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Ecografia del cranio fetale

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La calotta cranica è formata da cinque ossa piatte: due frontali, due parietali e una occipitale. Le linee di giunzione tra di esse vengono dette suture, articolazioni tipo sindesmosi,  e sono costituite da tessuto fibroso. In ciascuno dei 6 punti in cui le suture si incontrano, sono presenti delle “zone molli” chiamate fontanelle (1-4)

Il complesso quadro d’insieme dello sviluppo del cranio fetale è stato descritto radiologicamente da Davies e Davies (1962) e da  Kier (1971). Precedentemente a questa data non sono stati pubblicati studi ecografici attinenti allo sviluppo delle ossa craniche (1-4).

1) Embriologia delle ossa craniche:

Le ossa craniche originano dal mesenchima mediante due distinti processi di ossificazione: diretta ed indiretta.  Nell’ossificazione diretta l’osso deriva direttamente dagli abbozzi mesenchimali fibrosi; in quella indiretta la formazione dell’osso definitivo passa attraverso il blastema cartilagineo che, in un secondo momento, si trasforma in tessuto osseo.  Il frontale, i parietali, la porzione squamosa del temporale e dell’occipitale, le ossa nasali e lacrimali hanno struttura primariamente membranosa; le rimanenti ossa evolvono attraverso l’ossificazione indiretta (1).

Alla 9ª settimana di età gestazionale il cranio comincia a svilupparsi nella sua porzione cartilaginea, “condrocranio”, e risulta essenzialmente privo della volta; le vescicole cerebrali sono coperte da ectoderma.  Alla 14ª settimana le ossa membranose (dermiche) ricoprono la maggior parte dell’encefalo anche se separate da ampie lacune che, con il progredire dell’età gestazionale, vengono progressivamente colmate e corrispondono alle suture e fontanelle.

Nel secondo trimestre l’accrescimento del neurocranio è più rapido rispetto all’accrescimento dello splancnocranio e si attenua dopo la 28ª settimana.  Dopo tale epoca anche la velocità di crescita della mandibola e della base cranica si riduce ma in modo proporzionalmente minore rispetto al neurocranio.  Diverso è il ritmo di crescita dell’orbita e della mandibola che, dopo la 23ª settimana, risulta lento e costante e si mantiene nel range normale anche nei casi di feti affetti da “difetto di crescita”.  Lo sviluppo prevalentemente intrauterino dell’encefalo influenza notevolmente la crescita del cranio fetale diverso per forma e dimensioni da quello dell’adulto. Nel neonato il rapporto tra volta e scheletro della faccia è 8: 1, nell’adulto 2:1.

Ossa craniche, fontanelle e suture:

La demarcazione ultrasonografica del contorno cranico è da  mettersi in rapporto principalmente alla differenza di densità rispetto al mezzo ambiente. La testa è riconoscibile ecograficamente a 7-8 settimane per i seguenti due motivi: la differente  impedenza acustica tra liquido amniotico e strutture connettivali ed il precoce delinearsi del profilo fetale dal momento in cui compaiono i centri di ossificazione .

I centri di ossificazione più precocemente visualizzabili ultrasonograficamente fanno la loro comparsa verso la fine del primo  trimestre.

Dalla 10ª settimana in poi la testa fetale acquista nelle sezioni sagittali un profilo  riconoscibile progressivamente più agevolmente e le ossa del cranio possono essere visualizzate ed identificate singolarmente.

Osso frontale:

L’ossificazione dell’osso frontale inizia nell’area sopraorbitale determinando la precoce demarcazione dell’orbita. Le scansioni frontali eseguite tra la 10ª e la 16ª settimana fanno constatare una progressiva ossificazione del  frontale con una crescente demarcazione della fontanella anteriore. Queste ossa a 13 settimane presentano un’ossificazione non uniforme, ma dalla 16ª settimana, nelle sezioni sagittali, la volta cranica mostra un contorno continuo interrotto solamente da fontanelle e suture.

