Cromosomopatie fetali

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Frequenza: 1/800 neonati per la sindrome di Down; la trisomia 18  presenta una frequenza di  1/6.000 neonati,  mentre la trisomia 13  presenta una frequenza di 1/10.000. La s. di Turner ha una frequenza di 1/2.000 neonati di sesso femminile; ma la maggior parte dei feti Turner e  trisomia 13  vanno incontro a morte fetale o aborto spontaneo. La Fra-X  interessa 1/4.000 neonati maschi.

Sindrome di Down: genotipicamente è caratterizzata da una trisomia del cromosoma 21. Il cromosoma soprannumerario è dovuto ad una mancata disgiunzione meiotica dei gameti materni  (90%) o paterni (10%) o ad una traslocazione robertsoniana per cui un braccio del cromosoma 21 si lega ad un altro cromosoma (in genere il cromosoma 14). I portatori di traslocazioni robertsoniane presentano un fenotipo normale ma alta probabilità di generare figli Down. Un terzo meccanismo patogenetico della trisomia 21 è dato dalla mancata disgiunzione mitotica o, ancora più raramente, dalla duplicazione di un segmento del cromosoma 21 nelle fasi embrionali precocissime dopo la formazione dello zigote. In quest’ultimo caso avremo mosaicismi molto vari e conseguentemente malformazioni morfo-strutturali la cui gravità  è direttamente  correlata al numero delle cellule con alterazioni cromosomiche. Anche le aspettative di vita e le possibilità di  inserimento nella vita sociali sono correlate alla gravità della patologia: trisomia omogenea in cui tutte le cellule dell’organismo presentano trisomia 21 oppure trisomia 21 mosaiciforme in cui solo una parte delle cellule presenta la trisomia 21  (4-10).

Fenotipicamente le persone affette da S. Down presentano bassa statura, collo grosso e tozzo, macroglossia (1), ipotonia, plica palmare  unica (invece di tre) trasversale  (“mano di  scimmia”); macchia cutanea a margini piuttosto netti sulla parte bassa della schiena (“macchia mongolica”), cardiopatie congenite,  ipotiroidismo (2),  presenza di epicanto (mongolismo), amiloidosi Alzheimer-simile che diventa evidente dopo i 40 anni di vita. Il QI in media è più basso del 50% rispetto ai coetanei non-Down ma. ben seguiti, questi ragazzi riescono a raggiungere notevoli gradi di professionalità  in lavori di precisione e nelle applicazioni artistiche (3).

Sindrome di Edwards, (trisomia 18): nel cromosoma 18 sono presenti 3 cromosomi. Il cromosoma soprannumerario deriva da una mancata disgiunzione meiotica o da traslocazione robertsoniana. Apparentemente sembra preferire il sesso femminile  ma in realtà ciò è dovuto ad una maggiore frequenza di morte fetale ed aborto spontaneo nei feti di sesso maschile.   Il neonato affetto da trisomia 18 presenta una caratteristica protuberanza occipitale che conferisce al cranio un aspetto ellissoidale con maggior asse antero-posteriore (segno ecografico del cranio a limone), onfalocele, taglio corto delle palpebre,  micrognazia,  impianto basso dei padiglioni auricolari, pugno serrato (segno del  “clenched fist” o clenched hand), sovrapposizione (overlapping)  del 2° dito sul 3° dito e del  5° dito sul 4° (segno “delle corna”), unghie piccole, pollici ipoplasici, sterno corto, piede equino con dorsiflessione dell’alluce, aumento della plica nucale.  Più del 90% dei bambini con trisomia 18 presenta malformazioni cardiache.

La trisomia 13 (sindrome di Patau) causata da mancata disgiunzione meiotica ovocitaria;  nel 20% dei casi, la trisomia 13 si associa alla traslocazione Robertsoniana nella quale il cromosoma soprannumerario 13 è attaccato a un altro cromosoma acrocentrico (cromosoma 13, 14, 15, 21 o 22). La trisomia 13 con mosaicismo (in cui sono presenti sia cellule trisomiche che normali) è stata descritta in alcuni pazienti con un quadro clinico che varia dal fenotipo normale a quello della trisomia 13 classica, in rapporto al numero delle cellule trisomiche presenti nei tessuti. La trisomia 13 è gravata da un altissimo tasso (95%) di mortalità fetale e aborto spontaneo. Le aspettative di vita dei pochi neonati sono molte scarse; la maggior parte dei neonati muore entro i primi tre mesi di vita a causa delle gravi anomalie cardiache e del SNC. Altre malformazioni possono essere labioschisi, palatoschisi, polidattilia, anoftalmia, criptofalmia, ciclopia, piede equino.

