Variante genica PV-β dell’LH:
Nel 15% circa di giovani donne normogonadotrope, la risposta ovarica all’associazione di GnRH-a long protocol e rFSH risulta subottimale, nonostante la presenza di normali concentrazioni sieriche di LH e l’assenza di variabili prognostiche avverse. In assenza di alterazioni recettoriali queste paziento sono state definite “steady responders”. Si è ipotizzato che queste pazienti possano presentare un LH endogeno anomalo, contrassegnato da una ridotta attività biologica (steady response) per cui l’ormone sarebbe in grado di sostenere la crescita follicolare spontanea mentre in condizioni stressanti, di stimolo sovrafisiologico (COH) risulterebbe inadeguato, nonostante la presenza di concentrazioni circolanti apparentemente normali. Le isoforme della subunità dell’LH (V-LH) descritte per la prima volta dal gruppo finlandese di Petterson, sembra avere nella popolazione italiana un incidenza del 13% (13-15). Queste pazienti possono giovarsi di LH esogeno che evita di aumentare drasticamente le dosi di r-FSH per raggiungere un’ottimale crescita follicolare multipla (13-15). La variante genica V-β dell’LH è causata da due mutazioni puntiformi del gene della subunità, che comporta due alterazioni amminoacidiche missense nei codoni 8 e 15: Trp8Arg e Ile15Thr (Petterson, 1994; Huhtaniemi, 2000). A ciò si aggiunge una seconda mutazione che introduce una glicosilazione aggiuntiva in posizione 13 sull’asparagina sull’oligosaccaride di legame al recettore (Huhtaniemi, 1999). La frequenza dell’allele della variante oscilla tra lo 0 a più del 50% nella diverse popolazioni (in Finlandia la percentuale si assesta al 28%) (Huhtainiemi, 1999). La variante V-β LH è più frequente nelle donne PCOS specialmente se con BMI >30 Kg/m2 (15-18).
POLIMORFISMO DEI RECETTORI FSH: Esistono due polimorfismi a singolo nucleotide localizzati a livello dell’esone 10 del gene FSH-R che modificano la sensibilità della risposta ovarica ad una stimolazione con l’ormone FSH:
POLIMORFISMI DEI RECETTORI PER L’ESTRADIOLO:
Test genetici: I test si basano sull’analisi di 5 polimorfismi genetici, localizzati su 4 geni.
Sintesi ed accumulo delle gonadotropine
- Azione dell’FSH sul corpo luteo: L’azione dell’FSH in fase luteale si esplica prevalentemente a livello delle grandi cellule luteiniche stimolando l’aromatizzazione dei precursori androgeni in estrogeni; nè in vitro nè in vivo si è mai osservato alcun effetto apprezzabile dell’FSH sulla produzione di progesterone. Pertanto, l’azione dell’FSH sembra estrinsecarsi pressoché esclusivamente sulla produzione estrogenica.
- Azione dell’LH sul corpo luteo: La secrezione steroidea luteale gode di un certo grado di autonomia; infatti, Rossmanith e coll. nel 1990 hanno riscontrato nella donna che un certo numero di picchi secretori di estradiolo e progesterone non erano preceduti da picchi di LH. Inoltre, la ghiandola luteale se espiantata e studiata in vitro continua a secernere progesterone in modo pulsatile. Tuttavia, l’importanza dell’azione di stimolo esercitata dall’LH a livello luteale sulla secrezione di progesterone è ampiamente provata. Infatti l’immunoneutralizzazione dell’LH nella scimmia induce un calo repentino dei livelli plasmatici di progesterone provocando rapida luteolisi. Allo stesso modo la somministrazione di antagonisti del GnRH nella fase luteale determina calo della produzione di progesterone, mentre la contemporanea somministrazione di HCG o HMG, consente il mantenimento della funzione luteale pure in assenza di gonadotropine endogene. Inoltre nel 1988 Veldhuis e coll. hanno dimostrato nella donna l’esistenza di una stretta correlazione tra picchi di LH e progesterone: un picco di LH precede di 10 minuti quello di progesterone.
Nella fase follicolare avanzata, l’azione dell’LH si verifica in particolare nel compartimento della granulosa con l’attivazione dei meccanismi che conducono allo scoppio del follicolo e, quindi, all’evento ovulatorio (Schoot et al., 1992). Tuttavia è plausibile che, da un certo momento della crescita follicolare, l’LH possa, da solo, sostenere l’intero processo e sia anzi fondamentale per la selezione del follicolo dominante. Sulla base di tale teoria, la somministrazione contemporanea di FSH ed LH, ormoni presenti in quantità sovrapponibili nei preparati estrattivi a base di human menopausal gonadotropin (hMG), contrassegnati da un rapporto FSH/LH di 1:1, sembrava inizialmente indispensabile nei procedimenti di induzione alla superovulazione ai fini del reclutamento e del mantenimento della crescita follicolare multipla fino alle fasi pre-ovulatorie. Nel tempo si è osservato, invece, come la presenza di livelli di LH sovrafisiologici (di origine endogena e/o consequenziale alla somministrazione esogena dell’ormone) durante la fase proliferativa precoce-intermedia comportasse una serie di effetti deleteri sulla maturazione follicolare (concetto dell’ “LH ceiling”), tali da riflettersi in un decremento significativo della qualità ovocitaria (Polan, 1986) ed una maturazione ovocitaria accelerata con la conseguenza di recuperare ovociti post-maturi
Queste evidenze hanno spinto verso l’impiego di FSH estrattivo contrassegnato da un grado sempre più elevato di purificazione e quindi di una quota di LH sempre più esigua; l’impiego nella pratica clinica di FSH purificato si è rilevato in grado di garantire un’adeguata maturazione follicolare multipla con l’ottenimento di un soddisfacente numero di ovociti di buona qualità. L’apice di tale evoluzione farmacologia è rappresentato dai preparati ottenuti grazie all’ingegneria genetica a base di FSH ricombinante (r-FSH) totalmente privi di attività LH.
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