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Gestosi ipertensiva fisiopatologia

Da dottvolpicelli

Ultimo aggiornamento 2023-01-25  19:16:25

Fisiopatologia della gestosi ipertensiva:

  L’ipertensione in gravidanza é conseguenza dell’incompleto adattamento materno alla gravidanza. La molteplicità delle noxae patogene chiamate in causa rivela la complessità della patologia gestosica. Il primum movens della patologia sembra essere la mancata vasodilatazione delle arteriole spirali, basali e radiali  per cause intrinseche alle stesse arteriole cui consegue una riduzione dell’invasione trofoblastica nelle arterie radiali (1-3). Non si instaura una circolazione placentare a bassa resistenza e permane una circolazione ad alta resistenza (4-7).

Sia il volume di sangue materno che la gittata cardiaca in gravidanza aumentano del 30-40%;  la pressione arteriosa, invece, diminuisce o rimane costante perchè si instaura un meccanismo di  riduzione delle resistenze periferiche vascolari (circolazione a bassa resistenza) dovuta  principalmente ad un’elevata produzione di prostaciclina (PGI2)  e VIP (Vasotensive Intestinal Peptide) da parte dei vasi sanguigni materni e placentari. La PGI2 ha anche un’azione antiaggregante. La sintesi della  PGI2  è  favorita dalla presenza del nitrossido  (NO) la cui produzione a sua volta è favorita dalla L-Arginina. Il trombossano (TX) invece ha un’azione opposta a quella della prostaciclina (8-20).

  Le aa. deciduo-placentari  conservando la loro struttura muscolo-elastica sono molto sensibili agli stimoli vasomotori ed inoltre facilmente vanno incontro ad “aterosi acuta” peraltro non specifica della pre-eclampsia ma presente anche in altre patologie come l’ipertensione arteriosa essenziale, il diabete mellito, l’insufficienza renale, LES. L’aterosi è caratterizzata da necrosi fibrinoide della parete delle arteriole, ispessimento della tunica media, deposizione endoteliale di piastrine, formazione di trombi intravascolari. Tutto ciò produce una crescente riduzione del flusso ematico placentare e comporta una  diminuzione dell’invasione trofoblastica con insufficiente placentazione, aumentato rischio di distacco di placenta, IUGR, aborto, morte fetalequasi sempre l’ipertensione arteriosa è una risposta omeostatica alla compromissione placentare; l’ipertensione è quindi la conseguenza della patologia placentare e non la causa primaria della malattia (21-30).

La placentazione inizia dalla 7a settimana di gravidanza e si completa in due tempi:

  1. Invasione trofoblastica della porzione deciduale delle arterie radiali: 7-12a settimana.
  2. invasione troblastica della porzione intramurale delle aa. radiali: 16-24a settimana.

Recenti studi hanno individuate nuove noxae patogene  alla base della gestosi ipertensiva:

1. mutazione Leiden del fattore V (variante G1691A):  il fattore V è un co-fattore essenziale per la conversione della protrombina in trombina. Una iperattività del fattore V costituisce un rischio trombogeno. A limitarne l’attività è preposta la proteina C attivata (APCR) che inattiva il fattore V tagliandolo in tre parti. L’APCR riveste quindi un’attività anticoagulante assieme alla proteina S e all’antitrombina III (AT III),  La mutazione G1691A consente al fattore V di resistere all’azione dell’APCR ed è quindi  associata ad un aumentato rischio tromboembolico dei vasi degli arti inferiori e  placentari (aumento di 8 volte in eterozigosi e di 80 volte in omozigosi), poliabortività e IUGR. La mutazione del fattore V si presenta con una frequenza del 2-3% in eterozigosi e di 1/5.000 in omozigosi (31-32).

2. mutazione del gene che codifica la protrombina (variante G20210A):  la protrombina è ancheTrombofilia nota come “Fattore II della coagulazione”; il fattore V converte la preotrombina in trombina e e quest’ultima consente la trasformazione del fibrinogeno in fibrina e quindi la formazione del coagulo.  La mutazione genica G20210A consiste in una sostituzione di Guanina con Adenina in posizione 20210, che causa un aumento della produzione di protrombina (2) con una aumentato rischio di trombosi venosa degli arti inferiori e placentare, gestosi ipertensiva, poliabortività, insufficienza placentare, distacco placentare, IUGR, morte fetale intrauterina.

