LUF Syndrome o cisti teco-luteinica

Introduzione:

  La LUF Syndrome (Luteinized Unrupted Follicle Syndrome) o cisti teco-luteinica é una patologia clinica nella quale la rottura della paretedel   follicolo preovulatorio  ed il   rilascio   dell’ovocita (ovulazione)    non   avvengono ma le cellule della granulosa subiscono  un     normale   processo di luteinizzazione (1,11). La LUF-S rientra tra le patologie dell’ovulazione evidenziate dalle tecniche di fecondazione in vitro, con relativa iperstimolazione ovarica (COH) (tab. 1).  

Fisiologia dello scoppio follicolare:  Diverse ipotesi sono   state formulate per spiegare il meccanismo di rottura del follicolo di Graaf; attualmente sono tre le ipotesi più accreditate   (tab.2): 

1. Una prima ipotesi affermava che la rottura del follicolo era   dovuta ad aumento della pressione colloidosmotica intrafollicolare; in un primo momento si pensò che ciò fosse  conseguenza dell’incrementata attività secretoria   delle cellule della granulosa oppure conseguenza della depolimerizzazione dei mucopolisaccaridi ad opera della jaluronidasi   oppure conseguenza di entrambi questi meccanismi.  Ma ulteriori osservazioni esclusero che tali meccanismi si verificassero nel periodo preovulatorio.  Fu quindi ipotizzato che le cellule muscolari lisce permettessero   lo scoppio del follicolo contraendosi. Infatti i farmaci tocolitici (anestetici   locali, calcio antagonisti, inibitori della ciclossigenasi) inibiscono anche lo scoppio del follicolo (10).
2. Una seconda ipotesi chiama in gioco gli enzimi proteolitici ed   in particolare l’attivatore del plasminogeno capace di trasformare il plasminogeno in plasmina, enzima   fibrinolitico capace di dissolvere i coaguli di fibrina ma dotato   anche di analoghi effetti sulle altre proteine plasmatiche consimili e di indebolire la parete del follicolo in vitro.  Alti dosaggi di attivatore del plasminogeno  sono  presenti in   cellule della granulosa prelevate in periodo  immediatamente preovulatorio.  La produzione dell’attivatore del plasminogeno é stimolata da LH e FSH.  I sostenitori di tale teoria portano a loro sostegno il fatto che l’indometacina inibisce l’ovulazione inibendo l’attivatore del plasminogeno (9). Da esperimenti condotti sul coniglio si é avuta la conferma che l’ovulazione può essere inibita  dall’indometacina che é un   inibitore della PG sintetasi mentre può essere indotta da PGE₂α. Le prostaglandine (PG), tranne la PGF₂ –α, stimolano la produzione di attivatore del plasminogeno da parte delle cellule della   granulosa.

Frequenza:   L’incidenza della LUF-s riportata dai vari Autori é estremamente   variabile: dal 9% al 55%  e ciò é  dovuto       molto   probabilmente alle difficoltà di diagnosi differenziale soprattutto con il corpo luteo cistico. Le cisti teco-luteiniche si possono riscontare  sia nelle donne sterili che nelle donne fertili (4,5) sono molto più frequenti (35%) nelle   pazienti con endometriosi (25).

LUF-s e variazioni ormonali: le pazienti LUF presentano una crescita follicolare normale ma un surge dell’LH inferiore alla norma. Il quadro ormonale plasmatico   della fase luteale risulta simile ai cicli normali   ovulatori   ma le concentrazioni sieriche di progesterone sono decisamente inferiori alla norma come pure il picco middle-luteale  (2). La percentuale di follicoli normalmente scoppiati è significativamente correlata con la concentrazione sierica del progesterone middle-luteale: (46.97 ± 8.95 nmol/1 versus 108.74 ± 12.27 nmol/1; P = 0.02)  (15). Le concentrazioni di FSH hanno un decremento più       lento   rispetto ai   cicli   normali: 4-5     giorni invece di 1-2 giorni. Probabilmente questa variazione è      dovuta alla mancata azione dell’inibina in conseguenza della mancata deiscenza ovarica. La durata della fase luteale è nei limiti della norma (14). La temperatura basale é di tipo bifasico (3); La  citologia vaginale   ed il quadro istologico dell’endometrio sono di tipo secretivo. 