Una scansione sagittale esattamente mediana, ottenuta occasionalmente o ricercata, passante attraverso la sutura frontale ancora relativamente ampia, la fontanella anteriore, la sutura sagittale e la fontanella posteriore non evidenzierà alcuna parte ossea del cranio fatta eccezione per l’osso occipitale. Anche in questo stadio precoce le strutture intracraniche possono essere evidenziate molto chiaramente in scansioni prestabilite attraverso questa “finestra acustica”.

 

Osso temporale e zigomatico:La squama, il processo zigomatico dell’osso temporale e l’osso zigomatico possono essere identificati in una scansione tangenziale superficiale.

 Osso occipitale: la peculiare struttura dell’osso occipitale merita una descrizione più dettagliata. E’ composto di 6 parti: le 2 ossa interparietali e l’osso sopraoccipitale (che insieme costituiscono la squama occipitale); le 2 ossa esoccipitali (partes laterales) e l’osso occipitale basilare impari (pars basialis). Le ossa interparietali e il sopraoccipitale si fondono precocemente. A 12 settimane le ossa interparietali sono ben riconoscibili in una scansione tangenziale posteriore  e, dalla 16ª settimana in poi, risultano completamente fuse in un’unica struttura romboidale con densità omogenea.

Le due ossa occipitali e l’osso basilare impari appaiono ancora separate e delimitano il “foramen  magnum” da cui fuoriesce il midollo allungato e, fatta eccezione per l’anello timpanico, rappresentano le strutture più prominenti visualizzabili nelle scansioni trasversali della base cranica. E’ importante sottolineare che una sincondrosi  sonolucente, ben visibile nel 3º trimestre, è presente tra la squama occipitale e questi tre elementi ossei. Essa è sufficientemente ampia ed insieme con la fontanella mastoidea, può essere utilizzata come finestra acustica per evidenziare le strutture encefaliche nella fossa cranica di un feto di 19 settimane. Nelle scansioni sagittali della testa fetale tale sincondrosi determina un apparente “minus” che non deve essere interpretato erroneamente come anomalie.

Suture della testa fetale:

La conoscenza delle suture e delle fontanelle della testa fetale è importante per utilizzarle come finestre acustiche nello studio dell’anatomia encefalica e per evitare di interpretarle erroneamente come difetti patologici.

Generalmente la curvatura del cranio impedisce la delimitazione ultrasonografica di importanti parti delle suture. Un’eccezione è rappresentata dalla sutura frontale visibile nelle scansioni trasversali le suture coronali e lamboidea determinano un apparente “minus”  nel profilo cranico; la sutura sagittale un effetto simile nelle scansioni coronali oltre la 21ª w.

 

Fontanelle della testa fetale:

La fontanella deve il suo nome, che significa “piccola fontana”, al fatto che saltuariamente è possibile osservarla pulsare. Le fontanelle sono in numero di sei; due sono localizzate lungo la linea mediana del cranio:

  • la fontanella anteriore o bregmatica o quadrangolare:  è la più ampia, ha forma romboidale e si trova nel bregma,  il punto in cui si incontrano le due ossa frontali e le due ossa parietali. Essa è visibile con scansione ecografica sagittale  mediana del cranio  con apparecchio ecografico 3D  
  • la fontanella posteriore o lambdoidea o triangolare: si trova nel lambda, il punto in cui si incontrano le due ossa parietali e l’osso occipitale. Generalmente si chiude entro i primi due o tre mesi di vita;

Le altre quattro fontanelle sono molto più piccole e si trovano lateralmente al cranio, due per ciascun lato:

  • le due fontanelle sfenoidali sono più anteriori e si trovano negli pterion, i punti in cui si incontrano le ossa parietale, temporale, frontale e sfenoidale;
  • le due fontanelle mastoidee sono più posteriori e si trovano negli asterion, i punti in cui si incontrano le ossa parietale, temporale e occipitale.