3. variazioni C677T e A1298C del gene per la sintesi di metilentetraidrofolato reduttasi  (MTHFR): la la metilentetraidrofolatoreduttasi (MTHFR) è un enzima coinvolto nella trasformazione del 5-10 metilentetraidrofolato in 5-metiltetraidrofolato che serve come donatore di metili per la rimetilazione della omocisteina a metionina tramite l’intervento della vitamina B12.  L’iperomocisteinemia compoTrombofiliarta una diminuzione della concentrazione sierica di acido folico ed quindi aumentato rischio di difetti del tubo neurale fetale (spina bifida e anencefalia) e di anemia megaloblastica. Inoltre l’omocisteinemia, che nella gravidanza fisiologica si abbassa, aumenta in caso di polimorfismo della MTHFR. L’iperomocisteinemia inoltre provoca aumentato rischio di  trombosi venosa profonda indipendentemente dalla coesistenza  con le mutazioni dell fattore V  e del fattore II suddescritte, alterazioni dell’invasione trofoblastica già dalla 16a  settimana (13), infarti placentari, IUGR, poliabortività, morte fetale e gestosi ipertensiva  . (3-11). L’peromocisteinemia può riscontrarsi più frequentemente in gravidanze gemellari, diete squilibrate, vegetariane, eccessivo consumo di caffè e fumo (10), farmaci antiepilettici e antifolici (11). La vitamina B6 da sola riduce l’iperomocisteinemia di circa il 50%. Utile associare un supplemento di acido folico, Zinco, Betaina, vitamina B2 e Vitamina B12 (Normocis cpr).

4. Trombofilia: patologia congenita o acquisita caratterizzata da ipercoagulabità con episodi di trombosi venosa profonda e complicanze ostetriche come poliabortività, gestosi ipertensiva, IUGR e morte fetale intrauterina. In essa si riscontrano le tre suddette mutazioni, allo stato di eterozigosi,  sia isolatamente che in associazione. Si tratta di  varianti geniche (mutazioni puntiformi riferite ad un singolo nucleotide) che vengono studiate mediante analisi di sequenza automatizzata impiegando un sequenziatore automatico a tecnologia fluorescente (ABI PRISM 310 Genetic Analyzer).  Inizialmente si opera con una reazione enzimatica di amplificazione del DNA, conosciuta come Polymerase Chain Reaction (PCR), che consente di amplificare in vitro una specifica regione della molecola, copiandola in varie fasi successive, fino ad ottenerne milioni di copie. In tale maniera vengono amplificati l’esone 4 del gene MTHFR, la regione specifica al 3′ del gene del Fattore II comprendente il nucleotide 20210 e l’esone 10 del gene del fattore V (4). La più comune trombofilia acquisita à la sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS). La presenza di anticorpi antifosfolipidi (aPL) in gravidanza è un grave fattore di rischio per danneggiamento del trofoblasto e ridotta invasione trofoblastica. Gli aPL sembrano indurre un fenotipo pro-infiammatorio a livello delle cellule deciduali favorendo l’azione del complemento e favorendo la secrezione locale di citochine pro-infiammatorie. Nelle gravide con APS la terapia con prednisone è efficace ma gravata da gravi complicanze come la rottura precoce delle membrane (PROM) e pre-eclampsia. La terapia di elezione è quindi rappresentata da basse dosi di aspirina (100 mg/die) ed eparina a basso peso molecolare (100 UI/Kg/die) dalla 12a settimana di gravidanza. Utilizzando eparina a basso peso molecolare (LMWH, Low Molecular Weigth Heparin) si ha una riduzione del rischio di piastrinopenia, sindrome del trombo bianco e di osteoporosi rispetto alla normale eparina commerciale del peso molecolare di 12-15 KDa .  Questa combinazione terapeutica agisce essenzialmente in funzione anti-tromboxano e  presenta un’efficacia del 50% circa nel ridurre  la percentuale di aborti nelle gravide APS.

