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IUGR “Intra Uterine Growth Restriction”: clinica, etiopatogenesi e terapia

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La crescita fetale è di tipo esponenziale nel 1° trimestre di gravidanza e di tipo proporzionale per il resto della gravidanza con lieve rallentamento nelle ultime settimane.
Il ritardo di crescita intrauterino (Intra Uterine Growth Restriction” IUGR detto anche “Growth Fetal Restriction”, GFR) è una condizione clinica in cui il feto non riesce a sviluppare in modo soddisfacente le sue personali potenzialità di crescita per cui presenta un peso inferiore alla media in rapporto all’epoca gestazionale (Small for Gestational Age, SGA)(1).  Interessa il 7% delle gravidanze e tale frequenza aumenta in donne con anamnesi positiva per IUGR e nelle gravidanze a rischio. I più importanti parametri di riferimento sono un peso fetale <10° e circonferenza addominale <25%. Interessa in Italia il 5% delle gravidanze e costituisce una delle maggiori preoccupazioni nel management della gravidanza per l’elevata morbilità fetale (distress respiratorio, aspirazione da meconio, crisi ipoglicemiche, emorragia intraventricolare, enterocolite necrotizzante, difficoltà a mantenere la temperatura corporea, scarsa resistenza alle infezioni, policitemia, difficoltà di sviluppo psico-fisico regolare) e mortalità fetale ad essa associate (2,3). I difetti di crescita rappresentano un fattore concomitante nel 26% delle morti intrauterine.  All’IUGR si associa un rischio di mortalità perinatale da 4 a 8 volte superiore a quello della popolazione normale, mentre circa la metà dei neonati che sopravvivono hanno sequele a breve o a lungo termine. Inoltre il 20% circa dei feti affetti da IUGR presentano anche malformazioni congenite o anomalie cromosomiche (4).  Le gravidanze con feti IUGR in media esitano in parti prematuri e presentano tassi più alti di mortalità (8 vs 1%; odds ratio [OR] 8,3) e di complicanze perinatali (24,4 vs 1,0%; OR 31,6); gli esiti a lungo termine inoltre contemplano un aumentato rischio di alterazione dello sviluppo neurologico (24,7 vs 5,6%; OR 5,5) e del ritardo di crescita (21,2 vs 7,4%; OR 3,4). In conclusione, i neonati IUGR presentano un rischio più alto di esiti avversi sia nel breve che nel lungo termine rispetto ai neonati di peso normale per l’epoca gestazionale (Adequate for Gestational Age, AGA) (1-11).
Classificazione IUGR:  vengono identificati due  differenti tipi di ritardo di accrescimento intrauter ino:
  1. IUGR asimmetrico (o sproporzionato o late flattening): il feto è sottopeso e dirige la maggior parte della sua energia a mantenere la crescita di organi vitali, come il cervello e il cuore, a discapito del fegato, del tessuto muscolare e del grasso. Presenta una biometria cranica normale per l’epoca gestazionale ma sproporzionatamente grande (“head sparing”) rispetto ad altri parametri come la circonferenza addominale ridotta  (a causa della ridotta dimensione del fegato), arti sottili (a causa della diminuzione della massa muscolare) e uno scarso pannicolo adiposo con cute sottile. Se l’insulto che causa la restrizione asimmetrica della crescita è sostenuto abbastanza a lungo o è abbastanza grave, il feto può perdere la capacità di compensare e la restrizione di crescita interesserà tutti gli organi, anche il cervello ed il cranio con gravissime conseguenze per il feto.  L’IUGR asimmetrico si manifesta dopo la  26a settimana, è ingravescente con il progredire delle settimane ed è dovuto ad insufficienza placentare  secondaria a patologie materne (ipertensione arteriosa, cardiopatie, diabete, trombofiliatalassemia, etc). In caso di IUGR asimmetrico si osserva un aumento dell’indice di resistenza (IR) e una diminuzione della velocità di flusso nei distretti splancnici e muscolari; il contrario avviene nei distretti encefalici, cardiaci e surrenalici. (12-14)
  2. IUGR simmetrico (o proporzionato o low profile): il feto è proporzionalmente piccolo, risultante da un  ritmo di crescita costantemente al di sotto del range di normalità. E’ associato a patologie congenite (malformazioni o alterazioni genetiche come trisomia 13, 18 e 21), gravidanze gemellari o multiple,  o ad  infezioni contratte in epoca precoce di gravidanza (TORCH), s. antifosfolipidi, fenilchetonuria, abuso di alcool, fumo, droghe, scarsa alimentazione, condizioni economiche disagiate, alterazioni placentari . Le sequele post-natali  possono essere molto serie  specialmente a carico del SNC  (15-17). 
  3. IUGR simmetrico non patologico:    se la causa rientra fra fattori costituzionali ereditari, la prognosi neonatale è buona (18-20).
Lo IUGR è definito “severo” quando la sua determinazione biometrica cade sotto il 3° percentile, “lieve” quando è compreso tra il 3° e il 10° percentile . Il range del feto normale (AGA) si estende dal 10° al 90° percentile (9-15).
ETIOLOGIA IUGR:
Le alterazioni della crescita fetale  possono essere dovute a fattori fetali oppure a fattori materni. Spesso sono presenti entrambe le componenti.
 Fattori materni di rischio: ipertensione arteriosa, trombofilia ereditaria, talassemia, malnutrizione, obesità, diabete,  nefropatie, distiroidismimalattie epatiche, anamnesi positiva per un precedente IUGR, dipendenza da droghe, alcool o fumo (139), malnutrizione, gravidanze multiple. Tutte queste patologie alla fine comportano una insufficienza placentare.  Le patologie vascolari materne  comportano una riduzione della perfusione utero-placentare e sono responsabili del 25-30% di tutti i casi di IUGR.  In condizioni normali la diffusa invasione trofoblastica delle arterie spirali determina la formazione di un ampio letto vascolare a bassa impedenza, capace di garantire il flusso ematico richiesto dagli scambi materno-fetali. La riduzione dell’invasione trofoblastica si traduce in un letto vascolare più ristretto, con minore capacità di perfusione, minore apporto di ossigeno, elementi nutritivi e quindi minore crescita fetale con tendenza ad aggravarsi con il progredire della gravidanza (22-31).
 
