Frequenza delle cromosomopatie fetali: 1/800 neonati per la sindrome di Down; la trisomia 18  presenta una frequenza di  1/6.000 neonati,  mentre la trisomia 13  presenta una frequenza di 1/10.000. La s. di Turner ha una frequenza di 1/2.000 neonati di sesso femminile; ma la maggior parte dei feti Turner e  trisomia 13  vanno incontro a morte fetale o aborto spontaneo. La Fra-X  interessa 1/4.000 neonati maschi.

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Triploidia – sindrome caratterizzata dalla presenza di tre cromosomi (3N) di ogni tipo; Il patrimonio genetico è costituito da 69 cromosomi (69XXX, 69XXY, 69XYY). Generalmente è frutto di un errore nella fase di meiosi (non disgiunzione) dell’organismo parentale, che ha prodotto un gamete con due anziché un unico cromosoma per ogni tipo, il quale, combinandosi con un gamete aploide normale del partner darà origine allo zigote triploide (3N). La dispermia è la causa più frequente di triploidia (1,2).

CLASSIFICAZIONE – La triploidia  si manifesta con due differenti modalità:

1. triploidia diandrica (triploidia I): due dei tre set aploidi sono di origine paterna
2. triploidia diginica (triploidia II): due dei tre set aploidi sono di origine materna

La diandria (69 XYY) è associata ad una degenerazione molare del trofoblasto placentare e villare e crescita fetale normale.
La diginia (69XXY) è associata ad una crescita placentare deficitaria e ad una marcata riduzione dello sviluppo fetale. 

L’incidenza della triploidia nei nati vivi è 1: 10000.

DIAGNOSI – La diagnosi viene sospettata quando si rileva all’ecografia un ritardo di crescita (IUGR) con macrocefalia, oligoidramnios, idrocefalia, micrognatia, microftalmia, sindattilia.
Nel 25% dei casi ci sono difetti del tubo neurale; onfalocele o gastroschisi nel 10-18% dei feti affetti e anomalie dei genitali maschili.
Altre malformazioni fetali presenti sono anomalie cardiache, ipoplasia polmonare e cisti renali.

OUTCOME – La maggior parte dei feti con triploidia esita in aborto spontaneo entro il primo trimestre di gravidanza, solo 1/3 supera le 15 settimane di gestazione. La triploidia è presente in circa l’1-13% degli aborti spontanei.
La diagnosi di completa triploidia (no mosaicismo) è considerata letale, in quanto non ci sono stati bambini sopravvissuti oltre i 10 mesi di vita, la morte sopraggiunge per complicanze delle patologie cardiache e polmonari.

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Sindrome di Down (DS): è la più comune anomalia cromosomica del genere umano interessando 1,6 casi su 1000 nati vivi. Ma si deve ritenere un’incidenza più elevata di tale patologia rispetto alle gravidanze totali perchè molte gravidanze con feti Down esitano in aborto e  morte fetale intrauterina. Si stima che nei paesi occidentali il rischio Down  sia di1-3% per gravidanza in donne >35 anni (2-4).

Il maggior fattore di rischio per DS è l’età materna >35 anni e, ovviamente, uno o entrambi i genitori affetti da DS o portatori sani.

Genotipicamente la DS è caratterizzata da una trisomia del cromosoma 21. Il cromosoma soprannumerario è dovuto ad una mancata disgiunzione meiotica dei gameti materni  (90%) o paterni (10%). Quindi la maggior parte (95%) delle persone con la sindrome di Down presenta un cariotipo di 47 cromosomi invece dei normali 46.

Il 3% circa delle persone affette da sindrome di Down possiede 46 cromosomi, ma il cromosoma 21 supplementare risulta fuso con un altro cromosoma (traslocazione robertsoniana), in genere il cromosoma 14, il che crea un cromosoma anomalo, ma non supplementare. I portatori di traslocazioni robertsoniane presentano un fenotipo normale ma alta probabilità di generare figli Down. 

Un terzo meccanismo patogenetico della trisomia 21, con una frequenza del 2%, è dato dalla mancata disgiunzione mitotica o, ancora più raramente, dalla duplicazione di un segmento del cromosoma 21 nelle fasi embrionali precocissime dopo la formazione dello zigote. In quest’ultimo caso avremo mosaicismi molto vari e conseguentemente malformazioni morfo-strutturali e alterazioni sistemiche la cui gravità  è direttamente  correlata al numero dei cromosomi alterati.  

Le aspettative di vita e le possibilità di  inserimento nella vita sociali sono correlate alla gravità della patologia: la forma più grave è la trisomia omogenea in cui tutte le cellule dell’organismo presentano trisomia 21. La trisomia 21 mosaiciforme  in cui solo una parte del patrimonio cromosomico presenta la trisomia 21 è associata ad un fenotipo e patologie molto variabili  (4-9).