3. Ischemia placentare: causata dalle suddescritte noxae patologiche o da altri fattori sembra avere, anche isolatamente, la capacità di innescare il meccanismo gestosico ipertensivo oltre che essere causa di poliabortività e IUGR. Le placente di pazienti preeclamptiche si presentano ridotte di volume; il loro quadro anatomopatologico è caratterizzato da microtrombosi diffuse con zone infartuate, più o meno estese, e da calcificazioni.

4. Predisposizione familiare a sviluppare la preeclampsia. Il gene AGT235 sembra essere responsabile dell’invio di un segnale anomalo alla placenta durante la formazione del letto vascolare.

5.  Iperattivazione del sistema coagulativo da:

  • trombofilia,
  • deficit di AT III: l’AT III è inibitore proteasico prodotto dal fegato, che inattiva la trombina ed i fattori IX, X, XI ed è potenziata dall’eparina,
  • deficit di Proteina C: proteasi prodotta dal fegato che agisce inibendo i fattori V e VIII e favorendo la fibrinolisi; è attivata dal legame con la proteina S
  • deficit di proteina S: principale co-fattore della proteina C,
  • aumento dell’aggregazione piastrinica
  • aumento dell’attività del fattore VIII della coagulazione.

In un primo momento si può avere un aumento reattivo dell’AT III. Successivamente, in preeclampsia,  si determina, per consumo, piastrinopenia e diminuzione del fattore VIII e della stessa AT III nel sangue periferico mentre aumentano i prodotti di degradazione del fibrinogeno (PDF) e D-dimeri.

6. Compromissione dell’integrità dell’endotelio vascolare già prima della comparsa dei sintomi ed evidenziata dall’aumento della concentrazione plasmatica di Fattore VIII antigene, fibronectina e endotelina (entrambi questi ultimi prodotti dall’endotelio),  Interagiscono con il trombossano A2 e con i recettori piastrinici, con innesco delle alterazioni emocoagulative.

7.  Gestosi da tensione: Altra causa di minore perfusione placentare, e conseguente ipertensione arteriosa,  può essere l’eccessiva tensione delle pareti uterine quale ad esempio si verifica nelle gravidanze multiple e nel polidramnios.

8.  Alterazioni della risposta immunitaria: non si possono escludere meccanismi di tipo immunitario anche se scarsamente documentati: recenti studi hanno confermato l’esistenza di una predisposizione genetica alla preeclampsia associata all’antigene HLA DR4. La spiegazione può essere che vi sia un “linkage” fra HLA DR4  e gene della pre-eclampsia. Deficit delle cellule T con conseguente compromissione della risposta immunitaria materna (15).

 

FATTORI DI RISCHIO o FATTORI PREDISPONENTI:

a)  Ipertensione precedente alla gravidanza: In alcuni casi esiste un’ipertensione precedente alla gravidanza che si accentua ulteriormente con l’inizio della  stessa, permanendo anche dopo l’espletamento del parto. Questa forma di ipertensione gravidica rappresenta il 30-50% di tutti i casi.

b)  Ipertensione latente: talvolta può essere la gravidanza stessa a svelare un’ipertensione latente, in quanto lo stato gravidico è in grado di indurre delle particolari modificazioni emodinamiche che possono generare uno stato ipertensivo.

c)  Età < 18 e > 40 anni: l’età maggiormente colpita sembra quella fra i 25 e i 29 anni; ma ciò è dovuto semplicemente al fatto che la maggior parte delle gravide della popolazione generale ha un’età compresa in questo range.

d)  Alterazioni del sistema RAA (Renina-Angiotensina-Aldosterone): meccanismo a cascata che, partendo da eccessiva  produzione di renina -enzima proteolitico prodotto dalle cellule juxta-glomerulari renali –  porta infine alla formazione di angiotensina II (v. schema sottostante), responsabile di ritenzione idrica, riassorbimento tubulare di Na+ e Cl-, iperescrezione K+, rialzo pressorio da vasocostrizione arteriolare, ipersecrezione surrenalica di aldosterone, ipersecrezione neuroipofisaria di ADH (ormone antidiuretico),  iperstimolazione del sistema simpatico.

