Gravidanza

Mola vescicolare

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MOLA VESCICOLARE:

La mola vescicolare (o Mola Idatiforme) è la più nota delle malattie del trofoblasto. Essa è degenerazione cistica della placenta (villi coriali e trofoblasto).  I villi conservano la proprietà endocrina (produzione di HCG) e infiltrativa ma non lo scambio nutritivo con il sistema circolatorio materno. Generalmente la mola vescicolare insorge alla fine del 2° mese di gravidanza a seguito della ritenzione di un blighted ovum o di un aborto interno ed è espulsa spontaneamente al 4° mese.

 CLASSIFICAZIONE:

La mola vescicolare si distingue in benigna o non invasiva e maligna o destruens.  La mola benigna si distingue in parziale e totale o completa in rapporto all’estensione. Entrambe possono essere embrionate o anembrionate (tab. 2).  La mola benigna in genere è parziale e spesso è embrionata. Nella mola totale il processo interessa l’intera placenta con degenerazione cistica dei villi coriali e  iperplasia diffusa del trofoblasto; in genere la mola totale è anembrionata.

La mola destruens differisce dalla mola vescicolare non invasiva per il carattere più invasivo ed aggressivo, potendo invadere il miometrio e le strutture adiacenti.

I feti, le cui placente presentano degenerazione molare frequentemente sono affetti da anomalie cromosomiche (es. cariotipo triploide 46 XXY; 46 XXX).

EVOLUZIONE: la mola benigna in circa il 20% dei casi esita in mola destruens oppure in  corioncarcinoma. Quando più è accentuata la proliferazione trofoblastica, tanto più probabile è la malignità.

Tab. 3 – Stadiazione Società Internazionale  per lo studio delle neoplasie trofoblastiche

Stadio Oa    

a basso rischio

stadio Ob    

ad alto rischio:

• volume dell’utero superiore all’epoca dell’amenorrea
• β-hCG  >100.000 mUI/ml
• cisti teco-luteiniche Æ > 6 cm
• patologie mediche associate
• età materna >40 anni o <20 anni
• presenza di gestosi e/o coagulopatia
• precedente neoplasia trofoblastica
• ipertiroidismo
• embolizzazione trofoblastica

Stadio l: non invasiva

mola confinata alla cavità uterina
Stadio ll
metastasi limitate a pelvi o vagina
Stadio IIl metastasi pelviche, vaginali e/o polmonari. La diagnosi di certezza delle metastasi polmonari si ottiene solo con la biopsia; tuttavia una normale radiografia del torace può dare una buona diagnosi.   
Stadio IV metastasi a distan­za: cervello, fegato, rene, milza, tratto            gastro-intestinale. Si tratta di pazienti con coriocarcinoma, sovente resistente alla chemioterapia e quindi ad alto rischio.

 

 FREQUENZA: colpisce le pluripare più spesso che le primipare con un rapporto 4:1 a favore delle pluripare. Nei paesi europei si riporta una frequenza di un caso ogni 1.000 gravidanze circa.  Tali valori aumentano drasticamente se si prendono in considerazione paesi a minor indice di industrializzazione e con tenore di vita più scadente. L’incidenza della mola embrionata è molto variabile e meno frequente della mola anembrionata (5% vs 95%).

 EPIDEMIOLOGIA:

la mola vescicolare è stata correlata ad alcuni fattori predisponenti, capaci di determinare cioè un terreno favorevole all’insorgenza della malattia trofoblastica:

  1. anamnesi positiva per aborti o mola vescicolare
  2. Età: risulta più colpito il periodo posto agli estremi della maturità sessuale (<20 e >40 anni)
  3. Stato sociale: risultano più colpiti i soggetti malnutriti e meno abbienti
  4. Pkuriparità
  5. Distribuzione geografica: l’incidenza della malattia trofoblastica presso le popolazioni orientali è di 1/126 gravidanze, mentre fra le popolazioni occidentali è di 1/3-4000
  6. Gruppo sanguigno: risultano più colpite le pazienti di gruppi B ed AB e quelle che presentano isogruppo con il partner
  7. Gemellarità bicoriale
  8. Precocità del menarca
  9. Depressione immunitaria

 

ETIOLOGIA: non ancora identificata, per cui vengono proposte delle teorie:

  1. la morte precoce dell’embrione (provocata da fattori genetici, infezioni virali e  batteriche, deficit nutrizionali ed immunologici, disendocrinopatie)  ed il suo riassorbimento determina trombizzazione vascolare placentare e alterazione patologica del villo,
  2. insufficiente vascolarizzazione del trofoblasto sarebbe il primum movens cui segue la morte dell’embrione e l’alterazione del villo.
  3. Abnorme invasità del trofoblasto cui segue trombizzazione vascolare, degenerazione idropica dei villi coriali e morte fetale.