La sindrome di Turner è caratterizzata da cariotipo 45/x0 (manca un cromosoma x) ma spesso sono presenti forme varie di mosaicismo.  I soggetti Turner presentano un quadro clinico polimorfo anche in relazione alle diverse forme di mosaicismo del cariotipo. In genere si distinguono per la bassa statura (altezza media: 1,45 m), ritardi nel processo di ossificazione. gabbia toracica  piatta (torace “a scudo”),  anomalie renali e restringimento aortico.

La sindrome di Klinefelter: patologia dovuta ad alterazione numerica dei cromosoma X  per cui l’80% di individui con Klinefelter hanno un cariotipo 47,XXY, mentre nel rimanente 20% si osservano aneuploidie più gravi (es. 49,XXXXY), mosaicismi tipo 47,XXY/46,XY e anomalie strutturali del cromosoma X (11,12).

Il fenotipo Klinefelter è caratterizzato da testicoli piccoli, alta statura e ridotto sviluppo del linguaggio con QI nei limiti. La maggior parte dei maschi Klinefelter sono azoospermici, e infatti la biopsia testicolare rivela un’assenza di cellule germinali, ipertrofia delle cellule di Leydig e una marcata fibrosi dei tubuli seminiferi (13-16).

 Sindrome dell’X fragile: è dovuta all’alterazione (mutazione) del gene FMR1 situato sul cromosoma X. Il nome “X-Fragile” deriva dal fatto che la mutazione del DNA  provoca una modificazione della struttura del cromosoma X che visto al microscopio presenta una “strozzatura” nella regione terminale del cromosoma X (q27.3), dove è situato il gene FMR1.  A livello del gene FMR1 si ritrova una patologica espansione di una sequenza ripetuta di tre basi nucleotidiche (Citosina Guanina Guanina : tripletta CGG).  Tale alterazione è trasmessa da una madre portatrice.  La Sindrome dell’X Fragile  colpisce molto più frequentemente i maschi rispetto alle femmine: infatti queste ultime possedendo 2 cromosomi X hanno anche una copia  del gene che può funzionare correttamente. Lo sviluppo mentale delle persone affette da Fra-X è molto vario. Alcune mostrano capacità cognitive quasi normali, altre un lieve ritardo mentale, altre ancora un ritardo mentale più grave. Molte persone affette da Fra-X hanno tratti somatici tipici: viso stretto e allungato con fronte e mandibola prominenti, orecchie più grandi e più basse della media e, nei maschi, ingrossamento dei testicoli (macrorchidismo). Le persone affette da Fra-X possono presentare anche altri sintomi, come l’iperestensibilità delle articolazioni, il piede piatto e il prolasso della valvola mitralica.

Fattori di rischio:

• Il rischio fetale per trisomia 18 e 13 aumenta con l’età materna e diminuisce con l’avanzare dell’epoca gestazionale.
• La percentuale di morte fetale per trisomia 13 e 18 tra la 12^a e 40^a settimana è di circa l’80%
•  La sindrome di Turner non è correlata all’età materna. La percentuale di morte fetale tra la 12^a e le 40^a w è di circa l’80%. La prevalenza è di circa 1 su 1500 casi a 12 settimane e di 1/4.000 a 40 w.
• La triploidia non è correlata all’età materna. La prevalenza a 12 settimane è di circa 1/2000 ma questa anomalia è altamente letale, conduce a aborto spontaneo, morte fetale o immediatamente post-natale e viene raramente osservata in neonati.

Il rischio per trisomia 21  (S. di Down) aumenta con l’età materna ma, poichè il numero di donne in gravidanza nelle fasce di età più giovani è molto più alto, la maggioranza di feti con trisomia 21 viene riscontrata in donne <35 anni.

• Negli anni ‘70 e ’80 lo screening per trisomia 21 era basato sull’età materna. Amniocentesi o villocentesi venivano consigliate a donne di età  ≥35 anni.
• Circa il 5% delle donne in gravidanza ha un’età >35 anni
• Nella maggioranza dei paesi occidentali, negli ultimi 30 anni, si è osservato un aumento nell’età delle donne in gravidanza ed attualmente in circa il 20% delle gravidanze, che racchiude il 50% dei feti affetti da trisomia 21, l’età materna è ≥35 anni.

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