Ginecologia

AUB (Abnormal Uterine Bleeding), Metrorragie anomali

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La metrorragia o sanguinamento uterino anomalo (AUB, Abnormal Uterine Bleeding) è una perdita di sangue atipica dalla cavità uterina al di fuori del flusso mestruale. Costituisce una evenienza frequente nella pratica clinica: episodi menometrorragici si presentano con una frequenza dell’11.4-13.2% nelle donne in età fertile con un trend che tende ad aumentare con l’età (1). Questa patologia inficia la capacità lavorativa e professionale delle pazienti affette, diminuisce la qualità della vita e necessita di farmaci molto costosi per la terapia (1-2). Il sintomo è molto aspecifico e la diagnosi differenziale non è sempre agevole con la sola anamnesi e con le metodiche di indagine tradizionali.
 
Le perdite anomale di sangue in corso di flusso mestruale hanno una loro specifica denominazione:
a. menorragia: perdita mestruale regolare per  ritmo ma abbondante per quantità.
b. menometrorragia: flusso mestruale abbondante  e prolungato.
c. polimenorrea: mestruazioni con ritmo accorciato (<21 giorni).
d. ipermenorrea: mestruazione di durata >7 gg
e. Oligomenorrea: mestruazione con rtmo allungato (> 33 giorni)
f. Ipomenorrea: flusso mestruale scarso per quantità e durata
g. Spotting intermestruale: scarse perdite ematiche fra le due mestruazioni.
 
ETIOLOGIA AUB:
a) organica
b) disfunzionale (anovulazione cronica, disovulazione, PCOS, iperestrogenismo, Insufficienza luteale (LDP) e ipoprogesteronemia)
c) da patologia sistemica: neoplasie non uterina, infezioni, coagulopatie (m. von Willebrand),  piastrinopenia autoimmune di Werlhof, ipotiroidismo, diabete, cardiopatia cronica, nefropatia cronica, obesità, LES.
d) iatrogena: IUD, E-P per un tempo prolungato (S. di Sherman), progestinici depot, anticoagulanti, FANS, chemioterapici, antipertensivi
e) idiopatica: aumentata fibrinolisi, iperproduzione di PGE2, deficit di PGF2a, deficit di trombossano (TXA), deficit di endotelina, alterazioni della fosfolipasi C, disordini dell’angiogenesi endometriale, iperproduzione di ossido nitrico (NO). Le fosfolipasi C (PLC) sono particolarmente abbondanti nei batteri. Sono fosfodiesterasi che idrolizzano i fosfolipidi rompendo il legame fra il  glicerolo e i fosfati; in tal modo  generano sulla membrana citoplasmatica   secondi messanger in grado di attivare il passaggio di Ca++ all’interno del citoplasma.

 

  • L’anovulazione/disovulazione è la condizione più frequentemente responsabile di metrorragie funzionali in età puberale (12-16 anni) e nelle donne in età pre-menopausale (40-50 anni). Nelle ragazze l’anovulazione è secondaria a mancata maturazione dell’’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio e debole o assente feed-back estrogenico e quindi mancata riduzione della secrezione di FSH e mancato picco preovulatorio dell’LHNelle donne in periodo pre-menopausale i disturbi ovulatori sono da riferire ad esaurimento della riserva ovarica con conseguente ipergonadotropinemia   e arresto della crescita dei rimanenti follicoli al 2° stadio di maturazione e ipersecrezione ovarica di androgeni che si trasformeranno in estrone (E1) ad opera dell’aromatasiIn caso di disovulazione/anovulazione non avviene la formazione del corpo luteo, o di un corpo luteo maturo, ed il progesterone in fase luteale risulta assente o diminuito con conseguente iperplasia endometriale semplice o atipica da relativo iperestrinismo. Gli estrogeni, in questi due gruppi di p/ti, sono rappresentati in gran parte dall’estrone (E1) derivato dalla trasformazione intraovarica e periferica dell’androstenedione ad opera dell’aromatasiIl deficit progestinico assoluto o relativo (iperetrinismo) in fase luteale (LDP, Luteal Phase Defect) fa mancare l’effetto stabilizzante sulle membrane lisosomiali. Conseguentemente gli enzimi litici contenuti nei lisosomi, vengono liberati nel citoplasma e provocano il rilascio di prostaglandine responsabili della vasocostrizione e trombosi dei vasi retti e spirali subendometriali e conseguente necrosi della mucosa. Perdite anomale di sangue e lo stesso flusso mestruale avvengono per microtraumi della mucosa iperplastica ed instabile o per caduta dei livelli sierici di estrogeni. Per tale motivo questo tipo di  mestruazione è detta da “privazione estrogenica” o mestruazione da “rottura estrogenica” per differenziarla dal normale flusso mestruale conseguente al calo dei normali livelli di progesterone e perciò detto “da privazione progestinica” o “rottura progestinica”. In caso di iperestrinismo moderato si ha oligomenorrea e ipermenorrea; in caso di elevati livelli sierici di estrogeni si hanno lunghi periodi di  amenorrea seguiti da improvvisa violenta menorragia. In caso di anovulazione si possono formare follicoli atresici o follicoli LUF (Luteal Unrupted follicle). In quest’ultimo caso  non si ha ovulazione né formazione del corpo luteo classico ma avviene comunque la trasformazione delle cellule della granulosa in senso luteale con produzione di progesterone in quantità pressocchè normale e flussi mestruali pressocchè normali.