Fenotipicamente le persone affette da S. Down con trisomia 21 presentano bassa statura, collo grosso e tozzo, macroglossia, ipotonia muscolare; spesso, la lingua più grande e il tono muscolare del volto ridotto fanno sì che i bambini tengano la bocca aperta (5). Nella parte posteriore del collo può essere presente un eccesso di cute (pieghe nucali). L’epicanto è una piega muscolo-cutanea che origina dalla palpebra superiore e decorre ricoprendo l’angolo interno dell’occhio. conferendo un aspetto tipico delle popolazioni mongole. La radice nasale è piatta e larga. Le orecchie sono piccole e arrotondate e hanno un impianto basso. La plica palmare è unica (invece di tre) trasversale  (“mano di  scimmia”); presenza di macchia cutanea a margini piuttosto netti sulla parte bassa della schiena (“macchia mongolica”). frequenti sono le cardiopatie congenite (50%),  ipotiroidismo (6),  amiloidosi Alzheimer-simile che diventa evidente dopo i 40 anni di vita. Il QI in media è più basso del 50% rispetto ai coetanei non-Down ma. se ben seguiti, questi ragazzi riescono a raggiungere notevoli gradi di professionalità  in lavori di precisione e nelle applicazioni artistiche (7).

Ecograficamente nel feto Down possono manifestarsi diversi segni interpretabili come markers di cromosomopatie ed in particolare di trisomia 21: femore corto, plica nucale ispessita, osso nasale assente, clinodattilia del 5° dito, brachicefalia, intestino iperecogeno, cisti dei plessi corioidei. Nessuno di questi segni presente isolatamente pone indicazione per amniocentesi o villocentesi tranne che l’assenza dell’osso nasale e la presenza di plica nucale ispessita anche se presenti isolatamente.

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Sindrome di Edwards, (trisomia 18): nel cromosoma 18 sono presenti 3 cromosomi. Il cromosoma soprannumerario deriva da una mancata disgiunzione meiotica o da traslocazione robertsoniana. Apparentemente sembra preferire il sesso femminile  ma in realtà ciò è dovuto ad una maggiore frequenza di morte fetale ed aborto spontaneo nei feti di sesso maschile.   Il neonato affetto da trisomia 18 presenta una caratteristica protuberanza occipitale che conferisce al cranio un aspetto ellissoidale con maggior asse antero-posteriore (segno ecografico del cranio a limone o a fragola, Straberry-shaped skull), onfalocele, taglio corto delle palpebre,  micrognazia,  impianto basso dei padiglioni auricolari, pugno serrato (segno del  “clenched fist” o clenched hand), sovrapposizione (overlapping)  del 2° dito sul 3° dito e del  5° dito sul 4° (segno “delle corna”), unghie piccole, pollici ipoplasici, sterno corto, piede equino con dorsiflessione dell’alluce, aumento della plica nucale.  Più del 90% dei bambini con trisomia 18 presenta malformazioni cardiache.

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La trisomia 13 (sindrome di Patau) causata da mancata disgiunzione meiotica ovocitaria;  nel 20% dei casi, la trisomia 13 si associa alla traslocazione Robertsoniana nella quale il cromosoma soprannumerario 13 è attaccato a un altro cromosoma acrocentrico (cromosoma 13, 14, 15, 21 o 22). La trisomia 13 con mosaicismo (in cui sono presenti sia cellule trisomiche che normali) è stata descritta in alcuni pazienti con un quadro clinico che varia dal fenotipo normale a quello della trisomia 13 classica, in rapporto al numero delle cellule trisomiche presenti nei tessuti. La trisomia 13 è gravata da un altissimo tasso (95%) di mortalità fetale e aborto spontaneo. Le aspettative di vita dei pochi neonati sono molte scarse; la maggior parte dei neonati muore entro i primi tre mesi di vita a causa delle gravi anomalie cardiache e del SNC. Altre malformazioni possono essere labioschisi, palatoschisi, polidattilia, anoftalmia, criptofalmia, ciclopia, piede equino.

Le differenze tra la trisomia 21, 13 e 18 sono:

• La NT fetale è più alta nelle trisomie 18 e 13 rispetto alla trisomia 21
• I valori sierici materni di PAPP-A sono più bassi nelle trisomie 18 e 13 rispetto alla trisomia 21
• I valori sierici materni di ß-hCG libera sono aumentati nella trisomia 21 mentre risultano ridotti nelle trisomie 18 e 13
• La frequenza cardiaca fetale (FHR) è aumentata nella  trisomia 13, ma non nelle trisomie 21 e 18

La sindrome di Turner è caratterizzata da cariotipo 45/X0 (manca un cromosoma x) ma spesso sono presenti forme varie di mosaicismo.  I soggetti Turner presentano un quadro clinico polimorfo anche in relazione alle diverse forme di mosaicismo del cariotipo. In genere si distinguono per la bassa statura (altezza media: 1,45 m), ritardi nel processo di ossificazione. gabbia toracica  piatta (torace “a scudo”),  anomalie renali e restringimento aortico.

