Endocrinologia, Ginecologia

Amenorrea secondaria

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Amenorrea è l’assenza di flussi mestruali. 

Si definisce amenorrea primaria l’assenza del menarca oltre i 16-18 anni oppure 2 anni dopo lo sviluppo puberale (telarca, pubarca e crescita ossea e staturale). Lo sviluppo puberale avviene all’età di circa 12-13 anni nell’Europa Occidentale.

Per amenorrea secondaria si intende l’assenza di mestruazioni, in pazienti in età fertile, per un periodo ≥90 giorni.

Criptomenorrea invece è il termine utilizzato per definire una mestruazione regolarmente costituita in cui non si verifica la fuoriuscita delle perdite ematiche a causa di ostacoli meccanici come imene imperforato, setti vaginali completi, agenesia vaginale, stenosi o assenza del collo dell’utero, sinechie uterine (1).

 Il capitolo delle amenorree è un dedalo complesso e per orientarci  utilizziamo tabelle schematiche riassuntive in modo da ottenere una classificazione ed un primo orientamento etiologico. Successivamente saranno trattate le singole patologie.     

Classificazione       delle        amenorree      su         base        compartimentale
Compartimento I

utero-vaginale

Compartimento II

ovaio

Compartimento III

ipofisi anteriore

Compartimento IV

SNC 

 Classificazione dell’amenorrea secondaria in base alla risposta al MAP test 

 MAP test: si esegue somministrando  MAP (Medrossi Progesterone Acetato: Farlutal® cpr 10 mg, 20 mg, 250 mg, 500 mg;  sospensione orale 500 mg, 1 gr; fiale im 150 mg, 500 mg, 1 gr) 100 mg intramuscolo o 10 mg/die x 5 giorni per os allo scopo di provocare la mestruazione in caso di amenorrea secondaria.

Se la mestruazione si verifica, in genere entro 10 gg dopo l’ultima somministrazione del farmaco, si possono escludere lesioni delle basse vie genitali. Inoltre è in circolo una sufficiente quantità di estrogeni e quindi e si conferma una funzionalità seppur minima dell’ipotalamo, ipofisi ed ovaio. Ciò vuol dire che la mancanza di progesterone endogeno e quindi di un corpo luteo funzionante è legata all’anovulazione che potrebbe avere diverse cause:
– se la prolattina è normale e c’è assenza di galattorrea significa che la coordinazione ipotalamo-ipofisi-ovario è disturbata da alterazione del sistema  feed-back. Si potrà quindi supporre ad es. una policistosi ovarica la cui diagnosi si basa sulle evidenza cliniche, quadro ormonale (LH elevato, FSH normale o basso, FSH/LH alterato in favore di quest’ultimo, estrogeni e androgeni elevati); scansione ecografica e laparoscopia che, oltre a confermare la diagnosi di PCOS possono escludere eventuali tumori funzionali.
– Se c’è invece iperprolattinemia e/o galattorrea, ci troveremo di fronte o ad amenorree iperprolattinemiche o a sindromi amenorrea e galattorrea. In questi casi è d’obbligo la TAC della sella turcica.

–  in caso di TSH e Prolattina normali, LH basso o normale, si deve ipotizzare un’insufficienza ipotalamica. 

        – Distiroidismo in caso di alterazione di TSH, hTG,  fT3, fT4, presenza di Ab TPO

In caso di scarse  perdite ematiche il risultato del MAP test è da considerarsi dubbio; in caso di mancata mestruazione, occorre ripetere il test dopo 15 giorni.

 

Il mancato sanguinamento (MAP-test negativo) è indice di:

Test con estro-progestinici – è utilizzato in caso di MAP test negativo (ovviamente escludendo gravidanza e allattamento). Consiste in somministrazione sequenziale prima di estrogeni (Etinil-estradiolo 20 µg per 25 giorni e poi di progestinici (MAP 10 mg) per 10 giorni. Spesso sono necessari 2 cicli di somministrazione.

La comparsa del flusso mestruale esclude ovviamente una patologia uterina e indirizza alla valutazione della funzionalità ovarica, ipotalamo-ipofisaria e tiroidea.

In caso di mancato flusso mestruale, dopo test EE-P, con FSH ed estradiolo normali, la patologia è da ricercare in anomalie utero-vaginali.

In caso di EE-P negativo con FSH elevato ed estradiolo basso, si devono ipotizzare disgenesia ovarica e/o alterazioni delle gonadotropine (amenorrea WHO 2).

In caso di EE-P test positivo, se FSH ed estradiolo sono inferiori alla norma, si deve ipotizzare una disfunzione ipotalamo-ipofisaria (amenorrea WHO 1, ipogonadismo ipogonadotropo). In questi casi è necessario identificare la causa, funzionale o organica, e la sede (ipotalamica o ipofisaria) della condizione che determina anovulatorietà. 

Altra classificazione utile per la diagnosi dell’amenorrea secondaria si avvale del profilo gonadotropinico.

PRESIDI DIAGNOSTICI DI BASE 

Anamnesi:

  • cronologia dello sviluppo sessuale: adrenarca, telarca e menarca. 
  • Epoca di insorgenza delle irregolarità mestruali: il verificarsi di cicli mestruali irregolari fin dal menarca suggerisce una diagnosi di PCOS
  • Diete: l’amenorrea in seguito a perdita eccessiva di peso orienta per un’amenorrea  da anovulazione ipotalamica in cui il processo etiologico fondamentale è la perdita della secrezione pulsatile di Gn-RH.

Esame obiettivo: 

  • Esame della vulva, esame della vagina utilizzando uno speculum per vergini e, se possibile, una esplorazione vaginale con un dito. 
  • Valutare la statura, il peso, il seno, i peli pubici ed ascellari; la bassa statura  ci indurrà a sospettare di sindrome di Turner o mosaicismi turneriani.
  • palpazione della tiroide
  • esame della cute: può evidenziare presenza di strie cutanee, acanthosis nigricans,  irsutismo
  • l’altezza, il peso e il BMI ci riveleranno eventuali alterazioni nutritive; 

Esami di laboratorio:

  • Cariotipo
  • Monitoraggio ormonale di base (elevati livelli sierici di Androstenedione e LH ci orienterà per la diagnosi di PCOS)
  • FSH, LH, HPRL, E2, E1, T, DHT, DHEA, DHEA-s, C 
  • MAP test, EE-P test
  • USG: per valutare
  1. la presenza e le dimensioni dell’utero e lo spessore dell’endometrio. In pubertà l’utero ha un DL > 35 mm, il rapporto corpo/collo comincia a delinearsi in favore del primo. 
  2. i diametri ovarici e la riserva follicolare: in condizioni di normalità si evidenziano >7 follicoli secondari al 7° giorno del ciclo
  3. il rapporto stroma/corticale ovarico

AMENORREA DA PATOLOGIA UTERO-VAGINALE:

Sinechie utero/cervicali: la formazione di sinechie uterine e/o del canale cervicale è quasi sempre di natura traumatica-flogistica conseguente a curetage cavitario troppo energico che rimuove totalmente la mucosa endometriale fino alla lamina basale rendendo impossibile la rigenerazione della stessa mucosa. Invece le flogosi endometriali puerperali, da MST, TBC e le R.C. eseguite non asetticamente e residui abortivi o placentari post-partum o post-abortive causano  endometrite e conseguente coalescenza delle pareti uterine  e atrofia della mucosa endometriale.

