Gravidanza

ARS, Aborto Ricorrente Spontaneo

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Ultimo aggiornamento 2021-04-08  11:57:51
ARS (Aborto Ricorrente  Spontaneo)
Si definisce aborto l’interruzione della gravidanza prima dei 180 giorni di amenorrea (28 settimane). Dopo 180 giorni di epoca gestazionale si parla di morte fetale endouterina. L’aborto spontaneo  si definisce ricorrente (ARS) quando si ripete per  ≥3 volte.  Può essere emotivamente e fisicamente traumatizzante per qualsiasi coppia, che sperimenta la ripetuta perdita della prole e con l’ansia di un ulteriore aborto spontaneo. È anche molto impegnativo e frustrante per il clinico, poiché circa la metà dei casi rimarrà senza diagnosi e viene classificata come ARS  idiopatica o inspiegabile (1-7).

Frequenza: circa il 20% di tutte le gravidanze esita in aborto. l’1% delle donne in età fertile ha avuto almeno 2 aborti spontanei. L’incidenza dell’aborto spontaneo varia nelle diverse popolazioni, tenendo conto della variazione nella sensibilità di rilevare le perdite  di gravidanze 
biochimiche (1-3). Per il fatto che le perdite di gravidanze biochimiche possano essere così comuni nella popolazione generale, sottolinea la necessità di considerare solo le perdite di gravidanze cliniche come aborti quando si effettua una diagnosi di ARS. Ciò contribuirebbe a ridurre i rinvii, le indagini e i trattamenti non necessari.
EZIOLOGIA:  La fisiopatologia alla base dell’ARS è incredibilmente diversificata e coinvolge, oltre alla ginecologia, aree come l’ematologia, l’endocrinologia, l’immunologia e la genetica. E’  un’autentica scatola nera (“black box”) difficile da decifrare nonostante il supporto di numerose tecnologie ed esperienze.. 
  1. Eziologia sconosciuta (ARS idiopatico): si verifica per il 50-60% del totale degli aborti spontanei. Possono essere descritti due tipi di ARS ad eziologia sconosciuta inspiegabile: di tipo I, che si verifica casualmente nelle donne che non hanno patologie di base e per esse la prognosi è buona; e ARS inspiegabile di tipo II, che si verifica a causa di una patologia sottostante che attualmente non è ancora identificata dalle indagini cliniche di routine e ha una prognosi più sfavorevole. Le donne con ARS idiopatico e che non ricevono alcun trattamento hanno una prognosi notevolmente buona, con un tasso di gravidanza a termine e “bambino in braccio” del 75%  (6-10).
  2. L’incontinenza cervico-istmica rappresenta il fattore di maggior rilievo nell’ARS da cause note (11-13).
  3. Patologia uterina: l’incidenza del fattore uterino nelle pazienti con aborto ricorrente è stata pari al 23,5%.  Malformazioni uterine e miomi sottomucosi sono responsabili di ARS in conseguenza della riduzione del volume uterino utile per l’accrescimento della gravidanza. Spesso si associano a incontinenza cervicale (11-14).
  4. Successione di gravidanze a breve intervallo di tempo (<3 mesi) (15,16)
  5. alterata vascolarizzazione trofoblastica da iperproduzione di trombossano (effetto trombotico) e contemporanea diminuzione di prostaciclina (effetto fibrinolitico) con formazione di trombi e diminuzione dell’irrorazione trofoblastica. E’ conseguente a deficit del fattore XII, a trombofilia ereditaria o acquisita oppure a polimorfismo del gene VGEF.  Il deficit del fattore XII induce aumento dell’attività fibrinolitica (7). Trombofilia secondaria: spesso si manifesta per la prima volta clinicamente in gravidanza. La gravidanza di per sé rappresenta una condizione di ipercoagulabilità. Si assiste ad un aumento del livello di fibrinogeno, che a fine gravidanza raggiunge valori doppi rispetto a quelli extra-gravidici e aumento dei fattori II, VII, VIII, X e XII. La Proteina S diminuisce; AT III e proteina C rimangono invariati ma aumenta la resistenza alla proteina C attivata e possono ritrovarsi anticorpi tipo ANA, APL e ACA. Le malattie tromboemboliche inoltre possono innescare episodi di eclampsia, HELLP Sindrome, gestosi, IUGR (17-19).