I valori della renina (5) tendono ad elevarsi in caso di ipoperfusione dell’apparato juxta-glomerulare, dieta iposodica, terapie con diuretici, antipertensivi, estrogeni ed estro-progestinici.

e)  L’ansia, depressione e stress cronico: possono provocare tachicardia, insonnia, tensione muscolare, diminuzione della secrezione salivare, aumentata liberazione di cortisolo  e vasocostrizione soprattutto se prolungati nel tempo e in quei soggetti che hanno alcune tipologie di personalità più suscettibili di altre e che non sono in grado di reagire,  personalità passive e dipendenti, incapaci di esprimere liberamente impulsi ostili, ma ne subiscono i danni. La vasocostrizione è dovuta all’attivazione del sistema simpatico con rilascio di adrenalina e nor-adrenalina e all’ipersecrezione di ADH e conseguente attivazione del sistema RAA.  L’azione del cortisolo in fase di allarme, influenza il metabolismo degli zuccheri, delle proteine e dei grassi aumentando l’energia disponibile per l’organismo e l’elevato potenziale antinfiammatorio e antiallergico, aumentando le difese dell’organismo; tuttavia l’azione a lungo termine dl cortisolo è quella di un abbassamento delle difese immunitarie, inibizione della secrezione di insulina e creazione di insulino-resistenza.(16-24).

File:RegolStress.jpg

.f) diabete mellito: può indurre alterazioni vascolari con insufficiente perfusione utero-placentare e il successivo rilascio di fattori vasoattivi come la renina miometriale. Le gravide con diabete di tipo I presentano un rischio di gestosi ipertensiva superiore alle gravide non diabetiche (12). L’insulino-resistenza (IR) è correlata in modo significativo all’aumento della omocisteina sierica (12).

g) Eccessiva produzione di leptina: La leptina è prodotta quasi completamente dal tessuto adiposo, ma anche d altri organi come la mucosa gastrica e la placenta (25). La leptina di origine placentar   di origine placentare aumenta fra la 20a e la 30a settimana di circa 5 volte come conseguenza dell’incremento ponderale materno (1). Presso il termine di gravidanza la leptina diminuisce mentre nelle pazienti a rischio di preeclampsia si nota un aumento improvviso e rapido.  L’aumento della leptina sierica (v.n. 18 ng/ml) crea un aumento della insulino-resistenza e iperinsulinemia che a loro volta sono causa di aumentata sintesi di leptina come pure l’ipotiroidismo e le infezioni acute (tramite rilascio di citochine infiammatorie come il TNFalfa e l’interleuchina 1).

i)   Alcuni periodi stagionali: in particolare quello che va da marzo ad agosto.

 l)  Fattore razziale: Maggiore predisposizione della razza negra-caraibica.

m) La primiparità: La primiparità (50.4% dei casi osservati) si è rivelata essere un fattore strettamente correlato con lo stato di ipertensione in gravidanza.

n) Eccesso di sodio e basso tenore proteico nella dieta.

o) precedenti gravidanze complicate da:

  • preeclampsia
  • iposviluppo fetale
  • exitus fetale

p) nefropatie preesistenti

r) esposizione materna a solventi organici

s) pazienti con diversi partner; sembra che l’esposizione protratta agli antigeni del medesimo partner maschile consentirebbe alla donna di sviluppare una tolleranza immunologica che si traduce in una sorta di vaccinazione antigestosi. Questa “vaccinazione” non avviene né nelle vergini né nelle donne che utilizzano metodi contraccettivi come il condom che impediscono il contatto con lo sperma. Da ciò nasce una precauzione diagnostica quale l’idea di programmare il concepimento dopo un periodo adeguato di rapporti con il partner che consenta di completare il mosaico della protezione immune  che si aggirerebbe sui 12 mesi secondo uno studio condotto da autori francesi su un campione di donne dell’isola di Guadalupe dove la promiscuità sessuale è molto elevata.