  • I polipi endometriali originano da una iperplasia focale dello strato basale dell’endometrio, contengono una quantità variabile di ghiandole, stroma e vasi e sono responsabili del 24% dei casi di AUB nelle donne in età fertile. La loro frequenza aumenta con l’età. La metrorragia da poliposi endocavitaria è da attribuire alle frequenti lesioni della superficie del polipo fragile e riccamente vascolarizzata e alla presenza del “corpo estraneo” endocavitario che impedisce una valida contrattilità uterina. I polipi cervicali sono associati a spotting intermestruali, meno frequentemente a menometrorragie. Le percentuali di trasformazione neoplastica sono dell’1‰.
  • I miomi, sia a sviluppo intracavitario totale (G0) che a sviluppo intracavitario parziale (G1 e G2), nella grande maggioranza dei casi restano asintomatici per molto tempo e si manifestano nelle donne sopra i 35 anni con turbe del ciclo mestruale di tipo emorragico. Nei miomi sottomucosi il sintomo caratteristico è la menometrorragia  che perdura anche per 15-20 giorni e dismenorrea crampiforme. I miomi sottomucosi sono rivestiti da un sottile strato di endometrio che facilmente si ulcera esponendo i vasi sanguigni che, privi di protezione, facilmente si rompono in seguito a microtraumi e alle fisiologiche variazioni degli ormoni gonadici. La perdita di sangue non può essere limitato, come di norma, dalla contrazione del miometrio circostante. Meno frequenti invece sono gli episodi menometrorragici da miomi intramurali e sottosierosi. In tali ultimi casi si ipotizza che la compressione esercitata dai miomi sui vasi radiali, arcuati, retti e spirali determini mancata irrorazione e necrosi dell’endometrio soprastante. La stessa compressione sarebbe responsabile di  anomalie della contrattilità uterina con conseguente mancata costrizione delle bocche emorragiche.
  • Adenomiosi: frequentemente associata alla fibromatosi uterina l’adenomiosi  è una condizione nella quale isole di tessuto endometriale si sviluppano nelle immediate adiacenze dell’endometrio o estendersi nel miometrio ed anche penetrare nella sierosa. La parete posteriore è la zona più frequentemente interessata a questo processo patologico. La maggior parte delle pazienti con adenomiosi ha un utero globoso, aumentato di volume e di consistenza diminuita. I sintomi più comuni sono la dismenorrea e la menorragia. Il notevole dolore durante la mestruazione è causato dal sanguinamento del tessuto endometriale all’interno del miometrio. La menorragia è da attribuire alla diminuita capacità contrattile dei fasci miometriali a causa di diffuse aree di fibrosi (5).
  • Endometriti:  possono causare ipermenorrea ma raramente menorragia.
  • Atrofia endometriale senile
DIAGNOSTICA:
  1. Anamnesi: un aumento della quantità del flusso mestruale che mantiene un ritmo regolare suggerisce la presenza di patologie organiche benigne. Cicli irregolari, con prevalenza di oligo/amenorrea, sono tipici delle giovani anovulatorie e delle donne in pre-menopausa con senescenza ovarica. Un classico segno di aumento abnorme del flusso mestruale >100 ml/die) è la presenza di coaguli nel sangue mestruale,  conseguenza del superamento della capacità fibrinolitica dell’endometrio. Spotting irregolari sono causati soprattutto da neoplasie maligne. La dismenorrea grave è indice sospetto di patologia miomatosica (tab. 3).
