Annessite tubercolare

Mycobacterium tubercolosis: immagine al microscopio elettronico a scansione

La TBC, nota anche come tisi, è stata la principale causa di morte per migliaia di anni. Essa è provocata dal mycobacterium tubercolosis (detto anche bacillo di Koch dal nome di Robert Koch che lo scoprì nel 1882). Il MT è  batterio asporigeno, prevalentemente gram+, aerobio obbligato, con parete cellulare particolarmente complessa, pluristrati e ricca di lipidi, in particolare acidi grassi (acidi micolici), cere e fosfatidi. Grazie alla particolare struttura della parete cellulare e alla presenza dal fattore cordale,  il bacillo è in grado di inattivare i macrofagi, poiché causa il blocco della fusione fagosoma-lisosoma, un processo fondamentale per l’eliminazione degli agenti patogeni fagocitati. Tale blocco, pertanto, consente al batterio di sopravvivere e replicarsi all’interno dei macrofagi ormai inattivati. Questa replicazione intracellulare porta alla formazione di nuovi bacilli, di detriti cellulari e batterici, e provoca l’innesco di una risposta immunitaria cellulo-mediata che prevede l’attivazione di linfociti T e macrofagi. L’infezione e la conseguente attivazione del sistema immunitario portano alla formazione dei cosiddetti granulomi o tubercoli (da cui deriva il nome “tubercolosi”). Al centro dei tubercoli è spesso presente una necrosi caseosa circondata da cellule di Langhans (cellule giganti multinucleate nelle quali i nuclei sono disposti a ferro di cavallo), a loro volta circondate da linfociti T e plasmacellule, il tutto racchiuso da uno strato di tessuto fibroso. La formazione dei granulomi si verifica sostanzialmente perché il sistema immunitario non è capace di eliminare l’agente patogeno.

Epidemiologia della TBC: Prima della scoperta degli  antibiotici, le persone che la contraevano venivano portate in ospedali a lunga degenza, chiamati sanatori. Nonostante la sua incidenza sia drammaticamente diminuita, l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha stimato che, nel mondo, la TBC in forma latente interessi ancora 1/3 della popolazione. Sempre secondo i dati dell’OMS, la TBC attiva rappresenterebbe ancora la principale causa di morte dovuta a infezione  (1.5 milioni di persone all’anno), in maniera particolare nei paesi in cui l’HIV è endemica.

Secondo i dati ufficiali, in Italia, nel cinquantennio compreso tra il 1955 e il 2008, ci sarebbe stato un decremento dell’incidenza di TBC pari al 64%, passando da 12.247 a 4418 casi annuali. Nonostante il numero di casi sia in continua diminuzione, esistono categorie a rischio come i viaggiatori internazionali, i senzatetto e le persone che vivono in carceri, centri di accoglienza o qualsiasi altra soluzione abitativa condivisa da numerose persone. 

Circa il 90% delle persone che entrano in contatto coi bacilli della tubercolosi guariscono per sempre senza sequele, e senza bisogno di ricorrere ad alcun tipo di terapia. Per questo motivo i medici distinguono la tubercolosi cosiddetta latente (o infezione tubercolare) dalla tubercolosi attiva (o malattia tubercolare). Nel primo caso, i batteri rimangono nell’organismo in uno stato latente ed il soggetto – oltre a non sviluppare alcun sintomo – non è contagioso; al contrario, la tubercolosi attiva si trasmette con facilità.

Uno dei maggiori problemi mondiali nella gestione della TBC attiva, consiste nel progressivo aumento della percentuale di casi di TBC resistenti agli antibiotici utilizzati correntemente. In Italia, il 2.6% dei casi totali notificati, corrisponde a ceppi TBC multiresistenti (Multi Drug Resistent; MDR-TB) e quindi non trattabili con gli antibiotici utilizzati normalmente.

Salpingite tubercolare

La localizzazione annessiale della tubercolosi si presenta comunemente come una localizzazione secondaria ad una lesione primaria.  Infatti nell’80-90% dei casi la localizzazione primaria è a livello polmonare. La diffusione in altri organi avviene prevalentemente per via linfatica mentre la diffusione ematica è meno comune e ancora minore è la frequenza di diffusione peritoneale. Rarissimi (1-2%) sono i casi di TBC primaria a livello annessiale (1-3). La malattia colpisce prevalentemente le pazienti in età fertile (20-40 anni) (1-3).

