Andrologia, Endocrinologia, PMA

Clomifene

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Il clomifene è un antagonista recettoriale degli estrogeni, ma  possiede anche una modesta attività agonista. Si può quindi definire un modulatore selettivo recettoriale (SERM) degli estrogeni.  A livello dell’endometrio, ghiandole mucipare cervicali e vaginali svolge un’azione antagonista estrogenico come pure a livello ipotalamico e, in minor misura a livello ipofisario, dove inibisce il feedback negativo degli estrogeni sulla secrezione e rilascio di gonadotropine e, di conseguenza, induce una up-regulation dell’asse ipotalamo-ipofisario  con ipersecrezione di Gn-RH, FSH ed LH (1-5). Il farmaco interagisce anche nei processi steroidogenetici a livello ovarico, facilitando la conversione degli androgeni in estrogeni, con il risultato finale dell’accrescimento e la maturazione di un certo numero dei follicoli nell’ovaio. Perciò non induce direttamente l’ovulazione, ma agisce innescando la cascata fisiologica di eventi che portano all’ovulazione nel corso di un ciclo normale. È evidente quindi come il CC possa esplicare la sua azione solo in pazienti con un asse ipotalamo-ipofisario integro. È inoltre importante sottolineare come il CC a livello uterino, cervicale e vaginale svolga un’azione anti-estrogenica,ostacolando l’impianto e l’iniziale sviluppo embrionario. Tuttavia vari studi hanno dimostrato una trascurabilità del dato alle dosi generalmente utilizzate in ambito clinico (6-12).

 

Struttura chimica: Il citrato di clomifene è un derivato del trifenil-etilen-stilbene.  Enclomifene e Zuclomifene sono gli isomeri (E) e (Z) che compongono il clomifene.

Farmacocinetica del clomifene: il CC è assorbito per il 90% a livello gastro-enterico, passa nel fegato da dove è riversato parte  in circolo per raggiungere gli organi bersaglio ed in parte è escreto di nuovo nel tratto gastro-enterico. Ha una lunga emivita (7-9 giorni ed infine è escreto dall’organismo in forma immodificata tramite l’emuntore renale (90%) e con le feci sotto forma di ossido di clomifene.

Risultati immagini per clomifene struttura chimica

 

MECCANISMO D’AZIONE DEL CC: Inibendo il feedback negativo degli estrogeni sulla secrezione e rilascio di gonadotropine induce una up-regulation dell’asse ipotalamo-ipofisario  con ipersecrezione di FSH ed LH (1-5).

 Il clomifene è il farmaco più utilizzato per la terapia dell’infertilità femminile. Costituisce il farmaco  ideale per l’induzione dell’ovulazione nelle donne anovulatorie PCOS e per liperstimolazione ovarica controllata (COH) nelle stesse pazienti PCOS. E’ inoltre il principale presidio terapeutico per la LUF Syndrome.

PROTOCOLLO DI INDUZIONE DI OVULAZIONE CON CLOMIFENE

  • CC 50 mg/die dal  3-7° oppure dal 5-9° giorno del ciclo 
  • In caso di fallimento, le dosi di CC possono essere aumentate di 50 mg/die nei cicli successivi, fino ad un massimo di 200 mg/die
  • HCG 5.000 UI i.m. quando il follicolo maggiore è ≥18 mm
  • IUI 36 hours dopo HCG  oppure rapporti programmati in periodo periovulatorio
  • HCG 2.000 UI im 6 giorni dopo la prima dose di HCG 
  • Progesterone vaginale gel: per 20 giorni dopo l’ovulazione
  • Etinil-Estradiolo 0.05 mg(die per os dall’ottavo giorno del ciclo per 5-26   giorni  oppure Estradiolo valerato  2 mg/die (Progynova® cpr).

L’ovulazione avviene 5-10 giorni dopo l’ultima compressa di Clomifene

I cicli ovulatori indotti con clomifene citrato  presentano caratteristiche, evidenziabili ecograficamente,  diverse rispetto all’ovulazione presente nei cicli spontanei.