  2. E. O. ginecologico: l’esame obiettivo ginecologico permette di identificare anomalie di rilievo come grossi miomi uterini o utero globoso, aumentato di volume e diminuito di consistenza  attribuibile all’adenomiosi o dolente alla palpazione bimanuale come nelle annessiti in fase acuta.
  3. Isterosalpingografia: listerosalpingografia non è un esame che va praticato come routine nell’ambito della diagnostica delle patologie endometriali. Essa però, messa in atto per altre finalità, può fornirci indicazioni indirette di patologie cavitarie o intramurali come miomi sottomucosi, polipi endometriali, sinechie, cancro dell’endometrio. I miomi intracavitari appaiono come immagini da minus che alterano il profilo della cavità senza precisarne la natura. La presenza di mezzo di contrasto nel miometrio è suggestiva di adenomiosi.
  4. Citologia endometriale: il Pap-Test, o ancor meglio il thin-prep, ha una attendibilità che varia dal 20 al 60% circa per la diagnosi del carcinoma endometriale ed ancora meno per le lesioni precancerose, la cui desquamazione cellulare è molto modesta.  Il jet-wash permette il prelievo per aspirazione endocavitaria con cannula di polietilene collegata  a siringa da aspirazione. Mentre si aspira occorre ruotare la cannula di 360° in modo da raccogliere campioni di cellule da tutti i quadranti endocavitari.   Il cosiddetto “spazzolamento”, introdotta da Ayre e Dakin nel 1955 prevede l’introduzione all’interno della cavità uterina di una cannula alla cui estremità sono fissate delle setole in polietilene che, ruotando, prelevano cellule endometriali poi venivano strisciate e fissate su vetrini per la citologia. Nel 1970 Cohen perfezionò il metodo e presentò il modello chiamato “endocyte”. Si tratta di un dispositivo monouso costituito da una asticella incamiciata di plastica flessibile, che porta alla sua estremità due alette che, liberate all’interno della cavità uterina dalla camicia di protezione, spazzolano l’endometrio prelevando un piccola quantità di cellule. In realtà, però, neanche con queste metodiche è possibile diagnosticare con sufficiente affidabilità i cosiddetti precursori della neoplasia endometriale, in particolare le iperplasie. L’accuratezza per questa patologia è del 43%. Cerviram: consente il prelievo citologico endometriale ambulatorialmente.
  5. biopsia endometriale: Il prelievo endometriale per esame istologico è ottenibile mediante tecniche di aspirazione (dispositivo di Vabra, acronimo di Vacuum Aspiration Biopsy Random Assay ) o con la più diffusa cannula di Novak. La cannula di Vabra è di acciaio inossidabile di 24 cm di lunghezza e 3 mm di diametro con una camera per il prelievo del campione situata ad un’estremità. La cannula di Novak, anch’essa in acciaio inossidabile, possiede un diametro esterno di 4 mm ed all’estremità superiore, ricurva, presenta una piccola finestra a bordi dentati. La tecnica di esecuzione prevede che la cannula venga introdotta sino al fondo e che sia fatta aderire la sua superficie tagliente alla parete laterale dell’utero, indi si estrae lo strumento dalla cavità dopo averlo ruotato asportando così un frustolo di endometrio che va fissato  in formaldeide ed inviato all’anatomo-patologo per l’esame istologico. Questa tecnica ha il vantaggio di non richiedere anestesia e dilatazione strumentale del canale cervicale nel 75% dei casi e di potere essere eseguita ambulatoriamente. In  alternativa la cannula può essere utilizzata anche con la tecnica della biopsia per aspirazione. Il curetage della cavità uterina: consiste nella dilatazione strumentale del canale cervicale ed esplorazione completa della cavità uterina con curette a bordo tagliente, in anestesia generale. Spesso possiede il valore di manovra diagnostica e terapeutica allo stesso tempo. L’accuratezza delle due metodiche, biopsia con cannula di Novak o curetage, è del 90%; è ben documentata però la possibilità che la sua accuratezza diagnostica diminuisca nel caso di lesioni focali, essendo tecniche eseguite a “cielo coperto”.