Diagnosi: la diagnosi precoce è molto difficile a causa dell’assenza di sintomi nella maggior parte dei casi.

• Esame obiettivo: addome ipertonico e dolente alla palpazione, annessi aumentati e dolenti, utero dolente ai movimenti di lateralizzazione
• Sintomatologia: febbricola, sudorazione notturna, dolenzia pelvica, dispareunia, irregolarità mestruali, infertilità e amenorrea secondaria.

Diagnostica strumentale:

1. LPS:  gold standard diagnostico, si osservano aree emorragiche e  granulomi tipici sulla superficie di  una o entrambe le tube, sactosalpinge, falda liquida nel Douglas e linfoadenite, I granulomi si presentano come tubercoli nodulari se recenti oppure in forma caseosa, fibrotici e calcificati nelle fasi successive.
2. USG: tube visibili, aumentate di volume, e di calibro fortemente irregolare,  sactosalpinge, tubo-ovarian complex
3. Rx-torace in due proiezioni ed eventualmente TAC
4. Broncoscopia
5. RMN
6. Toracentesi: in caso di pleurite il liquido pleurico viene raccolto tramite toracentesi ma l’analisi è di difficile interpretazione.
7. Mantoux-Tine-test (test intradermico alla tubercolina) con controllo della positività a 24, 48 e 72 ore. Il test si considera negativo se il ponfo locale non supera i 2 mm di diametro. Il test risulta negativo in caso di soggetto indenne, soggetto precedentemente tubercolino-positivo affetto da patologia anergizzante (emopatia, malattie infettive, ecc.) o in terapia immunosoppressiva (cortisonici, ecc.). Il test risulta positivo in caso di soggetto ammalato, soggetto vaccinato, soggetto immunizzato e soggetto clinicamente guarito. La reazione tubercolinica è un utile screening per selezionare soggetti a rischio da sottoporre a vaccinazione. Tubercolina: proteine micobatteriche purificate -PPD (purified protein derivative).
8. Diagnostica di laboratorio: 

• Emato-chimici: leucocitosi neutrofila
• Microscopia: 
• Colture: il Mycobacterium tubercolosis cresce nel terreno liquido di Kirchner formando piccoli fiocchi o intorbidamento uniforme; i sali di tetrazolio presenti nel terreno vengono ridotti a formazzano dai micobatteri in crescita; il formazzano, rosa-violetto ed insolubile, si fissa alla superficie delle colonie permettendone il riconoscimento
• Ricerca di antigeni
• Sonde di acidi nucleici (PCR): DNA probe, HPLC degli acidi micolici, sequenziamento genico, 16S, rDNA, SOD, HSP65
• esame dell’espettorato: deve essere raccolto al mattino in contenitori sterili; normalmente si  raccolgono 3 campioni in 3 giorni successivi
• escreato o il liquido di lavaggio gastrico: è necessario raccogliere più campioni in quanto il numero di bacilli escreti può essere esiguo
• esame microscopico diretto: I campioni devono pervenire al laboratorio meglio se entro 30 minuti dalla raccolta e in ogni caso non oltre le 24 ore se refrigerati. I campioni vengono innanzitutto processati previa sedimentazione per centrifugazione. Primo passo nella diagnosi laboratoristica consiste nello allestimento del preparato microscopico: strisci colorati con metodiche che evidenzino l’alcool-acido resistenza tipica dei micobatteri come la metodica di Ziehl-Neelsen. La sensibilità dell’esame microscopico è purtroppo bassa e richiede perché sia positiva una carica di 10.000 bacilli/ml, dato che sottolinea, se considerato da una diversa angolazione, la grande importanza di una eventuale positività e che giustifica il fatto che viene considerato altamente sospetto il riscontro anche di un solo batterio. La diagnosi definitiva si ottiene però tramite l’esame colturale, ostacolato dall’esasperante lentezza di crescita dei micobatteri.
• Istologia:  presenza di granulomi multipli composti da aggregati di istiociti epitelioidi con piccoli linfociti sparsi e il tipo di cellule giganti multinucleari di Langhans. Parete tubarica assottigliata e le pieghe epiteliali appiattite.  Vasi peritubali congestionati; molteplici granulomi epitelioidi e cellule giganti di Langhans.