Il   pregnancy   rate delle pazienti con cicli LUF senza altre patologie associate é simile a quello di donne fertili.

DIAGNOSI

Per la diagnosi di LUF-S ci si avvale della esplorazione delle   ovaie per via laparascopica, del dosaggio   del   17-beta- estradiolo   (E₂)   e  del   progesterone (P) nel Fluido Peritoneale (FP) e del  monitoraggio follicolare ecografico  (MF)   della crescita follicolare ( tab. 3).            

1. ECOGRAFIA

  Attualmente é la metodica più affidabile purché effettuata da un   esperto operatore e con apparecchio adeguato. Inoltre l’ecografia   ha un alto rapporto beneficio/costo ed ha una buona compliance   della paziente. Per il monitoraggio follicolare (MF) attualmente usiamo una   scansione addominale al 2°-4° giorno del ciclo per una valutazione complessiva della pelvi e delle ovaie a riposo funzionale e   quindi scansioni transvaginali con sonda da 6,5 MHz iniziando     dall’8° giorno a giorni alterni dapprima e successivamente tutti i giorni nel periodo immediatamente pre-ovulatorio. Il MF continua fino all’osservazione dell’avvenuto scoppio del follicolo o fino a quando compaiono almeno due dei   segni indicatori della luteinizzazione follicolare (tab. 4). I segni ecografici dell’ avvenuta ovulazione (tab. 5) più noti sono la brusca diminuzione del diametro follicolare, la perdita della regolarità dei margini follicolari e la comparsa di una falda transonica non saccata nello scavo del Douglas (6,7). Accurati studi random su pazienti sottoposte a COH con HMG + HCG hanno riportato percentuali di ovulazione del 69% dei cicli, non determinati nel 24% e non scoppio nel in 7% in controlli USG effettuati 2-3 giorni dopo l’iniezione di HCG o il surge dell’LH (16).

  Durante la fase follicolare non ci sono differenze sostanziali nella velocità di crescita fra follicoli LUF e quelli normali; Essa  raggiunge i 2.3 mm al giorno nei tre giorni precedenti l’ovulazione ma     dopo il picco dell’LH i  follicoli LUF mostrano una tipica accelerazione di crescita.    Una percentuale del 13% di falsi positivi é stato descritto per tale tecnica. Probabilmente ciò è da riferire a corpi lutei cistici che sono stati diagnosticati per LUF (8,26).

  2. DOSAGGIO P e E₂ NEL FLUIDO  PERITONEALE.

L’ovaio è il maggior produttore di fluido peritoneale (FP).  Donne con tube occluse hanno livelli di FP uguali a quelli delle   donne con tube pervie.   Gli uomini hanno trascurabili quantità di FP. L’incremento rapido del FP in corrispondenza dell’ovulazione é dovuto alla rottura del follicolo di Graaf con conseguente versamento di fluido follicolare in peritoneo. Le pazienti in terapia con contraccettivi orali hanno livelli di   FP costantemente bassi. Gli estrogeni fanno aumentare la produzione di FP da parte del mesotelio peritoneale. La concentrazione del progesterone (P) e  del 17-beta-estradiolo   (E₂) nel FP è uguale o di poco inferiore a quella plasmatica tranne che nel  periodo immediatamente post-ovulatorio, quando subisce un incremento anche di 5-6 volte. Tale aumento non si osserva in caso di   mancata deiscenza del follicolo.   La raccolta del FP     si    effettua     durante   una laparascopia di controllo o più spesso  pungendo il cul de  sac  di Douglas per via vaginale utilizzando una minitrousse epidurale   (Portex Limited System 4)  del diametro di 16 G.