  6. Alterazioni della recettività endometrialecorrelata alla presenza di inadeguata decidualizzazione endometriale a sua volta dovuta a iposecrezione di progesterone da parte del corpo luteo gravidico e iposecrezione di prolattina endometriale. A favorire l’impianto embrionale concorrono in modo significativo la secrezione locale di prostaglandine (PGF2α, PGE2, PGI2 e PGD2),  l’intervento di cellule NK e l’azione di uno specifico pattern di proteine coinvolte nella adesione cellulare (Integrine, citochine e fattori di crescita) come interleuchina 1, IL 11. IL 15, LIF (fattore di inibizione della leucemia),  EGF, IGF-I (20-41). Nelle paienti ARS risultano differenze nell’espressione di alcune cellule e molecole immunitarie. Si osservano differenze nella popolazione di cellule CD56 + e ci sono prove di un’alterazione nel rapporto delle citochine Th1 e Th2 prodotte dai monociti del sangue periferico (PBMC) e dai cloni delle cellule CD4 + decidue.  Vi sono anche alcune prove di differenze nella produzione di citochine endometriali, e in particolare una diminuzione della produzione di citochine pro-infiammatorie come l’interleuchina-6. Le cellule NK decidue entrano in contatto diretto con le cellule placentari allogeniche di derivazione fetale responsabili del rimodellamento dell’arteria uterina durante il primo trimestre di gravidanza. Qui, possono servire a supportare l’invasione del trofoblasto, il rimodellamento vascolare e la crescita vascolare nella decidua attraverso la produzione di una varietà di citochine e altri fattori angiogenici piuttosto che servire le funzioni citotossiche più tipiche delle loro controparti periferiche. 27 , 28 , 29 , 30  Sebbene questo particolare tipo di cellula differisca da cellule simili isolate dalla periferia, la maggior parte crede che sia una variante delle cellule NK. In tal caso, il sito di impianto rappresenta il più grande accumulo di cellule NK in qualsiasi stato di salute o malattia umana. Le indagini hanno dimostrato che, piuttosto che essere derivati ​​di cellule NK periferiche, le cellule NK deciduali derivano probabilmente da cellule NK endometriali che subiscono proliferazione durante la gravidanza. 31 Data questa relazione, è improbabile che le misurazioni delle cellule NK periferiche siano buoni predittori della competenza delle cellule NK decidue o dei loro effetti sugli esiti della gravidanza  (102-109).  
  7. Aberrazioni cromosomiche fetali e di coppia:  In caso di cromosomopatia fetale, si verifica un aborto spontaneo nel 48% dei casi. La principale cromosomopatia fetale è rappresentata dall’aneuploidia embrionale. Poiché gli errori di segregazione cromosomica meiotica negli ovociti rappresentano la maggior parte delle aneuploidie embrionali;  esse aumentano con l’età materna. La presenza di patologia genica di coppia si riscontra nello 0.5-10%  dei casi di ARS (42-57).
  8. Fattori immunologici mucosi nell’interfaccia materno-fetale  Si ipotizza che il rigetto immunologico del feto dovuto al riconoscimento degli antigeni paterni da parte del sistema immunitario materno, con conseguente anormalità delle cellule immunitarie e produzione di citochine, sia una delle cause di ARS idiopatico.  I fattori immunolgici endometriali sono responsabili di ARS nel 20% circa dei casi. (110-113).   
