Endocrinologia, PCOS

Metformina

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La metformina è un farmaco della famiglia delle biguanidi di IIa generazione  utilizzato per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 (DM2) in monoterapia o in associazione con insulina o sulfaniluree.  La metformina permette di ottenere un controllo efficace della glicemia non solo nei pazienti obesi (BMI >40 Kg/m2), ma anche in quelli sovrappeso (BMI 35-39) o normopeso (BMI 24-29).

La riduzione della glicemia (v.n.  60-100 mg/dl) e dell’emoglobina glicata (HbA1c  v.n. 4-6%) si associa ad una riduzione significativa del rischio di complicanze microvascolari (retinopatia e nefropatia) e macrovascolari (malattie cardiovascolari quali infarto e ictus) legate al diabete.

La metformina viene commercializzata in compresse con i nomi commerciali di Glucophage 500 mg, 850 mg, 1000 mg  e 1000 mg unidie, Metforal 500 e 850 mg, Metfonorm, Glibomet, Glibonorm, Gliconorm, Suguan M, Metbay oltre che come Metformina generico.

La formula bruta di metformina è C4H11N5.  Somministrata per via orale viene assorbita a livello intestinale, raggiunge la massima concentrazione plasmatica dopo 2 ore e viene eliminata in forma  immodificata nelle urine (1-4). La metformina viene assunta per os e assorbita a livello intestinale; nel plasma circola in forma libera. Il farmaco non viene metabolizzato ed è eliminato come tale attraverso le urine. La sua emivita è di 1,5-3 ore.

Farmacodinamica: il meccanismo d’azione della metformina non è ancora completamente chiarito ma non stimola direttamente la produzione insulinica da parte delle cellule β pancreatiche del Langherans come invece avviene per le sulfaniluree. E, diversamente dalle sulfaniluree, non induce ipoglicemia nè aumento del peso corporeo perchè non stimola la secrezione di insulina se non indirettamente e con modalità glucosio-dipendente. Gli organi bersaglio della metformina sono principalmente: il fegato, il tessuto muscolare scheletrico, il tessuto adiposo e l’intestino. Il tessuto muscolare e adiposo costituiscono il 60% della massa corporea.

 

Si ritiene che la metformina agisca sul metabolismo del glucosio innescando diversi meccanismi:

  1. riducendo la gliconeogenesi epatica (10-30%) mediante alterazione dei substrati del  sul metabolismo del glucosiocomplesso  della catena respiratoria mitocondriale cAMP dipendente (6);
  2. aumentando la metabolizzazione anaerobica del glucosio
  3. A livello muscolare la traslocazione dei trasportatori GLUT-4 dai siti intracellulari (vescicole) alla membrana plasmatica è favorita anche dalla contrazione, dall’aumento del flusso ematico e dai bassi livelli di glicogeno che caratterizzano l’esercizio fisico di durata. Ciò spiega come mai l’attività sportiva sia un’utilissima medicina nella prevenzione dell’insulino resistenza e nel trattamento del diabete mellito.
  4. stimolando l’uptake del glucosio da parte di fegato, muscoli scheletrici e tessuto adiposo aumentando la sensibilità dei recettori dell’insulina mediante inibizione della fosforilazione negli stessi recettori.
  5. stimolando l’espressione di GLUT4 (Insulin-regulated Glucose Transporter), proteine carrier, normalmente presenti nel citoplasma cellulare che, stimolate dalla metformina, raggiungono la superficie cellulare dove “caricano” le molecole di glucosio e le trasportano all’interno delle cellule (diffusione facilitata, che non richiede l’uso di ATP).A livello muscolare la traslocazione dei trasportatori GLUT-4 dai siti intracellulari (vescicole) alla membrana plasmatica è favorita anche dalla contrazione, dall’aumento del flusso ematico e dai bassi livelli di glicogeno che caratterizzano l’esercizio fisico di durata. Ciò spiega come mai l’attività sportiva sia un’utilissima medicina nella prevenzione dell’insulino resistenza e nel trattamento del diabete mellito tipo II (DM2).
  6. riducendo l’assorbimento del glucosio da parte dell’intestino (5).
  7. Inducendo aumentata secrezione intestinale di GLP-1 (glucagon-like peptide-1) da parte dell’ileo-colon. Questo ormone, il cui gene di espressione è lo stesso del glucagone, stimola la secrezione di insulina e inibisce la secrezione di glucagone da parte del pancreas. Il suo rilascio avviene dopo i pasti, entrando quindi in azione solamente quando la glicemia sale per effetto dei carboidrati introdotti col cibo. Per questo motivo non causa ipoglicemia. Il GLP-1 rallenta lo svuotamento gastrico, aumentando il senso di sazietà in risposta all’assunzione di cibo, e riduce l’appetito, agendo direttamente sui centri di regolazione della fame del sistema nervoso centrale (nucleo del tratto solitario dell’ipotalamo).
  8. Inducendo aumentata secrezione  da parte del tessuto adiposo di adiponectina, “assassina dei grassi”, ormone dell’uomo “cacciatore” (v.n. 3-30 μg/ml), che a sua volta stimola l’uptake del glucosio a livello epatico e della muscolatura scheletrica. 

