Eco, Gravidanza

Sindrome da banda amniotica (Amniotic Band Syndrome, ABS)

La sindrome della banda amniotica (Amniotic Band Syndrome, ABS) detta anche “ADAM complex” (amniotic deformity, adhesions, and mutilations) si verifica quando il feto si ritrova bloccato in una briglia della membrana amniotica con limitazioni dei movimenti, compressione vascolare  e necrosi tissutale (1,2).

La sindrome della banda amniotica può causare una serie di difetti fetali diversi a seconda delle parti fetale impedite nella loro funzione. Se una briglia  avvolge strettamente un arto, l’arto stesso può essere in parte o completamente amputato, Il bambino può nascere con le dita delle mani o dei piedi mutilate o malformate (3-7).

Il piede torto riconosce l’ABS come una dei fattori etiologici più frequenti.

Se la briglia si stringe attorno al viso,  possono formarsi alterazioni del labbro, naso, orbite, etc,

L’ABS può anche essere causa di aborto o morte fetale  se la briglia intrappola il cordone ombelicale bloccandone il flusso  vascolare (8-10).

La diagnosi –  in genere è effettuata casualmente durante un controllo ecografico di routine. La banda amniotica si presenta come una formazione filiforme, generalmente non vascolarizzata (45-47).  L’ultrasonografia tridimensionale in modalità di rendering consente un’analisi spaziale del feto e della banda amniotica, consentendo così una migliore comprensione dei rapporti fra la banda e le parti fetali (48,49).

L’ABS interessa lo 0.8% delle gravidanze. L’etiologia non è ancora nota  ma secondo la teoria più accreditata le briglie amniotiche sono causate da microfratture dell’amnios a seguito di traumiamniocentesi, villocentesi. Altre cause sembrano essere rappresentate da iperglicemia, fumo e uso di droghe. Una teoria genetica chiama in causa anomalie di sviluppo del disco germinale. (10-18)

Nel 70% dei casi le briglie scompaiono da sole e senza conseguenze nel corso del II-III° trimestre di gravidanza (45). Spesso infatti con il procedere della gravidanza l’aumento di volume dell’utero ne causa la rottura o l’appiattimento contro le pareti uterine stesse (19-30).

TERAPIA: Se la banda amniotica non provoca lesioni e non interrompe il flusso sanguigno, non è necessario alcun intervento chirurgico. Se invece la banda amniotica impedisce il flusso ematico di un arto o del cordone ombelicale o minaccia di provocare una deformazione facciale, la chirurgia in utero (rimozione della banda amniotica mediante fetoscopio operatorio) può essere una valida opzione, nei casi gravi, per impedire mutilazioni, deformazioni fetali e morte fetale dopo aver valutato il rapporto costo/benefici che possa giustificare tale tipo di intervento (31-38). Le complicazioni più frequenti sono il parto pre-termine  e la rottura prematura delle acque (PROM) (39,40).

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Eco, PMA

Ecografia della sterilità

L’ultrasonografia (USG) ginecologica ha conquistato un ruolo assolutamente indispensabile nello studio delle patologie organiche e funzionali interessanti la sterilità di coppia. Le sue principali applicazioni riguardano la valutazione degli organi pelvici, la valutazione del ciclo ovarico, maturazione endometriale, il monitoraggio dello sviluppo follicolare sia in cicli spontanei che indotti, il pick-up ovocitario e il transfer ecoguidato intrauterino degli embrioni per via transcervicale. La valutazione ecografica iniziale di una paziente sterile viene effettuata soprattutto durante la fase follicolare del ciclo  ma anche in fase ovulatoria e luteale al fine di identificare eventuali fattori uterini (malformazioni uterine e difetto di maturazione endometriale soprattutto ma anche iperplasia e polipi endometrialiadenomiosi, Ascherman, fibromatosi), ovarici (ovulazione/disovulazione/anovulazione, PCOS, LUF-syndrome, cisti), tubarici (occlusione, stenosi, atrofia, distrofia, malposizione, pio-sactosalpingi, endometriosi) e cervicali (stenosi, accorciamento del canale cervicale) di sterilità.

L’esame ecografico degli organi pelvici femminili è comunemente eseguito utilizzando due diversi approcci. Il primo è transaddominale, il secondo, più recente, è transvaginale (1-3).  Un terzo metodo, transperineale, è impiegato in genere nelle bambine e nelle giovani vergini (4-6). Le tecniche sono complementari, non si escludono a vicenda.

RIEMPIMENTO VESCICALE – L’esame ecografico della pelvi femminile per via trans-addominale richiede lavescica distesa in modo ottimale. La vescica eccessivamente piena induce eccessivo disagio ed inoltre, la vescica overdistended può spingere le strutture bersaglio così lontano dal trasduttore da peggiorarne la scansione. La vescica scarsamente piena è causa di artefatti (near-field artifacting) perchè insufficiente ad allontanare i gas intestinali dal perimetro degli organi esaminati. Ci sono casi di USG addominale in cui la vescica vuota produce risultati migliori rispetto alla vescica piena:  grossi fibromi fundici. 

L’ecografia transvaginale (o endovaginale) viene generalmente eseguita con la vescica vuota. Ci sono occasioni in cui l’esame ecografico transvaginale (ETV) può produrre risultati migliori con la vescica piena; tale è il caso della misurazione della lunghezza del canale cervicale, del fenomeno del “funneling”, incompetenza cervicale e nell’osservazione della placenta previa o marginale.  

MANIPOLAZIONE – le manipolazioni sono eseguite per spostare o ruotare le strutture bersaglio in modo da poterle valutare con angoli di incidenza diversi allo scopo di ottenere informazioni che la classica scansione non è in grado di fornire. 

PRESSIONE DELLA SONDA –  una pressione eccessiva sulla sonda può dare risultati negativi come ad esempio nel monitoraggio follicolare in cui una pressione eccessiva, comprimendo il follicolo, fornisce dati alterati sulla volumetria.  Una insufficiente pressione comporta il rischio di includere nell’esame  tessuti adiacenti alle strutture bersaglio.

POSIZIONAMENTO DELLA SONDA – Il corretto posizionamento della paziente migliora la qualità dell’esame. Quando si esegue ETV è opportuno collocare la paziente in posizione ginecologica e con il piano vulvare quanto più possibile vicino alla fine del lettino per facilitare l’escursione verso il basso del manico della sonda. Occasionalmente, ponendo una gamba della paziente sulla spalla dell’esaminatore è possibile una scansione controlaterale più profonda.  Inoltre, alcune  scansioni ETV danno migliori risultati in posizione genu-pettorale (6-8). 

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INDICE

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OVAIE

 Il fattore ovarico è coinvolto nel 10-20% dei casi di sterilità; l’esame ecografico consente di individuare alterazioni della normale funzionalità ovarica: anovulazione, insufficienza della fase luteale, sindrome del follicolo luteinizzato non rotto (LUF-Syndrome), cisti ovariche o paraovariche, endometriosi ovarica, ovaie multifollicolari e micropolicistosi ovarica (PCOS).

Le ovaie topofraficamente, in condizioni di normalità, sono situate su entrambi i lati dell’utero, anche se posizioni superiori o posteriori all’utero non sono infrequenti. Talvolta, in cicli non stimolati, si può avere difficoltà a individuare le ovaie; in tal caso una ricerca lungo l’arteria iliaca interna può rivelarsi utile. L’ovaio è spesso situato anteriormente alla biforcazione dell’a. iliaca comune (7-10). 

L’irrorazione arteriosa è fornita dall’a. ovarica che origina dall’aorta addominale, appena caudalmente alle arterie renali, ed entra nel bacino attraverso il legamento infundibulo-pelvico. Raggiunge l’ilo ovarico e penetra nell’ovaio attraverso il mesovario. Da ognuna delle due arterie ovariche provengono rami primari e secondari. Questi ultimi sono disposti a spirale in modo da seguire l’estensione dei follicoli in crescita. L’irrorazione ovarica si avvale anche di un ramo arterioso per ciascun lato proveniente dall’a. uterina. e che si anastomizza con i rami terminali dell’a. ovarica omolaterale (11-15).

Durante l’età fertile, le ovaie subiscono variazioni morfovolumetriche correlate allo sviluppo ciclico ed atresia dei follicoli (8). Le normali dimensioni di un ovaio in età fertile sono 2,2-2,9 cm di lunghezza, 1,52,0 cm di larghezza e 1,5-3,0 cm di spessore (dimensione antero-posteriore) (11-14).

Le dimensioni follicolari medie variano da un minimo di 1-2 mm al 3° giorno del ciclo a 18-22 mm in periodo pre-ovulatorio con un range di 17-27 mm. Le dimensioni follicolari sono calcolate effettuando la media dei due diametri massimi  (17,18).  Dall’8-9° giorno inizia la selezione del follicolo dominante che in tali giorni misura 8-10 mm.   L’ovulazione ha una cadenza variabile per cui dal momento in cui si individua un follicolo di 15-16 mm, è necessario un monitoraggio follicolare quotidiano per individuare esattamente il giorno dell’ovulazione che in genere avviene al 14° giorno di un ciclo spontaneo con espulsione dell’ovocita e del liquido follicolare.  L’avvenuta ovulazione è testimoniata dalla trasformazione del profilo follicolare che da rotondo diventa irregolare e dalla presenza nel cavo del Douglas di una falda liquida (fluido follicolare) che è massima 4-5 giorni dopo l’ovulazione.     

Nei cicli di procreazione medica assistita a bassa tecnologia, che non prevedono il pick-up ovocitario, lo scopo del monitoraggio follicolare è l’adeguamento della stimolazione in base alla risposta ovarica o la sospensione della stessa in caso di risposta ovarica inadeguata  (<3 follicoli con diametro medio >16 mm) eccessiva (>15 follicoli di diametro >16 mm) ed il timing della somministrazione dell’hCG per indurre l’ovulazione. 

Nei programmi FIV/ICSI, che prevedono il prelievo ovocitario, il monitoraggio oltre che ecografico è anche endocrino, attraverso la valutazione dei livelli di 17-β-estradiolo. ed LH.  Lo sviluppo follicolare viene monitorato dal 6-8° giorno del ciclo individuando il momento più idoneo alla somministrazione dell’hCG che in genere è individuato nel giorno in cui almeno 2-3 follicoli raggiungono i 16-18 mm di diametro e i livelli di 17-β-estradiolo sono di 250 pg/ml per il primo follicolo maturo più 150 pg/ml per ogni ulteriore follicolo con diametro >14 mm. Calcolare il diametro medio di tutti i follicoli può risultare difficoltoso data la loro molteplicità e la compressione reciproca che distorce i contorni follicolari. Tale problema potrebbe essere superato con l’utilizzo dell’ecografia 3D e con la tecnica VOCAL (Virtual Organ Computer-Aided analysis) in  grado di misurare in tempo reale i diametri ed il volume follicolare. Il volume ovarico al giorno dell’HCG e la conta dei follicoli antrali al 3° giorno del ciclo sono fattori predittivi importanti per l’otcome ovocitario. Infatti ovaie di piccole dimensioni e un ridotto numero di follicoli antrali al 3° giorno sono associati a scarsa risposta all’hCG e ad un’alta percentuale di sospensione del ciclo mentre un volume follicolare medio di 5-7 ml o un diametro medio di 18-20 mm sono predittivi di un buon outcome ovocitario  (21).

Con il color-power Doppler è possibile studiare la vascolarizzazione perifollicolare che appare più marcata attorno al follicolo dominante sì da configurare un frame noto come “ring of fire”. alla scansione con Doppler pulsato le arterioli spirali perifollicolari mostrano un’alta impedenza e bassa velocità.  

Gli indici di vascolarizzazione dell’ovaio dominante, del follicolo dominante e del corpo luteo, valutati con il 3D power Doppler, aumentano durante la fase follicolare restando alti anche dopo la rottura del follicolo e la formazione del corpo luteo. Ciò è dovuto alla formazione di nuovi vasi e all’aumento di fattori angiogenetici.   

 Il follicolo rotto si trasforma in corpo luteo il cui scopo principale è quello di fornire progesterone per la decidualizzazione endometriale e il mantenimento di un’eventuale gravidanza (19-22). L’ovulazione multipla è un evento che si verifica in circa il 5% per cento dei cicli non stimolati. (19). Il corpo luteo persiste e si ipertrofizza in caso di gravidanza mentre degrada a corpus albicans in assenza di gravidanza (23). Il corpo luteo può simulare un endometrioma, un ascesso, una neoplasia o una gravidanza extrauterina (24).  Il Color Doppler è in grado di dimostrare la neovascolarizzazione all’interno della parete del corpo luteo (21-24). 

La flussimetria dell’a. ovarica presenta variazioni durante le fasi di un ciclo mestruale normale. In generale, i valori di indice di pulsatilità (PI) di questa arteria sono relativamente elevati durante la fase follicolare iniziale. Essi diminuiscono progressivamente nella fase pre-ovulatoria e luteale precoce per aumentare di nuovo durante la fase luteale tardiva (25-27).  L’indice di resistenza (IR) medio presenta un diagramma simile al PI. Infatti  in periodo follicolare precoce  l’IR è 0,54 +/- 0,04 e quindi inizia a diminuire per raggiungre il nadir di 0,44 +/- 0,04 in fase luteale precoce per risalire a 0,50 +/- 0,04 nel periodo luteale tardivo. Differenze statisticamente significative  sono state dimostrate fra ovaio ovulatorio e non ovulatorio perchè quest’ultimo presenta minori oscillazioni cicliche e valori di impedenza arteriosa più elevati (25-27).  

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UTERO

 Il fattore uterino è responsabile nel 9,5% dei casi di sterilità. Attraverso l’esame ecografico è possibile identificare la presenza di malformazioni uterine, patologie miometriali e/o endometriali. L’esame ultrasonografico del canale cervicale permette di valutare la presenza di formazioni che possono impedirne la pervietà. La valutazione ecografica della lunghezza cervicale riveste un ruolo di primo piano nella diagnosi di incompetenza cervico-istmica

L’utero si trova nella piccola pelvi tra la vescica urinaria e il retto. Sebbene sia generalmente una struttura mediana, deviazioni laterali dell’utero non sono rare. I legamenti larghi si estendono dalle pareti laterali dell’utero alle pareti pelviche. Essi contengono le tube di Falloppio e vasi. I legamenti uterosacrali servono a mantenere l’utero in posizione anteriore. Nascono posteriormente dalla cervice e si estendono alla fascia della seconda e terza vertebra sacrale. I legamenti rotondi originano dalla parete anteriore dell’utero, al di sotto delle tube di Falloppio e attraversano il canale inguinale per terminare nella parte superiore delle grandi labbra (82). L’isterometria normale in età feconda è 7-8 cm di lunghezza, 4,5-6,0 cm di larghezza e 2,5-3.5 cm di profondità (dimensione antero-posteriore) (82). Il rapporto corpo/collo è 2:1 (82, 83).  L’irrorazione ematica uterina è fornita dall’arteria uterina, un ramo dell’arteria iliaca interna. L’a. uterina raggiunge l’utero a livello della giunzione cervico-corporale e, mentre fornisce rami collaterali perforanti che si anastomizzano con quelli controlaterali, sale lungo la parete laterale del corpo uterino fino all’angolo cornuale dove si suddivide in arteria tubarica e rami ovarici che si anastomizzano con i corrispondenti rami arteriosi derivati dall’a. ovarica  (84-85).

L’afflusso di sangue all’endometrio deriva da rami delle arterie uterine: aa. arcuate, radiali, basali e spirali,  in successione. I rami basali o rettilinei irrorano lo strato basale dell’endometrio mentre i rami a spirale, detti anche arterie spirali, attraversano l’endometrio e irrorano lo strato functionalis. Le arterie spirali a differenza delle arterie basali, sono notevolmente sensibili alle variazioni ormonali del ciclo mestruale e il loro studio flussimetrico consente una valutazione predittiva dell’outcome gravidico (86,87).

L’endometrio presenta caratteristiche variazioni di forma (pattern) e spessore (thickness) in relazione ai cambiamenti ormonali.   Con approccio transvaginale è possibile una valutazione qualitativa dell’endometrio associato alla misurazione del suo spessore. In fase mestruale l’endometrio appare lineare ed iperecogeno, durante la fase proliferativa diventa iposonico e si ispessisce misurando al 7-8° giorno circa 5-7mm; raggiunge uno spessore di circa 8-12 mm in fase periovulatoria con aspetto ecografico a “tre linee”. Dopo l’ovulazione diventa omogeneamente iperecogeno e aumenta di spessore per poi ridursi nella fase luteale tardiva fino alla mestruazione.

 Schematicamente si può affermare che il flusso arterioso aumenta in correlazione con le concentrazioni sieriche di estrogeni e progesterone e diminuisce con la caduta post-ovulatorio di estrogeni (92-94). I più bassi valori di PI si osservano in periodo pre-ovulatorio e in periodo luteale middle-luteale (92-94). In generale, i valori di PI dell’arteria uterina omolaterale all’ovaio contenente il follicolo ovulatorio sono inferiori a quelli dell’arteria controlaterale (87-91).

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IPERPLASIA E POLIPI ENDOMETRIALI

Le iperplasie e i polipi uterini, sono legati ad un’anomala proliferazione endometriale. Uno stimolo estrogenico prolungato sull’endometrio, anche se di modesta entità, non adeguatamente bilanciato dal progesterone, può determinare lo sviluppo di iperplasia endometriale o di poliposi endometriale. Condizioni di questo tipo si verificano spesso nelle pazienti infertili affette da policistosi ovarica. 