Alterazioni funzionali, morfologiche e di impianto della placenta:  (31-49)

Fumo in gravidanza e IUGR: nonostante la consapevolezza degli effetti nocivi del fumo in gravidanza e non, il 25%  delle gravide non riesce a smettere di fumare in gravidanza. Il fumo di sigaretta (e generalmente di tabacco), è una miscela di gas (87%), vapori (5%) e particelle solide sospese (8%).  La maggior parte delle sostanze potenzialmente cancerogene è contenuta nel “catrame”, ovvero nel residuo del fumo ottenuto per allontanamento dell’acqua e della nicotina. Il fumo derivante dalla combustione di una sigaretta contiene oltre 4.000 composti, alcuni dei quali possono danneggiare direttamente l’apparato respiratorio, ma anche indirettamente gli altri organi interni. Queste sostanze  sono essenzialmente:

  • nicotina, contenuta nelle foglie della pianta del tabacco
  • monossido di carbonio, prodotto dalla combustione, che interferisce con il trasporto di O2 a livello dell’emoglobina e determina, nonostante la sua minima quantità, leggera ipossiemia.
  • idrocarburi policiclici aromatici (IPA), provenienti dalla combustione sia della carta sia del tabacco.
  • sostanze irritanti (acroleina, acetaldeide), che bloccano l’epitelio ciliato a tutti i livelli dell’apparato respiratorio.
  • sostanze ossidanti.
La cancerogenicità del tabacco, più che dai componenti del tabacco stesso, deriva dal processo di combustione: ogni materiale bruciato contiene infatti idrocarburi policiclici aromatici, nello specifico benzopirene. La reazione che li rende cancerogeni deriva dall’ossidazione che produce un eposside che lega col DNA covalentemente e lo distorce permanentemente (137-140). 
La nicotina pura è un liquido incolore, che all’aria imbrunisce, acquisendo l’odore del tabacco.
Conferisce aroma e sapore; viene per la maggior parte eliminata nell’aria, mentre una piccola quantità arriva ai polmoni, dai quali viene parzialmente assorbita, generalmente in una percentuale del 15-20% della quantità di nicotina presente nel fumo inspirato, per un totale di 1-2 mg per ogni sigaretta fumata. È un veleno fra i più potenti esistenti in natura, con particolare tropismo per i tessuti nervosi; iniettando in un uomo per via endovenosa la quantità di nicotina contenuta in 2-3 sigarette, se ne provoca la morte.  L’effetto della nicotina, mediato dalla liberazione di catecolamine, endorfine, cortisolo e acidi grassi non esterificati, consiste in una percezione soggettiva di benessere e vivacità intellettuale.  Aumenta il livello di dopamina nei circuiti cerebrali del piacere m
ediante inibizione della monoammino-ossidasi (MAO), responsabile della degradazione della dopamina. Aumenta inoltre la frequenza cardiaca, la pressione arteriosa e riduce l’appetito. La nicotina induce  un incremento del 15% della secrezione di HCl (acido cloridrico) da parte della mucosa gastrica. Questa potrebbe essere la ragione per cui il desiderio di sigaretta aumenta dopo i pasti, specie se abbondanti.In dosi elevate provoca nausea e vomito. 
I sintomi dell’astinenza comprendono irritabilità, mal di testa e ansia, possono durare mesi o anni, benché il loro picco venga raggiunto in genere tra le 48 e le 72 ore (147).
EFFETTI DELLA NICOTINA SUL FETO – La nicotina ha effetti negativi sulla fisiopatologia cardio-circolatoria e respiratoria materna e fetale che nel feto si traduce soprattutto, ma non solo, in ritardato accrescimento. La nicotina ha una emivita di 1- 2 ore ed è principalmente metabolizzata dal sistema enzimatico epatico ed escreta dai reni; nel feto la nicotina ha un’emivita più lunga a causa dello scarso sviluppo del sistema enzimatico fetale  (139-143). Ciò è confermato dalle concentrazioni più elevate di nicotina nel tessuto fetale rispetto al sangue materno (144-148). La maggior parte della nicotina che entra nel feto ritorna alla circolazione materna per l’eliminazione, anche se alcune tracce entrano nel liquido amniotico tramite l’urina fetale. Di conseguenza, la nicotina e il suo metabolita, la cotinina, si accumulano nel liquido amniotico della fumatrice in gravidanza, poiché la nicotina eliminata dal feto con le urine viene aggiunta alla nicotina proveniente dai vasi sanguigni della membrana amniocoriale (149). È quindi probabile che il feto sia esposto alla nicotina anche dopo che le concentrazioni nel sangue materno sono diminuite. L’eccessivo consumo di sigarette è una delle principali cause di minaccia di aborto,  aborto e improvvisa morte fetale (150,151).
La nicotina è secreta anche dal latte materno, dove può raggiungere concentrazioni che sono circa 2-3 volte superiori a quelle del plasma materno (152).
Studi epidemiologici hanno dimostrato che, nel ratto, l’esposizione alla nicotina da sola, durante la gravidanza e l’allattamento, si traduce, nel bambino, in una tendenza all’aumento della glicemia e un aumento del diabete tipo 2 (154-157), ipertensione arteriosa (158-161) e asma (162-164).
Malformazioni fetali  ed IUGR: scarsa (1:6) è l’associazione fra IUGR e malformazioni fetali eccezion fatta per le cardiopatie congenite (49).
Anomalie genetiche e IUGR – le anomalie geniche più frequentemente associate a IUGR sono: le trisomie 13,18 e 21, s. di Turner (Monosomia X), S. di Prader-Willi, Monosomia parziale 5p (Sindrome del Cri du Chat), Monosomia parziale 4p (Sindrome di Wolf-Hirshhorn), Monosomia parziale 18p, Monosomia parziale 18q, Monosomia parziale 15q terminale, Sindrome di Williams (microdelezione 7q11.2), Microdelezione 22q11.2 (50-53). 
Infezioni e IUGR: Lo stato gravidico è un anello debole nella catena di difesa contro le infezioni a causa dell’ipoproteinemia gravidica, carenza di ferro e  ridotta capacità espansiva dei polmoni conseguente al sollevamento del diaframma.  La placenta, ricca di anticorpi e leucociti, è  una buona barriera contro le infezioni ma non è una cerniera a chiusura ermetica e inoltre, dopo il 4° mese, subisce una  progressiva diminuzione delle cellule di Langhans con creazione di varchi nel rivestimento trofoblastico attraverso i quali avviene il passaggio  di molti agenti patogeni.  Nei primi tre mesi invece il passaggio trans-placentare è possibile solo per alcuni tipi di virus come il virus della poliomielite e della rosolia o per i  batteri in caso di grave setticemia (53-56). In caso di infezioni, a carico della placenta si riscontra infiltrazione leucocitaria perivascolare ed edema che provocano la necrosi del trofoblasto ed alterazioni dell’accrescimento fetale. Le infezioni fetali, che più frequentemente sono interessate in caso di IUGR sono le infezioni da rosolia (57-68),  CMV (69-74), toxoplasmosi (75-79), sifilide (80-86), specialmente se  contratte prima della 20a settimana.