  6. L’isteroscopia (ISC): costituisce il “golden top” diagnostico per AUB. Offre il vantaggio di una visione panoramica del canale cervicale e della cavità uterina ed è sufficiente per molti scopi diagnostici. L’esame è stato reso ambulatoriale, poco traumatizzante, e non abbisogna in genere di anestesia né di dilatazione del canale cervicale in quanto si utilizzano ottiche rigide con  calibro esterno di soli 3-4 mm. a 30° con camicia operativa da 5.5 mm.  Con l’isteroscopia si possono evidenziare aree di mucosa con aspetti macroscopici francamente neoplastici o iperplastici su cui fare biopsie mirate successivamente o nello stesso tempo operatorio. I miomi intramurali a sviluppo sottomucoso sono visibili come convessità aggettanti in cavità. L’area convessa è ricoperta da endometrio il cui aspetto può essere uguale a quello che ricopre la restante cavità uterina oppure può avere uno spessore ridotto e/o una vascolarizzazione anomala per numero e/o decorso dei vasi. Nel caso dei fibromi sottomucosi la cavità uterina è invece regolare ma presenta al suo interno una neoformazione rotondeggiante, peduncolata, di colore tendente al bianco o al rosso, solida di consistenza. Il quadro isteroscopico caratteristico dell’atrofia endometriale è un endometrio sottile, atrofico, biancastro che mostra spesso in trasparenza le strutture vascolari sottostanti. Tipica è la presenza di soffusioni emorragiche e petecchie che possono provocare stillicidio ematico (4).
  7. L’ecografia è indicata come esame di prima istanza ed è utile per l’identificazione di miomi e polipi endometriali. L’ecografia  transvaginale consente una identificazione dettagliata dell’endometrio che appare come un’interfaccia iperecogenica nella porzione centrale dell’utero (6,7). La struttura e lo spessore dell’endometrio sono altamente dipendenti dalla concentrazione degli estrogeni e del progesterone in circolo (Tab. 4).
Attualmente si ritiene che se lo spessore dell’endometrio è <4 mm il rischio di iperplasia endometriale è minimo e non sono giustificate ulteriori indagini invasive. Nelle donne in postmenopausa l’endometrio dovrebbe essere sottile ed istologicamente atrofico. Il muco o del sangue intrappolato all’interno del lume possono dare la falsa impressione di un ispessimento endometriale. Le donne in postmenopausa che assumono estrogeni possono avere un endometrio relativamente spesso (oltre 8 mm) come risposta alla terapia. Un’iperplasia endometriale o un K endometriale dovrebbero essere sospettati quando in una donna in postmenopausa con sanguinamento vaginale la rima endometriale presenta uno spessore >8 mm. Nelle donne in pre-menopausa, uno spessore endometriale superiore ai 14 mm rappresenta una indicazione per ulteriori accertamenti.
In caso di adenomiosi, all’eplorazione USG l’utero presenta una isterometria superiore alla norma e piccole aree rotondeggianti ipo-anecogene a localizzazione prevalentemente subendometriale;  raramente le sospette aree adenomiosiche superano i 3 mm.
L’isterosonografia: è una variante tecnica dell’ecografia ottenuta mediante inizione di soluzione fisiologica intracavitaria in corso di USG. Il liquido iniettato in cavità permette una maggiore nitidezza della scansione ecografica dovuta all’effetto di rinforzo delle onde ultrasoniche nel mezzo liquido. I contorni della rima  endometriale, dei polipi e dei miomi sottomucosi migliorano molto il profilo iconografico delle immagini osservate.
Laparoscopia (LPS): rappresenta il “gold standard” per la diagnosi di endometriosi pelvica (9).
 
TERAPIA:
Il trattamento delle donne affette da menometrorragie da causa organica nella fascia di età dai 20 ai 40 anni è ovviamente in relazione alla causa ed al desiderio di conservazione delle capacità riproduttive.
Il trattamento di prima scelta è rappresentato dalla terapia farmacologica.
I farmaci più comunemente usati sono l’Acido Tranexanico (antifibrinolitico), l’Acido Mefenamico o il Naprossene (FANS), progestinici (noretisterone acetato, Primolut-Nor©) e contraccettivi orali combinati non sequenziali. Le linee guida del Royal College of Obstetricians and Gynaecologist (RCOG) raccomandano che il trattamento sia effettuato per almeno 3 cicli prima di prendere in considerazione altre opzioni.
