- patologia centrale,
- patologia ovarica,
- patologia surrenalica
- alterazioni geniche
- fattori esterni pre-natali e post-natali (insulino-resistenza e iperinsulinemia)
A. PATOLOGIA CENTRALE:
1. Alterazioni funzionali ipotalamiche con iperproduzione di Gn-RH: che presenta pulses aumentati in ampiezza e frequenza. Queste alterazioni inducono ipertono e ipersecrezione di LH e non uguale ipersecrezione di FSH (20).
Conseguentemente si ha iperproduzione ovarica di androgeni da iperstimolazione della teca ovarica, arresto della crescita follicolare, anovulazione e iperandrogenemia oltre il 2-3° stadio. Per tale motivo la PCO recentemente è stata denominata anche anovulazione iperandrogenica.
L’androstenedione e il testosterone ovarici vengono trasformati in estrone (E1). L’eccesso di estrone ha un effetto feed-back negativo su ipotalamo-ipofisi che fa diminuire la produzione di FSH ma non altrettanto di LH e quindi si instaura un alterato rapporto FSH/LH a favore di quest’ultimo. La soppressione di FSH deprime la secrezione dell’aromatasi da parte delle cellule della granulosa e questo impedisce la trasformazione degli androgeni in estradiolo. Gli androgeni in circolo vengono metabolizzati in estrone soprattutto a livello del tessuto adiposo. Si crea così un circolo vizioso che in ultima analisi conduce a iperandrogenismo intraovarico, mancato sviluppo follicolare con formazione delle cisti ed anovulazione (21).
I recettori tecali per LH sono molto sensibili all’azione dell’LH. Infatti bastano concentrazioni plasmatiche minime di LH (1.5 UI/L) per indurre la secrezione tecale degli androgeni.
2. Mutazioni dei recettori del GN-RH e conseguente ipersecrezione dell’ormone.
3. Aumentata sensibilità ipofisaria al Gn-RH con aumentato rapporto LH/FSH.
4. Aumentata secrezione delle β-endorfine che inducono direttamente ipersecrezione di Gn-RH. Nelle PCOS una aumentata secrezione di β-endorfine sarebbe stata provata anche a livello pancreatico con conseguente iperinsulinemia che a sua volta induce aumentata secrezione di androgeni ovarici.
B. EZIOLOGIA OVARICA
Nel’alterazione funzionale di origine primitivamente ovarica possono essere presenti uno o più dei seguenti fattori:
11. Aumentata sintesi della MIS (Müllerian-inhibiting substance) meglio conosciuta come AMH (Anti-Mullerian Hormone) e della β-inibina Entrambe queste citochine inibiscono l’aromatasi nelle cellule della granulosa dove la MIS è prodotta (12,14). L’AMH fino alla pubertà è presente in quantità minime e indosabili. Alla pubertà l’ormone comincia ad essere prodotto in notevole quantità (2-8 ng/ml) dalla granulosa dei follicoli pre-antrali ed antrali (<6 mm) e non dai follicoli più grandi,. La sua produzione si stabilizza nell’età fertile ed esercita la sua azione inibendo l’eccessivo reclutamento follicolare da parte dell’FSH (68-70). La sua sintesi è bloccata sia dall’FSH che da elevati livelli di estradiolo e progesterone (71-74).
AMH si ritrova aumentato in tutte le pazienti con PCOS e particolarmente nelle pazienti PCOS anovulatorie ad ulteriore conferma che l’AMH blocca la sensibilità dei follicoli all’ormone follicolo stimolante (FSH) (75-77)-
-
- Anovulazione: Un ruolo etiologico dell’anovulazione cronica, non PCOS dipendente, discende per causa ratio dalla stessa eziopatogenesi centrale testè descritta.
- Obesità: l’obesità è un fattore di rischio indipendente per l’anovulazione cronica. La distribuzione del grasso di tipo androginico, “centrale” sembra essere più importante che lo stesso sovrappeso. Nelle donne obese i due principali meccanismi che sostengono l’anovulazione sono gli stessi attivati dalla sindrome dell’ovaio policistico e cioè l’eccessiva secrezione di LH e conseguentemente di androgeni. Nelle pazienti sovrappeso la restrizione calorica riduce i livelli di insulina circolante e aumenta le concentrazioni di SHBG.