Gravidanze multiple e IUGR

Gestazioni multiple hanno un rischio del 25% di IUGR in gravidanze gemelle e un rischio del 60% per le gravidanze multiple. Inoltre, le gravidanze monocoriali costituiscon un ulteriore rischio di restrizione della crescita fetale (IUGR asimmetrico) a causa della twin transfusion syndrome (207-212).  

Gestosi, Preclampsia e IUGR: 

Il flusso ematico utero-placentare aumenta in gravidanza soprattutto mediante dilatazione dei vasi interessati. La mancata dilatazione dei vasi utero-placentari è il punto cruciale sia del ridotto accrescimento fetale (IUGR) che della gestosi, nonostante il fatto che esse siano due distinte entità patologiche. Normalmente, in gravidanza, le arterie uteroplacentari sono invase dal trofoblasto, rimodellate e dilatate  al di fuori di ogni controllo vasomotorio materno.  I di sturbi di questo rimodellamento sono associate con alto Indice di resistenza (IR) delle aa. utero-placentari,  IUGR e pre-eclampsia. I dati riesaminati suggeriscono che l’invasione trofoblastica endovascolare comporta una via laterale di invasione interstiziale che precede e prepara l’invasione trofoblastica endovascolare (213-237).

COMPLICAZIONI IUGR
 Numerosi studi hanno dimostrato che IUGR, preeclampsia, PPROM e parto pre-termine hanno in comune molti meccanismi etio-patologenetici e quindi la terapia e la prevenzione di uno di essi serve anche a prevenire o attenuare le altre patologie. A riprova è il fatto che tutti hanno molti presidi terapeutici in comune.
Nei neonati IUGR ricorrono più frequentemente casi di ipoglicemia, acidosi ed eritroblastosi (306)

Sindrome di Russell-Silver (RSS):è un raro disordine che si presenta alla nascita. E’ caratterizzata da uno scarso accrescimento dimostrato da un basso peso alla nascita e da una bassa statura. Poco si sa circa la causa di questa condizione e sul perchè alcuni bambini con IUGR abbiano caratteristiche specifiche della RSS ed altri non le abbiano. Le caratteristiche fisiche sono spesso non chiare finchè non venga raggiunto il primo anno di vita. Durante una visita, possono essere rilevate alcune delle seguenti caratteristiche:

  • Volto piccolo di forma triangolare con mascella piccola e mento a punta.
  • Bocca che tende ad incurvarsi verso il basso. 
  • Sfumatura blu nelle sclere (la parte bianca degli occhi). 
  • Testa di grandezza normale, che però appare troppo grande se comparata alla grandezza del
  • corpo. 
  • Il mignolo di tutte e due le mani può essere corto ed incurvato verso l’interno.
  • Asimmetria corporea.