La TBC endometriale sta assumendo in Italia nuova importanza per l’arrivo di popolazione dalle zone sub-sahariane.  Si tratta quasi sempre di una tbc genitale prepuberale con gravi aderenze che spesso obliterano completamente la cavità uterina. Sintomatologicamente si presenta con febbricola, dismenorrea, dolenzia addomino-pelvica cronica, ipomenorrea ed amenorrea.   La ISG mostra le caratteristiche immagini a «dita di guanto»; La ISC conferma la diagnosi; La biopsia dell’endometrio pone la diagnosi conclusiva.

Altre noxae patologiche della S. di Ascherman possono essere il taglio cesareomiomectomie, polipectomie, diatermocoagulazione cervicale, tracheloplastica, conizzazione (12-14)

La sintomatologia varia a seconda che si tratti di sinechie parziali o totali, capaci cioè di impedire parzialmente o totalmente la fuoriuscita del flusso mestruale. Nel primo caso si ha una dismenorrea più o meno intensa ed ipomenorrea;  ematometra, ematosalpinge ed amenorrea per le sinechie totali. L’associazione di sinechie ed amenorrea costituisce la S. di Ascherman (15,16).

Stadiazione delle sinechie intrauterine sec. l’American Fertility Society: stadio I (mild) 1–4, stadio II (moderato) 5–8, stadio III (severo) 9–12).

La terapia è essenzialmente chirurgica utilizzando un isteroscopio operatore da 8 mm, soluzione di mannitolo al 5% iniettato alla pressione di 120 mmHg con flusso di 300 ml/min. La lisi delle sinechie è effettuata mediante microforbici a punta sottile  che hanno il vantaggio di evitare le complicazioni legate all’uso della corrente elettrica, ma non possono essere utilizzate per le aderenze spesse. Per queste ultime occorre utilizzare la laser-vaporizzazione o l’elettroresezione possibilmente con elettrodo  bipolare (tipo Versapoint Gynecare; Ethicon Inc., NJ, USA).   I risultati sono discreti per quanto riguarda il ripristino del flusso mestruale e la diminuzione della dismenorrea, ma le percentuali di outcome gravidico in caso di sterilità sono molto scarse, anche ricorrendo a tecniche PMA (17), a causa del riformarsi delle aderenze parziali nel 70% circa dei casi (73).

Per prevenire il riformarsi di sinechie, dopo l’intervento è opportuno lasciare in cavità uno IUD a piede d’anatra  (Massouras Duck’s Foot, Butterfly IUD (71) o tubo di Petit-Lefour) mantenuto in loco per 10-12 giorni.  L’MDF è uno IUD a forma di Y, composto da 2 bracci orizzontali su uno stelo verticale e 2 ali triangolari. Il Butterfly è uno IUD a forma di farfalla: ha 2 ali sovrapposte che facilitano l’adattamento dello IUD alla forma della cavità uterina che viene interamente occupata (2). Recentemente un gruppo di studiosi cinesi ha utilizzato, con buoni risulati, acido ialuronico in gel (HA gel) introdotto in cavità uterina mediante catetere di Foley a doppia via dopo l’intervento di adesiolisi (72). Per favorire la ricrescita endometriale si somministrano estrogeni  coniugati (Premarin®) in dose di 1.25-2,50 mg/die  associando negli ultimi 10 giorni medrossiprogesterone acetato (Provera G® cpr) 10 mg/die per 2-3 cicli di 28 giorni.

Atresia del canale cervico-istmico: amenorrea primaria con

ematometra

ematometra, senza ematocolpo. L’esame ginecologico evidenzia una vagina normale che termina in un “cul de sac” in cui la cervice uterina è assente. si palpa l’utero di volume aumentato e consistenza diminuita, quasi cistica. L’same US evidenzia un utero con isterometria molto aumentata a causa di ematometra che distende la cavità uterina. La terapia è chirurgica: tracheloplastica dove possibile. 

La S. di Rokintasky-Kuster-Hauser è una condizione di agenesia utero-vaginale dovuta a mancata fusione o mancata canalizzazione dei dotti di Mϋller durante l’organogenesi. Il cariotipo è normale e l’etiologia è da ricondurre all’esposizione del feto in utero a fattori tosso-infettivi (6-11).

L’utero è rappresentato da corni uterini atrofici e i ⅔ superiori della vagina da tessuto fibroso; non vi è imene. Le ovaie sono normali e normofunzionanti. Presenti pubarca e telarca, non vi sono ritardi di crescita o disturbi mentali ma frequentemente si possono riscontrare malformazioni renali e vertebrali fino a configurare la “Associazione MURCS”, una condizione molto rara caratterizzata dalla contemporanea presenza di diverse anomalie di sviluppo.   

La terapia è di tipo chirurgico: creazione di neo-vagina artificiale utilizzando lembi cutanei (metodo McIndoe) (3) o intestinali o mediante la tecnica di Vecchietti (4,5). La tecnica di Vecchietti prevede l‘inserimento, a livello del fondo cieco della vagina, di una dispositivo di forma ovalare che viene successivamente messo in trazione con fili che dall’interno dell’addome fuoriescono all’esterno e sono progressivamente stirati in alto di 1 cm al giorno mediante un semplice apparecchio meccanico. 

 La gravidanza non è possibile per queste donne che possono, nei paesi dove ciò è permesso, usufruire della fecondazione in vitro con propri ovociti e della maternità surrogata (“utero in affitto”). 

Trapianto di utero: Il trapianto di utero è stato effettuato per la prima volta nel 2000,  in Arabia Saudita, su una donna di 26 anni prelevando l’organo da donatrice deceduta. Per sopravvenute complicanze trombotiche, l’utero è stato successivamente rimosso. In Svezia, presso l‘università di Goteborg sono stati effettuati con successo 2 trapianti di utero da madre a figlia, di quest’ultime ultime una era affetta da RKHS e l’altra era stata precedentemente sottoposta ad isterectomia per K cervicale.  In Italia questo tipo di intervento è proibito. Il trapianto di utero da donatrice vivente richiederebbe in Italia un’apposita legge come per i trapianti di polmone e intestinoL’intervento sperimentale sui topi  ha riscontrato una percentuale di successo in termini di gravidanze del 10%.    