Prima della 20ª w, la visualizzazione diretta delle fontanelle è possibile occasionalmente solo in scansioni sagittali. Le fontanelle appaiono come difetti strutturali o “minus” nelle scansioni frontali e sagittali  e rappresentano un’importante fisiologica finestra acustica utilizzabile per ottenere scansioni dell’encefalo fetale e neonatale.

Le fontanelle sfenoidea e mastoidea danno l’impressione di difetti strutturali sia nelle scansioni frontali che trasversali. Entrambe queste fontanelle e la sutura squamosa che le unisce formano un’ideale finestra acustica per le scansioni trasverse dell’encefalo. La fontanella mastoidea costituisce l’ideale finestra acustica per la scansione ecografica del cervelletto.

Come menzionato precedentemente, la sindesmosi (articolazione in cui le ossa sono tenute insieme solo da membrane o legamenti) tra la parte squamosa dell’osso occipitale e le due parti esoccipitali di questo stesso osso ha molta importanza per la dimostrazione di dettagli anatomici intracranici. Questa finestra acustica è delimitata dalle parti sonodense della squama occipitale. Tale area, insieme con la fontanella mastoidea di ciascun lato determina un’ampia uniforme finestra acustica che consente un’eccellente accesso al cervelletto. 

FOSSE CRANICHE: le fosse craniche si trovano in corrispondenza della base cranica, hanno una profondità variabile che aumenta posteriormente; possono essere suddivise in anteriore media e posteriore. Alcuni AA. preferiscono suddividere la fossa media in due fosse laterali.

Fossa cranica anteriore: ha come limite anteriore il piano che divide la volta dal neurocranio, come posterolaterale la parte inferiore dell’osso parietale e il margine delle piccole ali dell’osso sfenoide e come posteriore in posizione mediana il solco prechiasmatico o solco del chiasma ottico sul margine superiore dello sfenoide, davanti alla sella turcica. La fossa cranica anteriore è chiusa inferiormente dalla lamina cribrosa dell’etmoide. Nella fossa cranica anteriore sporge la crista galli che permette l’attacco della falce cerebrale, mentre anteriormente sono visibili la cresta frontale e il foro cieco; oltretutto sono presenti alcune impronte digitate che accolgono i solchi frontali del telencefalo.

 Fosse craniche laterali:  sono separate medialmente dal corpo dello sfenoide; hanno come limiti anteriore quelli posteriori della fossa cranica anteriore (solco del chiasma ottico), laterale il piano che divide la volta dalla base e posteriori rispettivamente le piramidi delle ossa temporali lateralmente e la parte basilare dell’osso occipitale in posizione mediana. Sulle grandi ali dello sfenoide sono visibili tre fori: il foro rotondo, che dà passaggio al nervo mascellare, il foro ovale, che dà passaggio al nervo mandibolare oltre che all’arteria piccola meningea e il foro spinoso che dà passaggio ad un ramo periferico del nervo mandibolare (nervo spinoso) ed all’arteria e vena meningea media. Nel punto in cui la piramide del temporale si articola con le ali dell’osso sfenoide si forma il foro lacero, delimitato medialmente dalla lingula sfenoidale. Lateralmente  è rilevante la piramide del temporale rivestita dal tegmen tympani, che chiude il cavo del  timpano; evidenti sono anche la fessura petrosquamosa, che segna il limite tra squama e piramide del temporale, l’eminenza arcuata e i solchi dei nervi piccolo e grande petroso. 