La pubertà in questi bambini tende a cominciare nel periodo normale, ma talvolta può cominciare in anticipo. Lo scatto di crescita puberale può essere meno anticipato, con il risultato che l’altezza adulta finale può essere inferiore rispetto a quanto ci si sarebbe aspettato. Se la pubertà comincia troppo presto (meno di 9 anni nelle femmine e meno di 10 anni nei maschi), rallentarla con un trattamento ormonale può aiutare i bambini a crescere di più (307,308).  

DIAGNOSTICA IUGR:
La valutazione della crescita fetale si basa su:
  1. esame obiettivo della gravida, 
  2. calcolo del peso fetale (a suo volta ricavato dalla misura del DBP, circonferenza addominale e lunghezza femore -con riferimento a CRL o DTC del 1° trimestre-),
  3. Volumetria placentare
  4. flussimetria a. ombelicale, a. cerebrale media, aorta e dotto venoso di Aranzio
  5. quantità di liquido amniotico
  6. HPL 

La cardiotocografia e il profilo biofisico fetale hanno una limitata accuratezza diagnostica (88-90).

1. Esame obiettivo: la palpazione addominale, come per la II manovra di Leopold, per valutare il peso fetale ha un’accuratezza diagnostica limitata con una percentuale di falsi negativi del 50-70% a seconda dell’esperienza del ginecologo.

La misurazione della distanza sinfisi pubica-fondo uterino, effettuata su paziente sdraiata in posizione supina, con il metro  dalla faccia superiore della sinfisi al polo superiore del globo uterino seguendo la curvatura dell’addome gravido.    Il fondo dell’utero sale di circa 1 cm a settimana. Alla 22settimana la distanza sinfisi-fondo misura 20-24 cm, alla 25w (6° mese) il fondo dell’utero raggiunge la linea ombelicale trasversa mentre alla 38a w raggiunge l’apofisi xifoidea. Questa misura diagnostica ha una sensibilità del 27% ed una specificità dell’88% nel predire il peso fetale (91-95).

 

 

 

 

2. Peso fetale: costituisce il parametro fondamentale per la valutazione della crescita fetale. il peso fetale è il parametro che per primo si manifesta come deficitario insieme alla circonferenza addominale (CA); solo in un secondo momento si manifesta deficit della lunghezza fetale e solo per ultimo si manifesta deficit di crescita della circonferenza cranica.

Un feto con peso <10° percentile si definisce SGA (Small for Gestational Age) ma non sempre un feto SGA è IUGR. Infatti solo il 30% dei feti SCA è IUGR mentre il restante 70% dei feti SGA  sono costituzionalmente piccoli. Per l’OMS si definisce SGA un neonato con peso <2.500 gr.

Il calcolo del peso fetale è ricavato secondo formule che utilizzano diversi parametri fetali  ricordando che l’uso della combinazione di 2 parametri migliora l’accuratezza di circa il 5% rispetto al parametro singolo mentre l’ulteriore aggiunta di uno o più parametri apporta un miglioramento dell’1% circa. Tutte le formule, infine, tendono a sovrastimare i pesi bassi e a sottostimare quelli più elevati (96-113).

  1. formula di Campbell e Wilkin: utilizza la sola circonferenza addominale (CA) per calcolare il peso fetale
  2. formula di Shepard prevede l’utilizzo  della circonferenza addominale (CA) e Diametro Biparietale (DBP) 
  3. formula di Hadlock  preferibile per i feti SGA; si avvale della misura di CA, circonferenza cranica (CC) e lunghezza del femore.

Tuttavia la somma degli errori casuali delle misure elevati al quadrato o al cubo dalle formule introducono un errore medio di circa il 10% per cui la stima del peso fetale dovrà essere sempre valutato con un range di variabilità di ± 150 gr.  La corrispondenza della biometria succitata con l’epoca gestazionale deve essere confortata dalla misurazione del CRL a 10-12 w che in quest’epoca si correla perfettamente con l’epoca gestazionale e costituisce un punto fermo di riferimento per la valutazione dell’epoca gestazionale.  Infatti dalla 8alla 12settimana la lunghezza del feto aumenta molto rapidamente, con grandi differenze di valori tra una settimana e la successiva e un range di normalità molto stretto per ciascuna settimana. La misurazione del diametro trasverso del cervelletto (DTC) può supplire egregiamente la misura del CRL in caso di difficoltà a misurare in modo soddisfacente il CRL. La valutazione di DBP, CA, e CRL prima delle 10 settimane come pure il diametro medio della camera gestazionale possono essere di aiuto, completano e rafforzano l’indagine ma non sono sufficientemente accurate come il CRL a 10-12 w.
Il calcolo del peso fetale in genere è effettuato da un apposito software installato sull’ecografo.  Importante è stabilire una curva di crescita, basata su almeno 4 misurazioni effettuate nel I° trimestre e alla 22a, 32a e 36settimana.

La normale evoluzione della curva di crescita del peso fetale e non l’analisi puntiforme di una valutazione ecografica, può condurre ad una diagnosi di normale o patologica crescita fetale. Il termine difetto di crescita intrauterino (Intra Uterine Growth Restriction” IUGR) deve quindi essere riservato a quei feti nei quali è dimostrata l’evidenza di una anomala riduzione di crescita rispetto ai valori osservati in precedenti scansioni ecografiche eseguite almeno 21 giorni prima. In tal modo è possibile escludere i feti costituzionalmente piccoli per razza o familiarità (98-111). Ci sono ovviamente alcune situazioni, come la minaccia di parto pretermine, la presentazione podalica, la paziente diabetica o la pregressa cesarizzata, nelle quali il clinico può giovarsi del dato singolo del peso da utilizzare estemporaneamente. 