Vagina biotech:  Per la prima volta al mondo, nel 2006, Il tessuto mucoso è stato ricostruito in provetta utilizzando cellule autologhe delle stesse pazienti ed è stato poi trapiantato in 2 pazienti. L’intervento di ricostruzione biotech e il successivo trapianto sono stati effettuati con successo da Cinzia Marchese del dipartimento di medicina sperimentale dell’università La Sapienza di Roma e da Pierluigi Benedetti Panici, Direttore del DAI di Ginecologia e Ostetricia dello stesso ateneo. 

Malformazioni vulvo-vaginali:

– imene imperforato: determina una falsa amenorrea (criptomenorrea). Clinicamente la giovane lamenta dolori pelvici con riacutizzazioni cicliche e presenta un ematocolpo, l’imene è teso, bombato. Nelle neonate e nelle bambine pre-puberali si può presentare una situazione simile per la raccolta delle secrezioni vaginali (mucocolpo). In queste bambine possono verificarsi difficoltà di svuotamento della vescica e conseguenti infezioni vescicali  ed ureterali ricorrenti. Una incisione imeneale risolve il problema (74,75).

. Diaframma vaginale completo: stessa sintomatologia e trattamento.

. Aplasie vaginali: quasi sempre associata ad assenza dell’utero e tube rudimentali (S. di Rokitansky).  Non c’è la ritenzione mestruale ma la funzionalità ovarica è normale. Trattamento come per la RKHS. 

. Aplasia vaginale con presenza di utero funzionale: è eccezionale da sola. Terapia: neovagina; eventuale amputazione del collo se l’utero è atresico.

  • Sinechie delle piccole labbra: in seguito a flogosi vulvare non curata, le piccole labbra possono collabire strettamente ed impedire il deflusso delle secrezioni vaginali e/ o del sangue mestruale. La terapia è esclusivamente medica e prevede l’applicazione locale, mattina e sera tutti i giorni per 2 mesi, di creme vaginali a base di estrogeni a concentrazioni crescenti:  prima  Colpotrophine® (promestriene 1 g/100 gr), Colpogyn® (estriolo 12.5 mg/100 gr)  e quindi Premarin® (estrogeni coniugati 62, 5 mg/100 gr). La vaselina applicata per ulteriori 30 giorni servirà ad evitare le recidive. Altri AA. consigliano di utilizzare solo creme idratanti (Alkagin® gel vaginale, Echigin® gel vaginale) per evitare gli effetti collaterali della terapia con estrogeni. Se necessario si applicheranno anche pomate specifiche per flogosi (Ledercort A pomata®, Altosone pomata®, Ecoval 70 lozione®), infezioni batteriche (Gentalyn beta crema mite®) e micotiche (Micotef®, Talsutin®, AB® crema vaginale, violetto di genziana in soluzione acquosa all’1%).  

 AMENORREA DA PATOLOGIA OVARICA

DISGENESIE GONADICHE:

Sindrome di Turner: (45,X0): L’aspetto fenotipico  turneriano è quello femminile. In genere si tratta di soggetti di bassa statura (<142 cm) con età ossea normale, con il tipico pterigium colli (formazione muscolo-cutanea che unisce l’apofisi mastoidea alla spalla), bassa inserzione dei padiglioni auricolari, torace a scudo, valgismo bilaterale del gomito, anomalie del distretto urinario,  coartazione aortica, linfedema delle estremità degli arti.

Le ovaie sono rappresentate da formazioni fibrose nastriformi (strike gonads) e da una spiccata ipoplasia dei caratteri sessuali secondari  peraltro di aspetto femminile.  L’ovaio è privo di follicoli, conseguenza della mancanza del secondo X.  Da un punto di vista ormonale presentano bassi valori di steroidi sessuali ed alti valori di gonadotropine (amenorrea ipergonadotropa). Dal punto di vista genetico la formula cromosomica di questi soggetti è la classica 45 X0.

La Terapia è essenzialmente sostitutiva con somministrazione di associazione estro-progestinica sequenziale che si inizia intorno ai 12 anni e va proseguita per un congruo numero di anni, se la paziente la sopporta, al fine di stimolare l’accrescimento dei tessuti ed evitare l’invecchiamento precoce, l’atrofia completa genitale  e limitare l’osteoporosi. Buoni risultati si ottengono con il GH, anche se i tassi di GH sono normali nelle pazienti turneriane,  purchè utilizzato non oltre i 12 anni e in pazienti non sottoposte a terapia estrogenica sostitutiva. Non possono avere gravidanze spontanee ma ricorrendo alla ovodonazione si ottengono buone percentuali di gravidanza con «bimbi in braccio».

  • Sindromi turneriane: situazioni di tipo mosaiciforme di diverse gradualità con interessamento prevalente, ma non assoluto, del cromosoma X in cui le diverse patologie suindicate sono presenti solo in parte. Alcune forme incomplete si presentano addirittura con amenorrea primitiva-secondaria nel senso che permettono una pubertà più o meno completa seguita da uno o più flussi mestruali. Ciò è dovuto alla sopravvivenza di qualche ovocita che addirittura può dar luogo ad una gravidanza, complicata però da frequenti complicanze come aborti, anomalie cromosomiche fetali, polimalformazioni.  Anche per queste pazienti la terapia è sostitutiva; la rimozione chirurgica delle gonadi si rende indispensabile in presenza di cromosoma Y nel cariotipo perché implica la presenza di materiale testicolare che comporta il rischio di una degenerazione neoplastica maligna (disgerminoma) e l’esistenza di una ambiguità sessuale.


  • S. della tripla X (47,XXX): è un disordine genetico diagnosticato per la prima volta in Scozia nel 1959. Colpisce il sesso femminile con una frequenza di 1/10 00 donne e consiste in una trisomia del cromosoma sessuale X per cui in queste donne  la formula cromosomica diventa 47,XXX. Ma esistono anche forme di mosaicismo 46,XX/47/XXX (27-29).

Non è ereditaria ma dovuta ad una mancata disgiunzione meiotica dell’ovocita (più frequentemente) o dello spermatozoo o dell’ovocita o dello zigote; il risultato è un cormosoma extra. L’età materna avanzata aumenta il rischio (1% in gravide >38 anni).

Le persone affette non manifestano caratteristiche particolari, se non la tendenza ad essere alte e magre, con testa piccola, ipertelorismo, ritardato sviluppo del linguaggio, dislessia, difficoltà di apprendimento (QI <90), ipotonia muscolare. Possono verificarsi difficoltà comportamentali,  ed emozionali. Malformazioni renali possono comparire in una percentuale del 10%. Sono fertili nella maggior parte dei casi e i figli non ereditano la trisomia. In tali individui l’incidenza del ritardo mentale è solo leggermente superiore alla popolazione generale. Le condizioni in cui sono presenti ulteriori copie, fino a cinque, del cromosoma X (dette poli-X) non si risolvono in anomalie anatomiche, ma in disturbi fisici e ritardo mentale correlato al numero di copie. 