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Indicazioni terapeutiche: 

  1. Diabete tipo II (v. schema sinottico)attualmente la metformina viene considerata il farmaco di scelta nelle persone affette da diabete di tipo II (non insulino dipendente). Presenta dei vantaggi interessanti specie in persone obese in quanto non induce aumento di peso e la comparsa di ipoglicemia risulta essere un fenomeno poco comune (4).
  2. Iperlipidemia: La somministrazione di metformina è associata ad un miglioramento del profilo dei lipidi plasmatici con riduzione dei trigliceridi (45%) e del colesterolo LDL (4-6).
  3. Associazione con le sulfaniluree: La metformina, inoltre, può anche essere associata alle sulfaniluree, qualora quest’ultime si siano rivelate insufficienti.
  4. Policistosi ovarica: la somministrazione di metformina nelle pazienti affette da policistosi ovarica (PCOS), patologia fequentemente indotta dall’iperglicemia. Inoltre la metformina riduce la concentrazioni di ormoni androgeni ovarici e surrenalici, migliora il ciclo ovulatorio e l’outcome gravidico sia in monoterapia che in associazione con Clomifene e gonadotropine esogene (5-8). Il meccanismo principale di azione è da ricondurre alla riduzione dell’insulino-resistenza cui consegue riduzione degli androgeni surrenalici e ovarici, miglioramento del microambiente ovarico e conseguentemente ottimizzazione della sensibilità della granulosa all’azione delle gonadotropine (8-16). Inoltre la somministrazione di metformina durante il 1° trimestre di gravidanza riduce sensibilmente la percentuale di aborti spontanei. Nel foglietto illustrativo l’uso della metformina è controindicato in gravidanza; tuttavia sia in Canada sia negli Stati Uniti è in crescita l’uso off-label di tale farmaco nel trattamento dell’infertilità causata da PCOS. Recenti studi hanno suggerito che l’uso di metformina durante la gravidanza riduce l’elevata incidenza di aborti spontanei in donne PCOS (30-50%) e di diabete gestazionale (31% delle donne non trattate contro il 3% delle donne trattate) (18-21).
  5. Obesità: Nelle pazienti obese, impiegata in associazione ad una dieta ipocalorica, riduce il peso corporeo (11);
  6. Iperomocisteinemia: inoltre riduce l’iperomocisteinemia frequentemente presente nelle pazienti PCOS (12)
  7. Irsutismo: associata alla flutamide , o meglio con la più recente bicalutamide, o alla finasteride e/o alla cimetidina  riduce l’irsutismo del 40%. La finasteride (Finastid,® Genoprost® cpr 2.5 mg) blocca l’attività dell’enzima 5-α-reduttasi  facendo diminuire il diidrotestosterone (DHT) ma aumenta i valori di testosterone. Preferibile utilizzare la flutamide (Eulexin® cpr 250 mg) e, ancor meglio,  la bicalutamide (Kalumid®, Casodex® cpr 250 mg) agiscono  inibendo il legame fra DHT e recettore per gli androgeni (13-14) mentre la cimetidina (Tagamet® cpr 200-400 mg, Biomag® cpr 800 mg), antagonista recettoriale per i recettori H2 e impiegato per la terapia dell’ulcera peptica, esercita la sua azione mediante competizione recettoriale con gli androgeni e inibendo la traslocazione del complesso ormone-recettore al nucleo.
  8. Prevenzione cancro mammario e dell’endometrio –  La metformina inibisce la crescita delle cellule tumorali e apoptosi delle stesse mediante diversi meccanismi.
  • inversione dell’iperglicemia, della resistenza all’insulina e dell’iperinsulinemia, con conseguente riduzione di livelli di glucosio, insulina e IGF.
  • normalizzazione del rapporto estrogeni/progesterone
  • diminuzione dei livelli sierici degli androgeni in seguito alla “normalizzazione”  dell’ambiente ovarico (22-25).
  • decremento dei livelli sierici  della ciclina D1, proteina che inbisce  inibisce il segnale mTOR e la conseguente  transizione G1/S del ciclo cellulare (26-30).
  • ipoespressione dell’asse p53/p21,
  • attivazione di AMPK,
  • inibizione della sintesi degli acidi grassi, dell’angiogenesi e dell’infiammazione (31-40).