Le iperplasie endometriali possono essere classificate in: iperplasia ghiandolare cistica, iperplasia semplice, con o senza atipie, iperplasia complessa, con o senza atipie. Le iperplasia semplice e complessa sono il risultato di una stimolazione estrogenica presente non bilanciata dal progesterone. All’USG transvaginale l’endometrio appare ispessito in maniera uniforme e marcatamente iperecogeno rispetto al miometrio circostante. L’iperplasia ghiandolare cistica, tipo “swess cheese”, è il frutto di una pregressa stimolazione estrogenica, poi cessata, che ha indotto una dilatazione ghiandolare su endometrio in via di atrofia. All’ecografia transvaginale sono visibili, all’interno dello spessore endometriale, piccole formazioni rotondeggianti anecogene riferibili ad accumuli di muco nelle ghiandole iperplastiche. La diagnosi differenziale tra i tipi istologici di iperplasia non è comunque possibile ecograficamente. Alcazar  ha riportato un pattern vascolare identificativo di iperplasia caratterizzato da vasi sparsi (scattering) all’interno dell’endometrio (169).

I polipi endometriali sono neoformazioni, uniche o multiple, spesso causa di sanguinamenti anomali. Possono interessare ogni fascia d’età; nella maggior parte dei casi si sviluppano tra i 30 e 60 anni e sono patologie comuni durante la menopausa. Nelle donne in età riproduttiva anche piccoli polipi possono ridurre la fertilità ed aumentare il rischio di abortoSebbene rappresentino un’entità prevalentemente benigna, nel 2-3% dei polipi endometriali è stata riscontrata la presenza di carcinomaShushan riporta una incidenza di malignità su polipo endometriale di 1.5%, sottolineando l’importanza di rimuovere anche i polipi asintomatici (170).

Sotto l’influenza ormonale, l’endometrio si ipertrofizza e le ghiandole endometriali si allungano, il tessuto stromale e le arterie spirali seguono lo sviluppo endometriale e contribuiscono a dare al polipo il suo caratteristico aspetto. La congestione stromale conduce ad una stasi venosa causando necrosi apicale e sanguinamento. Tuttavia, per la lentezza con cui questo processo avviene, molti polipi restano asintomatici e per lungo tempo non diagnosticati e spesso la loro individuazione è del tutto occasionale. Ecograficamente i polipi endometriali si presentano come masse iperecoiche omogenee, a margini netti, di grandezza variabile, con o senza spazi cistici, che alterano la linea mediana endocavitaria, senza interruzione dell’interfaccia miometrio-endometrio. I polipi endometriali possono essere sessili o peduncolati. Per l’identificazione dei polipi l’ecografia dovrebbe essere eseguita in fase proliferativa iniziale. In fase luteale, infatti, l’endometrio, di tipo secretivo, presenta la stessa ecogenicità dei polipi.

“Feeding vessel sign”

I polipi possiedono un peduncolo vascolare che origina dall’arteria uterinaw, che si sfiocca e circonda completamente la ghiandola endometriale: feeding vessel sign. L’ecografia, con l’utilizzo della tecnica color o power Doppler, permette l’individuazione di questo peduncolo vascolare, rappresentato o da un singolo vaso o da più rami arteriosi, centrali, originanti da una singola arteria spirale subendometriale. Il power Doppler è la tecnica meglio indicata per lo studio di questo tipo di vascolarizzazioni in quanto è in grado di rivelare flussi a velocità molto bassa e con direzione perpendicolare all’angolo di insonazione. Il suo utilizzo ha notevolmente migliorato la sensibilità diagnostica dell’ecografia nell’identificazione dei polipi. Timmermann ha sottolineato come l’utilizzo del power Doppler incrementi il valore predittivo positivo dell’USG TV portandolo a 81.3% per i polipi endometriali e al 94,2% per le altre patologie intracavitarie (171). Jakab ha riportato una detection rate per il feeding vessels di 0.97 nelle pazienti asintomatiche e di 0.91 nelle pazienti sintomatiche (172-174).

Il rilievo dei caratteristici pattern di vascolarizzazione delle lesioni intracavitarie, senza o con sonoisterografia, risulta in un alto detection rate delle lesioni endometriali focali, con l’effettiva possibilità di distinzione tra polipi e fibromi. Alcuni autori hanno sottolineato come dallo spettro Doppler del feeding vessels fosse possibile sospettare un’atipia indicando nel flusso a bassa resistenza un’alta predittività per polipo atipico. Un’irregolare diffusione della vascolarizzazione è indice altamente predittivo di carcinoma endometriale (174-178)

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FIBROMI UTERINI – I leiomiomi possono essere associati con l’infertilità a causa della difficoltà di attecchimento endometriale nei casi di miomi sottomucosi e dell’alta percentuale di aborti spontanei che colpisce le gravidanze di donne con leiomiomi (124, 125). 

Agli ultrasuoni il mioma appare come una formazione rotondeggiante, nettamente delimitata dai tessuti circostanti con ecogenicità variabile da ipo a iperecogena. Per lo studio ecografico del mioma è utile un alto guadagno. Nei fibromiomi con marcata degenerazione la transonicità è simile a quella delle neoformazioni cistiche mentre la presenza di calcificazioni determina echi iperecogeni con cono d’ombra acustico posteriore. 

Il mioma sottomucoso si presenta come una formazione solida, rotondeggiante, con una ecogenicità simile al miometrio, più o meno omogeneo, in continuità con il miometrio stesso ma protrudente nella cavità endometriale, interrompendo l’interfaccia miometrio-endometrio. 

I miomi sottomucosi sono classificati secondo l’”European Society of Gynecologic Endoscopy” in: tipo 0 (mioma sottomucoso peduncolato senza estensione intramurale); tipo I (mioma sessile con una componente intramurale inferiore al 50%), tipo II (mioma con una componente intramurale superiore al 50%. 

Nella diagnosi differenziale dei fibromiomi, soprattutto quando di piccole dimensioni, rientrano i polipi endometriali, le raccolte di muco o i coaguli intracavitari. La vascolarizzazione studiata con power Doppler mostra, meglio se con l’ausilio della sonoisterografia, il pattern tipico del mioma sottomucoso con più vasi originanti dal miometrio stesso. Anche se i fibromi sono generalmente ben evidenziabili alla scansione USG con scala di grigi, i loro margini non sono sempre ben delimitati e possono quindi comportare dubbi diagnostici. In tal caso il ricorso al color doppler permette di evidenziare il letto vascolare che circonda il mioma, rendendo localizzazione e misurazione del mioma più accurate.

Nelle pazienti sottoposte a trattamento medico con Analoghi del GN-RH (Gn-RH-a) per ridurre le dimensioni del fibroma e il flusso di sangue prima della rimozione chirurgica o tentativo di fecondazione in vitro, si osserva un aumento dell’impedenza di circolo Ciò suggerisce che qualsiasi riduzione delle dimensioni del fibroma può essere correlato alla riduzione, ipoestrogenica mediata, del flusso sanguigno (128-131). 

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SINDROME DI ASCHERMAN

La sindrome di Asherman è definita come la presenza di sinechie permanenti intrauterine obliteranti parzialmente o completamente la cavità uterina. La più comune causa è la dilatazione e curettage in caso di aborto, con una incidenza riportata del 14 e 32% rispettivamente dopo 2 e 3 D&C con più del 50% di adesioni severe. Le donne infertili vengono spesso sottoposte a revisioni cavitarie multiple per abortività ripetuta. Da qui la necessità di prendere in considerazione questo tipo di ostacolo meccanico all’impianto, seppur di bassa incidenza. La sintomatologia clinica include alterazioni mestruali come ipo-amenorrea, infertilità, abortività ripetuta. Anche se alcuni autori hanno attribuito all’ecografia transvaginale una sensitività del 91% e una specificità del 100% nella identificazione di sinechie intrauterine, tale patologia è di difficile diagnosi ecografica. L’approccio isteroscopico ha apportato, invece, un rapido miglioramento nella diagnosi e nel trattamento delle obliterazioni parziali e totali. Ecograficamente nella sindrome di Asherman è possibile il rilevo di piccole aree fortemente iperecogene all’interno dell’endometrio, con possibili formazioni transoniche intracavitarie dovute all’accumulo di fluido. La mucosa endometriale può essere completamente assente o presente in aree irregolari di tessuto. La normale rima endometriale, pertanto, può presentarsi come una linea iperecogena più o meno regolare.

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Idrosalpinge

PATOLOGIE TUBARICHE

Il fattore tubarico è responsabile del 20% dei casi di sterilità. In condizioni fisiologiche non è possibile evidenziare ecograficamente le tube; solo la presenza di patologie in cui si ha raccolta di liquido al suo interno o in cavità peritoneale, quali la salpingite acuta o cronica o una gravidanza extrauterina permettono la loro visualizzazione. Lo studio della perveità tubarica è possibile invece, anche in condizioni di normalità, con la sonoisterosalpingografia, tecnica altamente sensibile che associa alla tradizionale ecografia transvaginale l’introduzione di una soluzione salina in cavità uterina per via transcervicale. Utilizzando un mezzo di contrasto ecoriflettente ed eventualmente Color Doppler è possibile con la salpingosonografia evidenziare le patologie tubariche ed in particolare l’alterazione del decorso, posizione, direzione, stenosi, irregolarità di calibro, atresie, ematosalpingi, idrosalpingi, sactosalpingi (129-131).

————————————————————————————————————————————————–ECOGRAFIA 3D

L’ecografia tridimensionale ha apportato un significativo contributo allo studio della patologia endometriale benigna. Il piano coronale permette una visualizzazione più accurata e immediata delle lesioni intracavitarie, consentendo di valutarne il numero, la localizzazione e la base di impianto. Tra le applicazioni dell’ecografia tridimensionale sono di notevole ausilio alla diagnosi della patologia cavitaria sia l’applicazione “oblique” che la tecnica multislice. L’oblique consente, partendo da un piano, attraverso la determinazione di una finestra arbitraria, di ottenere un diverso piano di scansione contemporaneamente a quello di base; la tecnica “multislice” permette di rappresentare il volume acquisito con fette di scansione sequenziali ogni 4 mm. 

Nell’iperplasia endometriale lo studio del volume dell’endometrio con tecnica 3D rispetto alla convenzionale ecografia bidimensionale, si è mostrato maggiormente accurato. Il volume endometriale calcolato con tecnica VOCAL (Virtual Organ Computer Aided Analysis) è altamente riproducibile, soprattutto utilizzando piccoli angoli di rotazione. Alcuni autori raccomandano un angolo di 9°. La tecnica VOCAL permette la misurazione del volume endometriale mediante rotazione sui piani longitudinale, traverso e coronale. Il piano coronale è usualmente proposto per la misurazione del volume endometriale, sebbene su modelli in vitro non siano state apprezzate differenze tra il piano coronale e il traverso.

La 3D Power Doppler angiografia (3D-PDA) permette la quantificazione del flusso ematico totale dell’organo mediante l’analisi del segnale power Doppler, integrando automaticamente tre tipi di indici. L’indice di vascolarizzazione (VI) misura il numero di voxel colore in un volume. È espresso in percentuale e quantifica la densità vascolare. L’indice di flusso (FI) corrisponde al valore medio del colore in un voxel colore; indica l’intensità media del flusso di sangue ed è espressa da un numero intero da 1 a 100. L’indice di vascolarizzazione-flusso (VFI) è il valore medio del colore in tutti i voxel nel volume; esso rappresenta pertanto sia la vascolarizzazione che il flusso, indicando la perfusione del tessuto. Anche questo parametro è espresso da un numero interno tra 0 e 100. Questi indici si sono mostrati abbastanza riproducibili nella valutazione del flusso endometriale e subendometriale. L’indice di flusso si è mostrato più sensibile nella diagnosi di iperplasia endometriale che di carcinoma.

Nell’ambito della patologia uterina le malformazioni mulleriane rappresentano una causa importante, ma quasi sempre trattabile di infertilità. Dopo la sesta settimana di sviluppo embrionario, i due condotti paramesonefrici si fondono per formare il canale uterino, che include l’utero ed i quattro quinti prossimali della vagina. Inizialmente separati da un setto, alla nona settimana i dotti paramesonefrici si fondono a partire dal margine caudale, formando un unico canale utero-vaginale. La regressione del setto è il risultato dell’apoptosi mediata dal gene BC12. L’assenza di tale gene, o la sua mancata espressione, causerebbero un’alterazione di tale processo con persistenza del setto e doppia vagina. Alla dodicesima settimana l’utero normoconformato assume la sua caratteristica configurazione. La duplicazione dell’utero risulta, invece dalla mancata fusione dei dotti paramesonefrici che può essere localizzata o riguardare tutta l’estensione degli stessi, configuarando quadri variabili dall’utero arcuato all’utero didelfo. L’utero setto e l’utero bicorne rappresentano comunque le forme più frequenti di anomalie mulleriane. Le malformazioni uterine possono essere diversamente classificate. In base all’eziopatogenesi, come riportato dall’American Fertility Society nel 1998, distinguiamo:

  • agenesia, utero unicorne senza corno rudimentario, per mancato sviluppo di uno o più dotti di Muller.
  • utero unicorne con corno rudimentario senza propria cavità, per fallimento nella canalizzazione dei dotti.
  • utero didelfo, utero bicorne, per mancata o anomala fusione dei dotti mulleriani.
  • utero setto, utero arcuato, per mancato riassorbimento del setto uterino mediano.

Tutte queste malformazioni giocano un ruolo di primo piano nell’ambito dell’infertilità, ostacolando o addirittura impedendo la fecondazione e l’eventuale impianto dell’embrione, con un’incidenza nella donna infertile che oscilla dal 5 al 10%. L’utero setto nelle sue varie forme rappresenta la patologia con maggiore frequenza, (42,1%) con un’incidenza nella popolazione generale di circa il 2% e del 9-30% nelle pazienti affette da abortività ripetuta. L’utero setto influenza negativamente il decorso della gravidanza attraverso tre meccanismi: la riduzione del volume della cavità uterina, l’insufficienza cervico-istmica e l’insufficiente apporto vascolare nella sede dell’impianto. Fedele ha dimostrato, attraverso studi di microscopia elettronica, che la presenza del setto ostacola l’annidamento e lo sviluppo di una gestazione a causa della sua notevole componente fibroelastica che impedisce all’endometrio che riveste il setto di raggiungere una maturità adeguata a favorire lo sviluppo della blastocisti. Le pazienti infertili con anomalie mulleriane annoverano, oltre all’abortività ripetuta del primo trimestre, una serie di patologie che vanno dal ritardo di crescita intrauterino, al parto pretermine, alle presentazioni anomale, e, non ultima, alla ritenzione placentare. La valutazione della cavità uterina assume, quindi, un ruolo di fondamentale importanza nello studio della coppia infertile.

Di pari passo con i progressi della chirurgia endoscopica, le recenti acquisizioni in termini di imaging ecografico transvaginale  tridimensionale sembrano aprire nuovi sviluppi nello studio di tali patologie.

Le tecniche diagnostiche con cui è possibile indagare la morfologia uterina sono molteplici, dall’ecografia alla risonanza magnetica. L’isterosalpingografia è stata considerata per anni l’esame diagnostico di prima scelta, tuttavia numerosi studi presenti in letteratura hanno dimostrato i limiti di tale tecnica che non permette una diagnosi differenziale tra utero setto e bicorne. Le tecniche ecografiche a disposizione per lo studio della patologia malformativa uterina sono: l’ecografia 2D transaddominale (TA) e transvaginale (TV), l’ecografia 3D, TA e TV, il Color e Power Doppler, 2D e 3D per via transvaginale, la sonoisterografia (SIS). 

Kupesic nel 2001 ha paragonato l’ecografia TV, TV CD, SIS e 3D TV, attribuendo alla SIS e alla 3D TV specificità e valore predittivo positivo del 100% nella diagnostica della patologia malformativa uterina. Sylvestre nel 2003 ha assegnato alla SIS 2D e 3D sensibilità del 98% e specificità del 100%. Tuttavia rimane il problema della diagnosi differenziale tra l’utero setto e l’utero bicorne. Nell’utero bicorne ogni corno ha la propria cavità, col proprio endometrio, miometrio e sierosa; nell’utero setto, invece, c’è una fusione delle due componenti miometriali e un regolare, o quasi, profilo del fondo. L’importanza della diagnosi differenziale delle malformazioni uterine è legata alla possibilità di trattare le pazienti con utero setto affette da infertilità con intervento di metroplastica per via isteroscopica, incidendo in maniera significativa sulla diminuzione della percentuale di aborti spontanei e parti pre-termine e aumentando il pregnancy rate. L’identificazione di questi difetti dipende dalla capacità delle tecniche di imaging di visualizzare in maniera adeguata la superficie del fondo dell’utero. Secondo Pellerito, la diagnosi differenziale tra utero setto e utero bicorne è formulabile in base alla profondità della depressione uterina presente sul fondo uterino che, se superiore ad 1 cm, deporrebbe per l’utero bicorne, se inferiore ad un 1 cm, deporrebbe per l’utero setto. In tal caso una scansione a vescica piena potrebbe essere d’aiuto. Parimenti la diagnosi differenziale tra utero arcuato e utero subsetto potrebbe essere formulabile in base all’ampiezza dell’angolo della struttura intracavitaria che, se acuto, deporrebbe per l’utero subsetto, oppure, se ottuso, deporrebbe per l’utero arcuato.