Sono soggetti con caratteri fenotipici prettamente femminili caratterizzati quasi sempre da un menarca molto ritardato, da oligomenorrea o da amenorrea secondarie, da sterilità.   Altri casi invece passano del tutto inosservati non presentando alterazioni degne di nota. 

Terapia: non ci sono terapie; il cromosoma extra non può essere rimosso o distrutto, Ma questi soggetti in genere non hanno bisogno di alcun trattamento; solo qualche volta può essere necessaria una terapia sostitutiva estro-progestinica o induttori di ovulazione

  • S. di Morris o femminilizzazione testicolare  o S. da deficit recettoriale agli androgeni (45,XY): 

 Questa sindrome dovrebbe essere sospettata nella paziente con amenorrea primaria con statura normale e parziale presenza di caratteristiche sessuali secondarie, in particolare sviluppo del seno. L’esame fisico delle pazienti rivela tipicamente una vagina cieca. Il cariotipo può contribuire a determinare il sesso gonadico e a stabilire l’insensibilità agli androgeni. L’anamnesi è in genere d’aiuto, in quanto i parenti della paziente possono mostrare casi simili di amenorrea.

E’ di assoluta importanza giungere alla  diagnosi di femminilizzazione testicolare il prima possibile.  Molti pediatri raccomandano l’analisi cromosomica per ogni ragazza che evidenzi all’esame un’ernia inguinale. Se viene individuato un cromosoma Y, è consigliabile procedere alla gonadectomia immediatamente a causa del rischio elevato di degenerazione neoplastica maligna delle gonadi (gonadoblastoma). Spesso il gonadioblastoma, misconosciuto, è già presente al momento della diagnosi. All’esame istologico i testicoli presentano iperplasia delle cellule di Leydig e assenza completa dei tubuli seminiferi. Quindi, la plastica vaginale può essere il passo seguente.

                           Valutazione sviluppo mammario

L’insensibilità dei tessuti agli androgeni è causata da un allele recessivo (indicato con tfm) che si trova nel cromosoma X (X-linked): è pertanto la madre che trasmette tale condizione. La prole geneticamente maschile sarà per il 50% affetta da S. di Morris, mentre le figlie geneticamente XX saranno per il 50% portatrici.
In circa un terzo dei casi la patologia è dovuta a una mutazione spontanea.

    

 

 

 

Sindrome di Swyer (46,XY): La sindrome di Swyer, come le precedenti,  è una disgenesia gonadica pura: l’individuo possiede un cariotipo 46,XY e genitali esterni femminili. Le donne con la sindrome di Swyer non hanno ovaie, né testicoli, ma delle “streak gonad”Le cause possono essere diverse, ma riconducibili ad un blocco nei meccanismi genetici che determinano la differenziazione della gonade primitiva in testicolo. Le donne con sindrome di Swyer hanno vagina, utero, peli pubici ed ascellari normali,  non si ha crescita del seno. Alcune donne hanno il clitoride leggermente ingrandito La sindrome di Swyer viene spesso diagnosticata quando la ragazza viene visitata per un ritardo della pubertà o perché non arrivano le mestruazioni (amenorrea primaria). 

Con la terapia ormonale sostitutiva si ottiene la crescita del seno e le mestruazioni. 

Le gonadi di queste donne presentano un rischio aumentato di degenerazione neoplastica maligna (gonadoblastoma), per cui devono essere rimosse con urgenza.  

  • S. dell’ipoplasia ovarica congenita o acquisita (46,XX): ovaio congenitamente ipoplasico, con diametro longitudinale <1,5 cm, diametri trasverso e anteroposteriore <1 cm e volume <2. cm3con assenza di follicoli o un numero di follicoli molto ridotto rispetto alla norma (nell’ovaio normale, in fase follicolare precoce, si evidenziano 4-6 follicoli secondari del diametro di 4-6 mm). Ma possono anche riscontrarsi follicoli terziari e pre-ovulatori. Spesso l’ovaio ipoplasico si presenta come una cisti del Morgagni, una piccola formazione rotondeggiante a superficie liscia e contenuto prevalentemente acquoso con scarso connettivo fibrillare. L’ovaio ipoplasico acquisito in genere presenta diametri ai limiti inferiori della norma, ecostruttura normo/iperecogenica, piatta, senza follicoli, corpi lutei o albicans. L’ipoplasia ovarica congenita spesso si associa ad ipoplasia della tuba omolaterale (19,26)

I livelli sierici di estradiolo in genere sono bassi mentre le gonadotropine presentano alti livelli (20,21). Il cariotipo è sempre 46,XX ma se si estende l’analisi della metafase ad un numero di cellule superiore a quello normalmente esaminato per il cariotipo di routine, può ritrovarsi  un anello autosomico (15), interessato alla differenziazione sessuale, nel cromosoma 15.   

Il quadro clinico è molto variabile in rapporto al grado di ipoplasia e deplezione follicolare: altezza normale, debole sviluppo di dei caratteri sessuali secondari, oligomenorrea ed  amenorrea primaria o secondaria (23).

L’etiologia dell’ipoplasia ovarica acquisita  è da ricercare in un trauma annessiale prepuberale come la torsione dell’ovaio sul suo asse o fenomeni tromboembolici con conseguente arresto dello sviluppo o atresia. In genere interessa un solo ovaio (22-25). Anche le infezioni della sfera genitale (HIV) e l’endometriosi di III° e IV° grado in epoca prepuberale possono essere alla base dell’ipoplasia ovarica secondaria. 

Escludendo le sindromi turneriane, la S. dell’ipoplasia ovarica congenita si riscontra in pazienti affette da Sindrome Leopard o lentigginosi cardiomiopatica (18), nella Sindrome di Noonandeficit congenito dell’ormone della crescita (GH), e tireopatie congenite (22,23).

La terapia varia in rapporto al danno anatomo-funzionale presente. Se è interessato un solo ovaio non sarà necessaria nessuna terapia. Induttori dell’ovulazione saranno utili in caso di infertilità da ridotta popolazione follicolare.  L’assenza di follicoli in entrambe le ovaie richiederà una terapia sostitutiva estro-progestinica per ripristinare le mestruazioni e contrastare la sintomatologia pre-menopausale; l’ovodonazione è l’unica alternativa per ottenere una gravidanza.  

 

  • S. dell’ovaio resistente o S. di Savage (46,XX): 

 La sindrome dell’ovaio resistente (SOR) o sindrome di Savage (dal nome della prima paziente alla quale fu diagnosticata tale patologia) è una sindrome caratterizzata fondamentalmente da oligo/amenorrea ipergonadotropa da insensibilità ovarica alle gonadotropine (27-36).