Nilsson (1981) riferisce come nel 50% dei quadri di blighted ovum l’esame istologico mette in evidenza gli aspetti degenerativi del trofoblasto; tale percentuale scende al 30% nei casi di missed abortion con embrione <5 mm di lunghezza e addirittura al 5% nei casi con embrione >5 mm. Appare chiaro come tutti i casi in cui si evidenzi un blighted ovum od un missed abortion nel primo trimestre vadano non solo tempestivamente sottoposti a revisione strumentale della cavità uterina, ma come il materiale asportato debba sistematicamente essere sottoposto ad esame istologico per mettere in evidenza eventuali aspetti degenerativi.

 

 

QUADRO CLINICO: possiamo considerare alcuni aspetti della manifestazione della malattia trofoblastica:

  • metrorragie irregolari nel corso del primo trimestre di gravidanza, dovute all’infiltrazione dei vasi sanguigni  da parte del trofoblasto. Costituiscono il primo sintomo della mola vescicolare.
  • Dolori addominali con irradiazioni lombosacrali simili alla minaccia di aborto
  • Aumento di volume dell’utero rispetto all’epoca gestazionale (tipico aumento “a scatto”) e diminuito di consistenza
  • iperemesi resistente alle comuni terapie;
  • tumefazioni annessiali mono o bilaterali corrispondenti a cisti luteiniche provocate dall’eccessiva produzione di HCG da parte del trofoblasto.
  • segni clinici di gestosi che può evolvere in pre/eclampsia se la mola vescicolare supera il 5° mese.
  • Dispnea, insufficienza respiratoria ed edema polmonare: sono i sintomi di metastasi polmonare corrispondenti alla gravità dell’invasione metastatica.

 

DIAGNOSI: è basata su una serie di dati strumentali e di laboratorio

  • HCG sierica aumentata: e in costante aumento.
  • HPRL (Prolattina): costantemente aumentata.
  • Transaminasi, in particolare SGOT aumentate.
  • Globuline sieriche aumentate.
  • Albumina e proteine totali diminuite
  • USG pelvica: Il tradizionale quadro ecografico della mola vescicolare  “a tempesta di neve” descritto da Donald nel 1961, è ormai un ricordo storico. L’anticipazione del tempo di diagnosi ci consegna un’immagine ecografica che in caso di mola vescicolare completa anembrionata  a 10-12 settimane può essere descritta come “swisse-cheese-like” (foto 1). In caso di mola vescicolare a 6-7 settimane si nota solo un’ipertrofia localizzata del trofoblasto, aumento di volume della camera gestazionale e in generale un quadro simile al “blighted ovum”. In successivi esami a 8-10 settimane cominciano a comparire delle tipiche vescicole nel trofoblasto precedentemente osservato ipertrofico.  Raramente compaiono echi embrionali. Le vescicole vanno misurate in vista di ulteriore sorveglianza.  Inizialmente sono inferiori a 2 mm e possono progressivamente raggiungere i 10 mm. Qualche volta si possono riscontrare ampie lacune anecogene all’interno del tessuto molare, oppure aree anecogene falciformi alla sua periferia: esse rappresentano zone di degenerazione emorragica. Cisti ovariche teco-luteiniche: secondarie all’elevato livello di gonadotropine prodotte dal tessuto molare. Appaiono ecograficamente come formazioni cistiche multiloculate, di dimensioni anche considerevoli (fino a 10 cm).  Tali cisti possono persistere fino ad un periodo di almeno 4 mesi dopo lo svuotamento della mola.

 

Diagnosi Differenziale:

  • Miomi si distinguono dal tessuto molare per la disposizione  “a spirale” degli echi all’interno del nodulo.
  • Idrope placentare associata spesso ad aborto incompleto; ricorrere al dosaggio della b-HCG
  • Cancro ovarico.

 

ANATOMIA PATOLOGICA:

All’esame macroscopico la mola vescicolare appare come un ammasso di vescicole di diametro molto variabile (da qualche millimetro ad 1-2 cm), riunite fra loro da sottili tralci. Le vescicole hanno pareti sottilissime e contengono un liquido chiaro. La mola può raggiungere nel suo insieme un volume considerevole (a volte supera il peso di 1 Kg). Dal punto di vista anatomo-patologico, la mola vescicolare è caratterizzata da una triade di elementi rappresentata da:

  1. Alterazione del microcircolo placentare
  2. proliferazione del trofoblasto,
  3. degenerazione idropica dei villi coriali 

 Secondo Sabbagha (1979) le mole parziali, che rappresentano il 75% dei casi, si presentano con villi molto piccoli (<5 mm) spesso con cariotipi anormali, e molto raramente evolvono in coriocarcinoma.