A livello della cervice uterina, il CC  esercita un’azione antiestrogenica, negativa per l’outcome gravidico. Gli estrogeni inducono la secrezione di grandi quantità di muco chiaro e  filante da parte delle ghiandole cervicali  mentre il progesterone inibisce l’attività secretoria delle ghiandole cervicali.

Per contrastare  questo effetto collaterale negativo fu introdotta una supplementazione con estrogeni   esogeni: 2-4 mg/die dal 3° giorno di somministrazione di clomifene per  5-25 giorni monitorando le caratteristiche della cervice uterine e del muco cervicale esaminato al M.O. (fern-test e  spinbarkeit).

 

Cervical score secondo Insler: letteralmente punteggio cervicale, viene fatto derivare  da

  1. esame, espresso in numeri da 0 a 3, della quantità di muco cervicale,
  2. grado di beanza dell’orificio uterino esterno
  3. Fern-test: Una semplice cannula di polietilene con mandrino, detto “aspiglaire”, aspira il muco cervicale e lo deposita su un vetrino dove viene strisciato, fatto essiccare all’aria ed osservato al M.O.. In fase pre-ovulatoria e con buoni livelli di estradiolo si osservano delle formazioni “a foglia di felce” da cui il nome “fern-test” e dovute alla cristallizzazione dei sali di NaCl contenuti nel muco. La complessità delle ramificazioni, 1-2-3-4° tipo,  è direttamente correlata con i livelli sierici di estrogeni.
  4. SPINNBARKEIT: La quantità del muco cervicale è valutata empiricamente. Il muco cervicale viene stirato all’esterno con una bacchetta di polietilene fino a chè non si rompe (spinbarkeit): il grado di resistenza viene espresso in numeri. Prima dell’ovulazione lo spinnbarkeit raggiunge la lunghezza di 10-13 mm.

Punteggio cervicale sec. Insler: 0-3:  insufficiente maturazione follicolare; 10-12:  maturazione ottimale. 

La presenza di polvere o di particelle varie sul vetrino può impedire il fenomeno della cristallizzazione. La persistenza della cristallizzazione nella seconda metà del ciclo può essere dovuta a mancanza di ovulazione o a deficit del corpo luteo

Prodotti commerciali contenenti clomifene: Clomid® e Serofene® cpr 50 mg.  Il Clomid®  contiene lattosio pertanto risulta controindicato in pazienti affetti da intolleranza al galattosio, deficit enzimatico di lattasi o malassorbimento glucosio-galattosio. Inoltre potrebbero comparire effetti collaterali a carico dell’apparato visivo, annebbiamenti ed opacizzazione che potrebbe render pericolosa la guida di autoveicoli o l’utilizzo di macchinari.

Clomifene citrato e L-Carnitina nel trattamento dell’oligo-astenospermia: Il trattamento con clomifene citrato e L- carnitina si è rivelato un passo sicuro ed efficace nel  trattamento dell’infertilità maschile idiopatica, aumentando numero e motilità degli spermatozoi (34).

References list:

  1. Nasseri S, Ledger WL. Clomiphene citrate in the twenty-first century. Hum Fertil 2001;4:145–51.
  2. Imani B, Eijkemans MJ, te Velde ER, Habbema JD, Fauser BC.: “Predictors of patients remaining anovulatory during clomiphene citrate induction of ovulation in normogonadotropic oligoamenorrheic infertility”. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2361–5.
  3. Gysler M, March CM, Mishell DR Jr, Bailey EJ.: “A decade’s experience with an individualized clomiphene treatment regimen including its effect on the postcoital test. Fertil Steril 1982;37:161–7.
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  5. Boostanfar R, Jain JK, Mishell DR Jr, Paulson RJ.: “A prospective randomized trial comparing clomiphene citrate with tamoxifen citrate for ovulation induction. Fertil Steril 2001;75:1024–6.
  6. Kelekçi S, Saygili-Yilmaz E, Inan I, Eminsoy G. A trial of a new regimen with clomiphene citrate administration to reduce
    the antiestrogenic effects on reproductive end organs. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2004
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dr. Enzo Volpicelli


13 Comments

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