  9. Lupus eritematoso sistemico (LES) e Sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS) –  Il Lupus Eritematoso Sistemico (LES) è una patologia infiammatoria sistemica e cronica di origine multifattoriale, prevalentemente autoimmune che comporta manifestazioni estremamente polimorfe, cutaneo-viscerali, che si manifestano a poussées, associate alla presenza di autoanticorpi antinucleo (ANA), anticorpi antifosfolipidi (APL) e anticorpi anticardiolipina (ACA). Colpisce prevalentemente (90%) le donne. Le manifetazioni cliniche LES si accentuano durante le mestruazioni e le gravidanze. La sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS) caratterizzata da APL e ARS, frequentemente è associata e secondaria al LES ma può esistere anche da sola o essere associata ad altre patologie autoimmuni. L’APS è la più comune tra le  trombofilie acquisite, ha una stretta correlazione causale  con i fenomeni trombotici placentari e il conseguente esito avverso della gravidanza attraverso alterazioni del metabolismo di prostaciclina/trombossano. Le alterazioni locali in queste vie a livello dell’interfaccia materno-fetale potrebbero promuovere costrizione vascolare, mancata invasione trofoblastica, adesione piastrinica e infarto placentare. Gli anticorpi antifosfolipidi sono presenti nel 15% delle pazienti ARS e solo nel 2% delle donne con basso rischio ostetrico. Allo stesso modo, la positività degli anticorpi antifosfolipidi è stata collegata a riduzioni dei livelli di prodotti antitrombotici placentari, come l’annessina V, tra le donne con ARS. A sostegno di questo concetto, è stato dimostrato che l’aterosclerosi si sviluppa rapidamente nelle arterie spirali delle pazienti positivi agli anticorpi antifosfolipidi  (115-128). 
  10. Infezioni  l’infezione è una causa occasionale di aborto spontaneo sporadico e, coerentemente con la probabilità statistica, l’aborto spontaneo ricorrente a causa dell’infezione si verifica con una frequenza molto bassa. L’esposizione a un agente patogeno che può stabilire un’infezione cronica che può diffondersi alla placenta in una paziente immunocompromesso è probabilmente la situazione di rischio più ovvia per l’aborto abituale. Nella pratica medica di routine, non è necessario o efficiente schermare universalmente l’imprevisto, ma è necessario essere consapevoli delle rare possibilità. La maggior parte dei pazienti con una storia di aborto spontaneo ricorrente non trarrà beneficio da un ampio workup diagnostico per le possibili  infezioni (61-63)
  11. Disordini ormonali: particolarmente frequenti appaiono le tireopatie e la policistosi ovarica  (64-74). Gli ormoni riproduttivi hanno effetti drammatici sull’immunità mediata dalle cellule periferiche. La gonadotropina corionica umana (hCG), gli estrogeni e il progesterone hanno dimostrato di essere potenti immunomodulatori e capaci di favorire, a livello deciduale, la neoangiogenesi, l’invasione trofoblastica delle aa. radiali e la sintesi di numerosi fattori di crescita e integrine; insomma a favorire l’impianto della blastula.  L’HCG incrementa il numero delle cellule TREG (Regulatory T cells) sull’interfaccia materno-fetale garantendo così l’immunotolleranza durante il periodo gestazionale. E’ noto l’innalzamento dei livelli sierici di estrogeni e progesterone all’inizio della gravidanza e questi livelli elevati sono mantenuti per tutto il corso della gravidanza. Livelli elevati di progesterone inibiscono le contrazioni uterine, stimolano la decidualizzazione endometriale, induce la proliferazione e differenziazione cellulare fetale, induce la produzione di CRF (Corticotropin Releasing Factor, fattore che modera la risposta immunitaria materna), attivina A (modula positivamente la secrezione di GH-RH, FSH, la differenziazione eritrocitaria, la secrezione di HPL e la steroidogenesi placentare), e di una proteina chiamata fattore di legame indotto dal progesterone (PIBF) da parte dei linfociti; i livelli di PIBF continuano ad aumentare durante la gestazione e calano dopo il parto. Queste elevate concentrazioni di PIBF hanno dimostrato non solo di promuovere la differenziazione delle cellule T CD4 + in cellule Th2, ma anche