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La sindrome di Klinefelter: patologia dovuta ad alterazione numerica dei cromosoma X  per cui l’80% di individui con Klinefelter hanno un cariotipo 47,XXY, mentre nel rimanente 20% si osservano aneuploidie più gravi (es. 49,XXXXY), mosaicismi tipo 47,XXY/46,XY e anomalie strutturali del cromosoma X (10-13).

Il fenotipo Klinefelter è caratterizzato da testicoli piccoli, alta statura e ridotto sviluppo del linguaggio con QI nei limiti. La maggior parte dei maschi Klinefelter sono azoospermici, e infatti la biopsia testicolare rivela un’assenza di cellule germinali, ipertrofia delle cellule di Leydig e una marcata fibrosi dei tubuli seminiferi.

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 Sindrome dell’X fragile: è dovuta all’alterazione (mutazione) del gene FMR1 situato sul cromosoma X. Il nome “X-Fragile” deriva dal fatto che la mutazione del DNA  provoca una modificazione della struttura del cromosoma X che visto al microscopio presenta una “strozzatura” nella regione terminale del cromosoma X (q27.3), dove è situato il gene FMR1.  A livello del gene FMR1 si ritrova una patologica espansione di una sequenza ripetuta di tre basi nucleotidiche (Citosina Guanina Guanina : tripletta CGG).  Tale alterazione è trasmessa da una madre portatrice.  La Sindrome dell’X Fragile  colpisce molto più frequentemente i maschi rispetto alle femmine: infatti queste ultime possedendo 2 cromosomi X hanno anche una copia  del gene che può funzionare correttamente. Lo sviluppo mentale delle persone affette da Fra-X è molto vario. Alcune mostrano capacità cognitive quasi normali, altre un lieve ritardo mentale, altre ancora un ritardo mentale più grave. Molte persone affette da Fra-X hanno tratti somatici tipici: viso stretto e allungato con fronte e mandibola prominenti, orecchie più grandi e più basse della media e, nei maschi, ingrossamento dei testicoli (macrorchidismo). Le persone affette da Fra-X possono presentare anche altri sintomi, come l’iperestensibilità delle articolazioni, il piede piatto e il prolasso della valvola mitralica.

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Outcome fetale nelle cromosomopatie:

• La percentuale di morte fetale per trisomia 13 e 18 tra la 12^a e 40^a settimana è di circa l’80%
•  La sindrome di Turner non è correlata all’età materna. La percentuale di morte fetale tra la 12^a e le 40^a w è di circa l’80%. La prevalenza è di circa 1 su 1500 casi a 12 settimane e di 1/4.000 a 40 w.
• La triploidia non è correlata all’età materna. La prevalenza a 12 settimane è di circa 1/2000 ma questa anomalia è altamente letale, conduce a aborto spontaneo, morte fetale o immediatamente post-natale e viene raramente osservata in neonati.

Diagnosi delle cromosomopatie:

Il gold standard diagnostico per le cromosomopatie è dato dall’esame del cariotipo fetale sulle cellule prelevate durante l’amniocentesi o dal prelievo dei villi coriali con o senza metodica veloce QF-PCR.

Le metodiche complementari comprendono markers ecografici e biochimici che combinati insieme offrono una sensibilità del 70-90%.

Nella tabella 1 sottostante sono indicati i soft markers ecografici finora osservati. La misurazione della NT, l’osservazione dell’osso nasale, plica nucale, del flusso venoso nel dotto di Aranzio e il riscontro di femore corto e ed omero corto, a. ombelicale unica  sembrano possedere una maggiore sensibilità e specificità  per le cromosomopatie illustrate in questo articolo (16).

L’ispessimento della plica nucale (>5-6 mm) va misurato nel II° trimestre, fra la 14^a  e la 20^a  settimana di gestazione nella sezione utilizzata per misurare i diametri cerebellari; ha una sensibilità del 40% e una percentuale di falsi positivi dell’1%. Si considera patologica una rilevazione >6 mm (16,17). 