v)  Disagiate condizioni socio-economiche.

z) alcool e droghe

FATTORI SCATENANTI:

1) microemboli trofoblastici, che sono dotati di una elevata attività tromboplastinica, i quali, bloccati a livello polmonare, per lisi mettono in circolo i propri fattori tromboplastinici. Da ciò deriva coagulazione intravasale disseminata, a lento decorso, che dà luogo alla formazione di profibrina (prodotto di degradazione del fibrinogeno)  che depositandosi a livello della membrana basale dei glomeruli renali è responsabile delle lesioni glomerulari (rigonfiamento delle cellule endoteliali con vacuolizzazione citoplasmatica e riduzione, fino alla scomparsa, del lume del capillare) e conseguentemente proteinuria e riduzione del filtrato glomerulare. Questa ultima determina ritenzione di sodio e di acqua. La ritenzione di sodio determina  aumentata risposta vascolare alle sostanze ipertensive (i livelli di angiotensina in una gravidanza normale sono quasi doppi rispetto a quelli di una non gravida).

FUMO e IPERTENSIONE in GRAVIDANZA: Marcoux e colleghi prospettano un possibile ruolo prottettivo del fumo nei confronti dell’ipertensione indotta dalla gravidanza.  La nicotina sarebbe in grado di svolgere questo ruolo protettivo nei confronti dell’insorgenza dello stato ipertensivo avendo un’azione inibente nella produzione di sostanze vasoattive. Gli stessi autori, tuttavia, riconoscono gli effetti negativi del fumo, che si possono esplicare con ritardo di accrescimento intrauterino, parto pre-termine, rottura prematura di membrane, emorragie del terzo trimestre.

References:

  1. Tomas P et al.: “Changes of maternal serum leptin levels durino pregnancy”. Gynecol Obstet Invest 1998; 46:169-171.
  2. Margaglione M. et al:  “Increased risk for venous thrombosis in carriers of the prothrombin G–>A20210 gene variant”.Ann Intern Med. 1998 Jul 15;129(2):89-93.
  3. Margaglione M, D’Andrea G, d’Addedda M, et al: “The methylenetetrahydrofolate reductase TT677 genotype is associated with venous thrombosis independently of the coexistence of the FV Leiden and the prothrombin A20210 mutation”.Thromb Haemost. 1998 May; 79(5):907-11. 
  4.  José Bellver1,6, Sergio R. Soares2, Claudio Álvarez3, Elkin Muñoz4, Alberto Ramíre: “The role of thrombophilia and thyroid autoimmunity in unexplained infertility, implantation failure and recurrent spontaneous abortion”, Clin Rev Allergy Immunol. 2010 Dec;39(3):176-84.
  5. Inagami T., Structure and function of renin. J. Hypertension 2 (1989) S3–S8. Entrez PubMed 2785652
  6. Cotter AM, Molloy AM, Scott JM, Daly SF.: “Elevated plasma homocysteine in early pregnancy: a risk factor for the development of severe preeclampsia”. Am J Obstet Gynecol. 2001 Oct;185(4):781-5.
  7. Forges T.,Monnier-Barbarino P., Alberto JM, Guéant-Rodriguez RM, daval JL., Guéant JL.: “Impact of folate and homocysteine metabolism on human reproductive health. Hum Reprod Update 2007; 1-14.
  8. Goddijn-Wessel TA, Wouters MG, van de Molen EF, Spuijbroek MD, Steegers-Theunissen RP, Blom HJ, Boers GH, Eskes TK.: “Hyperhomocysteinemia: a risk factor for placental abruption or infarction”. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1996 May;66(1):23-9.
  9. Goldenberg RL.: “Serum folate and fetal grow retardation: a matter of compliance. Obstet Gynecol 1992;79:719-22.
  10. J.G Ray, C.A Laskina: “Folic Acid and Homocysteine Metabolic Defects and the Risk of Placental Abruption, Pre-eclampsia and Spontaneous Pregnancy Loss: A Systematic Review Volume 20, Issue 7, Pages 519-529.
  11. Hasanzadeh M , H Ayatollahi , Farzadnia M , S Ayati , Khoob MK . Hasanzadeh M , Ayatollahi H , Farzadnia M , Ayati S , Khoob MK: “Elevated plasma total homocysteine in preeclampsia”.  Saudi Med J. 2008 Jun;29(6):875-8.
  12.  Suhonen L, Teramo K.: “Hypertension and preeclampsia in women with gestational glucose intolerance”.  Acta Obstet Gynecol Scand 1993;72:269-72. Acta Obstet Gynecol Scand 1993; 72:269-72.
  13. Hietala R, Turpeinen U, Laatikainen T.: Serum Homocysteine at 16 Weeks and Subsequent Preeclampsia”. Obstetrics & Gynecology: April 2001; Vol 97,4:527-529. Aprile 2001 – Volume 97 – Numero 4 – p 527-529
  14. Grechuta M, Opala G.: “Changes in central nervous system during preeclampsia”.  Wiad Lek. 2005;58(7-8):433-6. [Article in Polish].
  15. Gleicher N, Siegel I.: “The immunologic concept of EPH-gestosis”.  Prog Clin Biol Res. 1981; 70:229-43. 
  16. Lucini D, Di Fede G, Parati G, Pagani M. Impact of chronic psychosocial stress on autonomic cardiovascular regulation in otherwise healthy subjects. 2005 Nov in Hypertension;46(5):1201-6.
  17. Lucini D, Riva S, Pizzinelli P, Pagani M. Stress management at the worksite: reversal of symptoms profile and cardiovascular dysregulation. 2007 Feb in Hypertension;49(2):291-7.
  18. McEwen BS. Protective and damaging effects of stress mediators. N Engl J Med 1998; 338: 171-179
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  21. Nazzaro P. Stress response and high blood pressure. Mosby-Wolfe Medical Communications, 1996, London
  22. Pavan L, Casiglia E, Carvalho Braga Lm, Winnicki M, Puato M, Pauletto P et al. Effects of a traditional lifestyle on the cardiovascular risk profile: the Amondave population of the Brazilien Amazon. Comparision with matched Africa, Italian and Polish populations. J Hypertens 1999; 17: 749-756
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  25. Margarida de Mello Aires. Fisiologia. 3a ed. São Paulo. Guanabara Koogan, 2008. p. 1083-1086.
  26. Kandel E. R., Schwartz J. H., Jessel T. M., Principi di Neuroscienze, CEA-Casa Editrice Ambrosiana, 2007, ISBN 88-408-1256-3.
  27. Michael Schuenke, Erik Schulte, Lawrence M. Ross, Edward D. Lamperti, Udo Schumacher, Jũrgen Rude, Thieme atlas of anatomy: head and neuroanatomy, Thieme, 2007, ISBN 1-58890-441-5.
  28. John Harry Martin, Neuroanatomy: text and atlas, McGraw-Hill Professional, 2003, ISBN 0-07-138183-X.
  29. Di Ben Greenstein, Adam Greenstein, Color atlas of neuroscience: neuroanatomy and neurophysiology, Thieme, 2000, ISBN 0-86577-710-1.
  30. Jonathan D. Kibble, Colby R. Halsey, Medical Physiology: The Big Picture, McGraw Hill Professional, 2009, ISBN 0-07-148567-8.
  31. Anthony S. Fauci, Braunwald, Kasper, Hauser, Longo, Jameson, Loscalzo, Harrison’s principles of internal medicine, 17°, McGraw-Hill, 2008, ISBN 978-0-07-146633-2.

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Queste  pagine fanno parte del sito fertilitycenter.it in internet da marzo 2011. I testi, le tabelle, i disegni e le immagini pubblicati in queste pagine sono coperte da copyright ma a disposizione di tutti per copia e riproduzione purchè venga citata la fonte con Link al sito www.fertilitycenter.it.

Ringrazio i lettori per la loro cortese attenzione e li prego di voler comunicare le loro osservazioni e consigli su eventuali errori o esposizioni incomplete.

                                                                                                                                Enzo Volpicelli.

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