    • Progestinici in fase luteale (15/19-26° giorno) o per 21 giorni: il dosaggio e la durata vanno personalizzati in funzione della gravità dei sintomi, della risposta al trattamento, delle complicanze e della compliance della p/te.
    • Pillola contraccettiva estro-progestinica non sequenziale: gode di ottima compliance da parte delle p/ti.
    • Antifibrinolitici: ac. Tranexamico (Tranex© fl im) utile per brevi terapie di urgenza in associazione con progestinici o estrogeni ad alti dosaggi. Blocca la formazione di plasmina, enzima fibrinolitico.
    • FANS (ac. mefenamico, naprossene): in caso di AUB di lieve grado ad etiologia flogistica.
    • Etamsilato (Dicynone cpr 250 mg): potenzia l’adesività piastrinica e l’espressione di molecole di adesione.
IUD al progesterone (IUS-LNG, Mirena®): dotato di un piccolo serbatoio conntenente levonorgestrel che viene rilasciato in microscopiche quantità giornaliere (20 µg/24 ore) riducendo l’iperplasia endometriale  e la menorragia nell’80% dei casi. Dovrebbe essere la seconda scelta terapeutica dopo quella farmacologica (20), ma l’associazione IUS-LNG con antifibrinolitici costituisce il gold standard della terapia non chirurgica dell’AUB (25).
Effetti collaterali:
    • Sanguinamento irregolare possibile nei primi 3-6 mesi dall’applicazione.
    • Amenorrea in 2 donne su 3.
    • Aumento ponderale, mastalgia seborrea possono presentarsi ma raramente richiedono la necessità di rimozione dello IUD.
    • Frequenza di espulsione dello IUD: 5%.
Analoghi del Gn-RH (Gonadotropin Releasing Hormone): indicati soprattutto per la terapia dell’adenomiosi, dell’iperplasia endometriale  disovulatoria e fibromatosi uterina ed in tutti i casi di patologie estrogeno-dipendenti (14). Gli analoghi del Gn-RH agiscono a livello ipofisario con meccanismo competitivo recettoriale nei confronti del Gn-RH ipotalamico inibendo la secrezione delle gonadotropine e conseguentemente la sintesi estrogenica dell’ovaio. Nella maggiore parte dei casi si ottiene una regressione dell’AUB  e della patologia organica (15-17). Tuttavia i focolai mantengono la capacità di riattivarsi dopo alcuni mesi dalla sospensione della terapia.  Numerosi gli effetti collaterali da carenza estrogenica: secchezza vaginale, vampate di calore, cefalea, insonnia, dolore alle articolazioni, depressione, irritabilità e fatica, riduzione della libido (18).
TERAPIA CHIRURGICA:
Isterectomia semplice con annessiectomia: è il più aggressivo e traumatizzante tra le possibili alternative terapeutiche. La mortalità riguardante l’intervento di isterectomia varia da 0,4 a 1,1/1000 interventi.  Richiede anestesia generale ed una permanenza in ospedale di almeno 7 giorni. Il recupero completo può richiedere 1-3 mesi. Però è l’unico intervento  realmente risolutivo, senza recidive e con scmparsa totale del sintomo dolore. Indicato in caso di età avanzata, fallimento di altre scelte chirurgiche ed in caso di lesioni pre-cancerose (1).
Miomectomia laparoscopica: incisione, con ago monopolare, della sierosa sovrastante il mioma fino alla pseudocapsula compresa. Uncinamento del mioma che verrà tenuto moderatamente  in trazione e delicato scapsulamento del mioma con controllo emostatico continuo. Chiusura con punti staccati (23). Le probabilità di non ledere le fibre miometriale e soprattutto l’endometrio sono molto buone.  L’intervento è  gratificante per il chirurgo ma presenta ancora riserve per la difficoltà di una precisa chiusura della fovea uterina. La sutura  non è agevole e  suscita sempre perplessità anche se affidata a mani esperte. Sono stati segnalati diversi casi di rottura d’utero in corso di gravidanza (21,22).
I miomi sottomucosi possono essere asportati mediante isteroresezione. In caso di nodi voluminosi occore procedere gradualmente con “morcellement” del nodulo o praticare una parziale resezione rinviando ad un secondo momento un secondo approccio aspettando una “superficializzazione” del moncone residuo.