Tab. 1 – soft-markers per   cromosomopatie
parametro	soglia	Trisomia 21	Trisomia 18	Trisomia 13	Turner	Klinefelter	Fra-X
femore corto	<5°	+++	+	+	+
omero corto	<5°	+	+	+	+
ala iliaca	>95°	+
NT (11-14 w)	3.5 mm	+	+++	+++
plica nucale (14-20 w)	<6 mm	++	+++
osso nasale	presente	assente
angolo facciale
FHR	normale	normale	normale	aumentata
dotto Aranzio	presente	assente
idrocefalia	no	+
Pielectasia (14-20 w)	5 mm	+
malformazioni renali	Ass			++	+++
malformazioni cardiache	ass	+	+++	+++		++	++
malformazioni SNC	ass		+	+++
malform cranio-facciali				++
Golf ball	ass	+
flusso tricuspide	pres
coartazione  aorta	ass
a. ombelicale unica			+	+
ipertelorismo/ciclopia	ass			++
intestino iperecogeno	isoeco	+	+	+
atresia duodenale	no	+
attività motoria	normale	diminuita
polidattilia	no		++	++
clenched fist			+ +++
Piede equino	assente			+
Onfalocele	assente	+	+	++
Spina bifida	assente			+
oloprosencefalia	assente			+
Cisti plessi corioidei	assenti		+++	+
testicoli	normali					micro	ingrossati
IUGR	no	+	+++	+++	+	+

MARKERS BIOCHIMICI PER CROMOSOMOPATIE

Diagnostica prenatale non invasivo su DNA fetale (NIPD): test di recente affermazione, effettuato dopo la 11^a  settimana di gravidanza, consiste nello studio genetico del DNA fetale presente nel sangue venoso materno. Il DNA viene sequenziato e amplificato con metodica QF-PCR (Quantitative Fluorescent Polymerase Chain Reaction)  in modo da poter agevolmente studiare i cromosomi 13, 18, e 21 e i cromosomi X,Y. 

 References:

1. Engelbrechtsen L, Brøndum-Nielsen K, Ekelund C, Tabor A, Skibsted L; Danish Fetal Medicine Study Group. Detection of triploidy at 11-14 weeks’ gestation: a cohort study of 198?000 pregnant women. Ultrasound Obstet Gynecol. 2013 Nov;42(5):530-5.
2. Wick JB, Johnson KJ, O’Brien J, Wick MJ. Second-trimester diagnosis of triploidy: a series of four cases. AJP Rep. 2013 May;3(1):37-40.
3. Epstein CJ (June 2006). “Down’s syndrome: critical genes in a critical region”. Nature 441 (7093): 582–83. 
4. Nelson, DL; Gibbs, RA (2004). “Genetics. The critical region in trisomy 21”. Science (journal) 306 (5696): 619–21.
5. Guimaraes CV, Donnelly LF, Shott SR, Amin RS, Kalra M (October 2008). “Relative rather than absolute macroglossia in patients with Down syndrome: implications for treatment of obstructive sleep apnea”. Pediatr Radiol 38 (10): 1062–7
6. Olson, LE; Richtsmeier, JT; Leszl, J; Reeves, RH (2004). “A chromosome 21 critical region does not cause specific Down syndrome phenotypes”. Science (journal) 306 (5696): 687–90. 
7. Hattori, M; Fujiyama, A; Taylor, TD (2000). “The DNA sequence of human chromosome 21”. Nature 405 (6784): 311–19. 
8.  Ferlin A, Garolla A, Foresta C. Chromosome abnormalities in sperm of individual with constitutional sex chromosome abnormalities.Cytogenet Genome Res 2005;111:310-6.
9. Nyberg DA, Luthy DA, Resta RG, Nyberg BC, Williams MA. Age-adjusted ultrasound risk assessment for fetal Down’s syndrome during the second trimester: description of the method and analysis of 142 cases. Ultrasound Obstet Gynecol 1998; 12: 8-14.
10. Lanfranco F, Kamischke A, Zitzmann M, Nieschlag E. Klinefelter’s Syndrome. Lancet 2004;364:273-83.
11. Forti G, Csilla K. La fertilità nella sindrome di Klinefelter: implicazioni pratiche e terapia. L’Endocrinologo 2006;7:32-9.
12. Schiff JD, Palermo GD, Veeck LL, Goldstein M, Rosenwaks Z, Schlegel PN. Success of Testicular sperm injection and intracytoplasmatic sperm injection in men with Klinefelter Syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:6263-7.
13. Aksglaede L, Wikstrom AM, Rajpert-De Meyets E, Dunkel L, Skakkebaek JA. Natural history of seminiferous tubule degeneration in Klinefelter Syndrome. Hum Reprod Update 2005;12:39-48.

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  Ringrazio i lettori per la loro cortese attenzione e li prego di voler comunicare le loro osservazioni  e consigli su eventuali errori o esposizioni incomplete.

Enzo Volpicelli.