di aumentare la produzione di citochine di tipo Th1. Inoltre, livelli ridotti di PIBF sono stati collegati a parto pretermine, aborto spontaneo e preeclampsia. È stato dimostrato che gli estrogeni migliorano le risposte immunitarie in tutte le persone dopo un trauma o emorragia significativa, sopprimono l’immunità cellulo-mediata dopo un danno termico e proteggono dal rigetto cronico dell’allotrapianto renale. In vitro, gli estrogeni sottoregolano le reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato e promuovono lo sviluppo di risposte immunitarie di tipo Th2, in particolare se presenti in concentrazioni elevate e spesso sovrafisiologiche. È noto che il numero di cellule T reg aumenta durante la gravidanza umana e i loro livelli sono inferiori nelle donne con interruzione spontanea della gravidanza. L’esposizione agli estrogeni potenzia la funzione soppressiva e la proliferazione delle cellule T reg negli esseri umani (129-151). In altra sede (endocrinologia dell’unità feto-placentare) illustriamo l’importanza di altri ormoni necessari per la normale evoluzione della gravidanza.
  12. ETA’ PATERNA (>40 anni) ed ETA’ MATERNA (>35 anni) – il tasso di ARS aumenta significativamente con l’età dall’11% tra i 20 e i 24 anni al 51% tra i 40 ei 44 anni  (2-5).
  13. Tossico-dipendenza, alcoolismo, tabagismo  (75-81)
  14. Malattie sistemiche materne:
DIAGNOSTICA:
  1. Indagine anamnestica personale(modalità dell’evento e valutazioni degli esami eseguiti dopo aborto sporadico) e familiare
  2. Visita ginecologica
  3. USG pelvica per valutare morfologia uterina ed isterometria. L’esame USG transvaginale è indispensabile per valutare al meglio la lunghezza del canale cervicale (cervicometria) e il fenomeno “funneling” in gravidanza.
  4. Isteroscopia: per la diagnosi di eventuali miomi sottomucosi, polipi e sinechie endocavitarie (S. di Ascherman). nel corso della ISC è opportuno procede a biopsia dell’endometrio per valutarne il grado di maturazione e l’eventuale discrepanza di maturazione fra cellule epiteliali e stromali come nel caso di difetto della fase luteale (LDP).
  5. Isterosalpingografia
  6. studio genetico a carico dei sistemi PGM, ADA, AK, ABO, MNSs, Rh (D, C, E), HLA (A e B) (4).
  7. Ab anticoagulante lupus-like (LAC), Ab anticardiolipina ACA. anticorpi antifosfolipina APL, anticorpi antinucleo ANA  (58-60).
  8. Mappa cromosomica della coppia e consulenza genetica
  9. Esame istologico su prodotto abortivo
  10. Monitoraggio ormonale di base al 3° giorno del ciclo a cui si aggiunge il dosaggio della β-inibina sierica (un valore <33 pg/ml predice, oltre che una senescenza ovarica precoce, anche un’alta percentuale di aborto) (5) e dosaggio dell’ormone anti-mulleriano (AMH).
  11. Ricerca di virus TORCH e non TORCH, parvovirus, HIV, sierodiagnosi di lue, chlamydia e micoplasmi)
  12. Esame microbiologico vaginale e cervicale. Eventuale coltura endometriale
  13. Test di funzionalità tiroidea (T3, T4, FT3, FT4, TSH), Ab antimicrosomi (Ab TMS), Ab antitireoperossidasi (Ab TPO),  anticorpi antitireoglobulina (Ab Tg); linfociti CD5+/20+: studi recenti hanno associato l’aborto ricorrente ad un aumento del numero dei Studi recenti hanno associato l’aborto ricorrente ad un aumento del numero dei linfociti CD5+/20+ e degli anticorpi antitiroide (antitireoglobulina ed antitireoperossidasi) che rifletterebbe uno stato di attivazione generalizzata del sistema immunitario ed in particolare delle cellule T.
  14. Immunoglobuline sieriche, C3, C4, CH50, immunocomplessi circolanti
  15. Curva da carico orale per il glucosio