 Frequenza: l’1-4 % circa delle donne.
Sintomatologia: le pazienti affette da SOR presentano oligo/amenorrea primaria o secondaria, scarso o assente sviluppo mammario, mancato o scarso sviluppo pilifero ascellare e pubico, ridotta velocità di crescita della statura. Un modesto grado di irsutismo è dovuto agli androgeni di origine surrenalica.  Se la SOR è da riferire a mutazioni dei recettori gonadotropinici, si possono osservare ovaie con follicoli <10 mm ed è anche possibile uno  sviluppo puberale quasi normale.  È anche possibile osservare una sindrome di Savage e relativa catena sintomatologica in donne con pubertà normale e cicli mestruali normali (27-28).
 
ETIOLOGIA: spesso l’etiologia della SOR  rimane sconosciuta (SOR idiopatica).  Fra i fattori etiologici più frequenti ricordiamo:
A)  Cause genetiche:
  • Sindrome di Turner (30)
  • Sindrome di Swyer (31)
  • Sindrome di insensibilità androgena associata a sindrome del cromosoma X fragile (FMR1 gene premutation Xq27.3) (32)
  • Mutazioni dei recettori per le gonadotropine FSH ed LH

B) Difetti enzimatici e metabolici ereditari

  •  Galattosemia: la galattosemia ereditaria (1/20.000 neonati) è una malattia genetica biochimica causata dal deficit dell’enzima galattosio-1-fosfato uridiltransferasi (ALT). Si manifesta in neonati con entrambi i genitori portatori sani della patologia. Manifestazioni acute si verificano nel periodo neonatale, quasi sempre associate all’ingestione del latte: vomito, ittero, cirrosi epatica, diatesi emorragica, anemia, difetto di crescita staturale, nefropatia tubulare, cataratta, encefalopatia, sepsi da E. coli e morte neonatale. Manifestazioni croniche coinvolgono il cervello con conseguente ritardo e  disturbi del linguaggio  e problemi di apprendimento; l’ovaio risulta danneggiato e iporesponsivo con conseguente ipogonadismo ipergonadotropo. Ci sono alcune segnalazioni di pazienti con corredo follicolare presente, anche se ridotto, e    gravidanze a termine.   La sorveglianza clinica comprende lo screening per anomalie nella funzione ovarica in età precoce. Il trattamento consiste in supplementazione di estrogeni e  progesterone (67-70).  
  •  Talassemia maggiore trattata con trasfusioni multiple
  •  Emocromatosi, spesso conseguente a trasfusioni continue e prolungate. 

C) Altre cause:

  • Infezioni virali in utero
  • Secrezione o azione anomala delle gonadotropine
  • Patologie autoimmuni (37)
Malattie associate alla SOR:
  • Disfunzione della tiroide
  • Disfunzione polighiandolare I e II
  • Ipoparatiroidismo
  • Artrite reumatoide
  • Porpora trombocitopenica idiopatica (ITP)
  • Diabete tipo II
  • Anemia perniciosa
  • Insufficienza surrenale
  • Vitiligine
  • Lupus sistemico eritematoso (SLE o Lupus)
DIAGNOSI:
– “Streak gonads”: presenti nel 50% delle pazienti con disgenesia ovarica. Le ovaie sono ridotte a sottili strisce di tessuto quasi esclusivamente fibrotico.
– Ovaie ad ecostruttura piatta, senza follicoli o con modesto numero di follicoli (<4 al 3° giorno del ciclo) con diametro <10 mm
-volume ovarico ridotto (<2 cm)
Ipoplasia uterina evidenziata all’USG
FSH > 40 mUI/ml al 3° giorno del ciclo (v.n. 10-15 mlU/ml) (52-54)
LH >30 mUI/ml al 3° giorno del ciclo (v.n. <3 mlU/ml) (55)
– bassi livelli sierici di estrogeni al 3° giorno del ciclo (v. n. <20 pg/ml)
– diminuzione β-inibina e AMH (Anti-Mϋllerian Hormone) (33, 56-60)
DHEA <3 ng/ml; è prodotto quasi esclusivamente dal surrene. Il suo valore medio  sierico è 3-8 ng/ml (34)
EFFETTI COLLATERALI:
  • Osteoporosi
  • malattie cardiache
  • Tiroidite autoimmune
  • Diabete tipo II
  • Infertilità: solo il 5% delle pazienti POF di età <30 anni riesce ad avere una gravidanza spontanea.
TERAPIA:
Per ripristinare il flusso mestruale: · terapia ormonale sostitutiva combinata sequenziale non continua: in dosi più alte rispetto a quelle prescritte per le donne in menopausa. Si inizia con una dose bassa  che viene gradualmente aumentata fino a raggiungere la quantità adeguata.
  • regime dietetico ipocalorico (1500-1700 KCal), ricco di fibre vegetali
  • esercizio fisico regolare (aerobica e pesi)
  • DHEA 
  • In caso di infertilità: COH (EE -DHEA- AI- HMG): Non esiste un trattamento efficace per ripristinare la fertilità in una donna affetta da SOR. Tentativi terapeutici prevedono cicli di iperstimolazione ovarica controllata (Controlled Ovarian Hyperstimulation, COH) utilizzando alte dosi di gonadotropine (HMG da preferire a r-FSH)  e pre-trattamnento con estro-progestinici sono stati coronati da un basso indice (pregnancy rate/cycle 2-10%) di gravidanza (29).  Inserire DHEA nel protocollo di stimolazione ovarica è giustificato dal notevole decremento di tale ormone nelle pazienti POF e dall’osservazione che un ambiente “androgenico” intraovarico PCO-simile favorirebbe il reclutamento di follicoli antrali suscettibili di maturazione. In tale ottica è giustificato il ricorso agli inibitori dell’aromatasi di terza generazione (Letrozolo, Femara©) da utilizzare nei primi giorni del ciclo. In caso di fallimenti ripetuti occorre giocoforza ricorrere all’ovodonazione, ovviamente all’estero grazie alla legge 40 e grazie agli Italiani che hanno votato contro il referendum per l’abrogazione di tale legge  per incrementare il turismo sanitario e l’arricchimento dei centri clinici stranieri.
  • AI (Assisted Insemination): è la tecnica da utilizzare in caso di oligospermia e/o ostilità cervicale.
  • .FIVET/ICSI: in caso di oligoastenospermia  e/o patologia tubarica. 
  • Ovodonazione nei Paesi in cui è consentita dalla legislazione vigente.