 

Per lungo tempo il feto IUGR è stato identificato basandosi sul peso alla nascita, classificando i neonati come piccoli per l’epoca gestazionale (SGA <10° centile), appropriati per l’epoca gestazionale (AGA 10°-90° centile) e grandi per l’epoca gestazionale (LGA >90° centile). Questo concetto di equivalenza fra IUGR e SGA si è rivelato errato perchè, come già detto, alcuni bambini SGA sono costituzionalmente piccoli ma esenti da patologie e, di contro, molti problemi neurologici, a lungo e breve termine, si verificano in bambini anche con  peso appropriato (111).

.DBP (Diametro Biparietale) si misura ricercando un piano di scansione in cui sono compresi il cavo del setto pellucido, il talamo e l’atrio. I calipers vengono posizionati  sulla superficie interna ed esterna delle bozze parietali, oppure esattamente sul profilo osseo, passando per il centro dell’ipotalamo. Idiametro occipito-frontale (DOF) rappresenta il diametro perpendicolare al DBP e corre dall’estremo occipitale alla parete interna dell’osso frontale, correndo sovrapposto alla falce cerebrale fetale (112-118).

 

Circonferenza Cranica (CC) viene misurata in scansione trans-talamica sull’estremo cefalico fetale, usando come punti di repere la linea mediana, il cavo del setto pellucido e il talamo.

La circonferenza cranica può essere misurata nella stessa scansione del DBP e DOF seguendo il contorno dell’ ellissoide individuato dai due diametri o calcolato a partire da queste due misure lineari secondo la formula degli ellissoidi: CC= (DBP + OF) x 3.14/2.
Il vantaggio di misurare la circonferenza cranica rispetto al solo diametro biparietale deriva dall’evidenza che le variazioni della forma della testa fetale (brachicefalia, dolicocefalia) possono inficiare la misura di un singolo diametro, ma non incidono significativamente sulla misura della circonferenza ottenuta da entrambi i diametri.
CA, Circonferenza Addominale: si misura su un piano esattamente perpendicolare all’asse longitudinale del feto subito al di sopra dell’inserzione ombelicale. Essa deve comprendere stomaco, vertebra e vena ombelicale all’ingresso del sistema portale nel fegato (31-36). Anche in questo caso la misura può essere effettuata seguendo il contorno circolare della sezione dell’addome fetale o secondo la formula che integra il diametro trasverso e il diametro posteriore: CA= (D1 + D2) x 3,14/2.

La circonferenza addominale, insieme al peso fetale, è il parametro che più precocemente si discosta dalla norma in caso di ridotta crescita fetale in quanto espressione di fegato ipotrofico, pannicolo adiposo scarsamente sviluppato mentre la crescita cefalica rimane lungamente invariata in quanto privilegiata dagli adattamenti circolatori e metabolici  (112-118).

CC/CA:   Il rapporto tra circonferenza cranica e circonferenza addominale (CC/CA) serve a definire lo sviluppo armonico del feto, a distinguere i difetti di crescita in simmetrici e asimmetrici, costituisce inoltre uno dei parametri nella valutazione delle patologie malformative a carico dell’estremo cefalico (microcefalia, idrocefalia, etc.). Fino alla 36a settimana la crescita fetale seppure armonica, privilegia la testa e le ossa lunghe; da tal epoca in poi invece sarà la circonferenza addominale che in proporzione crescerà maggiormente (112-118).

Femore: si misura posizionando i caliper sulle estremità diafisarie, a margini netti, possibilmente in posizione leggermente obliqua rispetto al trasduttore. Anche la misura del femore contribuisce ad  una valutazione della crescita armonica del feto; rapportata alla circonferenza cranica rappresenta uno dei parametri per la valutazione delle patologie malformative della testa e delle displasie scheletriche.  La lunghezza del femore è utilizzata nella formula di Hadlock che si avvale della CA, CC e FL per calcolare il peso fetale nei feti SGA molto piccoli.  (112-118).

La lunghezza fetale  si calcola in genere moltiplicando x 6 la lunghezza del femore in cm ed aggiungendo quattro.

Qualora si abbia la necessità o si sia nella possibilità di eseguire altri esami si tenga presente che l’errore della biometria ecografica è stato stimato nell’ordine del 3% pertanto sarà inutile ripetere le misure ecografiche entro 12-5 giorni, che rappresentano l’intervallo di crescita che consente di apprezzare i caratteri della crescita stessa, nonostante l’errore random delle misure.

3. Stima del Volume placentare (EPV):  il volume placentare   può essere ecograficamente misurato dalla 7a alla 36a settimana; a fine gravidanza la misurazione del volume placentare (EPV) è difficoltosa a causa dell’eccessiva larghezza di impianto della placenta.  L’EPV dipende in gran parte dalla sua irrorazione, HPL e PIGF. Un ridotto volume placentare equivale a scarsa irrorazione e è predittivo di IUGR specialmente nel II° trimestre mentre nel I° trimestre si è riscontrata una stretta correlazione fra volume placentare e concentrazione sierica materna di vitamina D, proteina PAPP-A , fattore di crescita placentare (PIGF)  e crescita fetale. La larghezza massima è misurata da punta a punta (giallo). L’altezza e la spessore (arancio) sono gli stessi e vengono misurati una volta per ottenere entrambi i valori. Il volume è uguale a base x spessore x altezza (114-136).