  16. Screening trombofilie: 1) Trombofilia acquisita (LES Lupus Eritematoso Syndrome) Anticorpi lupus anticoagulanti (LAC), Anticorpi anticardiolipina (ACA), Anticorpi anti-DNA, frazioni del complemento C3 e C4  2) Trombofilia congenita: PT, mutazione della protrombina (G20210A), PTT ⌈tempo parziale di tromboplastina⌉, antitrombina III, proteina C, resistenza alla proteina C attivata, proteina S, Fattore V Leiden,  omocisteinemia, esame del DNA per la ricerca della mutazione MTHFR in caso di iperomocisteinemia, folatemia.
  17. Spermiogramma base, profilo citometrico di flusso del DNA spermatico, tests funzionali
TERAPIA: anzitutto occorre ribadire la necessità di rifiutare qualsiasi trattamento non basato sull’evidenza per la maggior parte dei casi di ARS inspiegabile, poiché potrebbe causare più danni che benefici. Ciò è dimostrato in un recente studio randomizzato controllato (RCT) sul trattamento combinato relativamente sicuro di aspirina / eparina rispetto al placebo in donne con ARS idiopatico. Sebbene non siano state mostrate differenze per i tassi di natalità vivi, le donne nel gruppo di trattamento hanno riportato lividi, gonfiore e prurito significativi nei siti di iniezione dell’eparina (85).
1) Riposo e supporto psicologico: non necessariamente “a letto”; evitare di sollevare o portare pesi, evitare tutti movimenti che comportino contrazione della muscolatura addomino-pelvica. per tale motivo è opportuno evitare i rapporti sessuali anche in considerazione  che le prostaglandine contenute nel liquido seminali sono dotate di proprietà contratturanti (86).
2)Tocolitici:
– Atosiban (Tractocile) ev 1 f. soluz.iniett. 0.9 ml (7.5 mg/ml); ev 1 fl. concentrato infusione 5 ml (7.5 mg/ml); controindicazioni: preeclampsia, eclampsia, patol. placenta; alterazione FHR, MEF, PROM, diabete. Posologia: 6.75 mg/min per infus. Ev, poi per 18mg/h per 3 h, poi 6 mg/h per massimo 45 h.
3) Progesterone micronizzato – recentemente è stata messa in discussione la somministrazione di progesterone nelle prime fasi di una gravidanza a rischio di aborto anzi è dimostrato che elevati livelli sierici di progesterone nelle prime fasi di gravidanze PMA sono correlate a modesto pregnancy rate ed elevate percentuali di aborto (87,90,91,153-159).
4) Ac. Folico: 5 mg a giorni alterni durante tutta la gravidanza nei casi di iperomocisteinemia; non esiste una sufficiente evidenziazione (8)
5) Aspirina: inibisce la ciclossigenasi-1 piastrinica che riduce la produzione di thrombossano A2 (vasocostritore e aggregante delle piastrine). Sebbene l’emivita dell’aspirina sia di soli 15-20 min, la sua durata d’azione è di 7-10 giorni, corrispondente alla vita media delle piastrine. Posologia: 100 mg/die nei mesi precedenti e nelle prime fasi di gravidanza.  Per riassumere i dati relativi all’uso profilattico di ASA tra i pazienti con ARS, i dati attuali non supportano la sua applicazione clinica né tra i pazienti con ARS inspiegabile con aborti precoci (<10 settimane) né in quelli con coagulopatie (86-88,150-152,169-172).
6) HCG: non sembra apportare  alcun beneficio nel ridurre le percentuali di ARS.
7) Eparina a basso peso molecolare (Low Molecular Weight Heparin, LMWH): i risultati non sono univoci; alcuni studi riportano una notevole riduzione delle percentuali di ARS trattati con LMWH (100 UI/Kg/die) soprattutto se in associazione con aspirina a basso dosaggio (100 mg/die) ma altri numerosi studi non hanno confermato queste certezze. Tuttavia sembra esserci univocità di risultati positivi nell’utilizzare, dall’inizio di gravidanza e fino al puerperio, un’associazione di aspirina ed eparina nell’ARS causata da APS, Sindrome da Anticorpi Antifosfolipidi (trombofilia acquisita). Si preferisce la LMWH per una serie di ragioni: consente la somministrazione mediante una singola iniezione al giorno, è gravata da una minore incidenza di trombocitopenia e da un ridotto rischio di osteoporosi. La terapia va iniziata appena il test di gravidanza è positivo e fino al puerperio (160-168) .
8) Metformina (92.93)