Diversi studi hanno dimostrato che l’ecografia transvaginale tridimensionale è in grado di migliorare la sensibilità dell’ecografia. Già nel 1997 Wu et al. attraverso uno studio prospettico condotto su 40 pazienti con anamnesi di aborti ripetuti e infertilità, ha affermato che con l’USG 3D l’utero setto e il bicorne potevano essere diagnosticati correttamente nel 92% e nel 100% dei casi rispettivamente, utilizzando l’isteroscopia e/o la laparoscopia come conferma diagnostica. Alborzi, nel 2002, ha proposto una diagnosi differenziale tra utero setto e utero bicorne mediante infusione di liquido libero in peritoneo tramite SIS per definire il contorno uterino. La possibilità di rappresentazione del piano coronale è la vera grande rivoluzione ecografica dell’ecografia tridimensionale. Poter osservare un utero malformato sul piano coronale aiuta nella comprensione della condizione, nel paragone delle due emicavità, nel rapporto tra queste e la regione cervicale. Tuttavia resta ancora controversa, nella pratica clinica, la diagnosi ecografica differenziale tra utero setto e utero bicorne nei casi in cui resta non valutabile il fondo uterino. Un ambito finora inesplorato è stato la differenza in termini di vascolarizzazione tra utero setto e utero bicorne. In questo campo dal 2004 si è mossa la nostra esperienza. In uno studio preliminare condotto su 10 pazienti con utero bipartito, l’ecografia transvaginale 2D mostrava al Power Doppler in sei pazienti un particolare tipo di vascolarizzazione intercavitaria con singolo vaso mediano, mimante la lettera greca gamma. In queste sei pazienti la laporoscopia ha diagnosticato un utero bicorne. Nelle altre quattro pazienti la vascolarizzazione mediana intercavitaria appariva disarrangiata; la laparoscopia e l’isteroscopia hanno confermato un utero setto. Il segno denominato gamma sign, derivante dalla fusione di due rami delle arterie uterine, è stato pertanto ritenuto probante di utero bicorne. Dal 2004 ad oggi è continuata questa ricerca al fine di convalidare il segno ecografico capace di diagnosi differenziale tra utero setto e bicorne.

CONCLUSIONI: l’ecografia ginecologica ha contribuito notevolmente alla comprensione, identificazione, la diagnosi, il trattamento e la gestione di numerose patologie della sterilità. L’introduzione della scansione endovaginale, l’uso del doppler colore o duplex ha  rappresentato un salto di qualità nella nostra capacità di indagine. 

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Eco, PMA

Flussimetria endometriale e outcome gravidico in cicli FIV (original article)

La scansione ecografica si è dimostrata una metodica indispensabile nella valutazione del benessere fetale, dello studio delle patologie ginecologiche e, più recentemente nel monitoraggio follicolare e nella valutazione endometriale per migliorare l’outcome gravidico (PR) nei cicli di procreazione medica assistita (PMA), soprattutto in quei cicli che prevedono il trasferimento selettivo di un solo embrione.  La valutazione funzionale endometriale  può essere effettuata mediante lo studio ecografico del pattern  e del thickness endometriale. Un pattern endometriale a tre linee (a “chicco di caffè”)  e un thickness >7 mm al giorno del picco LH o iniezione di hCG sono stati proposti come marcatori di buona recettività endometriale, ma hanno dato un’alta percentuale di risultati falsi positivi [1].   Invece un buon indice di pulsatilità  (PI) delle arterie uterine e arterie spirali si è rivelato essere un affidabile segno di elevato outcome gravidico. Infatti un’efficiente irrorazione distrettuale comporta una buona maturazione e recettività endometriale [1-6].  L’uso sperimentale di sildenafil (Viagra®) somministrato per via vaginale si è dimostrato utile per migliorare il flusso ematico uterino ed endometriale, il thickness e la recettività endometriale con aumentata percentuale di attecchimento endometriale e pregnancy rate (PI)  [23,4]. 

Materiali e metodi: studio osservazionale non randomizzato. In un totale di 160 pazienti, in cicli FIV/ICSI è stato valutato l’indice di pulsatilità (PI) delle arterie uterine e spirali al 3° giorno, 8° giorno e al giorno della somministrazione di hCG in cicli FIV/ICSI usando una sonda vaginale da 6.5 MHz (AU 4 Idea, Esaote; Milano, Italy) e color doppler  (graf. 1, 2).  Il PI (Pulsatility Index) delle arterie suindicate mira a valutare l’impedenza del letto vascolare ad esse distale mentre il PI delle arterie spirali è espressione diretta dell’irrorazione  endometriale. Le pz. erano messe a letto in posizione supine a riposare per 15′ prima di essere sottoposte all’esame ecografico e la vescica era completamente riempita per minimizzare ogni effetto esterno che potesse modificare estemporaneamente il flusso ematico locale (24-26).  Un filtro da 50 Hz era utilizzato per eliminare i segnali di bassa frequenza originati dai movimenti dei vasi sanguigni. L’energia ultrasonografica massima utilizzata era <80 mW/cm2.  Il segmento dell’a. uterina esaminato era la porzione della branca uterina ascendente in prossimità della cervice e l’esame era effettuato in scansione longitudinale.   Si considerava il valore medio di 3 PI consecutivi per ciascuna delle due arterie uterine. Non si sono osservate differenze significative fra le due arterie uterine (graf. 1).  Le pz. erano quindi suddivise, in base al PI, in due gruppi: gruppo A costituito da 102 donne in cui il PI era normale (<2) e  gruppo B (38 pz.) in cui il PI era più elevato >2. 

Al 3° giorno del ciclo precedente, erano stati valutati  i livelli sierici di FSH e LH, il numero di piccoli follicoli ovarici antrali (diametro ≤10 mm) (tab. 1). In questa tabella è inserito un 3° gruppo (gruppo C) composto da pazienti con caratteristiche di “poor responders”. Queste pazienti erano escluse dallo studio condotto nel successivo ciclo FIV/ICSI.

L’iperstimolazione ovarica controllata (COH) è stata ottenuta mediante l’iniezione di gonadotropine somministrate secondo protocolli personalizzati in pazienti nelle quali le  ovaie al 2° giorno del ciclo si presentavano senza follicoli di diametro >5 mm e con thickness endometriale <5 mm.  I cicli COH sono stati cancellati se all’8° giorno di stimolazione non erano presenti almeno 3 follicoli di diametro >10 mm (“poor responders”) oppure in presenza di >15 follicoli secondari (>10 mm) oppure con livelli sierici di estradiolo  ≥9,000 pmol/L, a rischio di iperstimolazione ovarica severa (OHSS). Anche i dati relativi a queste pazienti non venivano considerati nel presente studio.

Quando almeno due follicoli >17 mm di diametro erano presenti,  10.000 UI di gonadotropina corionica umana (hCG; Profasi; Serono) erano somministrati i.m. e il pick-up ovocitario transvaginale eseguito 35-36 ore dopo l’iniezione di hCG. Gli ovociti recuperati erano classificati come maturi, immaturi e atresici sulla base della morfologia e l’aspetto del complesso cumulo-corona secondo i criteri di Acosta et al. [20]. Iniezione intracitoplasmatica dello spermatozoo è stata eseguita come descritto da Van Steirthegheim et al. [21]. Per studiare l’impatto della qualità dell’embrione al momento dell’impianto, gli embrioni sono stati classificati morfologicamente prima del trasferimento. Gli embrioni sono stati classificati:

  • grado A: blastomeri uguali dimensioni, nessuna frammentazione; 
  • grado B, blastomeri uguali o disuguali per dimensioni, <20% di frammentazione; 
  • grado C, blastomeri di dimensione uguali o disuguali, 20-50% di frammentazione; 
  • grado D, blastomeri uguali o disuguali, >50% di frammentazione.

1-3 embrioni venivano trasferiti, mediante catetere di Wallace, 48-96 ore dopo il pick-up. Gli embrioni rimanenti con <20% frammentazione sono stati criocongelati. Progesterone vaginale (Esolut, Progeffik) è stato prescritto come supporto della fase luteale per 14-20 giorni. Le gravidanze cliniche sono state confermate dall’evidenza ecografica di attività cardiaca embrionale.

Durante il regime di stimolazione ovarica le pazienti sono stati sottoposte a valutazioni ormonali, ecografiche e Doppler. E’ stata anche effettuata una valutazione del NO follicolare e plasmatica . 

Analisi statistica: Independent two-tailed t-test e Chi-square test.

Risultati:

Non vi erano differenze statisticamente significative nei parametri indicati nella tab. 1 come indice di massa corporea, thickness endometriale, livelli sierici di FSH e LH, il numero di ovociti maturi, parametri seminali ed il numero di embrioni di buona qualità nei due gruppi (P> 0.03). L’età media del gruppo A è 31.09 anni e 32.93 anni nel gruppo B, differenza statisticamente significativa (p = 0,04). Il tasso di gravidanza complessiva (PR) è stato 22.91%. Il PR era significativamente più alto in presenza di normale flusso subendometriale-endometriale rispetto al gruppo con ridotta perfusione endometriale espressa da valori elevati di indice di pulsatilità (31.19% vs. 14.63%, p = 0.02). Inoltre, il tasso di gravidanza clinica con “bambino in braccio” e tasso di impianto erano significativamente più alti nel gruppo A rispetto al gruppo B (22.33% e il 13.94% contro il 13,15% e il 6,52%, p = 0.02 e 0.03, rispettivamente) (tab. 3).

Tab. 3 – PI/outcome gravidico
Gruppo A Gruppo B
PR 31.19% 14.63%
“Bambini in braccio” 22.33% 13.15%
% impianto/ET 13.94% 6.52%

CONCLUSIONE: la presenza di normale indice di pulsatilità (PI) endometriale migliora in modo significativo il PR dei cicli FIV/ICSI. L’ossido nitrico (NO) sembra essere direttamente interessato nella modulazione dell’irrorazione ovarica  ed endometriale e conseguente maturazione follicolare ed endometriale. Un suo eccesso come una sua scarsità induce effetti deleteri sulla maturazione ovocitaria e sulla percentuale di impianto embrionale (6-31). Questi dati suggeriscono che la perfusione endometriale costituisce un fattore importante nell’etiopatogenesi dell’infertilità e specialmente nell’infertilità inspiegata (32-33). 

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Eco, PMA

Pattern e thickness endometriale in cicli indotti: outcome gravidico in cicli COH

Introduzione:

All’esame ecografico, in fase follicolare,  la cavità endometriale presenta in scansione longitudinale un tipico aspetto «a goccia» con apice in basso, in corrispondenza della cervice.  Nelle scansioni trasversali, invece, l’endometrio assume un aspetto a doppia ellissoide fuse a “T” in modo da presentare tre apici rivolti rispettivamente verso la cervice e  i corni uterini (2).

In letteratura finora sono stati descritti 4 tipi di IUS (intrauterine signal) osservati durante un normale ciclo spontaneo fisiologico (2,3,4).  

IUS tipo I°: mucosa fine e lineare, ipoecogena (fase proliferativa iniziale); essa cresce progressivamente fino a raggiungere lo spessore di 6-7 mm al 13°-14° giorno.

IUS tipo II°: mucosa spessa, ipoecogena, senza reazione edematosa periferica (fase proliferativa avanzata); Imaging a tre linee, però la differenza di ecogenicità fra le tre linee che circondano l’endometrio e l’endometrio stesso non è così fortemente accentuata come per il seguente tipo III° e le due linee esterne sono un pò frastagliate.

IUS III° tipo

IUS tipo IV°: sotto l’azione del progesterone l’endometrio raggiunge il suo massimo spessore (12-18 mm); l’aumento dello spessore è dovuto in gran parte all’accumulo di secreto nelle ghiandole endometriali.  All’eco mediano si sostituisce un tappeto uniformemente iperecogeno che erode gradualmente l’immagine a tre linee del IIIº tipo e produce la tipica configurazione a «racchetta». Tale immagine iperecogena può essere circondata da un’ampia zona ipoanecogena (ciò che ha indotto in errore molti AA. che hanno classificato il IV° tipo come ipoecogeno), che nelle sezioni trasversali configura la classica immagine a occhio di bue «bull’s eye» della fase luteale (4).  Inoltre, a livello endocavitario, può essere presente un alone anecogeno determinato dalle secrezioni endometriali, dalla dilatazione ghiandolare e dalla presenza di glicogeno (1).

Tale classificazione è stata successivamente trasferita nella descrizione del pattern endometriale dei cicli PMA. In un nostro studio presentato nel 1985 al Congresso SIFES di Firenze, abbiamo presentato una nostra originale classificazione riferita ai cicli di COH (Controlled Ovarian Hyperstimulation) per PMA. In essa abbiamo aggiunto due ulteriori tipi di pattern endometriale frequentemente osservati nei cicli COH: Nelle nostre osservazioni USG di IUS in cicli PMA ci siamo imbattuti in immagini che non rientravano in nessuno dei quadri classicamente descritti e che quindi hanno richiesto una classificazione più ampia aggiungendo altri due tipi di IUS: il V° e il VI°. 

IUS tipo V°: Il tipo V° rappresenta un endometrio iperecogeno, luteale, simile al tipo IV°   ma

IUS V° tipo

è amorfo senza la tipica rappresentazione ad “occhio di bue” del IV° tipo; è riscontrato, in fase luteale, solitamente in sostituzione del IV° tipo,   nelle pazienti del 3° gruppo (anovulatorio) e nelle pazienti «poor responders» in cicli di stimolazione ovarica controllata (COH).

IUS tipo VI°, “lacunare”: appare come un’immagine iperecogenica “a goccia” con l’apice rivolto in basso e rappresenta un endometrico marcatamente iperplastico, iperluteinizzato. Detto anche IUS «lacunare» per un ampio alone ipoecogeno centrale riferibile alle abbondanti secrezioni endometriali periovulatorie conseguenti allo stato di iperestrogenismo. Esso compare nel 1° gruppo (ovulatorio) e nel 2° gruppo (gravidico) e mai nel 3° gruppo (anovulatorio). Si presenta nell’immediato periodo post-ovulatorio e spesso sostituisce il IV° tipo di IUS luteale. E’ caratteristico dei cicli di iperstimolazione ovarica da gonadotropine esogene nelle pazienti «high responders»Si ritrova nei casi di iperstimolazione ovarica severa (OHSS) che spesso insorge nelle pazienti PCOS sottoposte a COH. 

 Materiali e metodo:

Sono state sottoposte ad indagine ecografica randomizzata 560 pazienti affette da sterilità primaria da cause varie (tab. 1) e inserite in protocolli di stimolazione ovarica controllata (COH) per tecniche di procreazione medica assistita (PMA) (tab 2).

Le pazienti presentavano un’età media di 29,5 anni con un minimo di 23 ed un massimo di 42 anni.

Tab. 1 INDICAZIONI PER LA COH:
1.         Patologia tubarica 68%
2.         Endometriosi 18%
3.         Difetti della crescita follicolare 15-20%
4.         Difetti della fase luteinica 20-40%
5.         Sterilità idiopatica 30-47%
6.         Fattore maschile: dispermia e/o presenza di anticorpi antisperma (ASA) 45%
7.         Sterilizzazione tubarica 3.46%

  

tab. 2 – tecniche PMA
1. rapporti mirati
2. inseminazione artificiale
3. FIVET
 4. ICSI

 Le scansioni USG sono state effettuate da 2 operatori utilizzando ecografi multidisciplinari Ansaldo Au 450 e Toshiba entrambi dotati di un trasduttore endovaginale da 6.5 MHz e di sonda convex da 3.5 MHz per le scansioni addominali. Il monitoraggio ecografico è stato effettuato dal 5º al 28° giorno del ciclo. Lo spessore ed il tipo dello IUS è stato valutato misurando la distanza fra l’interfaccia endometrio-miometrio anteriore e posteriore in scansione uterina longitudinale, ricercando il punto di maggiore ampiezza. Nelle pazienti non sottoposte a stimolazione ovarica la cavità uterina è uno spazio virtuale  mentre nei cicli PMA lo spazio intracavitario non è più virtuale, ma presenta un’ampiezza talvolta notevole e rientra nella valutazione quantitativa e qualitativa dello IUS (14).

 Risultati:

Tutte le pazienti, in base ai risultati ottenuti, sono state suddivise in 3 gruppi principali:

1º gruppo: 264 pazienti (47,14%) che hanno presentato ovulazione ma non gravidanze;

2º gruppo: 146 pazienti (26,08%) che hanno ovulato e sono rimaste gravide;

3° gruppo: 150 pazienti (26,78%) che non hanno ovulato ed ovviamente .non sono rimaste gravide.

Per ognuno di  tali gruppi sono stati valutati il tipo (graf.1,2,3)  e lo spessore dello IUS (graf. 4,5,6).

Nel 1° gruppo  lo IUS si presenta del tipo I-II dal 3° all’8° giorno con evoluzione al tipo II-III° nell’8-10º giorno e al tipo III (trilineare)  nel 10-14° giorno e quindi al tipo IV° dal  14 al 20° giorno. Si assiste sempre alla comparsa dello IUS di tipo V dal 21º al 26° giorno.  Nel 1° gruppo, e ancor di più nel 2° gruppo, è presente IUS di tipo VI° «lacunare» nei casi di iperstimolazione ovarica (OHSS) fino a poterne essere considerato fattore predittivo.

Nel 2° gruppo si assiste ad un’evoluzione del tipo di IUS con graduale trasformazione dello IUS dal tipo lineare (tipo 1) a quello proliferativo (II-III) fino a quello pre-ovulatorio (III° tipo) a tre linee ben marcate (“a chicco di caffè” o “ring sign”) e con thickness che evolve gradualmente da 1-2 mm fino a 9-12 mm in fase pre-ovulatoria. Inoltre nel 2° gruppo (gravidico)  non si assiste alla trasformazione in tipo V (desquamativo); il tipo IV° («bull’s eye») persiste per tutto il periodo luteale anche se talvolta può essere presente il tipo VI° in caso di iperstimolazione severa (OHSS).