Dosaggio terapeutico: generalmente le terapie a base di metformina prevedono una dose iniziale di 500 mg dopo colazione. Dopo qualche giorno, se la glicemia non si è normalizzata, si può aumentare la dose di farmaco fino a 1500-2.000 mg/die distribuendola in maniera frazionata dopo i pasti principali della giornata. Si consiglia di non superare i 3 g/die. Il frazionamento del farmaco lungo l’arco della giornata viene utilizzato al fine di limitare i fastidiosi effetti collaterali gastrointestinali che altrimenti si avrebbero a seguito d’una somministrazione unica.

L’acarbosio (Glucobay), la cimetidina, il fenprocumone, la gomma guar riducono del 35% il picco plasmatico della metformina.

Il sovradosaggio di metformina si manifesta con irritazione gastrointestinale, acidosi metabolica, acidosi lattica, ipoglicemia, ipovolemia, convulsioni, oliguria, anuria, depressione respiratoria, shock, coma.

Effetti collaterali: sono generalmente dose-dipendenti

  • Disturbi del tratto gastro-intestinale: nausea, vomito, anoressia, diarrea, flatulenza, tensione addominale. Interessano il 50% dei pazienti e si riducono con il passare del tempo, ma in caso di persistenza occorre interrompere la terapia. Per attenuare i disturbi gastrointestinali è opportuno assumere metformina durante o dopo i pasti. Inoltre l’uso cronico della metformina può limitare l’assorbimento di vitamina B12 e ac. folico per cui si consiglia di valutare i livelli ematici di tali fattori e l’emocromo al fine di valutarne la necessità di una supplementazione parenterale (17).
  • acidosi lattica:  è la complicanza più grave, anche se rara, della terapia con metformina. Si può sviluppare in seguito all’eccesiva assunzione o all’accumulo di metformina per ridotta escrezione renale, epatopatie, eccessivo consumo di alcool e malattie cardiorespiratorie croniche. Un’altra condizione favorente l’insorgere di acidosi lattica è rappresentata dall’ipossia tissutale perchè si associa ad un aumento della produzione di acido lattico. Un insufficiente apporto di ossigeno ai tessuti si verifica ad esempio in caso di insufficienza cardiaca e di broncocostrizione.  In tutti questi pazienti e nei bambini di età <10 anni la somministrazione di metformina è controindicata.

La metformina deve essere temporaneamente sospesa in caso di intervento chirurgico e procedure diagnostiche che usano mezzi di contrasto iodati (queste sostanze possono interferire con la funzionalità renale). I sintomi dell’acidosi lattica comprendono crampi agli arti, dolore toracico, paresi muscolare, anoressia, nausea, vomito, diarrea, aumento dell’ampiezza e della frequenza del respiro, lipotimia o perdita di coscienza.

CONCLUSIONI – La metformina è attualmente utilizzata come agente ipoglicemizzante mediante la diminuita produzione di glucosio epatico attraverso una leggera inibizione del complesso mitocondriale interessato alla catena respiratoria. Di conseguenza si instaura una riduzione transitoria dello stato di energia cellulare che stimola l’attivazione di AMPK, noto  sensore energetico cellulare. Di conseguenza, si crede che l’attivazione di AMPK indotta da metformina promuova l’inibizione trascrizionale del programma di gluconogenesi epatica insieme ad altri meccanismi.

È interessante notare che la metformina ha dimostrato proprietà protettive contro le complicanze diabetiche, in particolare riducendo il tasso di mortalità correlato al diabete. Anche se ancora non chiaro, sono stati proposti meccanismi molecolari multipli, tra cui la modulazione del precondizionamento miocardico, la riduzione dell’apoptosi cardiomiociti durante l’ischemia, l’interruttore metabolico durante l’ischemia, la protezione contro lo sviluppo di insufficienza cardiaca o la protezione delle funzioni endoteliali. La maggior parte di loro richiede l’attivazione di AMPK mentre altri (come le proprietà anti-ossidanti della metformina sulle cellule endoteliali) sembrano essere indipendenti dalla chinasi.

La metformina sembra influire sulla PCOS con doppio meccanismo: diminuendo la resistenza all’insulina e normalizzando l’ambiente ovarico.

Infine, il rischio di acidosi lattica è relativamente basso rispetto ai benefici multipli del trattamento con metformina.

Nuove indicazioni cliniche di metformina sono in attesa di studi clinici su larga scala prima di essere raccomandati. Tra di loro, l’uso di metformina nella terapia del cancro e per la prevenzione su larga scala nelle popolazioni pre-diabetiche sembrano quelle più promettenti.

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Ringrazio i lettori per la loro cortese attenzione e li prego di voler comunicare le loro osservazioni e consigli su eventuali errori o esposizioni incomplete.

                                                                                                                                                                                                     Enzo Volpicelli.

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