Le mole vescicolari totali, invece, che rappresentano solo il 25%, presentano dei villi di dimensioni molto maggiori (>9 cm), non sono mai associate a presenza d’embrioni[1] e presentano un cariotipo normale 46,XX. Il 2,5% evolvono in coriocarcinoma.

 

MOLA PARZIALE:

La mola parziale è caratterizzata da villi coriali idropici, ma con tendenza scarsa o nulla alla proliferazione trofoblastica, e dalla coesistenza del feto, che spesso presenta anomalie multiple e frequentemente un cariotipo triploide.

La gravidanza deve essere interrotta se non lo è già spontaneamente.

Frequente l’evoluzione maligna.

MOLA EMBRIONATA:

Simile alla mola parziale, ma molto meno frequente, è la mola embrionata, in cui un feto ecograficamente normale coesiste con una mola completa. L’ipotesi patogenetica più accreditata di tale patologia è che essa derivi da una gravidanza gemellare biovulare con degenerazione molare di uno dei due prodotti del concepimento.

La differenza fondamentale tra mola parziale e mola embrionata è nella prognosi in quanto la mola parziale non è considerata una entità potenzialmente maligna, a differenza della mola embrionata.  La diagnosi ecografica differenziale tra queste due patologie, purtroppo, non è sempre possibile. Teoricamente nella mola embrionata il feto e la placenta normale dovrebbero essere riconosciuti distintamente dal tessuto molare, mentre nella mola parziale la placenta unica presenta in gran parte il tipico aspetto vescicolare. La diagnosi differenziale, tuttavia, non è cruciale in quanto in ciascun caso il trattamento immediato è identico e consiste nello svuotamento della cavità uterina. L’esame istologico consentirà la diagnosi e il trattamento definitivo.

Il problema si pone solo con quelle forme in cui la degenerazione molare si accompagna ad un feto vitale. In tali casi il trattamento è oggetto di controversie: sebbene siano stati riportati casi di feti portati a termine senza complicanze materne, la maggior parte degli Autori suggerisce lo svuotamento immediato dell’utero, in particolare per i sintomi progressivi di preeclampsia che possono insorgere nel 2° trimestre. Quando un feto cromosomicamente normale si associa ad una mole le chances di sopravvivenza sono dell’ordine del 40%-70% soprattutto se supera le 28 settimane; ma la gravidanza è spesso complicata da ipertensione ed emorragie.  Il rischio di degenerazione maligna del trofoblasto è del 10%.

 TERAPIA DELLA MOLA VESCICOLARE:

La terapia della mola vescicolare è basata sullo svuotamento e revisione della cavità uterina a cui è consigliato di associare un trattamento chemioterapico.

Terapia chirurgica:

  • dilatatazione cervicale:   l’applicazione di una candeletta di gemeprost, analogo di PG E1 (Cervidil 1 mg) 1-2 ore prima dell’intervento, ammorbidisce il collo dell’utero e facilita molto la sua dilatazione mediante dilatatori metallici  di Hegar fino al n. 12 ½, misura minima per poter introdurre una pinza ad anelli.
  • Svuotamento mediante pinze ad anelli  di Foerster oppure con pinza di Winter che presenta un diametro trasversale degli anelli inferiore a quello della più nota Foerster.
  • Curetage mediante le curette affilate di Sims più grandi possibili

Lo svuotamento e il curetage vanno sempre eseguiti sotto infusione endovenosa di ossitocina o meglio Sulprostone, analogo della PG E2  (Nalador 1 fl 2 ml  0.5 mg e.v. diluita in flebo).

In presenza di emorragia di scarsa entità si può ricorrere a raschiamenti successivi, ma in presenza di cospicue perdite ematiche, di un utero notevolmente aumentato di volume, di un’epoca gestazionale avanzata e in donne pluripare di età avanzata e senza desiderio di prole, molti Autori procedono ad isterectomia totale. La presenza di cisti luteiniche a carico delle ovaie non richiede alcun intervento perchè queste formazioni, in caso di evoluzione benigna, regrediscono spontaneamente dopo l’evacuazione della mola.