 Fossa cranica posteriore: ha come limiti anteriori quelli posteriori delle fossa cranica media, laterali le parti squamose dell’osso temporale e posteriore la linea nucale superiore. Nella fossa cranica posteriore risulta evidente il grande foro dell’occipitale, che permette comunicazione tra la cavità cranica e quella vertebrale. Davanti al grande foro dell’occipitale si può notare il clivo, su cui poggiano il bulbo e il ponte; lateralmente sono visibile i fori condiloidei, per il passaggio degli omonimi vasi e i canali dell’ipoglosso, per il passaggio dell’omonimo nervo. Nel punto di articolazione tra osso occipitale e piramide del temporale si forma il foro giugulare per il passaggio dell’omonima vena. Posteriormente e in posizione mediana è visibile l’eminenza cruciforme costituita da due linee verticali (solco per il seno sagittale superiormente e cresta occipitale interna inferiormente) e da due linee orizzontali (solchi per il seno trasverso). L’eminenza cruciforme divide 4 fosse: le due cerebrali poste superiormente, che accolgono i poli occipitali del telencefalo e le due fosse cerebellari poste inferiormente, che accolgono gli emisferi cerebellari.

PATOLOGIE OSSEE CRANICHE

Il riconoscimento delle singole ossa craniche è di modesta importanza nell’esame routinario (livello 1) ed è necessario solo in casi rari. Tuttavia la conoscenza dei caratteristici aspetti ultrasonografici è utile per il riconoscimento delle patologie di più frequente e facile riscontro.

Acrania: rara malattia congenita in cui le ossa piatte della volta cranica sono completamente o parzialmente assenti. L’encefalo è ricoperto da una sottile membrana connettivale dalla quali avrebbe avuto origine, in condizioni normali, il cuoio capelluto. Senza il neurocranio, il telencefalo non riesce a dividersi in due emisferi. Tale patologia è spesso, ma non sempre, associata con anencefalia (11-13). 

Etiologia: mancata migrazione del mesenchima ectodermico nell’estremità craniale (12). Recentemente la mancata migrazione mesenchimale è stata associata a mutazione del gene HHAT come per l’oloprosencefalia (14).

In alcuni casi la migrazione mesenchimale è attivata ma le cellule mesenchimali vengono bloccate durante la loro migrazione ed intrappolate da banderelle fibrose (Sindrome da banda amniotica, ABS) (15)

Diagnosi: la diagnosi ecografica di acrania ed anencefalia è possibile già dalla 5settimana di gestazione ma l’osservazione ottimale si ottiene dopo la 12w. L‘encefalo appare come galleggiare nel liquido amniotico  (exencefalia) ed è facilmente comprimibile dalla sonda ecografica. Il liquido amniotico presenta una modesta ecogenicità lattiginosa (“milky amniotic fluid”) per la presenza di cellule di tessuto cerebrale.

Frequenza: 1/20.0000 nati vivi

Prognosi: 100% di mortalità, spesso intrauterina.

Acrania, feto a 30 w

Microcefalia: 

La microcefalia è una anomalia che colpisce 1/10.000 nati vivi.

Ecograficamente la microcefalia si presenta con dimensioni della circonferenza cranica -3 SD, cioè molto al di sotto del normale range di normalità. Il valore del diametro biparietale non è diagnostico, in quanto basse dimensioni del BPD sono spesso associate a presentazione podalica, ma non comportano anomalie di rilievo. Al contrario, una circonferenza cranica -3 DS riflette uno sviluppo anomalo del cervello, che, restando piccolo, non promuove l’accrescimento della scatola cranica (5)

Il profilo fetale si presenta con una fronte sfuggente mentre la restante biometria fetale (circonferenza addominale, femore, omero, tibia) è normale.  Se la testa fetale appare perfettamente sferica c’è da sospettare microcefalia.