Nel 3° gruppo, anovulatorio, si nota un’onda corta di trasformazione; nel senso che difficilmente in esso sono presenti  più di tre tipi di IUS. Infatti in questo gruppo è caratteristica la persistenza del tipo I anche nella fase follicolare avanzata (11-15° giorno) e la scarsa presenza del tipo IV (grafico 1), mentre compare precocemente il tipo V ad indicare la mancata maturazione endometriale.

 

Nel grafico 2 son rappresentate le variazioni del thickness dello IUS rispettivamente nei cicli ovulatori, con gravidanze e anovulatori. Ad una osservazione comparativa risalta immediatamente una differenza nella curva di accrescimento dello spessore dell’endometrio che nel 1° gruppo,  cicli ovulatori non gravidici,  cresce gradualmente per innalzarsi a picco dal 13º al 17º giorno da un valore di 10 mm a 21 mm; lo spessore dello IUS discende quindi fino a 13 mm nella fase luteale, mantenendosi pressocchè costante fino ai giorni immediatamente precedenti il flusso mestruale. Nei cicli con gravidanza, invece,  l’aumento dello spessore endometriale è più graduale e continuo da una media di 6,7 mm del  3° giorno a 10 mm del 13° giorno; raggiunge un picco di 19 mm al 16º giorno  e si mantiene a livelli lievemente inferiori ma costanti  per tutto il periodo luteale. Lo spessore dello IUS dei cicli anovulatori parte da un livello medio nettamente inferiore rispetto a quello dei cicli ovulatori e gravidici (5,8 mm vs. 9,8 e 6,7 mm rispettivamente), ha una stentata crescita nel periodo follicolare raggiungendo al 16° giorno un plateau di appena 13 mm che resta immutato fino al 21° giorno; dal 21° giorno inizia un  bizzarro ed inaspettato picco di crescita  che raggiunge i 21 mm al 25º giorno quando inizia una brusca diminuzione fino al termine del ciclo.

Discussione:

Il diametro medio dello IUS nei cicli con gravidanza è superiore a  quello dei cicli ovulatori senza gravidanza e molto di più rispetto ai cicli anovulatori (11,89 mm vs. 11,26 vs. 7,60 mm rispettivamente). Nel gruppo con gravidanza mancano quelle brusche variazioni di valori evidenti nel gruppo dei cicli ovulatori semplici e soprattutto nel gruppo anovulatorio. In quest’ultimo non deve sorprendere il picco tardo luteale, evidente nel grafico n. 2, attribuibile all’attività steroidogenetica dei piccoli follicoli giunti a tardiva, e comunque incompleta, maturazione nella tarda fase luteale. Questo atteggiamento è tipico delle ovaie policistosiche.

Conclusioni:

La  valutazione USG del tipo  e dello spessore dello IUS nei programmi PMA é un utilissimo mezzo di indagine, non costoso, di facile interpretazione per un ecografista esperto da inserire come elemento di valutazione insieme al numero e al diametro follicolare nel monitoraggio dei programmi PMA.

Lo spessore e le variazioni maturative dell’endometrio, valutati al giorno della somministrazione di HCG, sono positivamente correlati con i livelli di estradiolo e del numero di ovociti con diametro >15 mm. Il trattamento con clomifene altera queste valutazioni.

Le migliori percentuali di PR sono correlate alla presenza di IUS del 3° tipo e del diametro di 9-12 mm al giorno della somministrazione di HCG.

Inoltre, la valutazione del thickness endometriale  è l’unico elemento che consente di adeguare in tempo reale la posologia della supplementazione farmacologica dopo l’ovulazione. Il PR può incrementare, e le gravidanze biochimiche evitate,   se la supplementazione con HCG è effettuata quando il thickness endometriale è ≥9 mm ed ≤14 mm in periodo peri-ovulatorio. 

 

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Eco, Gravidanza

Soft markers ecografici

I “soft markers” sono segni ecografici particolari dell’anatomia fetale che vanno ricercati alla 16-20a settimana di gravidanza perchè possono essere associati a cromosomopatie fetali come la sindrome di Down (trisomia 21), S. di Patau (trisomia 13), S. di Edwards (trisomia 18) ed altre cromosomopatie. Sono una decina i soft markers più noti e la loro presenza fa  aumentare il rischio (likehood ratio) di cromosomopatie fetali  ma  molto spesso si osservano anche alla scansione ecografica di feti sani. Il riscontro isolato di un soft marker è piuttosto frequente e quasi sempre senza significato patologico  (1-3).

 E’ importante ricordare che la diagnosi di cromosompatia non viene effettuata ecograficamente, ma con l’amniocentesi. Infatti circa metà dei feti Down non presenta alcun tipo di anomalia all’esame ecografico, compresi i soft markers (4-12).


Indice:

  1. Focus iperecogeno cardiaco (Golf ball)
  2. Dilatazione renale pelvica
  3. Intestino iperecogeno
  4. Cisti dei plessi corioidei
  5. Femore corto
  6. Omero corto
  7. Plica nucale inspessita
  8. Ossa nasali ipoplastiche
  9. Clinodattilia del 5° dito
  10. Brachicefalia
  11. Straberry-shaped skull
  12. Orecchie piccole
  13. Arteria ombelicale unica

Focus iperecogeno (golf ball)

Molto frequente, si riscontra nell’1-3% dei feti sani. Si evidenzia ecograficamente come un’area iperecogena, solitamente (88%) all’interno del ventricolo sinistro del cuore, nel 5% a carico del ventricolo destro e nel 7% a carico di entrambi i ventricoli. La localizzazione destra e la bilaterale sembrano associati ad un maggior rischio di malformazioni (13-16).

La golf ball origina dalla calcificazione di uno dei muscoli papillari del cuore, che hanno la funzione di tenere ancorati i lembi della valvola atrio-ventricolare, come le corde di un paracadute. Il grading sonografico è valutato, come per l’intestino iperecogeno,  in relazione all’ecogenicità dell’osso.

Il focus iperecogeno non è una malformazione del cuore e non compromette in alcun modo la funzionalità cardiaca. Inoltre, se isolato, non modifica il rischio di sindrome di Down. In assenza di anomalie associate non è indicata l’esecuzione del cariotipo. Una metanalisi ha suggerito un likelihood ratio di 2.8. 

Il focus iperecogeno non è un’indicazione per ecocardiografia fetale, poichè, se isolato, non si associa a malformazioni cardiache (17-23).

 


Dilatazione renale pelvica (pielectasia)

La dilatazione renale pelvica (o pielectasia) si riscontra nell’1% dei feti sani, soprattutto di sesso maschile. La RPD (Renal Pelvic Dilatation) consiste nella dilatazione della pelvi renale a causa del ristagno di urina da lieve  ostacolo o stenosi ureterale a valle. Con il passare del tempo quasi sempre gli ureteri aumentano di calibro e la RPD scompare. All’osservazione USG la RPD appare come un’area ipo-anecogenza rotondeggiante o ellissoidale in corrispondenza della pelvi renale. La misurazione è effettuata su una sezione trasversa della pelvi renale; si prende in considerazione il diametro massimo antero-posteriore (24-27).  

Una dilatazione <5 mm non è considerata patologica, mentre una dilatazione >5 mm pone l’indicazione per una valutazione dettagliata dell’anatomia fetale tramite USG morfostrutturale. Se questa è regolare e non ci sono altri markers, non è indicata l’esecuzione del cariotipo.

Quando la pielectasia è >10 mm, solitamente accompagnata da dilatazione dei calici (calicopielectasia) si parla di idronefrosi congenita. In questi casi sarà importante valutare lo spessore e l’aspetto del parenchima renale, che nei casi di ostruzione più importante (>15-20 mm) potrebbe essere alterato (assottigliamento della corteccia renale, aspetto iperecogeno, eventuale presenza di cisti corticali). Può essere opportuno richiedere una consulenza con l’urologo pediatra, al fine di programmare il management da intraprendere subito dopo la nascita. La likelihood ratio per cromosomopatie è del 2% in caso di dilatazione >5 mm. 

La pelviectasia non è indicazione ad anticipare il parto. La pelviectasia richiede un controllo ecografico del neonato, e, talora, terapia antibiotica per impedire infezioni urinarie, favorite da eventuale reflusso urinario dalla vescica verso i reni (28-30).

Pielectasia renale bilaterale

Intestino iperecogeno

Si riscontra, preferibilmente nel quadrante inferiore destro, con una frequenza di 0.2-1.8% delle gravidanze. Ecograficamente l’intestino in condizioni normali presenta un grading ecografico uguale a quello del fegato fetale. Si parla di “iperecogenicità intestinale”, quando il grading  intestinale è maggiore a quello epatico. Nei casi più gravi l’ipercogenicità intestinale può raggiungere un grading della stessa intensità dell’osso (31).

Si è ipotizzato che l’intestino iperecogeno sia provocato dalla sottrazione di acqua dal meconio che in tal modo diventa iperecogeno. Altre possibili cause sono: 

  • sindrome di Down: aumenta il rischio di circa 3 volte
  • fibrosi cistica
  • ritardo di crescita (IUGR)
  • insufficienza placentare
  • ostruzione o atresia intestinale
  • emorragia intramniotica 
  • infezioni (soprattutto da Cytomegalovirus)
  • post-amniocentesi
  • distacco di placenta
  • morte fetale

Accertamenti da eseguire:

  • cariotipo
  • ricerca delle mutazioni per la fibrosi cistica nei genitori
  • controlli seriati della crescita
  • esami infettivi

L’osservazione dell’intestino iperecogeno nel 70% delle gravidanze normali e, se si escludono le cause sopraelencate, la prognosi è solitamente positiva.

Cisti dei plessi corioidei

piccole formazioni cistiche rotondeggianti, costituite da raccolte di liquido cefalo-rachidiano e perciò transoniche o con modesti echi interni dovuti a detriti cellulari. Hanno un diametro di  3-10 mm e si risolvono generalmente  in 6-8 settimane prima della 28a settimana.  La loro  eziologia è ignota. Per una loro attenta osservazione ecografica occorre una scansione trasversale del cranio fetale all’altezza dei ventricoli cerebrali laterali. Si osservano nell’1-3% dei feti sani (32-35). 

La presenza delle cisti dei plessi corioidei non costituisce una malformazione e non ha alcun significato per il benessere e lo sviluppo del bambino che nascerà. Se isolata, non modifica il rischio di sindrome di Down.

In realtà, essa rappresenta un marker di trisomia 18, e, anche in questo caso, se non ci sono malformazioni associate, non è giustificata l’esecuzione del cariotipo (36-42).


Femore corto

Si riscontra nell’1% dei feti. Ecograficamente, il femore si presenta  di una  lunghezza del femore  <5° percentile  con circonferenza addominale e peso fetale >10° per l’epoca gestazionale. La misurazione deve essere effettuata con l’osso perpendicolare al fascio di ultrasuoni e con cartilagini epifisarie visibili ma non incluse nella  misurazione (42-46).

Le cause di femore corto sono molteplici: 

  • costituzionale: se i genitori sono bassi, anche il feto avrà la misura del femore più piccola della norma. Si tratta dell’evenienza più frequente
  • sindrome di Down: il rischio aumente di 1.6 volte
  • ritardo di crescita (IUGR)
  • displasia scheletrica: patologia dello scheletro con problemi di accrescimento staturale anche in età postnatale.

In caso di femore corto si esegue una valutazione dettagliata dell’anatomia fetale tramite USG morfostrutturale alla ricerca di altre malformazioni soprattutto scheletriche (displasie) ed un attento monitoraggio della crescita fetale (rischio di IUGR). Le displasie scheletriche sono patologie rarissime, e solitamente danno altri segni oltre al femore corto. Bisogna però ricordare che in alcune situazioni patologiche (ad esempio l’acondroplasia, che è una forma di nanismo) la diagnosi avviene nel terzo trimestre, mentre nel secondo trimestre le misure delle ossa lunghe possono essere nella norma. Il femore corto può essere il primo segno di insufficienza placentare ed  è associato ad una triplicazione del rischio di IUGR (47-55).

 Omero corto

Un omero corto presenta una lunghezza  <2.5° percentile per l’età gestazionale o come una misura <0,9% al diametro biparietale. I caliper vengono posizionati alle due estremità della diafisi dell’osso che deve essere perpendicolare al fascio di ultrasuoni e con cartilagini epifisarie visibili ma non incluse nella misurazione (48-52).

Associazione con aneuploidie fetali: l’omero corto possiede una sensibilità del 9% con un tasso di falsi positivi del 3%. Una meta-analisi ha mostrato un rapporto di verosimiglianza di 7,5 (95% CI 4,5-12) .

Associazione con anomalie non cromosomiali : l’omero corto può anche essere associato con displasie scheletriche o IUGR (52-55). 


Plica nucale inspessita

La plica nucale inspessita (>6 mm) si osserva nell’1% dei feti. La valutazione ecografica si effettua misurando la cute dietro al collo del feto nel II° trimestre, fra la 14a  e la 20a  settimana di gestazione nella sezione utilizzata per misurare i diametri cerebellari. I caliper vanno posizionati sulla superficie esterna dell’osso occipitale e la superficie esterna della cute fetale a livello della midline cerebrale.  La sua misurazione ha una sensibilità del 40% e una percentuale di falsi positivi dell’1%. Si considera patologica una rilevazione >6 mm. La sua presenza aumenta di 10 volte il rischio di sindrome di Down. La presenza di plica nucale ispessita,  anche se isolata, è un’indicazione all’esecuzione dell’amniocentesi o villocentesi per l’esame del  cariotipo fetale. (56-65)

Ossa nasali ipoplastiche

Anche l’osso nasale è un importante marker di sindrome di Down. Il riscontro di ossa nasali assenti o ipoplastiche rappresenta da solo una indicazione all’esecuzione dell’amniocentesi e del cariotipo fetale, e può essere indicativo di alcuni tipi di displasie scheletriche (66-73).

Clinodattilia del 5° dito: 

La clinodattilia del 5° dito è definita come una ipoplasia o assenza della seconda metà della falange del mignolo. La scansione ecografica deve essere esaminata ad ingrandimento appropriato. La valutazione deve essere effettuata con le dita estese. 
Associazione con aneuploidie  fetali: la clinodattilia del 5° dito si trova  nel 3,4% dei feti normalii e nel 18,8% dei feti con sindrome di Down. Questo suggerisce un rapporto di verosimiglianza di 5,6 (95% CI 2,5-11,9) . Come trovare marker isolato, la clinodattilia non è associata con anomalie non cromosomiali (74). 
Brachicefalia: 
sviluppo del cranio in cui la larghezza prevale sulla lunghezza e appiattimento e verticalizzazione della fronte. I feti affetti da trisomia 21 sono noti per essere ad aumentato rischio di anomalie nella maturazione e crescita del cervello. Ciò provoca un accorciamento del diametro occipito-frontale quasi completamente da attribuire al tratto frontale. Tuttavia il tentativo di documentare un’alterazione dell’indice cefalico (rapporto Biparietale/Fronto-Occipitale), non è risultato utile per la bassa specificità e sensibilità riscontrati in differenti casistiche (75-91).
Strawberry-shapped skull: Il  cranio di forma ellissoidale, a “fragola” o a “limone” specificatamente è stato descritto come associato con la trisomia 18 e, più raramente, con triploidia, ma non con anomalie non cromosomiali. ricordiamo che altri segni caratteristici della S. di Edwards sono il pugno chiuso (cleched hand)  e la sovrapposizione (overlapping) del secondo dito della mano  sul terzo e del quinto sul quarto (“segno delle corna”). Osservazioni queste che si protraggono immutate durante tutto la durata dell’esame ecografico.
Inoltre, diversamente dalla sindrome di Down, nella maggioranza dei casi di trisomia 18 si identifica almeno una malformazione maggiore, che consente una diagnosi ecografica.Nella triploidia sono presenti tre cromosomi di ogni tipo. Il patrimonio genetico, invece di essere costituito da 46 cromosomi, ne presenta 69. La triploidia è letale in utero o dopo la nascita. La presenza di un set di cromosomi in eccesso condiziona anche la struttura placentare che degenera in mola parziale (92,93).
Orecchie piccole: Le orecchie piccole e ad inserzione bassa sono una caratteristica clinica nei neonati con trisomia 21 e altri aneuploidy. La scansione  ecografica dell’orecchio fetale è difficile da ottenere ma possibile. La misurazione è praticata con scansione coronale e definita come la distanza massima tra il bordo superiore e quello inferiore dell’orecchio esterno.Associazione con aneuploidia fetale:  studi prospettici sono stati intrapresi per valutare la lunghezza dell’orecchio fetale e la sua associazione con aneuploidia fetale. Essi hanno evidenziato una sensibilità del 32% e una specificità del 93%. Però nel 29% dei feti non si è riuscito ad ottenere delle immagini adeguate.
 
Associazione con anomalie non cromosomilai: le orecchie piccole e a bassa inserzione sono associatie con altre anomalie genetiche; tuttavia, il rilevamento prenatale e la valutazione sono difficili (94-98).

Arteria ombelicaleunica

Si riscontra nell’1-2% di tutti i feti. Può essere osservata in sezioni trasverse o longitudinale del cordone ombelicale. L’uso del color doppler ottimizza la visione.  