4. Flussimetria aa. ombelicali:  La flussimetria del versante fetale si avvale dello studio delle arterie ombelicali, dell’aorta fetale, delle arterie cerebrali medie e  del dotto venoso e deve essere effettuata con feto in stato di quiete.

Lo studio della elasticità delle arterie ombelicali deve essere effettuato ponendo il volume campione ad alcuni centimetri di distanza dall’inserzione placentare. I dati derivanti da distretti iuxta-placentari risultano più stabili e riproducibili giacché la placenta va incontro a modificazioni lenti, basate prevalentemente su fattori strutturali più che umorali e nervosi. Al contrario il segnale derivante da un distretto iuxta fetale è estremamente variabile in conseguenza dei fattori umorali ed endocrini del feto stesso e delle sue condizioni emodinamiche del momento (164,165). Anche per questo distretto arterioso come per ogni altro dato flussimetrico si deve porre molta attenzione nell’eseguire una rilevazione con un angolo di insonazione favorevole e quindi preferibilmente al di sotto dei 60ºIn particolare bisogna evitare di registrare il segnale durante l’attività respiratoria giacché in tali condizioni il profilo del’onda diventa irregolare (164-170).

I parametri comunemente utilizzati per la flussimetria fetale sono: 

  • umbilical arterial S/D ratio (SDR): systolic velocity / diastolic velocity
  • pulsatility index (PI) (Gosling index): (PSV – EDV) / TAV
  • resistive index (RI) (Pourcelot index): (PSV – EDV) / PSV
  •  PSV: peak systolic velocity
  • EDV: end diastolic velocity
  • TAV: time averaged velocity
  •  IR (Index Resistance):  L’indice di resistenza  è quello con la migliore capacità predittiva di esito negativo. Abbastanza alto inizialmente (circa 0,80) subisce con il proseguire della gravidanza una graduale riduzione, indice di benessere fetale, raggiungendo verso il termine valori di circa 0.60 o anche meno. La diminuzione dell’indice di resistenza indica una diminuzione delle resistenze placentari favorendo così il flusso ematico. IR e PI dell’a. ombelicale alla 28ª settimana, in gravidanze a rischio per il ritardo di crescita intrauterina (IUGR), presentano una specificità e sensibilità piuttosto limitate con una accuratezza del 57.6%.
  • PI (Pulsatility Index): valori normali nel III° trimestre si attestano su 0.9 mentre indici più bassi sono espressione del “brain sparing effect” finalizzata ad un adeguamento della ossigenazione dei tessuti cerebrali, surrenalici e cardiaci fetali in risposta allo stimolo ipossico cronico.

 

 

AED, REDF: L’osservazione di flusso tele-diastolico assente (Absent end Diastolic Flow, AED) o invertito (Reversed end Diastolic Flow, REDF) in arteria ombelicale costituisce un fattore di rischio elevato per mortalità prenatale.  Occorre però ricordare che le alterazioni flussimetriche dell’a.ombelicale compaiono solo in una fase tardiva di sofferenza fetale e centralizzazione del circolo.  Il tempo che intercorre tra la la comparsa di decelerazioni tardive all’esame cardiotocografico e l’osservazione di flusso diastolico assente o invertito è variabile da uno a sei giorni (171-176).

Classificazione della gravità: nei feti IUGR la forma d’onda della velocità del sangue dell’arteria ombelicale cambia di norma in modo progressivo come segue:

  • Riduzione del flusso diastolico finale: aumento dei valori RI, dei valori PI e del rapporto S / D
  • Flusso diastolico finale assente (AEDF): RI = 1
  • Inversione del flusso diastolico finale (REDF)

 

 

5. Dotto venoso di Aranzio: Questa struttura, anche se poco studiata, rappresenta uno dei distretti vascolari di maggiore importanza sia per la fisiologica crescita fetale sia per il meccanismo di compenso nei casi di ipossia. Esso è localizzato alla curvatura della vena ombelicale prima che questa pieghi a destra dell’addome fetale per congiungersi con il ramo sinistro della vena porta. Il suo diametro varia con l’età gestazionale e allo stesso modo la possibilità che venga reperito in una scansione standard dell’addome fetale si riduce man mano che l’età gestazionale avanza. Oltre la 30ª settimana la struttura presenta delle notevoli variazioni di dimensioni nel corso del periodo di osservazione. In altri termini tende a rilasciarsi e a restringersi, contraendosi in seguito a stimoli di varia natura.  Di certo sappiamo che esso è ben innervato, è sensibile alle variazioni di ossigeno.

La valutazione ecografica del flusso del dotto venoso può essere di ausilio in una serie di situazioni critiche fetali; le più comuni sono:

  • Screening del I° trimestre per anomalie aneuploidiche
  • Screening del II° trimestre per sospetto  IUGR o SGA
  • Patologie cardiache fetali

Di tutte le vene pre-cardiali, il ductus venosus permette l’interpretazione più accurata della funzione cardiaca fetale e dell’emodinamica del miocardio. Il dotto venoso rappresenta il primo e più importante meccanismo messo in atto dal feto in condizioni di deprivazione. Qualora incontrasse un periodo di riduzione ossigenativa durante il IIº trimestre di gravidanza il feto tenderebbe ad aprire stabilmente il dotto venoso e shuntare la circolazione epatica tendendo ridurre drasticamente il passaggio di sangue nel ramo sinistro della vena porta. Questo meccansimo è alla base del profilo disauxologico noto come IUGR asimmetrico (o sproporzionato o late flattening).