La diagnosi si pone nel terzo trimestre (dopo la 26w) con valori della CC <3 DS, mentre all’ecografia morfologica del 2° trimestre le misure craniche rientrano nei limiti di normalità (6,7). La microcefalia rientra, quindi, nell’ambito di quelle patologie che, pur essendo gravi, non sono diagnosticabili in tempo per poter effettuare l’interruzione terapeutica di gravidanza, entro i limiti imposti dalla legge 194/78. L’esame USG evidenzia un valore della circonferenza cranica -3 DS ed un appiattimento del lobo frontale nella scansione che esamina il profilo della faccia fetale (8). L’esame USG deve essere ripetuto varie volte perchè la diagnosi di microcefalia è gravata da un 70% di falsi positivi (9)

ETIOLOGIA: La microcefalia può essere isolata, microcefalia primaria, determinata da 4 possibili mutazioni geniche: i geni sono: MCPH1, CK5RAP2, ASPM e CENPJ.

Nel 90% dei casi invece la microcefalia è solo una delle manifestazioni presenti in molte sindromi patologiche che prevedono un arresto o scarso sviluppo dell’encefalo:

 1) alterazioni cromosomiche: 

  • oloprosencefalia alobare  (tipica della trisomia 13 o s. di Patau), 
  • Trisomia 18 (S. di Edward)
  • s. di Wolf-Hirschhorn  causata da delezione parziale del braccio corto del cromosoma 4 (4p-0)
  • meningocele, 
  • poroencefalia, 
  • lissencefalia, anomalie della girazione corticale: la superficie encefalica appare liscia perchè le circonvoluzioni non si sono formate adeguatamente a causa della  difettosa o assente migrazione neuronale tra la  12a la 24a w. L’etiologia è da riferire ad infezioni virali e deficit placentare nelle fasi precoci di gravidanza o alterazioni genetiche (10).
  • ventricolomegali
2) Alterazioni geniche: s. di Cornelia de Lange, s. di Seckel, s. di Meckel-Gruber, s. cri-du-chat, s. di Meckel-Gruber

3) esposizione  a sostanze  tossiche (fumi tossici, esalazioni di rifiuti industriali, mercurio, radiazioni, fenilchetonuria non trattata)

4) infezioni in gravidanza per trasmissione verticale madre-feto
  • toxoplasmosi
  • rosolia
  • citomegalovirus: la microcefalia si reperta nel 50% delle infezioni da CMV ed ecograficamente si accompagna a calcificazioni intracraniche nel 20% dei casi,  soprattutto a localizzazione sub-ependimale peri-ventricolare. Le aree di necrosi spesso evolvono in necrosi 
  • febbre
5) deficit gravi dietetici e vitaminici
6) uso eccessivo di alcool (s. feto-alcolica) e droghe
7) craniosinostosi: la microcefalia è conseguente.

 

Management della microcefalia:

  • USG di II° livello 
  • consulenza genetica 
  • amniocentesi 
  • RMN 
  • consulenza con neurologo pediatra, per discutere la prognosi
  • Dosaggio TORCH, fenilchetonuria, CMV
  • Cariotipo fetale
  • Ecocardiografia fetale

La prognosi neuroevolutiva è negativa nella grande maggioranza dei casi di microcefalia, con circonferenza cranica con -3 DS.  Se la circonferenza cranica è tra -2 e -3 DS e la microcefalia è isolata (microcefalia primaria), la prognosi è positiva, con normale sviluppo psicomotorio almeno nelle prime fasi.  

Il rischio di ricorrenza dipende dalla possibile associazione con specifiche sindromi genetiche.

Macrocrania: aumento abnorme delle dimensioni del cranio con la zona del viso che appare sproporzionalmente piccola. E’  una diagnosi di solito realizzata nei neonati, ma può anche essere fatta in epoca prenatale. Di solito è conseguente a ventricolomegalia da stenosi dell’acquedotto di Silvio o idrocefalo esterno (raccolta di liquido cefalorachidiano nello spazio subaracnoideo con normali ventricoli cerebrali) (19)La diagnosi prentale è facile con ecografia mirata, si raccomanda un’estesa ricerca anamnestica familiare e la necessità del parto presso un centro clinico di 3° livello, con disponibilità di neurochirurgia (19,20).