Ablazione endometriale: Da alcuni anni viene estesamente impiegata l’ablazione endometriale in donne con AUB che non abbiano desiderio di prole.  Sebbene tale procedura sia stata inizialmente proposta per debellare l’iperplasia endometriale semplice ribelle alla terapia medica, essa è attualmente applicata anche in presenza di miomi sottomucosi e polipi endometriali (19). Il razionale dell’operazione è nell’asportazione o distruzione dello strato mucoso e della parte più interna del miometrio in modo da impedire, contrariamente al comune curettage, la ricrescita endometriale a partire dagli sfondati ghiandolari risparmiati. Lo stesso obiettivo può essere raggiunto dalla resezione con elettrodo ad ansa; l’intervento è da noi completato con l’elettrodo a sfera (roller ball) che raggiunge più facilmente gli angoli tubarici ed è meno traumatizzante dell’elettrodo ad ansa per cui da molti operatori è  utilizzato anche come terapia di prima scelta soprattutto nei casi di iperplasia più lieve. Diversi autori hanno suggerito l’uso del Nd-YAG laser, altrettanto efficace e di più semplice applicazione e gravato da complicazioni meno frequenti ma che, a differenza dell’isteroresettore, non fornisce materiale per esame istologico e l’intervento ha una durata maggiore (+15 minuti circa). Le complicanze sono legate al rischio di intravasazione da liquidi, perforazioni uterine, amenorrea post-intervento, ematometra, necessità di ripetere l’intervento dopo 5 anni. Utile la terapia pre- e post-operatoria con analoghi per 6 mesi complessivi.  L’ablazione endometriale è controindicata in presenza di adenomiosi.
Il Comitato del NICE (National Institute for Clinical Excellence) ha raccomandato l’utilizzo delle tecniche di ablazione endometriale di seconda generazione (palloncino termico e ablazione endometriale a microonda).
Ablazione termica a microonde (Novasure): elettrodo bipolare a radiofrequenza che, dopo l’introduzione in cavità, si dilata fino ad occupare l’intera cavità uterina. Il tessuto endometriale è   coagulato e vaporizzato completamente in circa 90 secondi. Richiede sedazione profonda o, meglio, anestesia generale.  A favore del Novasure giocano la rapidità della tecnica ed una percentuale di complicanze molto bassa. Controindicazioni: K endometriale, pregressi cesarei, pregresse miomectomie intramurali, pregressi interventi sulle pareti uterine, miomi sottomucosi  e polipi di grosse dimensioni, isterometria longitudinale <4 cm, infezioni genitali in atto.
Ablazione endometriale con palloncino termico (TBEA): palloncino flessibile fissato a catetere di polietilene. Introdotto in utero viene riempito di un liquido che viene riscaldato fino a 87 °C da un gereatore esterno. Si esegue in ambulatorio sotto sedazione o in anestesia locale e comporta una permanenza della  paziente di soli otto minuti in sala operatoria. L’ablazione termica non comporta l’uso di energia elettrica, e quasi mai necessita di dilatazione cervicale. Nei primi giorni dopo l’intervento la paziente può avvertire dei crampi uterini, che possono essere alleviati con la somministrazione di Fans.
Controindicazioni: come per il Novasure, ma senza limitazioni isterometriche.
Dilatazione e Curetage (D&C): vedi sopra.
Embolizzazione aa. uterine:
  • esito positivo nell’80-90%
  • sindrome ischemica post-embolizzazione (malessere generale, iperpiressia, dolore intenso, leucocitosi)
  • leucoxantorrea da colliquazione tissutale dei miomi
  • amenorrea secondaria da danno ovarico (l’a. uterina fornisce il 50% dell’irrorazione arteriosa dell’ovaio).
 
References:
  1. Vercellini P, Vendola N, Ragni G, Trespidi L, Oldani S, Crosignani PG. Abnormal uterine bleeding associated with iron-deficiency anemia. Etiology and role of hysteroscopy. J Reprod Med 1993;38:502-504.
  2. Mencaglia L, Perino A, Hamou J. Hysteroscopy in perimenopausal and post-menopausal women with abnormal uterine bleeding. J Reprod Med 1987;32:577-582.
  3. Vercellini P, Ragni G, Trespidi L, Oldani S, Panazza S, Crosignani PG. Adenomyosis: a déjà vu? Obstet Gynecol Surv 1993;48:789-794.