Distiroidismo – Nell’ipotiroidismo l’amenorrea potrebbe essere dovuta all’iperprolattinemia causata dallo
stimolo da parte del TRH sulle cellule lattotrope.
Nell’ipertiroidismo i tassi estrogenici sono sempre elevati con alterazione dei meccanismi di feed-back. LH è alto con FSH normale e si determina così una condizione simile a quella della policistosi ovarica con amenorrea ed anovulazione.

Sindrome di di George o microdelezione del cromosoma 21q11.2:

  è una delle poche malattie da carenza immunitaria da deficit da linfociti T descritta per la prima volta nel 1960 dall’endocrinologo Angelo di George. I sintomi si manifestano subito dopo la nascita, determinata da un difetto embrio-morfogenetico.  La patogenesi di questa rara patologia è da riferire a delezione del cromosoma 21q11.2 o mutazione del gene TBX1. I pazienti presentano ipoplasia o aplasia del timo e delle paratiroidi, con la caratteristica sintomatologia ipocalcemica (tetania, convulsioni) che si verifica nelle prime 24 ore di vita, malformazioni cardiache con difetti settali e interruzione dell’arco aortico e mancata chiusura del dotto arterioso, basso impianto auricolare, ipoplasia mandibolare, palatoschisi e labbro leporino. L’ipocalcemia di questi soggetti è permanente. Questa sindrome causa l’insorgenza di infezioni spesso letali. In un piccolo numero di casi è indicato il trapianto di timo fetale il più presto possibile e l’ipoparatiroidismo va curato con calcio al quale si deve aggiungere vitamina D o paratormoneNel 30% dei casi sono presenti anomalie del sistema genito-urinario con amenorrea primaria o, più raramente, secondaria (76-78). 

AMENORREA SECONDARIA DA PATOLOGIA OVARICA

 La menopausa precoce è la cessazione delle mestruazioni, con il suo corredo sintomatologico ed endocrinologico-metabolico,  prima dei 40 anni di età (26).  Escluse le cause chirurgiche, la menopausa precoce è dovuta a un esaurimento ovarico precoce (POF, Premature Ovarian Failure) con cui si identifica. Interessa circa l’1-4% della popolazione mondiale (27-43).

Sintomatologia e diagnosi POF:

  •  Amenorrea secondaria ipergonadotropa
  • Metrorragie e menometrorragie
  • E2diminuisce in caso di POF. Valori sierici di E <30 pg/ml al 3° giorno del ciclo  indicano una scarsa riserva ovarica; valori sierici di E2 <20 pg/ml indicano un totale esaurimento dell’attività follicolare ed una produzione di estradiolo in modo residuale; valori di E2 >50 pg/ml indicano la presenza di attività follicolare normale.
  • Clomifene Challenge test negativo: dosaggio dei valori sierici  di FSH al 3° giorno del ciclo; somministrazione di 100 mg di clomifene dal 5° al 9° giorno del ciclo; dosaggio FSH al 10° giorno. Il clomifene stimola la produzione di FSH. la crescita multifollicolare, la secrezione di estradiolo e l’aumento della β-inibina. Nelle donne fertili l’innalzamento della β-inibina provoca riabbassamento dei livelli sierici di FSH mentre nelle donne con ridotta riserva ovarica si ha un innalzamento della secrezione di FSH a cui però non segue una buona stimolazione ovarica, nè innalzamento dei livelli di estradiolo, secrezione di β-inibina e i livelli di FSH restano alti (64-66).  
  • SHBG (Sex Hormone Binding Globuline): diminuiscono in caso di POF. Sono sintetizzate a livello epatico; nella donna in età fertile i valori sierici normali sono 40-120 nmol/l. La sua sintesi è inibita da diete ipercaloriche ed iperlipidiche, ipotiroidismo, alti livelli di insulina, IGF-1 e androgeni ed invece stimolata da tiroxina, ipertiroidismo, Growth Hormone, estrogeni ed epatopatie. In pazienti in menopausa e POF diminuiscono nettamente al di sotto di 20 nmol/l. Una diminuzione significativa dell’SHBG comporta un aumento significativo dell’attività androgenica periferica (acne, virilismo, PCOS) ed una diminuzione dell’attività ovarica.
  • DHEA:  ormone prodotto dal surrene. Presenta valori sierici di   3-8 ng/ml  e  diminuisce in caso di POF. Valori sierici <3 ng/ml indicano uno stato di insufficienza ovarica (46-51).
  • Sindrome pre-mestruale

 

 

 

 

 

ETIOLOGIA POF:

  1. Idiopatica: le cause non sono identificabili nonostante ricerche mirate; comprende la quasi totalità dei casi 
  2. Patologia ovarica autoimmune:  causa distruzione del patrimonio follicolare ovarico e può essere distinta in:
  • Auto-anticorpi anti-ovaio
  • Sindrome polighiandolare autoimmune (61-64)
  • Mutazione di geni specifici (Xfragile, INHA, FOXL2, ELF2B, BMP15, PMM2, AIRE)
  • S. di de Giorge (Aplasia timica congenita)

3. Patologia ovarica iatrogena:

• chemioterapia: gli ovociti sono molto sensibili all’azione dei chemioterapici. Ogni mese di chemioterapia comporta una riduzione di 18 mesi di vita fertile.
• terapia radiante pelvica o “total body”
• terapia chirurgica: resezione cuneiforme eccessiva, cistectomia con eccessiva asportazione del parenchima ovarico, ovariectomia.
• virus della parotite epidemica: l’infiammazione delle gonadi se cronicizza provoca ne provoca la perdita della funzionalità.

  • TBC dell’apparato genitale: l’infiammazione delle gonadi se cronicizzata è responsabile della perdita di funzionalità delle gonadi.
  • Prolungata terapia con Gn-RH
  • COH ripetute per metodica PMA

4. Stress psico-fisici

5. Post-abortiva: Flamigni riporta tre casi di ovaio resistente, insorti dopo aborto spontaneo e regrediti spontaneamente e che hanno avuto gravidanze spontanee e mette in guardia dal fare prognosi negative senza prima avere effettuato una biopsia ovarica.

6. Talassemia major ed emocromatosi conseguente a scarso utilizzo del ferro da deficit di sintesi dell’eme o da eccessivo accumulo di ferro dopo trasfusioni. L’emocromatosi è molto più frequente negli uomini che nelle donne, ma in menopausa la differenza fra i due sessi si annulla per la cessazione delle mestruazioni, gravidanze e allattamenti. L’accumulo di ferro a livello gonadico induce disfunzionalità ovarica (come anche per tiroide, pancreas, fegato, cuore e cervello) e quindi ipogonadismo.

7. Galattosemia: l’incapacità di metabolizzare il galattosio è responsabile dell’insorgenza della POF presente nell’81% delle pazienti affette da galattosemia (67-70).