L’arteria ombelicale unica può associarsi a:

  • anomalie cromosomiche (trisomia 13, trisomia 18), ma solo se coesistono altre malformazioni
  • agenesia renale unilaterale
  • ritardo di crescita (IUGR) nel 15% dei casi

In caso di arteria ombelicale unica, in assenza di altre anomalie non si modifica il rischio di sindrome di Down e pertanto non è indicata l’esecuzione del cariotipo. E’ consigliabile monitorare la crescita fetale con controlli seriati fino a termine di gravidanza (99-105).


 

 Conclusioni:

Se all’ecografia risultano due o più markers per la sindrome di Down, si può, tramite la consulenza genetica, accedere ad amniocentesi o villocentesi.

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Eco, Gravidanza

Parto gemellare

Il parto gemellare presenta caratteristiche peculiari che richiedono attenzione  e manovre specifiche per evitare danni ai gemelli e alla madre. Il parto gemellare è espletato nel 65% con il taglio cesareo programmato e nel 35% con il parto vaginale spontaneo. Quest’ultimo è preferito se:

gravidanza gemellare biamniotica bicoriale

  • i gemelli sono bicoriali e biamniotici
  • la gravidanza è trascorsa senza complicanze
  • non si sono evidenziati ritardi di crescita in nessuno dei gemelli
  • il primo gemello si presenta in posizione cefalica

Il parto gemellare, anche naturale, viene indotto alla 37-38a w di gestazione per limitare i rischi: arresto o ritardo di crescita fetale (IUGR) di entrambi i gemelli o di uno solo (twin transfusion syndrome), minaccia di rottura d’utero, rottura d’utero, distacco di placenta, oligoamnios, morte improvvisa fetale (1).

Un’anticipazione del parto in epoca <36 settimane di gestazione comporta aumentato rischio di infezioni, ipoglicemia e distress fetali. E’ perciò da evitare se non necessaria per gravi complicanze improvvise materno-fetali.

Presentazioni dei gemelli al momento del parto:

A termine o presso il termine di gravidanza ogni combinazione di presentazioni dei due gemelli è possibile. Il rapporto reciproco fra il maggior asse dei due gemelli è dominato anche “disposizione”.

Più frequentemente i due feti si trovano l’uno a lato dell’altro, rispettivamente a destra ed a sinistra; in tal caso si parla di disposizione bilaterale; per motivi di adattamento alla forma dell’utero quasi sempre il dorso di ambedue i feti è rivolto verso l’esterno e si affrontano i due piani ventrali. Altre volte i due feti sono l’uno davanti all’altro e sono affrontati variamente fra loro (piano dorsale-piano dorsale; piano ventrale-piano ventrale). In tal caso si parla di disposizione antero-posteriore. Più raramente i due feti si trovano l’uno sopra l’altro; in tal caso si parla di disposizione verticale:

Nella disposizione bilaterale quasi sempre vi è una disposizione parallela dei due feti in situazione longitudinale. Nella disposizione antero posteriore le due situazioni possono essere parallele oppure incrociate (una longitudinale ed una trasversale).

Nella disposizione verticale le due situazioni possono essere parallele (ambedue trasversali; non vi è spazio affinché le due situazioni siano longitudinali, un feto sopra l’altro) oppure incrociate (a lettera T diritta oppure a lettera T capovolta).

Considerando assieme la disposizione bilaterale e quella antero-posteriore si osserva una disposizione parallela dei due feti in situazione longitudinale in oltre il 90% di tutte le gravidanze bigemine.

Nell’ambito dei gemelli ambedue in situazione longitudinale prevale la frequenza della disposizione con i feti in presentazione cefalica (circa il 50% dei casi); nel gruppo rimanente dei gemelli ambedue in situazione longitudinale è possibile la disposizione con i feti in presentazione podalica (10%) e quella con un feto in presentazione cefalica mentre l’altro è in presentazione podalica (40%); in quest’ultima evenienza di solito il primo feto che viene partorito è quello in presentazione cefalica.

In poche gravidanze bigemellari si osserva una disposizione parallela ma con ambedue i feti in situazione trasversa, oppure una disposizione in crociata (con un feto in situazione longitudinale ed un feto in situazione trasversa); in quest’ultima disposizione di solito il primo feto che si presenta all’ingresso pelvico è quello in situazione longitudinale.

Modalità di espletamento del parto gemellare:

  • se sono entrambi cefalici, si può procedere con il parto spontaneo.
  • se il primo è cefalico e il secondo podalico e le loro dimensioni sono pressoché uguali, si prevede che il podice del secondo gemello non avrà problemi a passare per il canale del parto dove è già

passata la testa del primo e quindi si procede con il parto spontaneo

  • se invece il primo o entrambi i gemelli sono podalici, si preferisce fare ricorso al cesareo di elezione
  • se il primo gemello si presenta di vertice e il secondo è in presentazione trasversa, c’è la possibilità che il secondo si possa posizionare correttamente prima dell’espulsione oppure si possa ricorrere al rivolgimento interno ed estrazione manuale podalica.  Ma, poiché in queste condizioni la probabilità di dover ricorrere a un cesareo d’urgenza è molto elevata, di solito si preferisce per sicurezza programmare l’intervento chirurgico.

Parto del 2° gemello: dopo aver assistito al parto del 1° gemello, si valuti la posizione e il benessere del 2° gemello con CTG e USG. Se il feto è in stato di benessere, si può attendere, con una modesta

infusione ossitocica, che il feto si orienti definitivamente per decidere il da farsi. L’amnioressi si può praticare solo quando la parte presentata è bene impegnata e ciò per evitare il prolasso del cordone ombelicale.  In genere l’intervallo fra l’espulsione del primo feto e l’impegno del 2° gemello è di 15 minuti  (75% dei casi) ma può prolungarsi fino a 30′ nel 15% dei casi e fino a 60′ nel 10% dei parti gemellari.   Si potrà quindi avere un parto cefalico o podalico o optare per un T.C. se il feto rimane in posizione trasversa nonostante la presenza di contrazioni uterine  oppure se vi sono anomalie cardiotocografiche. In caso di persistenza della situazione trasversa o di procidenza di cordone, si effettua il rivolgimento interno e si procede all’estrazione podalica manuale.

La collisione è una rara complicazione che si realizza quando una grossa parte di un feto si impegna nell’ingresso pelvico contemporaneamente ad una grossa parte dell’altro feto. Trattandosi in questo caso quasi sempre di feti molto piccoli, sotto l’azione delle contrazioni uterine la grossa parte meno profondamente impegnata viene respinta all’indietro e la distocia meccanica si risolve spontaneamente. Se non avviene la risoluzione spontanea, bisogna ricorrere al taglio cesareo.

Uncinamento: complicazione rara ma gravissima  che comprende una situazione in cui il primo feto è in presentazione podalica mentre il secondo è in presentazione cefalica o in situazione trasversa; vi è quindi la possibilità che l’atto dell’impegno della testa del primo feto questa possa uncinare, col mento, il mento o il collo del secondo feto. In caso di uncinamento si deve subito eseguire un tentativo di riduzione manuale, cercando di far risalire nell’utero la testa del secondo feto, per poter estrarre completamente il primo feto. La riduzione manuale ha le maggiori probabilità di successo se viene eseguita prima che le due teste uncinate si incuneino nella pelvi. E’ pertanto indispensabile tener sempre presente questa eventualità, quando il primo feto è in presentazione podalica, in modo da accorgersene in tempo. Se la riduzione manuale non riesce ed i due feti sono ancora vivi, si deve ricorrere al taglio cesareo nella speranza di salvare ambedue i gemelli: in questo caso l’incisione uterina dovrà essere ampia e dovrà, eccezionalmente, essere praticata in senso longitudinale in modo da avere spazio per le manovre necessarie a sbloccare l’uncinamento; si estrae così per via addominale il secondo feto e, subito dopo, un assistente può estrarre il primo feto per via vaginale. Nell’uncinamento trascurato la mortalità fetale è comunque elevatissima.

Emorragia post-partum: Occorre tenere pronta una scorta di sangue per l’eventuale necessità di effettuare una rapida trasfusione alla madre perchè le complicanze emorragiche sono piuttosto frequenti. L’emorragia del postpartum è più frequente nella gravidanza gemellare e sembra essere dovuta sia alla maggiore superficie di inserzione placentare che alla sovradistensione uterina con aumentata tendenza all’atonia.

Consigli conclusivi sul parto gemellare: 

  1. costante e vigile assistenza con pronte ed immediate possibilità trasfusionali.
  2. partorito il primo feto, assicurarsi che il funicolo sia ben stretto dalla pinza onde evitare che il secondo feto in caso di gravidanza monocoriale perda sangue; controllare che il funicolo sia libero e senza aggroviglianti, nel qual caso é necessario procedere subito all’estrazione del secondo feto;
  3. evitare manovre o pressioni sull’utero dopo l’espulsione del primo feto;
  4. prevenire la patologia emorragica del secondamento dell’immediato post-partum con la somministrazione profillattica di ossitocina o sulprostone (Nalador fl 100-500 mg) per fleboclisi da continuare per due ore dopo espletato il parto.

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Eco, Endocrinologia, Gravidanza

Placenta e annessi

indice:

Definizione, Sviluppo, Funzione, Configurazione,

Cordone ombelicale

Anomalie morfologiche

Variazioni di volume della placenta

Anomalie di inserzione del cordone

Patologie di inserzione della placenta

Placenta nelle gravidanze multiple

Placenta nell’eritroblastosi fetale

Flogosi placentari

Disordini vascolari della placenta

Patologie del cordone ombelicale

Patologie delle membrane fetali

Senescenza placentare

Alterazioni funzionali

Endocrinologia placentare: HPL,

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Definizione: la placenta umana é un organo che permette lo scambio gassoso e nutrizionale fra il feto e la sua madre nel corso della  gravidanza. Insieme al cordone ombelicale e alle membrane amnio-coriali fa parte  degli annessi embrio-fetali (1-3).

Classificazione: La placenta umana è di tipo discoidale, deciduale, villosa ed emocoriale (i villi sono a diretto contatto con il sangue materno).

Sviluppo: l’uovo umano viene fertilizzato nel terzo distale  della tuba di Falloppio ed arriva nella cavità uterina allo stadio di blastocisti 5 giorni dopo la fecondazione. Durante la sua migrazione nella tuba l’uovo fecondato (zigote) moltiplica i suoi blastomeri e si trasforma in morula. Quest’ultima si differenzia in un cumulo cellulare interno che costituisce il disco embrionale (inner cell mass, massa cellulare interna) ed in uno strato cellulare periferico deputato alla nutrizione dell’embrione e perciò denominato trofoblasto. Successivamente si trasforma in blastocisti caratterizzata da una cavità centrale ripiena di liquido detta blastocele. La blastocisti rimane sospesa nel liquido della cavità uterina per 2-3 giorni mentre  si sviluppa ulteriormente: la porzione del foglietto trofoblastico prossimo alla decidua che si duplica in uno strato esterno detto sinciziotrofoblasto e in uno strato interno denominato citotrofoblasto (4).

Con la disgregazione della zona pellucida il sinciziotrofoblasto  prende contatto con l’endometrio per apposizione, circa al 21° giorno del ciclo, con l’aiuto delle Matrix Metallo-proteinasi (MMP) dette anche matricine che agiscono su integrine e matrice extra-cellulare (ECM). Le integrine  sono glicoproteine transmembrana che colllegano le proteine della matrice extracellulare ai microfilamenti intracitoplasmatici  costituendo un ponte che stabilizza il rapporto cellula-ECM e rende possibile la traduzione dei segnali da ECM al citoscheletro e quindi rendendo possibile un collegamento funzionale fra le cellule di un organo o tessuto. Nell’endometrio sono presenti 22 tipi di integine e   le principali sono, vitronectina, fattore di Von Willebrand e osteopondina mentre nell’embrione è presente la fibronectina.  La porzione extra-cellulare delle integrine è provvista di 6 siti di legame (ligandi) che si agganciano ai ligandi embrionali in un’azione sinergica ed in tal modo le integrine sono in grado di mediare, “guidare” l’adesione della blastocisti all’endometrio. (87-89). 

Per la stabilizzazione dell’annidamento occorre però ancora un altro processo: la scissione delle matrici extra-cellulari. A tale scopo i trofoblasti secernono 22 tipi di enzimi specializzati. le Matrix Metallo-Proteinase (MMP),  presenti sia sulle cellule endometriali che nell’embrione. Esse scindono le matrici extra-cellulari (ECM) della decidua permettendo la penetrazione del sinciziotrofoblasto e quindi l’impianto dell’embrione. Oltre ai substratidella matrice extracellulare (ECM), le metalloproteinasi degradano anche alcune molecole cellulari di superficie ed altre proteine pericellulari. La loro attività proteolitica è controllata dagli inibitori endogeni (α-macroglobulina) e dagli inibitori tissutali delle metalloproteinasi (Tissue Inhibitors Metalloproteinases – TIMPs) (91).  Le principali classi di MMP sono le Collagenasi, le gelatinasi e le Stromelisine (90-92). Le metalloproteinasi-2 e -9 (dette anche gelatinasi 2 e 9) dirigono la proteolisi peri-cellulare e inoltre stimolano l’angiogenesi: favorendo la migrazione delle cellule endoteliali e la formazione della struttura dei capillari grazie al rilascio di fattori di crescita angiogenici dalla matrice extracellulare. Inoltre sono provviste di azione opposta inibente la neoangiogenesi mediante fattori inibitori in un complesso gioco di equilibrio fondamentale nello sviluppo placentare come nello sviluppo dei processi neoplastici che includono molteplici pathways (92).

Il sinciziotrofoblasto prolifera e penetra nella parete uterina (per circa 1/3 della parete uterina), abitualmente a livello del fondo dell’utero (zona in cui il miometrio è meno tonico), più raramente sulla parete posteriore o anteriore, intorno all’8° giorno dalla fecondazione. Verso la fine della 3ª settimana, la placenta riveste il 20% dell’utero ed è una massa discoidale di tessuto spugnoso attraverso la quale avvengono tutti gli scambi tra madre ed embrione; alla fine del 5° mese ricopre il 50% dell’utero; a fase di massimo sviluppo è al 7° mese quando misura circa 15-20 cm di diametro e raggiunge i 500-600 g (1-3).

In questa fase l’endometrio, sotto lo stimolo del progesterone, è in trasformazione deciduale: diventa iperplastico e le ghiandole aumentano di numero e di volume e secernono un liquido ricco di glicogeno e lipidi che forniranno nutrimento all’eventuale impianto della blastocisti (21).  A processo compiuto (25° giorno del ciclo, poco dopo l’eventuale annidamento dell’embrione) l’endometrio si presenterà con uno strato superficiale (la decidua), situata immediatamente al di sotto dell’epitelio di rivestimento dell’endometrio, ed uno strato profondo di consistenza spongiosa dovuta alle numerose ghiandole ripiene di liquido secretivo (11-16).

La decidua a sua volta si differenzia in tre tipi:

  1. decidua basale: situata immediatamente sotto il bottone embrionale. Parteciperà alla formazione della pars materna della placenta.
  2. decidua capsulare: è la porzione di decidua che ricopre l’estremo embrionale rivolto verso la cavità uterina.
  3. decidua parietale: porzione della decidua che ricopre la restante parte della cavità uterina.

La decidualizzazione dell’endometrio è accelerata dall’impianto e rappresenta un meccanismo di difesa  materna per impedire ulteriori processi di impianto. La “finestra” per l’impianto (implantation window) è situata prima della decidualizzazione completa della mucosa e precisamente fra il 19° e il 24° giorno di un ciclo mestruale normale; dopo il 24° giorno è molto difficile che un uovo fecondato riesca ad impiantarsi in utero (11-16).

Dal 10° al 14° giorno diventano visibili i villi primari, piccoli, non vascolarizzati, formati dal sinciziotrofoblasto superficiale e dal citotrofoblasto sottostante. Questi  invadono il tessuto deciduale e le arteriole spirali,  che nel frattempo hanno perso la tunica muscolare; l’invasione trofoblastica determina lo stravaso del sangue materno negli spazi intervillosi creando così le lacune ematiche. Questo consente l’adeguamento circolatorio materno alla gravidanza, praticamente le arterie si aprono al flusso di sangue e riducono le proprie resistenze, come testimoniato dalla caduta degli indici di resistenza della flussimetria delle arterie uterine, progressiva nel corso della gestazione.

Successivamente  i villi primari aumentano di volume e tra di essi si insinua un abbozzo di setto mesodermico proveniente dallo strato spongioso della decidua: si formano i villi secondari che si trasfomano in villi terziari caratterizzati dalla presenza di setti deciduali ben definiti che dividono i villi in gruppi di cotiledoni. I villi terziari sono costituiti da uno strato di cellule sinciziotrofoblastiche superficiali e da un sottostante strato di cellule  citotrofoblastiche;  lo stroma dei villi  è molto scarso; i vasi sanguigni fetali (rami terminali delle arterie e vena ombelicali) sono presenti all’interno dei villi.

