Endocrinologia

Pubertà femminile ritardata

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La pubertà è il periodo durante il quale si raggiunge la maturità sessuale e la capacità riproduttiva. In entrambi i sessi questo cambiamento si manifesta fra gli 8 e i 13 anni  con la comparsa dei “caratteri sessuali secondari”: crescita del seno, sviluppo dei peli pubici e comparsa del menarca nelle ragazze, aumento di volume dei testicoli e del pene, sviluppo dei peli pubici, variazione del timbro della voce e la prima eiaculazione nei ragazzi (1). Il processo è inoltre caratterizzato dalla accelerazione della crescita staturale e da modificazioni comportamentali. L’accelerazione della crescita staturale è un elemento costante della pubertà: la statura aumenta improvvisamente per poi rallentare e arrestarsi intorno ai 18 anni di età ed anche prima. Questa fase della vita è sotto l’influenza dell’ormone della crescita (Growth Hormone, GH o ormone somatotropo, STH). Nelle ragazze questa accelerazione si verifica con anticipo rispetto ai ragazzi e rappresenta quel periodo di transizione che trasforma i soggetti da bambini ad adulti (2).

Pubertà ritardata nelle ragazze viene in genere indicata come assenza del menarca ad età >16 anni. Occorre effettuare una serie di distinzioni e procedere con diversi passaggi per avere una definizione precisa del tipo di ritardo puberale e per un corretto inquadramento etiologico (3).

I ritardi puberali si distinguono in veri e falsi e si diagnosticano in base all’età ossea: se questa è <13 anni, si tratta di un falso ritardo puberale, legato a maturazione insufficiente per malattie croniche, nefropatie, malattie metaboliche, deficit dietetici, ecc.; se l’età ossea ≥13 anni, occorre valutare se esiste solo amenorrea o mancano completamente i caratteri sessuali secondari. Nelle forme con caratteri sessuali secondari assenti, è importante effettuare dosaggi delle gonadotropine prima e dopo stimolo con Gn-RH, ecografia pelvica,  eventualmente celioscopia, Rx e TAC del cranio e cariotipo (4).

Tra i ritardi puberali con ipogonadismo ipogonadotropo è dovuto a:

  • tumori (adenomi ipofisari, craniofaringiomi, tumori ipotalamici, del chiasma ottico, del III° ventricolo)
  • traumi  o esiti flogistici o emorragie massive ipofisari (S. di Sheehan) 
  • anomalie congenite ipotalamo-ipofisarie (Willi-Prader, Kallmann, Lawrence-Moon-Biedl)
  • patologie generali, quali stati di malnutrizione, diabete insulino-dipendente mal controllato, malattie respiratorie o cardiovascolari, nefropatie, ipotiroidismo, tiroiditi.

I ritardi della pubertà con ipogonadismo ipergonadotropo (FSH >30 mUI/ml),  rappresentano la conseguenza di patologie è a livello gonadico, si distinguono: 

  • forme disgenetiche con cariotipo anomalo ( 45XO, sindrome di Turner e varianti),
  • le disgenesie pure,
  • la sindrome dell’ovaio resistente,
  • l’ermafroditismo vero XX o XY,
  • la sindrome di Morris e quella di Swyer con cariotipo 46,XY, in cui sono presenti parte delle caratteristiche sessuali secondarie ed il difetto è un’insensibilità  recettoriali agli androgeni circolanti.

Nei casi in cui, invece, sia ritardata solo la comparsa del menarca, in genere si tratta di malformazioni utero-vaginali  dall’imperforazione  dell’imene, ai setti ed alle agenesie vaginali fino all’assenza di sviluppo sia dell’utero che della vagina  (sindrome di Rokitanski).

 

1.   IPOGONADISMO IPERGONADOTROPO (FSH>30 mUI/ml):

Si riscontra nel 50% delle pazienti con pubertà ritardata. Richiedere sempre il cariotipo in questi casi. L’etiologia per questo gruppo si rivolge a:

o   S. di Turner (46,X0) e mosaicismi

o   Disgenesia gonadica

o   Processo autoimmune

o   Radioterapia

o   chemioterapia

2.   IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO:

Si riscontra nel 10-15% delle pazienti con PR. Comprende:

o   Disfunzioni ipotalamiche  (deficit  isolato di Gn-RH detto S. di Kallman, S. di Sheehan)