8. Fumo: le donne fumatrici sono a rischio di menopusa precoce. Sono alcune sostanze chimiche, i cosiddetti idrocarburi aromatici policiclici (PAHs) principalmente contenuti nel fumo di sigarette, che, dopo essersi legate a un particolare recettore (Ahr), attivano un gene (Bax) in grado di arrecare disturbi alla gametogenesi (69).  
9. Inquinamento ambientale: emissioni di fossil fuel, alcuni tipi di scarichi industriali e solventi contenenti 2-bromopropane possono provocare menopausa precoce non per mancanza di follicoli ma per alterazione della loro funzionalità o per alterazione dei siti recettoriali ovarici per le gonadotropine.

10. Alcoolismo, Disordini alimentari, BMI <20 e BMI >35: il consumo di alcool danneggia il fegato e conseguentemente diminuisce la secrezione di SHBG  con aumento dei livelli sierici di androgeni liberi. 

 TERAPIA:

Pillola estro-progestinica in combinazione fissa: .estrogeni e progestinici in associazione e in dosaggi fissi per 21,22,24 gg con intervalli rispettivamente di 7,6 e 4 giorni fra una confezione e l’altra: Yasminelle 21 cpr, Estinette 21 cpr, Lybella 21 cpr, Miranova 21 cpr, Harmonet 21 cpr, Loette 21 cpr. Alcune specialità commerciali, per  semplificare, presentano blister di 28 cpr ma le ultime 4 pillole sono placebo; ovviamente non richiedono intervalli fra una confezione e l’altra:  Drospil 28 cpr,  Yaz 28 cpr, Alcmena 28 cpr, Arianna 28 cpr, Minesse 28 cpr.

Pillola estro-progestinica in combinazione sequenziale: estrogeni e progestinici sono combinati in dosaggi che cercano di mimare le variazioni sieriche del ciclo naturale, Più precisamente lo schema di assunzione prevederà l’incremento delle concentrazioni di etinilestradiolo durante la metà del ciclo per poi ridiscendere, ed un aumento graduale delle quantità del progestinico fino a fine ciclo. Tali variazioni, che sembrano ricalcare in parte quelle del normale equilibrio ormonale endogeno, dovrebbero, grazie anche all’utilizzo di progestinici innovativi come il gestodene, ridurre alcuni effetti collaterali importanti come gli spotting emorragici.  Prodotti commerciali: Milvane 21 cpr, Triminulet 21 cpr, Gracial 22 cpr, Dueva 22 cpr, Klaira 28 cpr (79-81). 

  1. DHEA 25 mg x 3/die: stesse indicazioni della S. di Savage (46-51)
  2. vitamina E (Evion cpr 50 mg): si trova soprattutto negli oli vegetali, nelle verdure e nei cereali integrali.
  3. Cortisonici: nelle forme autoimmuni la terapia immunosoppressiva corticosteroidea é di scarso ausilio ai fini del ripristino della fertilità (44, 45).
  4. SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors): limitano i disturbi comportamentali
  5. COH e FIVET/ICSI: in caso di desiderio di gravidanza e grave deplezione follicolare
  6. Ovodonazione
  7. Crioconservazione del tessuto ovarico: può essere utilizzato nelle giovani donne a rischio di POF

la PCO che è responsabile del 75 % dei casi di amenorrea da anovulazione cronica.

TERAPIA:

La stimolazione ovarica per induzione dell’ovulazione e ripristino delle condizioni ormonali necessarie per il ripristino del flusso mestruale può essere ottenuta con:

    1. Gn-RH somministrato ev/sc con microinfusore; stimola direttamente l’ipofisi ad un’ipersecrezione di gonadotropine 
    2. Gondotropine esogene  che stimolano direttamente le ovaie
    3. Clomifene citrato (CC) che stimola indirettamente l’ipofisi e l’ipotalamo.

Il clomifene è un composto non steroideo simile al dietilstilbestrolo con attività essenzialmente antiestrogenica e debolmente estrogenica.   Il suo meccanismo d’azione consiste in:

1) competizione recettoriale con gli estrogeni endogeni con effetti antiestrogenici su utero, mammella e vagina. 

2) depressione del feed–back positivo degli estrogeni su ipotalamo e ipofisi che percepiscono un falso segnale di ipoestrogenismo e di conseguenza attivano un’ipersecrezione di GnRH e di gonadotropine.

 Il clomifene può essere utilizzato con successo solo nelle pazienti MAP positive cioè con meccanismo di feed-back ovaio-ipotalamo-ipofisario integro e con ovaie responsive alla stimolazione gonadotropinica. Le percentuali di ovulazione con il clomifene sono del 75-90%; ma il Pregnancy rate oscilla intorno al 25%. Il gap ovulazioni/gravidanze è dovuto all’alta  percentuale di abortività nel I° trimestre(20 25%). La percentuale di gravidanze  gemellari si aggira intorno al 10%; le gravidanze trigemine si verificano in percentuali di 0.3%; 0.1% per le gravidanze multiple.

NEOPLASIE OVARICHE ORMONO-SECERNENTI:

Si tratta di neoplasie molto rare che interessano meno del 3% delle neoplasie ovariche.  

 

  • Gonadoblastoma: amenorrea primaria e, più raramente, oligoamenorrea e amenorrea secondaria, anomalie cromosomiche (X0/XY); si associa frequentemente ad altre neoplasie ovariche
  • Ginandroblastoma: metrorragia ed amenorrea
  • Tumori a cellule della granulosa: iperestrogenismo che causa menometrorragie alternate a periodi di oligo-amenorrea, ipersecrezione di muco cervicale, aumento di volume dell’utero accrescimento precoce; nelle donne in pre-menopausa si nota un anomalo trofismo vaginale. 
  • Struma ovarico è composto completamente da tessuto tiroideo maturo. Possono produrre ipertiroidismo ed amenorrea.
  • Tumori a cellule di Setoli-Leydig (arrenoblastomi): ipersecrezione di ormoni androgeni, irsutismo, virilismo, alopecia, diminuzione del volume mammario, menometrorragie ed amenorrea

 La diagnosi del ca. ovarico è quasi sempre tardiva poiché il I° stadio (con prognosi di guaribilità che si aggira su 85-95%) rappresenta circa il 20% nelle casistiche più vaste. 

I sintomi iniziali più comuni sono:

  1. dolore pelvico (57%)
  2. aumento di volume dell’addome (51%)
  3. metrorragia (25%)
  4. Amenorrea (5%)
  5. Androstenedione >30 nmol/L
  6. Estradiolo >300 pg/ml.