  4. Fedele L, Bianchi S, Dorta M, Brioschi D, Zanotti F, Vercellini P. Transvaginal ultrasonography versus hysteroscopy in the diagnosis of uterine submucous myomas. Obstet Gynecol 1991;77:745-748.
  5. Vercellini P, Cortesi I, Oldani S, Moschetta M, De Giorgi O, Crosignani PG. The role of transvaginal ultrasonography and outpatient diagnostic hysteroscopy in the evaluation of patients with menorrhagia. Hum Reprod 1997(in press).
  6. Vercellini P, Parazzini F, Oldani S, Panazza S, Bramante T, Crosignani PG. Adenomyosis at hysterectomy: a study on frequency distribution and patient characteristics. Hum Reprod 1995;10:1160-1162.
  7. Vercellini P, Trespidi L, Panazza S, Bramante T, Mauro F, Crosignani PG. Laparoscopic uterine biopsy for diagnosing diffuse adenomyosis. J Reprod Med 1996;41:220-224.
  8. Vercellini P, Perino A, Consonni R, Trespidi L, Parazzini F, Crosignani PG. Treatment with a gonadotrophin releasing hormone agonist before endometrial resection: a multicentre, randomised controlled trial. Br J Obstet Gynaecol 1996;103:562-568.
  9. Fedele L, Arkaini L, Bianchi S, Zanotti F, Carinelli S. Transvaginal ultrasonography in the diagnosis of diffuse adenomyosis. Fertil Steril 1992;58:94-97.
  10. Cicinelli E, Romano F, Anastasio PS, Blasi N, Parisi C, Galantino P. Transabdominal sonohysterography, transvaginal sonography, and hysteroscopy in the evaluation of submucous myomas. Obstet Gynecol 1995;85:42-47.
  11. Vercellini P, Colombo A, Mauro F, Oldani S, Bramante T, Crosignani PG. Paracervical anesthesia for outpatient hysteroscopy. Fertil Steril 1994;62:1083-1085.
  12. Candiani GB, Vercellini P, Fedele L, Arcaini L, Bianchi S, Candiani M. Use of goserelin-depot, a gonadotropin releasing hormone agonist, for the treatment of menorrhagia and severe anemia in women with leiomyomata uteri. Acta Obstet Gynecol Scand 1990;69:413-415.
  13. Vercellini P, Vendola N, Bocciolone L, Colombo A, Meschia M, Bolis G. Gonadotropin releasing hormone agonist treatment before hysterectomy for menorrhagia associated with uterine myomas. Acta Obstet Gynecol Scand 1993;72:369-373.
  14. Vercellini P, Crosignani PG. Zoladex and the anaemic patient. Br J Obstet Gynecol 1994;101(Suppl.): 33-37.
  15. Crosignani PG, Vercellini P, Meschia M, Oldani S, Bramante T. GnRH agonists before surgery for uterine leiomyomas: a review. J Reprod Med 1996;41:415-421.
  16. Fedele L, Vercellini P, Bianchi S, Brioschi D, Dorta M. Treatment with GnRH agonists before myomectomy and the risk of short-term myoma recurrence. Br J Obstet Gynecol 1990;97:393-396.
  17. Crosignani PG, Vercellini P, G Apolone, De Giorgi O, Cortesi I, Meschia M. Endometrial resection versus vaginal hysterectomy for menorrhagia. Am J Obstet Gynecol 1997 (in press).
  18. Crosignani PG, Vercellini P, Oldani S, De Giorgi O, Aimi G, Cortesi I. A levonorgestrel-releasing intrauterine device versus hysteroscopic endometrial resction in the treatment of dysfunctional bleeding. Obstet Gynecol 1997 (in press).
  19. Parker WH, Einarsson J, Istre O and Dubuisson JB: “Risk factors for uterine rupture after laparoscopic myomectomy”. J Minim Invasive Gynecol. 2010;17:551-554.
  20. Dubuisson JB: “the limits of laparoscopic myomectomy”. Gynecol Obstetr Fertil 2005;33:44-49.
  21. Tinelli A., et al: “Laparoscopic intracasular myomectomy : comparition of single versus multiple fibroids removal. An institutional experience”. J Laparoendosc Adv Surg Tech A. 2010; 20(8): 705-711.
  22. Matteson et:  al: “Nonsurgical Management of Heavy Menstrual Bleeding”. OBSTETRICS & GYNECOLOGY: VOL. 121, NO. 3, MARCH 2013


57 Comments

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