o   Ipotiroidismo, tiroiditi

o   Iperprolattinemia

o  Dimagrimento eccessivo da dieta eccessiva, anoressia e agonismo esasperato:  La leptina è l’ormone della sazietà, essa  si correla con la quantità di tessuto adiposo; aumenta nella femmina con la progressione degli stadi puberali. Una riduzione del grasso e quindi della leptina possono modificare la secrezione gonadotropinica. La leptina  infatti, come l’insulina,  inibisce il neuropeptide Y (NPY), che è il più potente agente stimolatore del centro della fame situato nel nucleo arcuato dell’ipotalamo. Il NPY svolge anche una potente azione inibitrice sulla secrezione del GnRH e, di conseguenza,  delle gonadotropine. Per questo in passato si è detto che la leptina era il “permissive factor” che dà luogo all’inizio della pubertà permettendo la stimolazione della secrezione di Gn-RH tramite la depressione del NPY (5-8).
o β-endorfine agiscono negativamente sulla secrezione di GnRH.
o Cortisolo: ha un effetto inibente la liberazione di FSH ed LH (8).
o  Citokine (IL1; IL6; TNF-α) agiscono anch’esse negativamente sul sistema ipotalamo-ipofisario (9-11).

3.   NORMOGONADOTROPE:

  • Aplasia mulleriana: s. di Rokitansky-Kuster-Hauser
  • Ritardo costituzionale: queste pz. hanno una normale progressione della sequenza di sviluppo puberale, ma ciò avviene in maniera ritardata rispetto alla media.  Si tratta solitamente di ragazze con storia clinica di statura inferiore a quella delle coetanee, ma con velocità di crescita normale rispetto all’età ossea che può essere anche di 2 DS inferiore alla media. In questi soggetti, il fisiologico rallentamento della velocità di crescita che precede la comparsa dei caratteri sessuali può essere anche più accentuato rispetto a quello fisiologico pre-pubertà. In anamnesi è spesso presente una storia familiare simile. La diagnosi può essere difficile. Una risposta di tipo puberale al GnRH test solitamente indica un possibile inizio dello sviluppo puberale entro i 6 mesi successivi. Tuttavia, ciò non avviene sempre e talvolta bisogna dover aspettare mesi o anni prima di una certezza definitiva. Solitamente i segni di sviluppo puberale compaiono sempre quando l’età ossea è di circa 11 anni per le femmine e 12 anni per i maschi

TERAPIA

In caso di semplice ritardo di sviluppo puberale, è sufficiente l’osservazione clinica. Nel caso di mancato sviluppo o di problematiche psicologiche importanti può esservi indicazione all’induzione della pubertà mediante terapia ormonale sostitutiva a breve termine a basso dosaggio, ma mai prima dei 13 anni (nella femmina) e dei 14 anni (nei maschi). In tutti gli altri casi la terapia sarà mirata alla cura della patologia di base.

Bibliografia:

  1. Charles Sultan e Francesco Orio Volume “La pubertà femminile ed i suoi disordini “ Editore Giuseppe De Nicola Napoli – Aprile 2002
  2. Franco Orio Francesco Orio Volume “Aggiornamenti in Endocrinologia 2004” Edizioni Momento Medico Salerno – Ottobre 2004
  3. Fabrizio Monaco: Volume “Endocrinologia Clinica” Edizioni Società Editrice Universo Roma -Giugno 1996.
  4. Clayton Leptin and puberty Arch Dis Child 2000 ;83 :1-9
  5. Carlsson Serum leptin concentrations in relation to puberal development Arch Dis Child 1997 ;77:396-400
  6. Moschos S, Chan JL, Mantzoros S: “Leptin and reproduction: a review”. Fertil Steril 2002;77,3:433-444.
  7. S. Ferrari, F. Aprili, L. Grigolini: “Attività surrenalica in bambine prepubere”. 1º Congresso Ital. Medic. d. Riproduzione San Marino ottobre 1986 CIC edizioni pag. 9-11.
  8. MacGraw-Hill Clinical Medicine Series Volume “Endocrinology and Metabolism” Editor-in-Chief : Aldo Pinchera MacGraw-Hill International (UK) – 2001
  9. Henriette Factor affecting onset of puberty Horm Res 2002 ;57 (suppl 2) 15-18
  10. Karlberg Secular trends in puberal development Horm Res 2002;57 (suppl 2);19-30
  11. Grumbach The neuroendocrinology of Human Puberty Revisited Horm Res 2002 ;57 (suppl 2) :2-14

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