La terapia è basata su:

  • rimozione delle neoplasie maligne, 
  • somministrazione di farmaci derivati dall’ergotamina in caso di microadenoma lattotropo
  • terapia ormonale sostitutiva
 

AMENORREA DA PATOLOGIA ADENOIPOFISARIA

AMENORREA DA PATOLOGIA IPOTALAMICA –L’amenorrea ipotalamica rappresenta la più comune forma di amenorrea da cause centrali  con una frequenza del 20-40% di tutte le forme di amenorrea. L’amenorrea ipotalamica assume un’enorme importanza dal punto di vista clinico non soltanto per la condizione di infertilità, ma anche, e soprattutto, per alcune condizioni patologiche conseguenti allo stato di anovularietà e conseguente ipoestrogenismo con tutte le patologie del climaterio.

SINDROME DI SHERMAN: amenorrea ed ipomenorrea conseguente a terapia contraccettiva estro-progestinica prolungata.

La terapia prevede l’utilizzo di Gn-RH e.v./s.c. iniettata mediante microinfusore ad intervalli di 30-120′ per 3-6 mesi

 Amenorrea primaria da alterata produzione di Gn-RH  congenito:

  •  Sindrome di Kallmann
  • Sindrome di Prader-Willi
  • Sindrome di Laurence-Moon-Biedl
  • Ipogonadismo ipogonadotropo isolato
  • Resistenza recettoriale al Gn-RH
  • Mutazione DAX-1

a) Alterata produzione funzionale di Gn-RH:

  • da stress, lutto: eventi stressanti di natura psicologica quali un lutto o una separazione, stalking, mobbing, insoddisfazioni lavorative, relazione difficoltosa con il partner. 

  • anoressia,
  • dieta eccessivamente ipocalorica,
  • eccesso di sport, danza: esercizio fisico intenso e/o di livello agonistico, con maggiore incidenza negli sport di resistenza o in quelli che richiedono una ridotta massa grassa corporea quali l’atletica leggera, il balletto, il pattinaggio artistico, etc.
  • lutto

c)   Danno anatomico acquisito:

  • Craniofaringioma
  • Germinoma
  • Glioma
  • Sindrome di Hand-Schuller-Christian
  • Malattie granulomatose
  • Radioterapia del cranio
  • Traumi cranici
  • Encefaliti

DIAGNOSI: Il momento fondamentale dell’iter diagnostico dell’amenorrea ipotalamica è rappresentato dall’anamnesi iniziale. Alla raccolta di un’anamnesi patologica prossima e remota completa ed accurata deve necessariamente accompagnarsi la scrupolosa raccolta dei dati riguardanti la storia mestruale e ginecologica della paziente precedente l’insorgenza della amenorrea, nonché la valutazione delle abitudini alimentari (dieta, abbuffate, etc.) dell’attività fisica svolta (tipo di sport, numero di ore settimanali di allenamento, etc.), degli eventi stressanti di tipo maggiore e/o minore, del consumo di farmaci e/o di sostanze stupefacenti. La possibile presenza di disturbi del comportamento alimentare, del tono dell’umore, etc., anche di tipo “borderline”, andrebbe esclusa e non si devono trascurare le caratteristiche cognitive e relazionali della paziente, il suo grado di soddisfazione per il lavoro e/o le attività svolte con particolare attenzione alle capacità di adattamento agli eventi stressanti della vita quotidiana. L’amenorrea ipotalamica rappresenta sostanzialmente una diagnosi di esclusione. Andranno pertanto escluse tutte le patologie endocrine considerate come possibile causa di anovularietà: iperprolattinemia, distiroidismi, alterazioni surrenaliche, e/o la presenza di malattie sistemiche. 

I dosaggi ormonali basali dovrebbero comprendere le gonadotropine,  il 17-β-estradiolo (E2), la prolattina (PRL), l’ormone tireo-stimolante (TSH), le frazioni libere degli ormoni tiroidei (fT3 ed fT4), indicatori della funzione androgenica ovarica (Androstenedione, A), surrenalica (deidroepiandrosterone, DHEA) e un indice di stress cronico (cortisolo). E’ utile, soprattutto ai fini di una maggiore motivazione alla terapia, l’esecuzione di una mineralometria ossea per la determinazione del contenuto calcico. L’ecografia pelvica è indicata come ausilio nell’esclusione di patologie ovariche che possono causare amenorrea secondaria.

 Alterazioni ormonali: Alla cessazione dell’attività pulsatile del GnRH ipotalamico, che causa quiescenza ovarica e il conseguente stato di ipoestrogenismo, si associano numerose alterazioni endocrine. Le più frequenti sono rappresentate da:

  • ridotta ampiezza e/o frequenza della secrezione pulsatile delle gonadotropine ipofisarie, in particolare dell’LH, con valori bassi (generalmente inferiori a 3 UI/L);
  • ipotiroidismo ipotalamico, spesso subclinico, con valori normali o ridotti della frazione libera degli ormoni tiroidei;
  • ipercortisolemia per conseguenza dell’attivazione aspecifica dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrenalico
  • ipertono oppioide endogeno
  • ipoinsulinemia
  • ipotiroidismo ipotalamico

Dal punto di vista clinico non esistono segni e/o sintomi caratteristici di tale patologia, ove si eccettui la cessazione della normale ciclicità mestruale, insorta da almeno 6 mesi, ed, eventualmente, l’associazione con basso peso corporeo e basso indice di massa corporea (<19 (v.n. 21-24)). 

TERAPIA: l’amenorrea secondaria ipotalamica, data la complessità e l’eterogenità dei fattori coinvolti, necessita di un approccio multidimensionale, non soltanto di tipo endocrino-ginecologico. La terapia sarà  adeguata alle esigenze della paziente. Nel caso di un immediato desiderio di gravidanza l’obiettivo primario sarà quello di ripristinare l’ovulazione e tale scopo può essere raggiunto mediante adeguati protocolli di stimolazione ovarica con gonadotropine o con somministrazione esogena di Gn-RH pulsatile im/sc a mezzo di apposito microinfusore. Nel caso le esigenze riproduttive non siano immediate, sono indicati schemi di terapia estrogenica sostitutiva e/o estro-progestinica.

Consigli anti-stress: 

  • Mangiare a orari regolari
  • Jogging: l’esercizio fisico non farà scomparire lo stress, ma ridurrà l’intensità emotiva percepita
  • reflessologia plantare
  • praticare un hobby
  • aiutare persone in difficoltà: aiutare gli altri, per esempio attraverso il volontariato, è un efficace stimolo in grado di aumentare la resilienza; fornire supporto a persone che si trovano in problemi più grossi aiuta ad affrontare i propri con la giusta prospettiva, facendoti acquisire consapevolezza e serenità.
  • rispettare i ritmi naturali
  • Verdure crude
  • ridurre caffè, tè, coca-cola, alcool
  • barretta di cioccolato fondente
  • massaggio taoista
  • respirazione addominale
  • battere le palpebre
  • scrivere un diario
  • accetta quello che non puoi cambiare e concentrati su quello che puoi realizzare

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