All’esterno i villi presentano un bordo a spazzola prominente (chorion frondosum),  che gioca un ruolo chiave nei fenomeni di assorbimento dei gas di scambio e dei principi nutritivi. Ricerche eseguite con il microscopio elettronico hanno dimostrato che il bordo libero dei villi coriali presenta una serie di microvilli capaci di inglobare con i loro movimenti macromolecole proteiche o lipoproteiche. Le sostanze di peso molecolare inferiore attraversano la barriera placentare con altre modalità, che richiedono in molti casi la partecipazione attiva del villo. Mentre per alcune sostanze (acqua, elettroliti, ossigeno, anidride carbonica, urea ecc.) gli scambi tramite la placenta avvengono in entrambe le direzioni in rapporto a fattori di ordine fisico-chimico (pressione idrostatica, pressione osmotica, pressione oncotica, diversa concentrazione esistente nei due versanti ecc.), per altre intervengono meccanismi biochimici di natura enzimatica, che regolano la direzione e la velocità degli scambi stessi, e talora impediscono il passaggio di determinate sostanze dall’organismo materno a quello fetale o viceversa: così, per es., alcuni composti (come l’adrenalina e la serotonina), sebbene capaci per la loro struttura chimica di attraversare rapidamente la placenta, in effetti non riescono a raggiungere l’organismo fetale (sul quale potrebbero esplicare azioni indesiderabili) perché vengono chimicamente inattivati o demoliti da enzimi (monoaminossidasi ecc.). La placenta costituisce anche una valida barriera, che nella maggior parte dei casi protegge il feto da eventuali microrganismi presenti nel sangue della madre o da altre sostanze tossiche o incongrue; tuttavia, non riesce a impedire il passaggio di alcuni virus e degli agenti piogeni delle infezioni massive (17-20).

Dalla fine della 3a w, elementi cellulari mesodermici penetrano nei villi e formano un vero sostegno interno di tessuto connettivo. Con l’accrescersi dei villi coriali si osserva un aumento del tessuto connettivo ed una crescita dei vasi sanguigni fetali.

I villi coriali possono anche essere classificati in base alla loro funzione:

  1. Floating villi: questi villi galleggiano liberamente nello spazio intervilloso.
  2. Villi di ancoraggio:questi villi agiscono per stabilizzare l’interfaccia placentare materno-fetale.

gravidanza a 8 w

Funzione: La placenta ha la funzione di organo fetale accessorio, che controlla molte funzioni: la respirazione metabolica, l’assorbimento di sostanze nutritive, l’escrezione dei cataboliti, la secrezione ormonale, la sintesi proteica ed enzimatica, la regolazione del circolo materno-fetale (21).

Configurazione:

  • La placenta normalmente è formata da una sola massa placentare rotonda o ovale divisa in cotiledoni multipli  che si possono facilmente distinguere esaminando la faccia materna della placenta.
  • presenta due superfici appiattite e un margine,
  • due appendici: le membrane fetali ed il cordone ombelicale.
  • Il suo peso è intorno ai 400-500 grammi, con una variabilità da 300 a 700 gr.; il 10% del peso è dovuto al contenuto di sangue materno.
  • Le misure medie sono 1,5-3 cm di spessore; 12-15 x 16-20 cm di diametro.

 

La placenta propriamente detta è formata dai   villi coriali e dal piatto amnio-coriale

  • I villi coriali: sono formati da una complessa arborizzazione di vasi sanguigni  fetali, coperti rispettivamente da stroma, cellule del citotroblasto e cellule del sincizio-trofoblasto. Sono presenti da 15 a 20 cotiledoni anatomici (da 4 a 6 unità funzionali), che sono nutriti da coppie di arterie e vene, ramificazioni dei vasi ombelicali.
  • Piatto amnio-coriale: le membrane fetali  originano dal margine della placenta, sono formate da una sottile e lucente membrana amniotica e da un chorion più spesso ed opaco; sono separate dall’utero da una sottile decidua capsulare. In caso di emissione di meconio da parte del feto, il piatto coriale assume un colorito verdastro dovuto all’impregnazione di acidi biliari presenti in elevata concentrazione nel meconio.

Una descrizione dettagliata dell’anatomia macroscopica della placenta, secondo le indicazioni dal Gruppo Italiano di Anatomia Patologica dell’Embrione, del Feto e dei loro Annessi (G.I. APEFA)  e della Società Italiana di Anatomia Patologica e Citodiagnostica-Sezione Italiana della International Academy of Pathology  (SIAPEC-IAP), può essere di grande aiuto per eventuali complicanze del post-partum come pure per altre patologie che possano insorgere in gravidanze successive.

Il cordone ombelicale: origina dal sacco vitellino e dall’allantoide. Nel neonato si estende dall’ombelico alla faccia fetale della placenta dove termina centralmente nel 10% (con un centro geografico di 1 cm di raggio) ed eccentricamente nel 90% delle placente. La larghezza media del cordone è di 15-20 mm mentre la lunghezza media è di 55 cm con una variabilità da 30 a 75 cm. Il funicolo presenta una quindicina di volute attorno al suo asse lungo. La superficie esterna liscia, lucente è costituita dall’amnios. Il funicolo  è  semirigido, flessibile e molto resistente. Al suo interno decorrono le due arterie ombelicali, derivate dalle aa. ipogastriche, disposte a spirale attorno alla vena ombelicale, di calibro maggiore (22,23). La v. ombelicale trasporta il sangue ossigenato al feto terminando nel ramo sinistro della vena porta all’altezza del dotto di Aranzio, sulla faccia inferiore del fegato. Il dotto di Aranzio sbocca nella vena epa­tica sinistra, tributaria della vena cava inferiore, rappre­sentando così la continuazione della vena ombelicale in direzione centrale e nello stesso tempo è un bypass utilizzato dal feto nei casi di ipossia.

Tutte e tre le formazioni vascolari del cordone sono avvolte nella gelatina di Warthon, costituita da mucopolisaccaridi e dotata di una  funzione esclusivamente  protettiva. La gelatina di Warthon è irregolarmente distribuita nel cordone, potendo raccogliersi in concrezioni dette falsi nodi. I vasi del funicolo si dividono e corrono in parallelo all’interno del piatto coriale. Come si avvicinano al margine della placenta penetrano e si dividono all’interno dei villi coriali per formare il letto capillare.  La vena ombelicale porta sangue ossigenato e ricco di nutrienti dalla placenta al feto, mentre le due arterie trasportano i cataboliti del feto alla placenta.  All’inizio le vene ombelicali sono due come le arterie ma poi si fondono in una sola vena.

Clampaggio del cordone: dopo la nascita del bambino il clampaggio  e la recisione del cordone ombelicale nella pratica corrente ospedaliera sono pressoché immediati mentre fisiologicamente il cordone smette di pulsare quando il neonato è pronto a respirare da solo e il suo adattamento fuori dall’utero materno è completato. Dopo la nascita il cordone ombelicale continua a pulsare (per un tempo variabile per ogni neonato) perché la placenta continua il suo lavoro di supporto fino a quando il neonato non è in grado di respirare e di ricevere l’ossigeno dai suoi polmoni e non più dalle arterie ombelicali. Il bambino a cui viene reciso subito il cordone è privato della sua fonte di ossigeno ed è costretto a compiere il primo respiro troppo in fretta facendo arrivare bruscamente nei polmoni aria che gli comporta un senso di bruciore intenso nelle vie respiratorie; il viso contratto del neonato seguito dal pianto (segno ritenuto normale) è in realtà un segnale di sofferenza intensa e questo lo si comprende bene quando, viceversa, aspettando che il cordone ombelicale abbia smesso di pulsare, o meglio ancora aspettando l’uscita della placenta prima di reciderlo, si osserva il primo respiro che passa quasi inosservato sul viso disteso e sereno del neonato rispettato nei suoi tempi. Il clampaggio precoce del cordone ombelicale priva il neonato di 50-150ml di sangue  e la riduzione dei globuli rossi, aumenta del 50% il rischio di potenziali problemi neonatali a breve e lungo termine; è stato collegato ad un aumentato rischio di anemia dell’infanzia (24-26).

  • dannosa la spremitura del cordone ombelicale attuata dagli operatori, con l’intento di far arrivare sangue al bambino, durante l’intervento di taglio cesareo
  • il sanguinamento del post partum è  maggiore nelle madri di bambini con cordone clampato precocemente e si ricorre più frequentemente al estrazione manuale della placenta

STIMA DEL VOLUME PLACENTARE (EPV)

il volume placentare   può essere ecograficamente misurato dalla 7a alla 36a settimana; a fine gravidanza la misurazione del volume placentare (EPV) è difficoltosa a causa dell’eccessiva larghezza di impianto della placenta.  L’EPV dipende in gran parte dalla sua irrorazione, HPL e PIGF. Un ridotto volume placentare equivale a scarsa irrorazione e è predittivo di IUGR specialmente nel II° trimestre mentre nel I° trimestre si è riscontrata una stretta correlazione fra volume placentare e concentrazione sierica materna di vitamina D, proteina PAPP-A , fattore di crescita placentare (PIGF)  e crescita fetale (65-82). La larghezza massima è misurata da punta a punta (giallo). L’altezza e la spessore (arancio) sono gli stessi e vengono misurati una volta per ottenere entrambi i valori. Il volume è uguale a base x spessore x altezza.

 

VARIAZIONI DI VOLUME DELLA PLACENTA:

Placenta voluminosa: di solito si può osservare nella sifilide congenita, nel diabete mellito e nell’eritroblastosi fetale, soprattutto quando si verifica un idrope fetale.  Si può osservare in genere nelle gravidanze multiple.

Placenta piccola: la prematurità è forse la più frequente causa di placente piccole. Può anche essere una atrofia placentare con degenerazione e infarti come si osserva nella morte fetale intrauterina per gestosi ipertensiva.

ANOMALIE MORFOLOGICHE:

Le anormalità morfologiche della  placenta sono da mettere in relazione al luogo definitivo di impianto dell’uovo fecondato in utero.  La configurazione e la dimensione globale della placenta dipendono dalla precisa distribuzione e dallo stato di sviluppo e di funzionamento dei villi coriali. E’ stato stimato che il 20% della superficie delle vescicole coriali verrà occupata da placenta a termine, il resto dalle membrane fetali (27-30).

Placenta  bi- tri- multi-partita (lobata): si tratta di una divisione incompleta della placenta in 2, 3 o più lobi (ognuno dei quali costituito da più cotiledoni). Non rappresenta alcuna patologia.

Placenta succenturiata: si tratta di una completa divisione della placenta in una massa centrale e in uno o più piccoli lobi. L’impianto basso del lobo accessorio può dar luogo a placenta previa (vasa previa). La rottura dei vasi velamentosi nel peduncolo vascolare può dar luogo ad emorragie come per i vasi previ. Infine il lobo minore spesso è abnormemente aderente e presenta difficoltà allo scollamento nel periodo del secondamento.

Placenta spuria: placenta succenturiata in cui il lobo accessorio non presenta una connessione vascolare con la massa placentare principale.

Placenta membranacea: si tratta di una condizione nella quale i villi coriali funzionanti includono il sacco amniotico nella sua interezza. Questo è il risultato di un impianto profondo con una mancata regressione del chorion laeve. Esso è evento raro ed è correlato ad un accrescimento fetale intrauterino ritardato e dal travaglio prematuro. La placenta si presenterà come una placenta previa.

Placenta fenestrata: si tratta di una placenta particolare, che si presenta con una apertura irregolare o ovale a pieno spessore dovuta ad una involuzione localizzata del corion frondosum.

 Placenta circumvallata: questa placenta presenta un piatto coriale ristretto dovuto alla reduplicazione delle membrane fetali lungo il margine periferico che può essere completamente circondato. A volte l’anello di reduplicazione può essere incompleto e non ben formato. Fra i due strati di reduplicazione si riscontra fibrina e decidua degenerata.

Placenta circummarginata: il margine della placenta si proietta al di là dell’inserzione della membrane fetali, così è possibile osservare un tessuto placentare  che rimane non ricoperto. Questo tipo di alterazione strutturale si riscontra frequentemente nelle placente di gemelli. Esso presenta uno scarso significato clinico.

ANOMALIE DI INSERZIONE DEL CORDONE

Inserzione velamentosa (vasa previa): il cordone ombelicale si inserisce sulle membrane fetali anziché‚ sulla placenta propriamente detta con una suddivisione dei vasi che successivamente passano per una lunghezza variabile nelle membrane fino alla placenta.

Placenta a racchetta: il cordone ombelicale è inserito sul margine laterale della placenta.

Sia l’inserzione velamentosa che la placenta a racchetta possono essere complicate da una compressione dei vasi sanguigni ombelicali nelle membrane fetali, che giacciono lungo il canale del parto o al momento della rottura delle membrane con lacerazione di un vaso sanguigno.

PATOLOGIE DI INSERZIONE DELLA PLACENTA:

Normalmente la placenta si distacca dalla parete uterina attraverso lo strato fibrinoide di Nitabuch situato nello strato spongioso delle decidua basale. Approssimativamente si perdono 250 cc. di sangue.

A) Distacco intempestivo di placenta: occasionalmente la placenta si distacca parzialmente o totalmente prima dell’espulsione del feto. La placenta si presenta approssimativamente normale ed occupa la sua posizione abituale. Il distacco intempestivo può essere parziale o totale. La causa è sconosciuta. Generalmente si verifica nelle multipare, nelle gestanti di maggiore età con tossiemia, ipertensione, sindrome di Mengert (compressione della vena cava interna), o carenza di acido folico. La sua frequenza è approssimativamente  di 1 ogni 150 parti.  L’utero può diventare eccitabile, fragile, e, in relazione ad emorragie interne o interstiziali, doloroso ed estremamente duro.  Le parti fetali possono essere palpate o non a seconda del grado di distacco. Il travaglio di solito è precipitoso. L’emorragia materna può essere molto abbondante, con  shock, anossia fetale intrauterina e morte fetale. Ulteriori  complicanze sono: disturbi emocoagulatori, ischemia renale materana, morte materna e, occasionalmente infarto dell’ipofisi anteriore (sindrome di Sheehan). Raramente si può sviluppare una necrosi bilaterale della corticale renale.  Nel 5% delle pazienti con distacco intempestivo si osserva una apoplessia utero-placentare, “utero di Couvelaire” originantesi dalle emorragie interstiziali e sottosierose, presenti nel contesto dei miometrio.

B) Placenta previa: la placenta è localizzata completamente, parzialmente o marginalmente in corrispondenza del segmento uterino inferiore in diretta connessione con l’orifizio uterino interno. L’impianto dell’uovo fecondato è avvenuto in corrispondenza del segmento uterino inferiore.  La sua percentuale è di 1/600 parti; più frequentemente questa situazione si osserva nelle multipare. La placenta può essere apprezzata dal dito esploratore nel canale cervicale. L’utero gravidico in genere è normale nella sua morfologia e le parti fetali si palpano facilmente. L’esame ultrasonico o radiografico può mostrare la placenta situata nella metà inferiore della cavità uterina.  Le possibili complicanze sono: eccessiva emorragia materna, con conseguente possibile anemia, shock ipovolemico, anossia, IUGR, sofferenza fetale,  morte intrauterina fetale, morte materna. Il parto deve espletarsi tramite taglio cesareo. Dopo la rimozione della placenta è spesso difficile dominare l’emorragia. Per dominare e prevenire l’emorragia post-partum si utilizzano numerosi presidi terapeutici (esposti in altro file); i più comuni sono ossitocina (Syntocinon®) per infusione endovenosa o  Sulprostone (Nalador® fiale da 100 µg), derivato sintetico della Prostaglandina E2,  iniettato  direttamente nella parete uterina e/o per infusione endovenosa in soluzione di glucosio 5% e/o iniettato in cavità uterina tramite catetere di Foley introdotto in cavità e bloccato nel canale cervicale mediante gonfiaggio del palloncino. Alcuni AA. hanno riportato risultati  incoraggianti con applicazione locale di fattore tissutale (r-FVII) senza variazione dei fattori della coagulazione sistemica (93).

C) Placenta marginale: quando la placenta ha una posizione bassa ma  non propriamente previa, si può verificare la lacerazione del seno venoso marginale nel momento in cui si verifica la rottura delle membrane fetali durante il travaglio. La lacerazione può estendersi al margine placentare dove si inseriscono le membrane fetali con il risultato di una rottura dei vasi del seno marginale.

D) Placenta accreta: è presente un difetto nella decidua basale, che permette ai villi coriali di ancoraggio di penetrare  nella muscolatura uterina superficialmente (placenta accreta), parzialmente nel miometrio (placenta increta) oppure invadere completamente lo strato miometriale fino alla sierosa (placenta percreta), cosicché‚ la placenta è incapace di staccarsi dopo l’espulsione del feto. Ciò si manifesta con una continua emorragia dopo il parto.  C’è una considerevole difficoltà nella rimozione manuale della placenta, particolarmente nelle placenta percreta ed increta.  L’iniezione di 10 UI di ossitocina nel cordone ombelicale mediante catetere accelera il secondamento e fa diminuire la necessità di ricorrere al secondamento manuale (3-5).

E) Gravidanza ectopica: annidamento e sviluppo dell’uovo fecondato fuori della cavità uterina.  La gravidanza tubarica è la più comune, viene riportata con una frequenza di 1/300 gravidanze. L’impianto dell’uovo può avvenire dovunque: può essere addominale (nelle cavità peritoneale in seguito a rottura o aborto di gravidanza tubarica), ovarico, interstiziale, in un corno uterino rudimentale, cervicale, o nel legamento largo. Tutte queste ultime localizzazioni sono meno comuni della gravidanza tubarica.

F) GRAVIDANZE MULTIPLE  (mono-poliovulare): I gemelli dizigoti hanno sempre placenta bicoriale, mentre i gemelli monozigoti possono avere

  • una placenta bicoriale
  • una  placenta monocoriale e biamniotica,
  • placenta monocoriale e monoamniotica (raramente).