Chemioterapia:

1)        Profilattica: alcuni autori consigliano di somministrare prima dell’evacuazione o prima del raschiamento un ciclo di Methotrexate[2] e/o di Actinomicina D. In questo caso l’intervento viene effettuato al 3° giorno del trattamento.

 

2)      Dopo l’evacuazione: si somministra un ciclo di 5 gg. di Methotrexate (Ametopterina), antagonista dell’acido folico, alla dose di 0,6-1 mg/Kg per via orale:

Es: Methotrexate cpr 2,5 mg: 6 cpr/die x 10 gg.  La dose varia a seconda della tolleranza del soggetto. Nei casi di grave intolleranza gastrica si utilizza la via parentale: Es: Methotrexate flac. 50 mg: ½ fl. (25 mg)/48 h x 4 volte oppure: ½ flac. x 2 volte a settimana x 3 settimane.  Nei casi di grave alterazione epatica o renale si può sostituire il MTX con Actinomicina D[3], che possiede un’attività meno tossica: essa va somministrata per via e.v. alla dose di 0,5-1 mg al dì per 5 gg. Il preparato è altamente corrosivo per cui va somministrato diluito al 5% in soluzione fisiologica.  Es: Cosmagen fl. 0,5 mg: 1-2 fl/die diluite in 500 cc di soluzione fisiologica.

Dopo un ciclo di trattamento è opportuno controllare il quadro ematologico (GR, GB e piastrine):

3)      Cicli successivi di chemioterapia: si devono effettuare se permangono segni clinici e biologici della malattia trofoblastica, interponendo fra un ciclo e l’altro 15 gg di riposo e controllando attentamente i segni di intolleranza farmacologica e i fenomeni tossici. Nel caso che si debba ricorrere ad isterectomia, questa deve essere effettuata elettivamente al 3° giorno del ciclo di terapia con MXT o Actinomicina D.

 

FOLLOW-UP DELLA MOLA VESCICOLARE

L’evoluzione benigna della malattia trofoblastica è confermata da segni clinici quali la remissione della metrorragia, la involuzione uterina, la involuzione delle cisti luteiniche ovariche, la ripresa regolare dei cicli mestruali e la negativizzazione della HCG. Il dosaggio sierico della b-HCG deve essere effettuato settimanalmente per 6-8 settimane successive all’evacuazione. Durante il 1° anno si devono effettuare anche controlli clinici mensili, per il primo trimestre e bimensili per il 2°, 3°, 4° trimestre.

Mola Vescicolare Invasiva  o Destruens o Corionadenoma:

E’ una particolare forma di mola vescicolare, ma con un particolare potere invasivo del trofoblasto che penetra nel miometrio fino a raggiungere talvolta la cavità addominale. Non è ben chiaro perchè il tessuto trofoblastico della mola destruens, che per altro non si differenzia assolutamente dalla mola normale, abbia questa capacità infiltrante il miometrio; sembra che questi villi, dotati di un potere angiotrofo particolare distruggano la parete dei vasi specialmente venosi, e con il sangue giungano al miometrio, con successiva proliferazione e conseguente erosione delle fibre muscolari.

Diagnosi di mola invasiva: E’ praticamente impossibile fare diagnosi di mola invasiva all’atto della revisione della cavità per mola. Le caratteristiche anatomopatologiche sono praticamente sovrapponibili a quelle della mola semplice. Si può sospettare la presenza di una mola destruens se:

  • all’esame ecografico aree anecogene irregolari si ritrovano nello spessore del miometrio, espressione dei fenomeni di necrosi emorragica
  • e se, nonostante tutti gli accorgimenti tecnici posti in atto al momento della revisione per mola, si determina una perforazione dell’utero.

Sintomatologia della mola destruens:

1) Volume dell’utero non ritorna alla norma nonostante una o più revisioni effettuate in precedenza.

2) Perdite ematiche persistenti nonostante due o più revisioni cavitarie.

3) Dolori pelvici.

4) Metastasi: possono essere presenti, anche se raramente, metastasi pelviche, polmonari e vaginali.

5) Emorragia endoperitoneale, legata alla perforazione della parete uterina da parte del trofoblasto.

Dati di laboratorio: Il dato più significativo è rappresentato dalla rapida risalita dei valori di HCG dopo lo svuotamento della mola. In questi casi i valori variano da 400.000 a 1.000.000 di U.I./24h.

Terapia della mola invasiva: essenzialmente medica. L’isterectomia va riservata ai casi di emorragia imponente ed a quelli di emorragia endoperitoneale; può essere inoltre effettuata nei casi di pazienti attempate senza desiderio di prole.


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