9) Diagnosi pre-impianto nella pratica della fecondazione assistita (PGD, Preimplantation Genetic Diagnosis): permette di selezionare embrioni di buona qualità e quindi aumentare il pregnancy rate. (96-101).

TERAPIA CHIRURGICA: la rimozione di setti intrauterini non sembra apportare benefici degni di nota mentre gli interventi di metroplastica sembrano gravati di elevata probabilità di rottura d’utero durante la gravidanza. L’intervento di cerchiaggio cervicale sembra essere l’unico dotato di elevato rapporto benefici/rischi, pur senza dimenticare il rischio di contrazioni uterine indotte dallo stesso intervento.

PROGNOSI – Una prognosi per il buon esito di future gravidanze può essere stimato empiricamente tendendo conto di età materna, tipo di ARS, numero di aborti precedenti e cariotipo del prodotto abortivo.

  1. Età : più giovane è la donna, meno è probabile che l’ARS si verifichi poiché le donne di età compresa tra 40 e 44 anni hanno cento volte più probabilità di soffrire di ARS rispetto alle donne di età compresa tra 20 e 24 anni (v. tabella precedente).

  2. Tipologia di ARS – l’incidenza della perdita di gravidanza biochimica nella popolazione generale può raggiungere il 60% (Chard, 1991), mentre l’incidenza di interruzioni di gravidanza in una fase successiva, ad esempio, dopo il rilevamento dell’attività cardiaca fetale, è significativa inferiore (Bricker e Farquharson, 2002).

  3. Numero di aborti precedenti : maggiore è il numero di aborti precedenti, minore è la probabilità che l’ARS sia dovuta al caso, perché la considerazione statistica mostra che la probabilità di avere quattro o più aborti dovuti al solo caso è piuttosto bassa. Per le pazienti con una storia di ARS, il rischio di un successivo aborto  è stimato al 24% dopo due aborti, al 30% dopo tre aborti e al 40-50% dopo quattro aborti (114).

  4. Cariotipo dei prodotti del concepimento : se il cariotipo dei prodotti del concepimento è normale, è meno probabile che l’ARS si ripeta casualmente; se ciò dovesse avvenire, è più comunemente associata ad aneuploidia fetale sporadica e un cariotipo anormale dei prodotti del concepimento ( 95,96).

Conclusione

Le indagini epidemiologiche suggeriscono che la maggior parte delle donne anziane con ARS inspiegabile non ha alcuna patologia sottostante, il che spiegherebbe la prognosi complessivamente buona per questo gruppo di donne. Tuttavia, c’è un altro gruppo di donne, spesso più giovani, che hanno una specifica patologia sottostante, che è ancora non identificata, come causa dei loro ripetuti fallimenti. 

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