3. LAPAROSCOPIA:

  La diagnosi ideale e risolutiva per la LUF-S sarebbe la dimostrazione istologica di un ovocita intrappolato in un follicolo; sono   stati effettuati tentativi per recuperare laparascopicamente un   intero follicolo ma senza risultato.  La mancata visualizzazione dello stigma ovulatorio sulla superficie ovarica entro le 36 ore   successive alla presunta ovulazione é un elemento fondamentale per la diagnosi di LUF-S.  Purtroppo in molti casi non si riesce a rilevare lo stigma anche   quando si é  certi dell’avvenuta ovulazione  perchè   molti stigma vanno incontro a riepitelizzazione rapida.  A causa di aderenze  addomino-pelviche  spesso  non  é  possibile  evidenziare del tutto o parzialmente le ovaie.   Per lo stesso motivo talvolta non é possibile praticare neppure   la laparascopia. In conclusione: data l’esistenza di un alto numero di falsi negativi e  di   falsi positivi       la laparascopia non può ricoprire un    ruolo risolutivo nella diagnosi di LUF-S.

ETIOPATOGENESI: Si possono    distinguere  due  probabili   cause  della     luteinizzazione follicolare: quella centrale e quella periferica (tab. 5).

 Nell’etiopatogenesi centrale rientrano      quei     fenomeni      di       disregolazione ipotalamo-ipofisaria caratterizzati   da un’alterata increzione di gonadotropine, iperprolattinemia (18), stress. Lo stress è  in grado di aumentare la prolattinemia.

        A sostegno di una etiopatogenesi periferica é stato osservato che molte pazienti affette  da LUF-S       riportano nella storia clinica una malattia infiammatoria pelvica (PID) al punto che é stato proposto il termine di “mechanically unruptured follicle syndrome”. L’incidenza della LUF-S in pazienti   con   fenomeni    aderenziali é molto più alta (71%) rispetto alle pazienti con pelvi normale (33%) (14).  Le aderenze periovariche sarebbero responsabili   della mancata rottura del follicolo. Anche in assenza di fatti aderenziali, gli stati infiammatori pelvici coinvolgenti le ovaie potrebbero impedire lo scoppio del follicolo pur permettendone la luteinizzazione. Un miglioramento del deficit della fase luteinica si osservava  in seguito a antibiotico-terapia. Anche la terapia prolungata con FANS (Indometacina, diclofenac, ketoprofene, ibuprofene) o paracetamolo e tutti gli inibitori delle prostaglandine in genere ma specialmente gli inibitori dell’enzima COX-2 (direttamente interessato nella sintesi delle PG) e gli antistaminici possono indurre una aumentata incidenza di LUF (17,19-24).

        Nell’ambito della patologia pelvica associata alla LUF syndrome un discorso a parte merita l’endometriosi. Il rapporto fra LUF e endometriosi é molto controverso: Brosens e Coll. affermano che l’endometriosi é secondaria alla LUF-S perché un basso livello ormonale in cavità peritoneale favorisce l’impianto di cellule endometriali sul mesotelio. Donnez e Thomas affermano che l’incidenza dei cicli LUF è significativamente più alta nelle pazienti con endometriosi (18l); per altri ancora non c’è nessuna connessione.      La presenza di ben tre fattori etiologici che implicano aderenze e ostacoli meccanici   ci ha spinti a studiare la possibilità terapeutica di un diretto intervento meccanico confortati anche dalle osservazioni del gruppo di Rochester effettuate durante cicli di PMA. Nel corso di induzione di crescita follicolare multipla il ciclo non deve essere abbandonato se si presentano follicoli LUF perché il pregnancy rate é simile a quello degli altri cicli anche se i criteri di classificazione degli ovociti indicano ovociti di cattiva qualità.

TERAPIA DELLA LUF SYNDROME:

Le principali possibilità finora sperimentate nella terapia della LUF-S sono: 

1) Citrato di clomifene: risultati molto controversi; Molti AA  ritengono  addirittura il Clomifene possibile causa di LUF specialmente in pazienti che ovulano spontaneamente (20).                

2) Gonadotropine: buoni risultati nel 65% delle pazienti con LUF(15).

3)  Adesiolisi  in caso di aderenze pelvi-peritoneali.

4) Aspirazione di follicolo ill-timed leading: Il follicolo dominante viene aspirato se di diametro >6 mm rispetto a tutti gli altri follicoli. Secondo Barash e altri ciò sarebbe sufficiente per evitare un precoce picco di LH  permettendo a tutti gli altri follicoli di svilupparsi normalmente

5) Scoppio meccanicamente indotto (studio personale).

6) iniezione intraovarica  di PGE₂ and PGF_2α è stata sperimentata com successo negli equini (26)

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