Complicanze:

1. PID: flogosi che interessa diffusamente utero, annessi, peritoneo ed intestino
2. Aderenze parieto-pelviche
3. GEU
4. Sterilità
5. S. di Fitz-Hugh-Curtis: PID + aderenze epatiche
6. LUF Syndrome

Terapia: antibiotici specifici, principalmente Isoniazide, Rifamicina, Etambutolo e Pirazinamide,  per un massimo di 18-24 mesi; quindi escissione chirurgica dei foci resistenti.

Come detto sopra, distinguiamo due casi: infezione TBC latente e malattia tubercolare. Senza trattamento l’infezione latente può passare allo stadio attivo più facilmente che, se a sua volta non trattato, può diventare fatale. I pazienti con infezione latente non hanno sintomi e non sono contagiosi, ma spesso si preferisce iniziare comunque una terapia per evitare il rischio di passaggio allo stadio attivo. Secondo il Ministero, nei bambini di età ≤5 anni anche in presenza di un test TST  negativo il trattamento è raccomandato subito dopo l’esposizione al contagio, una volta che sia stata esclusa la forma attiva.

La cura farmacologica dev’essere effettuata il prima possibile dopo la comparsa dei primi sintomi, chiaramente previo accertamento diagnostico. Fase iniziale: somministrazione di 4 farmaci mirati e sensibili e precisi (combinazioni farmacologiche), utili sia per ridurre la carica batterica in modo tempestivo, sia per prevenire la formazione di parassiti resistenti. Fase di mantenimento: impiego di 2 farmaci mirati e sensibili ai quali il bacilli devono essere completamente sensibili. La malattia è più complicata dal punto di vista terapeutico quando il bacillo infesta aree extra-polmonari. Il trattamento va protratto per 4-6 mesi.

Farmaci della prima fase: I farmaci di seguito elencati devono essere somministrati 3 volte alla settimana per 2 mesi. 

• Etambutolo (Etambu^®, Etapiam^®) la dose consigliata è 30 mg/kg, tre volte la settimana. Il farmaco può anche essere omesso nel caso il rischio di resistenza al farmaco fosse basso. In alternativa, assumere streptomicina (Strept S FN). Non assumere streptomicina in gravidanza. 
• Isoniazide (Isoniazi FN®) assumere 15 mg/kg per adulti e bambini, tre volte la settimana. Non somministrare più di 900 mg di farmaco. Rifampicina (Rifampic) si raccomanda di assumere 10 mg/kg di farmaco al dì per os o per via endovenosa. In alternativa, assumere 15 mg/kg di farmaco tre volte a settimana. Non superare i 600 mg.
• Pirazinamide ^{(Piraldina®)} se il paziente pesa meno di 50 kg, somministrare 2 grammi di farmaco tre volte a settimana. Se il peso supera i 50 kg, si raccomanda di assumere il farmaco alla posologia di 2,5 g tre volte a settimana.
• Rifater^® cpr: associazione di Rifampicina + Isoniazide + Pirazinamide, farmaco dotato di meccanismi d’azione complementari utili a massimizzare l’efficacia terapeutica riducendo al contempo l’insorgenza di potenziali resistenze farmacologiche. Prima fase della durata di due mesi seguita da una seconda fase di 4 mesi di terapia. Utile associazione con vitamina B6.

Chemioproflassi nei pazienti affetti da TBC latente: L’isoniazide TB è particolarmente indicata, specie in pazienti affetti da AIDS e negli infanti. Il trattamento va protratto per 9 mesi. l’isoniazide TB è particolarmente indicata, specie in pazienti affetti da AIDS e negli infanti. Il trattamento va protratto per 9 mesi.

Farmaci utilizzati nella seconda fase della tubercolosi:
Isoniazide e Rifampicina vanno assunti per 4-6 mesi, tre volte la settimana, nel pieno rispetto di quanto prescritto dal medico.

Prevenzione: La tubercolosi si può cercare di prevenire evitando contatti con chi ha la malattia attiva, usando farmaci come misura di prevenzione in casi di alto rischio, mantenendo degli standard igienici adeguati

Vaccinazione: La vaccinazione per la profilassi della tubercolosi  si effettua con il vaccino BCG. costituito dal bacillo di Calmette-Guérin, un microorganismo attenuto da ceppi di Mycobacterium bovis. il BCG è utile per favorire una certa sensibilità nei confronti del bacillo tubercolare Mycobacterium tuberculosis. La vaccinazione rappresenta una misura preventiva della tubercolosi, la cui indicazione è limitata a particolari situazioni.

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