- · insulina resistenza con iperisulinemia compensatoria – è l’ipotesi etiologica mggiormente accreditata allo stato attuale. Viene definita insulino-resistenza la condizione in cui normali quantità di insulina producono una risposta biologica ridotta con conseguente aumento compensatorio dei valori plasmatici dell’insulina stessa. L’insulina, normalmente, fa sì che le specifiche proteine di trasporto del glucosio (GLUT) aumentino la loro attività, consentendo così al glucosio circolante di entrare nelle cellule. L’insulina permette cioè alle cellule di diventare permeabili al glucosio, di poterlo utilizzare. Sia l’insulina che l’esercizio fisico stimolano l’ingresso del glucosio nei muscoli. Questo avviene purché l’esercizio fisico non sia protratto troppo a lungo e si assicurino al corpo le normali fasi di recupero (ginnastica aerobica). Attualmente l’instaurarsi dell’insulino-resistenza viene posta in relazione con carenze di elementi essenziali tra cui il rame, il magnesio, lo zinco, il manganese, il cromo e calcio. Ma anche con carenze di vitamina D oppure con l’infiammazione. La resistenza all’insulina può anche essere una reazione adulta alla malnutrizione in epoca fetale o anche neonatale per un eccesso di Superossido Dismutasi nei mitocondri delle cellule, che agisce come meccanismo di difesa antiossidante. Anche lo stress ha un effetto iperglicemizzante; l’adrenalina infatti provoca neo-glucogenesi, glicogenolisi e lipolisi. In ogni caso l’insulino-resistenza e la conseguente iperinsulinemia sono fondamentali fattori di sviluppo ed aggravamento della PCOS e soprattutto del fattore iperandrogenico. Ciò vale per le donne PCOS sia obese che magre (1). Infatti l’iperinsulinemia incrementa la sintesi ovarica degli AA (2) e deprime la sintesi epatica della SHBG (sex hormone–binding globulin) per cui aumenta il livello sierico degli androgeni free prontamente disponibili e quindi dotati di maggiore attività biologica rispetto agli androgeni legati alle globuline plasmatiche (3). L’insulino-resistenza è un fenomeno extraplancnico per cui la glicemia può risultare nei limiti della norma. Il meccanismo più probabile sarebbe una alterata fosforilazione del recettore insulinico, con conseguente difetto nella trasduzione del segnale (2,3). Inoltre la I.R. induce iperattività funzionale dei recettori per i µ-oppioidi nel sistema limbico ed in particolare nell’ippocampo che è anche il settore cerebrale più ricco di recettori glicocorticoidi nel cui metabolismo è direttamente interessato. la iperattività dei recettori per i µ-oppioidi del sistema limbico è direttamente correlata con la gravità della I.R. e si normalizza durante la terapia con farmaci insulino-sensibilizzanti come la metformina (16).
- La resistenza all’insulina nelle pazienti PCOS è stata associata ad alterazioni secretive e funzionali di adiponectina e leptina, ormoni secreti dagli adipociti che regolano il metabolismo lipidico e i livelli di glucosio. Le donne magre o obese con PCOS hanno livelli di adiponectina inferiori e livelli di leptina superiori rispetto alle donne senza PCOS (54-62).
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- Distiroidismo: l’ipotiroidismo e meno frequentemente ipertiroidismo sono associate nel 35% dei casi a PCOS. Anche se cause e sviluppo di ipotiroidismo e PCOS sono del tutto differenti, i due disturbi presentano in realtà delle caratteristiche in comune, tra cui alcune e specifiche anomalie fisiopatologiche. La tiroide è un organo bersaglio di estradiolo e progesterone, il cui aumento induce maggiore produzione di tireoglobulina – che lega le forme attive degli ormoni tiroidei (FT3 e FT4) – e conseguente attivazione del rilascio di TSH, l’ormone tiroide-stimolante. Dal lato opposto, una patologia tiroidea (specialmente l’ipotiroidismo) può di per sé alterare la funzionalità ovarica e innescare un’alterazione endocrino-riproduttiva con caratteristiche simili alla PCOS, in grado di inibire l’ovulazione. Dati comparativi hanno mostrato infatti come l’ipotiroidismo sia associato a una morfologia dell’ovaio solitamente tipica della PCOS, e come tale quadro migliori con la somministrazione di levotiroxina. L’ipotiroidismo, inoltre, può associarsi a insulino-resistenza, elevato body mass index (BMI), adiposità viscerale, alterazioni surrenaliche e diminuita produzione di SHBG. Tutti segni tipici della PCOS. Nonostante i numerosi studi presenti in letteratura, non esistono al momento dati conclusivi riguardo al legame tra PCOS e alterazioni tiroidee. E’ bene, tuttavia, ricordare che per una corretta e certa diagnosi di PCOS, è sempre necessario escludere prima eventuali patologie tiroidee (26-53).
- Iperprolattinemia: la PCOS, dopo le patologie neoplastiche ipofisarie, è la principale causa dell’aumentata secrezione della prolattina in circolo e ciò si osserva nel 15% circa della pazienti PCOS (22-25). D’altra parte la iperprolattinemia causata da etiologia diverse come lesioni ipofisarie, stress, assunzione di farmaci, tireopatie, alterato turnover della dopamina può scatenare l’iter policistosico (25). La prolattina è l’unico ormone ipofisario che è sotto continua soppressione. Una mancata soppressione da parte della dopamina, che è secreta dall’ipotalamo e raggiunge l’adenoipofisi attraverso il circolo portale, genera immediatamente iperprolattinemia. La HPRL sopprime l’azione del GN-RH con alterazioni della secrezione delle gonadotropine e conseguenti disturbi dell’ovulazione e del ciclo (oligo-amenorrea). In conclusione si deve ipotizzare che la iperprolattinemia, pur essendo spesso presente nelle donne PCOS, si deve considerare come una patologia causata dalla PCOS e non una patologia scatenante la PCOS (22-25).
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[1] Fattore di crescita trasformante beta
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