Deficit congenito di corticosterone 18-metilossidasi di tipo II: la manifestazione è quella tipica della carenza di aldosterone: iperkaliemia cronica e bassa aldosteronemia. Non sono presenti alterazioni della differenziazione sessuale.

Diagnostica di laboratorio:

• cariotipo, in caso di ambiguità sessuale 
• aldosteronemia
• reninemia
• 17-idrossi-progesterone basale: valori normali sono < 10 ng/ml; sono elevati nelle forme classiche di CAH 
• Cortisolemia
• ACTH elevato
• iponatriemia
• iperkaliemia
• Rx mano sinistra e  polso: in caso di CAH si evidenzia un’età ossea più avanzata rispetto all’età anagrafica.
• USG, TAC, RMN del surrene
• Esame del gene della 21-idrossilasi mediante analisi sequenziale del DNA anche in epoca prenatale su cellule fetali prelevate mediante amniocentesi o villocentesi. La ricerca di anomalie geniche può aiutare a confermare la diagnosi in casi dubbi, ma raramente  è indispensabile.

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