Endocrinologia

Insulin-like Growth Factor-I,II (IGF-I, -II) o Somatomedine

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IGF I-II: le IGFs, conosciute anche con il nome di somatomedine, hanno una struttura molecolare molto simile all’insulina, la loro produzione è ubiquitaria ma in modo preponderante la secrezione avviene nel fegato. sotto lo stimolo dell’ormone della crescita (GH), detto anche somatotropina, di secrezione ipofisaria. Hanno un’emivita do 8-10 ore  e non sono  soggetti a variazioni circadiane né all’effetto di stress di qualsiasi tipo ma risentono molto dello stato nutrizionale (1). 

MECCANISMO D’AZIONE DELLE IGFs

  1. Essenzialmente le IGFs hanno una attività favorente la proteosintesi in simbiosi con il GH (asse GH-IGF)  (con meccanismi non ancora compltamente chiariti) e quindi favorenti la crescita e sviluppo e inibendo l’apoptosi cellulare di vari organi specialmente cerebrali e nervosi. 
  2. Stimolano l’attività dei condrociti nella sintesi della cartilagine, e degli osteoblast aumentando il trofismo osseo.
  3. favorisce lo smaltimento del tessuto adiposo in eccesso
  4. migliora la sintesi di DNA, RNA, collagene ed acido ialuronico, grazie allo stimolo sull’azione dei fibroblasti.
    attività antiandrogena mediante diminuzione della 5-α-reduttasi, che trasforma il testosterone nel più potente DHT (diidrotestosterone) e depressione dei recettori per gli gli androgeni.
  5. deprimono l’insulino-resistenza migliorando la sensibilità dei recettori insulinici con conseguente diminuzione del circolo vizioso iperglicemia ⇒ iperinsulinemia ⇒ esaurimento delle cellule beta del pancreas ⇒ diabete II)
  6. esplicano azione insulino-simile a livello del tessuto adiposo e dei muscoli scheletrici. Il tessuto muscolare rappresenta la sede principale dell’insulino-resistenza periferica; tuttavia durante l’attività fisica questo tessuto perde la sua dipendenza dall’insulina ed il glucosio riesce ad entrare nelle cellule muscolari anche in presenza di livelli insulinemici particolarmente bassi.
  7. stimolo della produzione di ossido nitrico (NO) con effetto positivo sulla funzione endoteliale di diversi distretti.

IGF-BP – Nel sangue le IGF sono legate alle globuline specifiche (IGF-BP, IGF Binding Protein), che ne limitano l’azione ma ne prolungano l’emivita da 10 minuti a 3-4 ore).  Finora sono state individuate 6 tipi di IGF_BP (IGF-BP1-6); la IGF-BP3 lega più del 95% delle IGF circolanti. 

Concentrazioni sieriche – sono stabili nell’arco della giornata e non risentono di alterazioni da fattori estemporanei

  • Fisiologicamente i valori più bassi si riscontrano nell’infanzia e nella terza età. Tuttavia il declino legato all’invecchiamento può essere prevenuto da un adeguato livello di attività fisica e da un’alimentazione cautamente iperproteica, ricca di fibre, vegetali e acqua  (9,10).
  • Aumento dei livelli sierici di IGF si verificano in pubertà, gravidanza e iperandrogenemia. Un alto dosaggio di IGF nel sangue di un bambino è sinonimo di elevato Quoziente Intellettivo (1). Ma un’eccessiva produzione di GH da parte dell’ipofisi è dovuta alla presenza di tumori ipofisari GH-secernenti (di solito benigni); studi di popolazione hanno mostrato un’associazione tra livelli alti ma ancora nel range di normalità di IGF-I e un incremento del rischio di neoplasie. Nel soggetto anziano diminuiti così come aumentati livelli di IGF-1 sono stati associati a una ridotta aspettativa di vita suggerendo una relazione a U tra IGF-I e mortalità. Alcuni studi hanno infatti mostrato un’associazione tra bassi livelli di IGF-1 e aumentato rischio di malattie cardiovascolari mentre altri una relazione positiva tra IGF e rischio di neoplasie. Sembrerebbe esistere un set-point ottimale tra le modificazioni dell’attività biologica dell’asse GH-IGF e longevità. 
  • Deficit di IGFs e carenza o ridotta funzionalità dei suoi recettori, si riscontrano nei ritardi di crescita (nanismi), in casi di insufficienza epatica, alcoolismo,  terapia estrogenica, nell’ipotiroidismo, nei diabetici I-II e nelle pazienti PCOS.  
  • IGF-I è massimo in pubertà e diminuisce con la vecchiaia. Esso è strettamente GH dipendente.
  • IGF-II è presente soprattutto nella vita fetale, ed è solo parzialmente GH dipendente.