Enorme importanza di tale meccanismo è che esso avviene prima che si instauri la centralizzazione del circolo. Si può pertanto facilmente comprendere che nel periodo della riapertura del dotto ci troviamo ancora in una fase di assoluto compenso in cui abbiamo tempo per organizzare e predisporre tutto quanto riteniamo opportuno per l’ottimare svolgersi della gravidanza. (190-193). La maggiore limitazione risiede nella scarsa riproducibilità dei dati tra operatore ed operatore, apparecchiatura e momento; si è infatti già detto che il dotto venoso non è una struttura statica ma è caratterizzata da continue variazioni di calibro in diverse condizioni fisiologiche.

Tecnica
Il feto dovrebbe essere il più possibile in stato di quiete
La sonda è idealmente focalizzata in modo che il campionamento sia fatto in prossimità della confluenza della vena  ombelicale nel dotto venoso
 Si dovrebbe ottenere una scansione sagittale destra in cui si visualizzi la vena ombelicale, il ductus venosus e il cuore fetale
La sonda è idealmente angolata per consentire un piano medio sagittale o un piano trasversale obliquo attraverso l’addome fetale
L’immagine dovrebbe essere ingrandita il più possibile in modo da occupare l’intero schermo
Non contaminare il flusso del dotto con il flusso dalla vena cava inferiore fetale
L’angolo di insonazione dovrebbe essere di 30°
La velocità di spazzamento deve essere alta (2-3 cm / s) in modo che le forme d’onda siano diffuse permettendo una migliore valutazione dell’onda a
Su ultrasuoni Doppler il flusso nel dotto ha una forma d’onda trifasica caratteristica dove in una normale situazione fisiologica il flusso deve sempre essere nella direzione avanzata (cioè verso il cuore fetale).

Questa forma d’onda trifasica comprende:

Onda S: corrisponde alla contrazione sistolica ventricolare/rilasciamento atriale fetale ed è il picco più alto
Onda D: corrisponde alla diastole ventricolare  fetale ed è il secondo picco più alto. Cresce progressivamente fino a termine di gravidanza e, in questo periodo, uguaglia e talvolta supera per durata l’onda S.
Onda A: corrisponde alla contrazione atriale fetale ed è il punto più basso dell’onda trifasica; è una breve e profonda incisura dovuta al brusco rallentamento della direzione anterograda del flusso (177-185).

La velocità media e la velocità di picco tendono a salire nel corso della gravidanza in relazione inversa a quanto accade per le dimensioni del dotto.

6. Arterie uterine: La valutazione del flusso delle aa. uterine  è una parte importante della valutazione del benessere del feto e della sua crescita normale. 

In uno stato non gravido e all’inizio della gravidanza il flusso nell’arteria uterina è di elevata pulsatilità con un elevato flusso sistolico e basso flusso diastolico.  

In gravidanza la resistenza al flusso sanguigno diminuisce gradualmente con l’epoca gestazionale  in quanto si verifica una maggiore invasione trofoblastica del miometrio. Una resistenza anormalmente elevata può persistere nella preeclampsia e nell’IUGR. Se la resistenza è bassa, ha un eccellente valore predittivo negativo con una probabilità inferiore all’1% di sviluppare la preeclampsia o avere IUGR. Un’alta resistenza spesso equivale ad una probabilità del 70% di pre-eclampsia e del 30% di IUGR (186-189).

7. Arteria cerebrale media: in caso di ritardo di crescita il feto ridistribuisce il flusso di sangue verso quegli organi che necessitano maggiormente di ossigeno e nutrienti per svilupparsi correttamente, come il cuore ed il sistema nervoso centrale. Tale processo è chiamato centralizzazione del circolo (brain sparring effect). Per questo motivo si assiste ad una dilatazione dell’arteria cerebrale media con aumento del flusso diastolico al fine di aumentare l’apporto di ossigeno e nutrienti. Da un punto di vista clinico la modificazione dell’arteria cerebrale media dimostra che il feto sta cercando di compensare il ridotto apporto di ossigeno (194-197). Tuttavia, questo dato è un segno molto tardivo della compromiaaione del benessere fetale ed è significativamente associato al rischio di sviluppare gravi complicazioni del SNC fetale.

 

8. Liquido amniotico: Altro criterio di valutazione funzionale è la stima della quantità di liquido amniotico. Il liquido amniotico è prodotto al 90% dalla diuresi fetale; il meccanismo che porta alla “centralizzazione del circolo” può comportare, in modi e tempi diversi per ciascun feto, una riduzione della diuresi fetale e oligoamnios (198-200).

Amniotic Fluid Index (AFI):  è il parametro più comunemente utilizzato per valutare la quantità di liquido amniotico. Si misura il diametro massimo delle falde liquide nei quattro quadranti uterini e la somma che ne consegue forma un indice di riferimento (valori normali ≥ 50 mm); AFI < 5 cm o tasca massima <2 cm sono frequentemente associati a forme medio-gravi di IUGR (201-205) .