Overlapping: la sovrapposizione (“overlapping”) delle ossa craniche (“segno di Spalding”) è fisiologica durante il travaglio e favorisce il passaggio fetale attraverso il canale del parto (17) ma al di fuori del travaglio indica  morte fetale  avvenuta da più di 4 giorni (18).

Craniosinostosi: fusione prematura di una o più suture craniche. Tutte le suture craniche si chiudono dopo la nascita: la sutura metopica si chiude attorno ai due anni; la sagittale, coronale e lambdoidea si chiudono intorno ai 20 anni.  

La pervietà delle suture, unitamente alla plasticità delle ossa craniche consente la normale espansione della scatola cranica sotto la spinta dell’espansione cerebrale. 

Classificazione delle craniosinostosi

A seconda del coinvolgimento delle suture, le craniosinostosi possono essere semplici o complesse (una o più suture interessate). 

Riguardo alle sinostosi semplici, l’interessamento bilaterale della sutura coronale dà origine a brachicefalia con riduzione del diametro antero-posteriore del cranio. La prematura fusione della sutura sagittale dà luogo a dolicocefalia (con aumento del diametro antero-posteriore). Il coinvolgimento unilaterale della sutura coronale o lambdoidea causa plagiocefalia, con asimmetria della forma della testa. La fusione della metopica dà origine a trigonocefalia. 

Più suture sono interessate, maggiore è il rischio di ritardo mentale.

Etiologia: Le craniosinostosi possono essere primarie, cioè non dovute a disordini associati, o secondarie, dovute a patologie metaboliche materne (ipertiroidismo, ipercalcemia, rachitismo, mucopolisaccaridosi), ematologiche (talassemia, anemia falciforme), malformazioni fetali (oloprosencefalia, microcefalia, encefalocele (21)), teratogeni (idantoina, retinoidi) o cause iatrogene (rapida decompressione per idrocefalia, ipercompressione uterina sulla testa fetale (22-24)). I geni dei recettori dei fattori di crescita dei fibroblasti (FGFRs) e il gene TWIST sono responsabili delle forme più comuni di craniosinostosi (16 ).

Frequenza: 1/3.000 gravidanze con una predominanza del sesso maschile (1:4).

Prognosi: prematurità,  basso peso alla nascita, ipotelorismo.

Nelle Tabelle sottostanti sono elencate le malformazioni con le rispettive sindromi per sottolineare l’importanza di una valutazione precisa del cranio e dello scheletro facciale negli esami di 2° e 3° livello, particolarmente nelle p/ti inviate a consulenza ecografica per escludere la presenza di anomalie fetali o di sindromi che interessano prevalentemente le ossa craniche. 

references list:

  1. Frederic H. Martini, Michael J. Timmons, Robert B. Tallisch, Apparato scheletrico in Anatomia umana, Edises
  2. S.Standring, Anatomia del Gray, Vol.1, Zanichelli, 4ª edizione italiana, ISBN 88-08-17710-6
  3. F. H. Netter, “Atlante di Anatomia Fisiopatologica e Clinica” Vol.7 Sistema Nervoso, Parte I, Editrice: Masson, ed 2002, ISBN 88-214-2661-0
  4. S. Standring, “Anatomia del Gray” – Le basi anatomiche per la pratica clinica – , Vol.1, Elsevier, ed 2009, ISBN 9788821431326
  5. Dahlgren L., Wilson R.D.: “Prenatally diagnosed microcefaly a reviuew of etiologies”. Fetal Diagn ther 2001;16:323-326.
  6. Chervenak FA, Jeanty P, Cantraine F, Chitkara U, Venus I, Berkowitz RL, Hobbins JC: “The diagnosis of fetal microcephaly”. Am J Obstet Gynecol 1984 149 : 512-517
  7. Malinger G, Lerman-Sagie T, Watemberg N, Rotmensch S, Lev D, Glezerman M: “A normal second-trimester ultrasound does not exclude intracranial structural pathology”. Ultrasound Obstet Gynecol 2002, 20:51-56.
  8. Goldstein I, Reece EA, Pilu G, O’Connor TZ, Lockwood CJ, Hobbins JC: “Sonographic assessment of the fetal frontal lobe: a potential tool for prenatal diagnosis of microcephaly”. Am J Obstet Gynecol 1988 158 : 1057-1062
  9. Bromley B, Benacerraf B.R.: “Difficulties in the prenatal diagnosis of microcefaly”. J. Ultrasound Med 1995;14:303-306.
  10. Aslan, H,, Gungorduk, K, et al.: “Prenatal diagnosis of lissencephaly: a case report.”. J Clin Ultrasound 2009;37(4): 245–8.
  11. Tae-Hee Kwon, Jim King, Philippe Jeanty: ”  Acrania: review of 13 cases”.  Arch. Gynecol Obstet. 2005 Mar; 271 (3) :256-8. Epub 2004 8 giugno
  12. Muhammad Umar Amin, Rabia Mahmood,Muhammad Nafees and Tariq Shakoo:r “Fetal Acrania – Prenatal Sonographic Diagnosis and Imaging Features of Aborted Fetal Brain”. J Radiol Caso Rep. 2009; (7) : 27-34
  13.  Kaya H, Sezik M, Özkaya O, Aydin AR. Fetal acrania at term Perinatal Journal. 2004;12(2):96–98.
  14. Dennis JF, Kurosaka H, Iulianella A, Pace J, Thomas N, et al.: ” Mutations in Hedgehog Acyltransferase (Hhat) Perturb Hedgehog Signaling, Resulting in Severe Acrania-Holoprosencephaly-Agnathia Craniofacial Defects.”.  PLoS Genet 2012;8(10): e1002927
  15. Cincore Verdelia; Ninios Anthanasios P.  Pavlik, Jacqueline; Hsu, Chaur-Dong: “Prenatal diagnosis of acrania associated with amniotic band syndrome”. Obstetrics&Gynecology 2003;
  16. Cohen MM Junior MacLean RE: Craniosinostosis II ed. Oxford University Press 2002
  17. L. C. HANDLER: “OVERLAPPING OF THE FOETAL SKULL BONES IN BREECH PRESENTATION”. Journal of Radiology, march 1964.
  18. THOMSON JL: “The differential diagnosis of Spalding’s sign”. Br J Radiol 1950; 23 (266): 122–4
  19. Laye MR 1 , Moore BC , Kosek MA , Bufkin LK , JC Morrison , Bofill JA .: “Fetal macrocrania: diagnosis, delivery and outcomes”. J Perinatol. 2009 Mar; 29 (3) :201-4.
  20.  Laye, M.R.; Moor, B.C.; Kosek, M.A.; Bufkin, L.K.; Morrison, J.C.; Bofill, J.A.: “Fetal macrocrania: diagnosis, delivery and outcomes”. Journal of Perinatology | March 1, 2009 |
  21. Martinez-Lage JF, Poza M, Lluch T. Craniosynostosis in neural tube defects: a theory on its pathogenesis. Surg Neurol. 1996;46(5):465-9; discussion 469-70.
  22. Smartt JM, Jr., Karmacharya J, Gannon FH, Teixeira C, Mansfield K, Hunenko O, Shapiro IM, Kirschner RE. Intrauterine fetal constraint induces chondrocyte apoptosis and premature ossification of the cranial base. Plast Reconstr Surg. 2005;116(5):1363-9.
  23. Kirschner RE, Gannon FH, Xu J, Wang J, Karmacharya J, Bartlett SP, Whitaker LA. Craniosynostosis and altered patterns of fetal TGF-beta expression induced by intrauterine constraint. Plast Reconstr Surg. 2002;109(7):2338-46; discussion 2347-54.
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3 Comments

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