VALORI DI RIFERIMENTO

Femmine (ng/ml)

  • 1 giorni – 4 anni   33.5 – 171.8 
  • 4 anni – 7 anni     79.8 – 244 
  • 7 anni – 10 anni    87.4 – 399.3 
  • 10 anni – 14 anni  188.4 – 509.9 
  • 14 anni – 19 anni  267.5 – 470.8 
  • 19 anni – 23 anni  149.4 – 332.3 
  • 23 anni – 38 anni  107.8 – 246.7 
  • 38 anni – 53 anni  92.7 – 244.6 
  • >53 anni               40.4 – 156.2

Maschi (ng/ml)

  • 1 giorni – 4 anni    27.4 – 113.5 
  • 4 anni – 7 anni       54.9 – 206.4 
  • 7 anni – 10 anni     85.2 – 248.8 
  • 10 anni – 14 anni    115.4 – 498.2 
  • 14 anni – 19 anni   247.3 – 481.7 
  • 19 anni – 23 anni   187.9 – 400 
  • 23 anni – 38 anni   96.4 – 227.8 
  • 38 anni – 53 anni   8.3 – 209.9 
  • >53 anni                54.6 – 185.7 

La concentrazione di IGF-1 è piu bassa nelle femmine rispetto ai maschi di pari età per una resistenza epatica al GH indotta da estrogeni. La concentrazione di GH  varia in base al ciclo mestruale, raggiungendo valori più elevati in fase ovulatoria (6-8).

Il dosaggio di GH e IGF- 1 è limitato da problemi di variabilità e interpretazione dei risultati • Le cause possono essere molteplici: tipo di dosaggio e modalità di valutazione, cut-off impiegati, patologie che modificano le concentrazioni di GH o di IGF-1, errore nel timing del dosaggio, terapie concomitanti.

METABOLISMO: le IGFs sono degradate dalle proteasi

IGFs ed OVAIO – 

Anche le cellule della granulosa ovarica presiedono alla sintesi delle IGF. Le cellule tecali invece condividono con quelle della granulosa la presenza di recettori specifici IGF-BP. L’IGF promuove la replicazione delle stesse cellule della granulosa ed anche la trasformazione di esse in altri tipi di cellule ovariche.

L’IGF a livello ovarico promuove un’azione FSH-sinergica nel processo steroidogenetico oltre ad esplicare un’azione antiandrogena, come detto precedentemente (2).

Un’alta concentrazione di IGF-BP può inibire il normale meccanismo steroidogenetico per blocco dell’azione delle IGF e conseguente anovulazione e PCOS (3-5).

References:

  1. Nestler JE, Powers LP, Matt DW, Steingold KA, Plymate SR, Rittmaster RS, et al. A direct effect of hyperinsulinemia on serum sex hormone–binding globulin levels, Barnes R, Rosenfield RL: “Polycystic ovary syndrome in obese women with the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1991;72:83–89
  2. Nestler JE. Role of hyperinsulinemia in the pathogenesis of the polycystic ovary syndrome, and its clinical implications. Semin Reprod Endocrinol 1997;15(2):111-22
  3. Adashi E. Y  Insulin-like growth factors as intraovarian regulators of granulosa cell growth and function. Endocr  Rev 1985; 6:400-20.
  4. Yoshimura Y. : “Insulin-like growth factors and ovarian physiology”. J Obstet Gynaecol Res. 1998 Oct;24(5):305-23
  5. Adashi EY, Resnick CE, D’Ercole AJ, Svoboda ME, Van Wyk JJ. Insulin-like growth factors as intraovarian regulators of granulose cell growth and function. Endocrinol Rev. 1985;6:400–420
  6. Faria AC et al. 1992, Clin Endocrinol 36(6):591–596 Roelfsema F. et al. 2016. Neuroendocrinology 103(3–4):335–344
  7. Freda PU, et al. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2004; 89:495–500.
  8. Freda P. U. et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2009 August ; 71(2): 166–170.
  9. Sherlock M, Toogood AA. Aging and the growth hormone/insulin like growth factor-I axis. Pituitary 2007;10:18-203. 
  10. Felsing NE, Brasel JA, Cooper DM. Effect of low and high intensity exercise on circulating growth hormone in men. J Clin Endocrinol Metab 1992;75:157-62. 

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