Tutte queste varietà possono verificarsi nelle gravidanze gemellari monozigote e prendere forma prima che lo sviluppo placentare sia realmente cominciato, per segmentazione allo stadio di morula. Esse possono anche formarsi dopo lo sviluppo del corion ma prema della formazione della cavità amniotica oppure per divisione dell’embrione dopo che l’amnios si e formato. Le gravidanze gemellari hanno maggiori complicazioni perinatali specialmente nel caso di placente monocoriali monoamniotiche. Ci può essere tensione di uno o entrambi i cordoni ombelicali intorno alle varie parti del feto con ostruzione del flusso sanguigno. Occasionalmente si verifica l’amputazione di una estremità fetale. Nei gemelli con placente monocoriali si può riscontrare una fistola artero-venosa che mette in comunicazione e cotiledoni fetali, il sangue arterioso di un feto in tal caso rifornisce uno o più cotiledoni comuni, mentre questi sono drenati da vasi venosi verso l’altro gemello. Questo comporta che un gemello presenta policetemia e polidramnios mentre l’altro gemello presenta anemia e oligoidramnios. Nelle gravidanze gemellari è presente un’aumentata incidenza di inserzioni velamentose del cordone ombelicale, con i rischi precedentemente ricordati: si osserva che una maggiore frequenza di mancanza congenita di un’arteria ombelicale.

 G) Placenta in caso di eritroblastosi fetale:    L’eritroblastosi fetale può provocare un ingrandimento della placenta nei casi gravi di sensibilizzazione materna. L’idrope fetale invariabilmente presenta una placenta ingrandita che è di colorito variabile dal grigiastro al rossastro e relativamente compatta. L’esame microscopico rivela alcune divisioni irregolari nell’arborizzazione dei villi con aspetti a clava cui si associa la presenza di fibrosi e di cellule di Hofbauer (istiociti) e persistenza del citotroblasto di Langhans. I vasi sanguigni fetali possono mostrare eritrociti nucleati. Il neonato può presentare idrope, ascite, anemia grave, emopoiesi extramidollare in vari organi, splenoepatomegalia e Kernicterus (ittero nucleare) dei gangli della base e del tronco dell’encefalo. Il test di Coombs diretto eseguito nel sangue del cordone è positivo per anticorpi Rho (D) materni.

VARIAZIONI DI VOLUME DELLA PLACENTA:

Placenta voluminosa: di solito si può osservare nella sifilide congenita, nel diabete mellito e nell’eritroblastosi fetale, soprattutto quando si verifica un idrope fetale.  Si può osservare in genere nelle gravidanze multiple.

Placenta piccola: la prematurità è forse la più frequente causa di placente piccole. Può anche essere una atrofia placentare con degenerazione e infarti come si osserva nella morte intrauterina per tossiemia e ipertensione cronica.

FLOGOSI PLACENTARI:

Corionite o Corionamnionite: una flogosi significativa del chorion e dell’amnios si può riscontrare, insieme ad iperpiressia materna, nella rottura prolungata delle membrane fetali. L’amnios non contiene vasi sanguigni propri e di conseguenza l’infiammazione si diffonde per continuità, secondaria alla flogosi del corion.

Funicoliti: l’infiammazione perivascolare del cordone ombelicale è di solito associata con corionite o corionamnionite ed è da mettere  in relazione agli stessi agenti causali.

Sifilide congenita: la placenta è di solito ingrandita, pastoso, di colorito giallastro o grigiastro con cotiledoni friabili. L’esame microscopico mostra i villi coriali  a forma di clava con arborizzazione irregolare. E’ presente fibrosi dello stroma dei villi con endoarterite: le spirochete del Treponema Pallidum possono essere evidenziate con colorazioni particolari.

DISORDINI VASCOLARI DELLA PLACENTA:

Ematoma retroplacentare: si osserva nel distacco di placenta come una raccolta ematica tra la decidua basale e la placenta.  Ematoma intraplacentare: questa evenienza si verifica nella  rottura del seno marginale con emorragia intraplacentare nella forma di un ematoma intraparenchimale.

Ematoma della faccia placentare fetale: da distacco delle membrane amnio-coriali dal piatto coriale.

Infarti placentari: questi hanno forma conica, sono compatti, di colore rosso, grigio o biancastro con contorni netti relativamente definiti. Essi sono causati dall’ischemia dei villi corionali, per trombosi dai vasi sanguigni fetali che penetrano nei cotiledoni fetali. Microscopicamente è presente una necrosi coagulativa dei villi con depositi intervillosi di fibrina e marcate lesioni emorragiche. Intorno all’infarto si può osservare un margine che circonda la lesione infiltrato da cellule della flogosi acuta.

Cisti placentari: cisti isolate della placenta riscontrate durante il primo trimestre di gravidanza possono essere considerate benigne e generalmente scompaiono durante il 2° trimestre (6) ma possono anche dar luogo ad emorragie intracistiche e provocare scollamento della membrana amniotica dal piatto coriale.

 

PATOLOGIE DEL CORDONE OMBELICALE:

Un cordone ombelicale anormale corto (meno di 30 cm) o lungo (più di 75 cm) può essere associato con la morte intrauterina del feto. I cordoni ombelicali corti possono essere sottoposti a notevole tensione e rottura. Il cordone ombelicale più lungo ha la tendenza ad avvolgersi intorno al collo e alle parti fetali. La compressione dei vasi sanguigni fetali all’interno di un cordone prolassato può provocare durante il parto una ostruzione vascolare con conseguente anossia fetale. Si possono osservare degli ematomi all’interno del cordone propriamente detto, di solito vicino all’ombelico. I nodi falsi sono in realtà delle varici dei vasi sanguigni o concrezioni della gelatina di Warthon, che di solito hanno scarsa importanza. I nodi veri possono essere associati occasionalmente ad occlusioni dei vasi sanguigni, evidenziando una tipica ostruzione del flusso sanguigno. Le tumefazioni neoplastiche come i mixomi sono piuttosto rare. Una funicolite primaria può essere associata con prolungati periodi di rottura delle membrane fetali. Funicoliti secondarie possono essere associate alla macerazione del feto. Nel cordone si possono rinvenire anche dei residui congeniti, tipo allantoide. L’1%  di tutti i cordoni ombelicali presenta assenza congenita di un’arteria ombelicale; tale percentuale sale all’8% nei feti con anomalie cromosomiche, specialmente a carico del cromosoma 11 e 13 (31-33). Alla scansione un’arteria. USG trasversa del cordone ombelicale si evidenziano nettamente la vena e soltanto una arteria. L’utilizzo del color-doppler facilita l’esame.  Tuttavia, il modo migliore  per valutare il numero delle arterie, è esaminare la porzione intra-addominale dell’arteria ombelicale lungo il lato della vescica fetale con color Doppler. In caso  di a. ombelicale unica è alto il sospetto di malformazioni congenite fetali associate, e il neonato dovrà essere attentamente studiato e monitorato (34). Può verificarsi di osservare 4 vasi nel cordone ombelicale, in varie combinazioni:

  • 2 arterie e 2 vene: risultano dalla persistenza della vena ombelicale destra; sembra associata a diverse anomali strutturali come ectopia cordis, difetto del setto atriale, fegato bifido simmetrico, labbro leporino, fistole artero-venose placentari (35-39).
  • 1 vena e 3 arterie: la terza arteria è dovuta alla persistenza delle piccole arterie vitelline. Queste raramente raggiungono il diametro di 0.5 mm e solo in alcuni casi sono doppie per tutto il decorso e spesso invece si presentano doppie solo per brevi tratti.. Mostrano una torsione simile a quella dell’a. ombelicale principale. Questa anomalia non risulta associata ad anomalie genetiche o malformazioni fetali.
  • 1 vena 2 arterie e 1 dotto: il dotto sarebbe un residuo allantoideo o onfalomesenterico. La scansione USG con color-doppler permette di evidenziare il dotto.

     

 

PATOLOGIE DELLE MEMBRANE FETALI:

Le membrane possono essere colorate da meconio ed avere un aspetto verde scuro. Se la rottura delle membrane è avvenuto molto tempo prima del parto, possono presentare un’ampia degenerazione dell’epitelio ed una necrosi dei vasi fetali con trombosi intravascolari.

L’Amnion Nodosum è una lesione nodulare della superficie dell’amnios sul piatto coriale o attorno al cordone ombelicale. I noduli sono costituiti da multiple aggregazioni di cellule squamose epiteliali derivate dalla vernice caseosa e detriti cellulari. I noduli, di colorito giallastro, presentano un diametro di  circa 2 mm di grandezza. Si riscontra frequentemente nell’oligoidramnios, nelle anomalie genito-urinarie del neonato, nella sindrome  twin-twin transfusion, morte fetale,  e nella rottura prolungata delle membrane (40-43).

La vestigia del sacco vitellino si presentano come dei piccoli corpi giallastri e rotondi e vengono trovati sull’amnios nella zona di inserzione del cordone. Si può anche osservare una metaplasia squamosa in forma di placche biancastre. Queste sono piccole placche di colorito grigiastro-chiaro sulla superficie dell’amnios vicino al cordone ombelicale, l’esame microscopico rivela cellule epidermoidi cheratinizzate.

SENESCENZA PLACENTARE:

Nella gravidanza oltre il termine si realizza il quadro della cosiddetta senescenza placentare, che sta ad  indicare il perduto optimum di funzionalità raggiunto con la maturazione (43). Ecograficamente possiamo stabilire un grading 0-3 corrispondente alle capacità funzionali placentare. Non c’è correlazione fra grading placentare e maturità polmonare (43-48) mentre  c’è stretta correlazione fra senescenza placentare precoce e outcome fetale e neonatale.

Grado 0: pattern omogeneo delimitato dalla linea regolare del piatto coriale; usualmente osservabile fino alla 30settimana di gravidanza

Grado 1: il pattern placentare è lievemente disomogeneo per la presenza di alcune piccole zone iperecogene; la linea del piatto coriale si presenta ondulato

Placenta grado 3

Grado 2:  presenza di aree iperecogeniche a forma di virgola (“comma-shaped”) diffuse nel parenchima placentare

Grado 3: presenza di echi francamente iperriflettenti ed irregolari da attribuire ad aree di calcificazione dei setti interlobari. Il 50% delle placente mostrano calcificazioni dalla 33 w. Lo spessore della placenta supera i 5 cm per edema e presenza di calcificazioni. E’ associato con IUGR, Ipertensione arteriosa e fumo. All’esplorazione con color-Doppler l’a. ombelicale presenta un IR  superiore ai valori normali (threshold security value: 0.64) a ulteriore dimostrazione che le alterazioni del circolo placentare siano il crinale per il viraggio fra placenta fisiologicamente invecchiata a 39-41 settimane e la senescenza patologica (51-55). 

Un grado 3 prima della 34w è definito come senescenza placentare precoce ed è associata con IUGR e gestosi ipertensiva nel 50% dei casi (43,46).

 

Accanto alle alterazioni funzionali, sono riconoscibili quelle morfologiche,

A)  ALTERAZIONI MORFOLOGICHE:

1)  Degenerazione fibrinoide dei villi:

Aumento progressivo dello spessore della membrana endoteliale che mostra fenomeni di degenerazione fibrinoide. Questo fenomeno è più accentuato  nelle regioni sottostanti la placca coriale, nelle quali per effetto della rarefazione dei villi, la superficie di scambio placentare è già significativamente inferiore alla superficie media di scambio di tutta la placenta. Questa alterazione, osservabile in misura ridotta nella normale placenta a termine, è particolarmente frequente ed accentuato nella placenta di gravidanza serotina; conseguentemente diminuisce notevolmente lo scambio materno-fetale.

2)  Ispessimento progressivo della membrana basale, che separa il trofoblasto dall’endotelio dei capillari del villo.

3)  Addensamento progressivo e calcificazione  della stroma del villo, per aumento del numero e dello spessore delle fibre collagene.

4)  Comparsa di gruppi di villi terminali ipovascolarizzati o del tutto avascolari.

5 ) Abnorme sviluppo dei bottoni sinciziali, cioè di focolai di addensamento di nuclei del sincizio che si osservano alla superficie del villo terminale.  Questo fenomeno che è presente anche nella placenta matura, mentre è raro in quella immatura, è invece tipico della senescenza, e sembra dovuto al ridotto flusso ematico del villo; infatti è significativa l’associazione del reperto con trombosi di rami arteriosi dell’albero feto-placentare o con la sofferenza ischemica di vicinanza, nelle zone adiacenti agli infarti o alle placche di estesa deposizione di fibrina (44).

6)  Proliferazione accentuata delle cellule di Langhans, anch’essa reattiva nei riguardi di una riduzione del flusso ematico materno diretto alla placenta.

B) ALTERAZIONI FUNZIONALI:

sono espressione di modificazioni funzionali della placenta che iniziano già alla fine del IX° mese, ma che si rendono certamente più evidenti nelle gravidanze ipermature.

1) Diminuzione della saturazione di ossigeno del feto:

E così per quanto riguarda la funzione respiratoria della placenta, è ormai sufficientemente dimostrato che nella gravidanza protratta la saturazione in ossigeno del feto diminuisce; il metabolismo respiratorio del feto risponde a questa mancanza di ossigeno con una riduzione dei suoi bisogni; da dati sperimentali risulta che il contenuto di ossigeno è di appena 8 volumi, corrispondente al 30%, alla 43a settimana (45,46).

2) Modificazione negativa del quadro ossimetrico tissutale materno:

Altre osservazioni dimostrano la necessità di una indagine emossimetrica completa, realizzata in modo da ottenere una esatta valutazione degli scambi di ossigeno tra sangue e tessuti materni. Con questa metodica è stata infatti rilevata una modificazione negativa del quadro ossimetrico tessutale nei casi di sindrome di postmaturanza.

La determinazione del coefficiente di utilizzazione tessutale e la percentuale di ossigeno materno possono rappresentare quindi un mezzo di un certo valore per la valutazione del danno fetale da gravidanza protratta (47).

 3) diminuzione della steroidogenesi (P, E3 e HPL):  il progesterone ematico materno e il pregnandiolo urinario materno dimostrerà una sensibile diminuzione, come pure il dosaggio  dell’estriolo, fornirà dei valori di molto inferiori alla norma in correlazione con la senescenza placentare dato che la  conversione del DHEA  (prodotto nel surrene fetale) in  estriolo, avviene nella placenta. Ed infine anche il dosaggio dell’HPL  presenterà un notevole decremento; tale ormone infatti è sintetizzato nella placenta e il suo tasso ematico è in stretta correlazione con la funzione placentare (48-50).

ENDOCRINOLOGIA DELL’UNITA’ FETO-PLACENTARE:

fino a pochi decenni fa la placenta era considerata un organo steroidogenetico completo, cioè capace di sintetizzare gli estrogeni e il progesterone a partire da precursori semplici. Oggi si è dovuto modificare tale concetto  per quanto riguarda la steroidogenesi: la placenta è soprattutto un organo di ricambio e non di produzione. Essa accumula  e soprattutto modifica steroidi preesistenti in circolo, prodotti dagli organi  materni  e fetali, grazie alla presenza di  taluni enzimi (deidrogenasi, idrossilasi, solfatasi) molto attivi in essa presenti. Esistendo poi una certa diversa distribuzione di tali enzimi tra feto e placenta, le attività steroidogenetiche risultano per così dire integrate. Nella placenta mancano quasi completamente la 17-idrossilasi e le 17-20 desmolasi mentre nel feto manca la 3-β-idrossisteroido deidrogenasi (56,57).

La placenta produce numerosi ormoni e sostanze che abitualmente riconoscono altre sedi di origine in condizione di non gravidanza. In tal modo la placenta assume funzioni molto simili all’ipotalamo, ipofisi, fegato, surrene, ovaio e corpo luteo. Queste sostanze regolano il meccanismo immunitario dell’impianto, il metabolismo e la crescita fetale, lo scambio gassoso feto-materno e la contrattilità uterina. Alcuni peptidi placentari esprimono  la funzionalità placentare e soprattutto permettono di diagnosticare  precocemente alterazioni funzionali prima che la patologia gravidica si manifesti.

Gn-RH:  neuropeptide placentare simile a quello ipotalamico. La sua secrezione e concentrazione plasmatica aumenta  parallelamente a quella dell’HCG. La secrezione di HCG è stimolata da estrogeni e  attivina mentre è inibita da inibine e progesterone. L’HCG stimola la secrezione di HCG dal sinciziotrofoblasto  (58,59)

Thyrotropin Releasing Hormone (TRH): prodotto dal sinciziotrofoblasto prima  e dalla placenta poi durante tutta la gravidanza ed è riversato nel sangue materno ma soprattutto nel sangue fetale  ed è capace di stimolare una minima quantità di TSH dall’ipofisi fetale (60,61).

Corticotropin Releasing Factor (CRF): neuropeptide simili a quello ipotalmico coinvolto nelle risposte dell’organismo allo stress, in grado di stimolare la secezione dell’adrenocorticotropin-releasing hormone (ACTH) ipofisario il quale a sua volta stimola la secrezione di cortisolo dal surrene. La placenta, la decidua e il miometrio sono in grado di sintetizzare  il CRF con meccanismo sovrapponibile a quello ipotalamico.  Il CRF placentare stimola le contrazioni uterine direttamente tramite i suoi recettori miometriali sia indirettamente tramite le prostaglandine, e l’ossitocina. Inoltre il CRF è in grado di indurre vasodilatazione del circolo utero-placentare tramite il pathwaydel monossido di azoto.In circolo è legato alla CRF-BP; in caso di eclampsia si riscontra una ridotta concemntrazione della CRF-BP (62,63) .