9. HPL (Human Placental Lactogen): ormone glicoproteico composto da 190 aminoacidi prodotto quasi esclusivamente dal sincizio-trofoblasto. L’HPL esercita un’importante ruolo nel metabolismo glicidico, lipidico e proteico materno e fetale e quindi è direttamente interessato nella crescita fetale. A digiuno esplica un effetto diabetogeno (neo-glucogenesi) ed esalta la lipolis. Dopo i pasti esalta l’azione dell’insulina e inibisce la lipolisi e la neoglucogenesi. I geni per la sua sintesi sono tre e sono allocati nel braccio lungo del cromosoma 17. Il numero di alterazioni di tali geni si riflettono sul deficit della produzione di HPL.  Un produzione di HPl <10% prevede una prognosi fetale infausta (“Fetal Danger Zone” di Spellancy). Oltre che dall’integrità genica, la produzione di HPL è correlata alla massa di trofoblasto attivo e all’irrorazione ottimale della placenta.  

10. Dosaggio sierico della vitamina D –     Numerosi studi hanno confermato che il 75% delle donne gravide ha una concentrazione sub-ottimale della vitamina D (238-243).  La diminuita concentrazione plasmatica della vitamina D (v.n. 9.4-10.5 mg/dl)  in gravidanza è associata con il rischio di alterato sviluppo della crescita fetale.  parto pretermine e preeclampsia (244-252). La vitamina D è correlata alla crescita fetale attraverso il metabolismo del calcio, la crescita ossea e la funzionalità placentare (253-260).

L’ipocalcemia: c’è un’alta diffusione di ipocalcemia asintomatica nelle gravide di bassa estrazione sociale e condizioni economiche disagiate (279-283).  L’ipocalcemia (v.n. 9.4-10.5 mg/dl) provoca un aumento dell’eccitabilità muscolare con sintomatologia correlata alla gravità dell’ipocalcemia. Tra i più precoci sintomi di ipocalcemia ricordiamo la sensazione di intorpidimento o formicolio attorno alla bocca, e di pizzicore e torpore delle dita; se l’ipocalcemia è più severa i formicolii si trasformano in crampi tetanici (mano da ostetrico, segno di Trosseau), fino alle convulsioni. Nelle condizioni più gravi insorgono tachicardia ed aritmie cardiache severe che, insieme al laringospasmo, possono mettere in pericolo la vita stessa della paziente. I sintomi di una lieve ipocalcemia cronica possono precipitare in condizioni quali gravidanza, stress emotivo o fisico ed allattamento (284-287).

11. TORCH

12. Equilibrio acido-base

MANAGEMENT e TERAPIA: l’aumentato rischio di ipossia fetale richiede attento e continuo monitoraggio clinico, strumentale e di laboratorio (30,31). Prevede una serie di misure terapeutiche ad esito incerto. Occorre predisporre il parto in ambiente protetto appena raggiunta la maturità polmonare fetale. 

Vitamina D supplementazione – La carenza di vitamina D è prevalente  nelle gravide nonostante la diffusa somministrazione in gravidanza di preparati multivitaminici (261), poiché questi contengono dosi di vitamina D troppo basse per aumentare significativamente le concentrazioni di 25-idrossivitamina D [25 (OH) D] (262). Le assunzioni dietetiche di vitamina D in gravidanza sono anch’esse inadeguate (263). Più della metà delle donne statunitensi riferiscono di adottare per la maggior parte del tempo precauzioni protettive dal sole, inclusi l’utilizzo di protezione solare o rimanere in luoghi non soleggiati o all’ombra (264), con evidente limitazione della sintesi di vitamina D.

E’ quindi giustificato il monitoraggio e la somministrazione supplementare di  vitamina D  nel III° trimestre (4.000 UI/die) escludendo le gravide con emorragie,  abuso di droga o abuso di alcol, insufficienza renale, epatite attiva, ipertensione incontrollabile, idropsia fetale (m. di Gaucher) e anomalie fetali incompatibili con la vita (265-275). Recenti studi inoltre hanno dimostrato che la somministrazione di 4.000 UI di vitamina D nel III° trimestre di gravidanza riduce significativamente (30%) gli episodi di asma pediatrico o di respiro sibilante (wheezing) per il neonato (288-294).

Aspirina –  Il trattamento di IUGR con aspirina a bassi dosaggi (100 mg/die)  è stato valutato  con risultati contraddittori, nonostante i numerosissimi studi siano stati condotti in proposito. La somministrazione precoce (dalla 13a settimana) sembra migliorare il processo di placentazione e quindi aver un benefico effetto sulla crescita fetale  (295-303).

  • Discussa è anche l’iperossigenazione materna
  • Eparina a basso peso molecolare s.c. sembra efficace nel favorire l’irrorazione e la crescita del volume placentare (305)
  • Resta terapeuticamente efficace il riposo assoluto a letto e  l’ottimizzazione alimentare. con diete ricche di ac. grassi polinsaturi (Omega 3 e Omega 6) e scarsa di carboidrati semplici.

Assiduo controllo della gravidanza mediante:

  1.  USG: biometria fetale, grading placentare, EPV, AFI
  2.  Flussimetria aa. ombelicali, a. cerebrale media, dotto venoso di Aranzio, aorta addominale fetale, aa. uterine
  3. CTG e NST
  4. Controllo PA (Gestosi ipertensiva, pre-eclampsia)
  5. esami ematochimici di base con particolare riferimento alla funzione emocoagulatoria e renale.
  6. In caso di IUGR grave occorre programmare il parto appena raggiunta la piena maturità polmonare (che può essere accelerata mediante somministrazione di betametasone (12 mg/die x 3 volte ad intervalli di 3 giorni).

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