HCG: ormone simile all’LH con un’emivita più lunga rispetto al suo omologo ipofisario (36 vs. 24 ore). Dopo 20 giorni circa dalla fecondazione il sinciziotrofoblasto inizia a produrre l’HCG in concentrazioni crescenti con un picco massimo alla 10-11a  w di gravidanza (100.000-150.000 mUI/ml) per poi decrescere fino alla 18a  w per rimanere quindi su concentrazioni costanti (3.000-6.000 mUI/ml) fino al termine. L’HCG è metabolizzato principalmente a livello renale la cui clearance non varia durante tutta la gravidanza per cui la concentrazione sierica dell’ormone riflette l’entità della sintesi ed escrezione placentare (64).
La funzione principale dell’HCG è quella di stimolare la trasformazione del corpo luteo mestruale in corpo luteo gravidico e la steroidogenesi del corpo luteo  dai precursori, la secrezione di HPL, PGH e vitamina D dallo stesso sinciziotrofoblaso. L’HCG, a causa delle sue caratteristiche strutturali simili al TSH, stimola la funzione tiroidea materna proponendosi come principale responsabile dell’ipertiroidismo materno nel I° trimestre (64-66).
ESTROGENI (Estradiolo (E2), Estrone (E1), Estriolo (E3): la placenta è sprovvista di 17-idrossilasi e 17-20 desmolasi; quindi non è capace di sintetizzare i precursori degli androgeni. Utilizza perciò il DHEA-s prodotto dal surrene materno e fetale, e lo trasforma in DHEA rimuovendo  il solfato mediante una sulfatasi placentare. Dal DHEA orginano l’Androstenedione e il testosterone che vengono aromatizzati dalla placenta rispettivamente in estrone ed estradiolo. Ma soprattutto il DHEA è trasformato dalla placenta e dal fegato fetale in estriolo, il più importante degli estrogeni in gravidanza.  L’estriolo di conseguenza è un ottimo marker della funzionalità placentare e del benessere fetale. L’E3 è eliminato nelle urine in forma coniugata  e costituisce il 90% degli estrogeni presenti nelle urine della gravida. Base concentrazioni di Estriolo si osservano nei feti anencefalici a causa della scarsa o assente stimolazione surrenalica fetale e conseguente calo della disponibilità di DHEA-s fetale (67-69).
Gli estrogeni   svolgono le seguenti azioni:
  • azione trofica e iperplastica sul miometrio
  • azione trofica sui dotti mammari
  • azione trofica sui genitali esterni
  • sui legamenti pelvici e della sinfisi pubica trasformando il tessuto connettivo da compatto in lasso
  • stimolano la formazione dei recettori per l’ossitocina
  • stimolano la secrezione placentare di progesterone
  • Inducono ipercortisolemia aumentando la produzione delle Binding Proteins del cortisolo (CBG).

 PROGESTERONE: principale ormone steroideo della gravidanza, secreto dal corpo luteo prima e dalla placenta dalla 10settimana di gestazione quando la placenta ne diventa la maggiore fonte di produzione (69). La concentrazione plasmatica del progesterone in gravidanza presenta una curva di crescita qualitativamente simile a quella presente nel ciclo mestruale con un picco alla 10settimana seguito da una modesta deflessione ed un secondo picco alla 34settimana. La P450c17 non è espressa nella placenta umana e dunque il progesterone non può essere convertito a androgeni nella placenta (70-72).

Anche a livello placentare, come nell’ovaio e corpo luteo, il progesterone è sintetizzato a partire dal colesterolo che viene metabolizzato in OH-colesterolo che ad opera della desmolasi è convertito in pregnenolone nei mitocondri. Il pregnenolone è convertito in progesterone grazie all’azione degli enzimi  3-beta-idrossisteroidodeidrogenasi (3-β-HSD) e isomerasi nelle piccole cellule luteiniche e nelle cellule placentari. Tutto il procedimento è modulato dall’azione di LH e HCG.

Le funzioni principali del progesterone  sono: 

  • stimolare la secrezione ghiandolare uterina e tubarica
  • cambiare il pattern delle proteine secrete
  • indurre la differenziazione stromale dell’endometrio
  • Facilitare l’impianto stimolando la sintesi di enzimi responsabili della lisi della zona pellucida e la secrezione endometriale di CRF e Attivina  A
  • Indurre la proliferazione e differenziazione cellulare del prodotto gravidico nelle prime fasi di gravidanza attraverso la regolazione della sintesi dei fattori di crescita locali, l’espressione  dei loro recettori specifici, la sensibilità cellulare agli effetti dei fattori di crescita
  • evitare le contrazioni uterine inibendo la sintesi della prostaglandina PGF2alfa e aumentando la sintesi della prostaglandin-15-deidrogenasi in opposizione all’estradiolo;  interferendo sulla capacità dell’estradiolo di indurre l’espressione di membrana di recettoriα-adrenergici; aumentando il potenziale di riposo delle cellule miometriali, prevenendo il coupling elettrico fra le cellule miometriali, inibendo  l’uptake del calcio extra-cellulare e downregolando l’espressione di geni che codificano per le subunità dei canali del calcio voltaggio-dipendenti. Inoltre il progesterone inibisce l’azione dell’ossitocina.
  • stimolare lo sviluppo degli alveoli mammari
  • stimolare lo sviluppo delle sacche alveolari
  • inibire la risposta immunitaria attraverso l’attivazione del Corticotropin-Releasing Factor (CRF)
  • il progesterone è il principale substrato per la sintesi di cortisolo e aldosterone da parte del surrene fetale
  • Inibisce la sintesi dei recettori per gli estrogeni .
DHEA: derivato dal DHEA.s prodotto dal surrene materno e fetale, costituisce il precursore androgeno per la produzione degli estrogeni placentari ed in particolare dell’estriolo, come già detto sopra (67-70).
Cortisolo e ACTH:  il cortisolo è un ormone steroideo prodotto dal surrene in risposta agli stimoli prodotti dallo stress. La sua secrezione è stimolata dall’ACTH (Adreno Cortico Tropic Hormon) ipofisario a sua volta stimolato dal CRF (Corticotropin Releasing Factor). Il cortisolo in gravidanza aumenta di circa tre volte a causa del diminuito catabolismo epatico  dovuto all’aumento delle Binding Proteins del cortisolo (CBG)  a sua volta provocato dall’azione degli estrogeni. In condizioni di ipossia fetale, IUGR, aumentato IR delle aa. uterine la cortisolemia aumenta nel tentativo di indurre una precoce maturazione dei polmoni fetali ed aumentare l’apporto di glicidi al distretto fetale (73,74).
HPL (Human Placental Lactogen) o HCS (Somatomammotropina corionica): ormone polipeptidico immunologicamente simile al GH e HPRL. E’ sintetizzato nel trofoblasto dal 5-10° giorno dall’impianto, senza alcuna partecipazione da parte del feto, da aminoacidi di origine materna e secreto principalmente nel circolo materno piuttosto che in quello fetale. È codificato da geni situati sul cromosoma 17q22-24. L’HPL ed è rilevabile dalla 6a settimana. La sua concentrazione plasmatica e urinaria aumenta gradualmente durante tutta la gravidanza in stretta correlazione  con il peso della placenta, come l’estriolo. Infatti raggiunge un plateau intorno alla 34-36a w quando la placenta raggiunge il suo massimo peso; a termine di gravidanza presenta valori di 4-10  µg/ml.  La secrezione è stimolata da EGF e insulina.
E’ utilizzato come un indice della funzionalità placentare e quindi del benessere fetale: diminuisce in caso di minaccia di aborto, sofferenza fetaleIUGR e gestosi ipertensiva (7). L‘aumento in caso di gravidanza gemellare o multipla è fisiologico. Al di fuori di queste due situazioni, livelli plasmatici di HPL al di sopra nella norma evocano il sospetto di diabete mellito o eritroblastosi fetale. Aumenta inoltre la secrezione in caso di digiuno al fine di assicurare un costante apporto glicidico al feto.
Essendo l’emivita dell’HPL di soli 15 minuti, le sue variazioni esprimono immediatamente situazioni placentari di emergenza, anche in assenza di evidenza clinica,  e perciò attualmente si dà scarsa importanza ad un unico valore in assoluto dell’HPL mentre il suo monitoraggio seriale può ancora essere di aiuto in casi sospetti e non ben definiti da altre indagini (9,10) . L’HPL non presenza variazioni nicturali nè in rapporto a sonno/veglia, nè in rapporto con le contrazioni uterine (70).
L’HPL possiede un’azione iperglicemizzante nella madre aumentandone il livello di insulino-resistenza della gravida. In tal modo è aumentata la disponibilità dei glicidi per le esigenze del feto. L’ipoglicemia materna induce un’ipersecrezione di HPL allo scopo di assicurare il necessario apporto glicidico al feto come già detto.
L’HPL possiede un’azione lipolitica anch’essa finalizzata a privilegiare la disponibilità dei glicidi per il feto. Infatti dalla lipolisi si ricavano acidi grassi liberi che vengono utilizzati soprattutto dall’organismo materno come fonte di energia risparmiando il consumo dei glicidi che restano a disposizione del feto.
L’HPL è dotato anche di azione anabolizzante favorendo la sintesi proteica come il GH ma in misura 100 volte inferiore.
Neuropeptide Y (NPY): neuropeptide prodotto dal SNC, cardiorespiratorio e genito-urinario nei quali viene liberato dalle terminazioni adrenergiche. Nella placenta è prodotto e secreto in quantità crescenti con l’età gestazionale fino al parto (42,43). La massima concentrazione plasmatica si riscontra nella fase di massima dilatazione del collo durante il parto (44,45).
PGH (Fattore di crescita placentare): della stessa famiglia di HPL e GH, è rilasciato tonicamente a partire dal II° trimestre  e soprattutto nel III° trimestre. Possiede un’azione lipolitica: infatti c’è una relazione inversa con BMI materno e leptina. Non è essenziale per la gravidanza.
FATTORI DI CRESCITA  (Inibine, follistatine, attivine, Insulin-Like Growth Factors (IGFs, leptina, EGF, NGF): 
  • L’inibina è un eterodimero glicoproteico  costituito da una subunità  α e una sbunità β ci cui esistono due sottotipi (A e B) per cui esiste l’inibina α (α-βA) e l’inibina β  (α-βB).  Le inibine sono prodotte quasi esclusivamente dall’ovaio e, in gravidanza, da decidua, corpo luteo e placenta. Inibiscono la secrezione ipotalamica di di Gn-RH,  la secrezione ipofisaria di FSH e LH e la secrezione del progesterone. La inibina beta deprime la secrezione di HCG da parte del sinciziotrofoblasto (16,17).
  • Attivina: è secreta da organi extra-gonadali ed, in gravidanza, da decidua e dalla placenta da dove viene riversata in circolo e nel liquido amniotico.  L’attivina modula positivamente la secrezione di Gh-RH, la differenziazione eritrocitaria, la secrezione di HPL e la steroidogenesi placentare (75,76).
La concentrazione di inibine e attivine  aumentano fino a termine di gravidanza  mentre le concentrazioni fetali restano stabili d.urante tutta la gravidanza. Un eccessivo aumento di queste due citochine si osserva nelle gravidanze complicate da diabete materno e nella gestosi ipertensiva. Per quel che riguarda la pre-eclampsia l’innalzamento delle concentrazioni di inibine e attivine avviene parecchie settimane prima dell’esordio clinico della malattia (47-49). Le concentrazioni di attivina A e inibina A sono elevate nella mola idatiforme; Il dosaggio di queste 2 citochine sembra addirittura speriore a quella dell’HCG nella diagnosi di mola vescicolare (50).  La rapida diminuzione plasmatica di tali proteine dopo la rimozione della mole è la dimostrazione che la placenta è la principale sede di produzione di tali fattori.

 

  • Insulin-Like Growth Factors (IGFs) o Somatomedine: peptidi con peso molecolare, struttura ed effetti metabolici simili all’insulina, inizialmente conosciuti esclusivamente come mediatori dell’azione dell’ormone della crescita (GH o Somatotropina) che ne stimola la sintesi a livello epatico, ovarico e placentare. In circolo gli IGFs viaggiano legati alle IGF-BP (IGF-binding proteins)  che ne aumentano l’emivita plasmatica (da 10 minuti a 3-4 ore).
    Al contrario del GH, l’IGF-I diminuisce l’insulino-resistenza e quindi contrasta l’insorgenza del diabete tipo II e facilita l’assorbimento dei glicidi sia nel compartimento materno che soprattutto in quello fetale. Sono dotati inoltre di azione anabolizzante (stimolando la proteosintesi tissutale) e perciò coinvolti nella crescita del feto e del bambino (40,,53-55) e continuano ad esercitare la loro azione metabolica nell’adulto. L’IGF-I stimola le connessioni neuronali, inibisce la morte dei neuroni e in generale produce grandi benefici ai malati di malattie neurodegenerative compresa la SLA  oltre  che nella terapia dell’osteoporosi ., distrofia muscolare e nanismo. 

I due sottotipi più noti sono l’IGF-I (o Somatomedina C) e IGF-II (o Somatomedina C) secreti dalla placenta insieme alle IGF-BP  fin dalla nona settimana di gestazione. Alla secrezione di IGF-BP contribuisce anche la decidua e l’IGF-BP aumenta fino alla 12w per rimanere poi elevata fino a termine di gravidanza probabilmente per difendere l’endometrio da un’eccessiva invasione trofoblastica. Però l’eccessiva produzione di IGF-BP è stata identificata come principale fattore etiologico del mancato impianto embrionale e della sindrome gestosica ipertensiva.   La produzione locale di IGFs è molto importante perché molti effetti di questo ormone ricadono direttamente sulle cellule vicine (meccanismo paracrino). Infatti gli IGFs svolgono da subito la loro azione facilitando l’impianto e l’invasione trofoblastica, la crescita dei villi coriali e la vasodilatazione distrettuale. IGFs, HG e HPL sono i principali fattori responsabili della crescita fetale.  

  • Leptinapeptide prodotto dal tessuto adiposo bianco, esprime una modulazione negativa sul centro della fame in opposizione al NPY . E’ prodotto anche dalla placenta in concentrazioni correlate all’età gestazionale e al peso fetale e che risultano eccessivamente  elevate in caso di pre-eclampsia (63,64).  In gravidanza, come nella donna non gravida,  esercita un’azione favorente la neoangiogenesi, la secrezione di FSH, TSH e GH.  Gli estrogeni e il sovrappeso  favoriscono la ipersecrezione della leptina . La placenta e la decidua sono provvisti di recettori specifici per la leptina (77,78)
  • EGF (Epidermal Growth Factor), FGF (Fibroblast Growth Factor), NGF (Nerve Growth Factor) e il TGF (Transforming Growth Factor) sono altri fattori di crescita poco studiati ma inevitabilmente implicati nei fenomeni di crescita e proliferazione che caratterizzano la gravidanza (75,76).
Vitamina D: L’attività biologica della vitamina D, ormone steroideo implicato nell’omeostasi calcio-fosforica e nel metabolismo osseo, si espleta secondo due modalità: la risposta genomica lenta e la risposta non genomica rapida. È proprio attraverso quest’ultimo meccanismo che la vitamina D modula la risposta immunitaria innata e quella adattativa. Questi effetti immunoregolatori incidono anche sul sistema riproduttivo, soprattutto durante l’impianto della blastocisti. In particolare, nelle fasi iniziali della gravidanza, la vitamina D viene prodotta dalle cellule del trofoblasto, agisce su di esse e condiziona il successo della gravidanza stessa, influenzando una risposta antinfiammatoria placentare e inducendo la decidualizzazione (12). Il deficit di Vitamina D è uno dei più importanti fattori della poliabortività spontanea.
SECREZIONE DECIDUALE:
IGF-BP-1: la decidua produce e secerne una varietà di fattori che include la relaxina, prolattina, IGF-binding protein (IGF-BP-1) e una varietà di altre proteine come la glicodelina  (22). IGF-BP-1 è una delle molte proteine che che legano IGF-I e IGF-II e con ciò regolano la capacità di questi fattori di crescita di interagire con i propri recettori e svolgere la loro azione in favore del processo di apposizione, sviluppo del sinciziotrofoblasto e formazione dei villi coriali.  I livelli di IGF-BP-1 aumentano rapidamente nelle prime fasi di gravidanza in parallelo con il processo di decidualizzazione, quindi diminuiscono prima di aumentare di nuovo nel terzo trimestre (75-76).

 Glicodelina o proteina placentare 14 (PP14) o progesterone-associated endometrial protein (PEP) o β uterin protein: è una proteina, omologa della β-lattoglobulina, è  sintetizzata e secreta dalle ghiandole endometriali nella fase luteale tardiva sotto l’azione di stimolo del progesterone (63). La concentrazione di PP14 misurata sul liquido di secrezione endometriale al giorno LH + 10 o LH + 12  o nel sangue mestruale di un ciclo spontaneo erano significativamente più basse (P < 0.05) nelle pazienti con aborto ricorrente (media: 1000, range: 9-2900 ng/ml) che nelle donne che portano a termine la gravidanza (media: 1440, range: 4-12 100 ng/ml) durante una successiva gravidanza (64-66), ma non nel plasma (79). La concentrazione di glicodelina è inferiore alla norma nel plasma seminale di pazienti infertili (80,81)

Ossitocina (OT): sintetizzata dalla neuroipofisi, è ulteriormente sintetizzata da decidua, miometrio e placenta in gravidanza (68-70). Le concentrazioni plasmatiche si mantengono costanti in gravidanza e aumentano solo in travaglio avanzato di parto (82-84)

Relaxina: proteina prodotta dal corpo luteo gravidico, placenta e decidua con incremento fino alla 12settimana di gravidanza e costante diminuzione da tale epoca. Agisce sul collagene della cervice uterina e dei ligamenti pubici  facilitandone la dilatazione (85,86)

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Eco, Endocrinologia, PMA

Il corpo luteo

INTRODUZIONE

Il corpo luteo (CL) è stato per la prima volta descritto da Marcello Malpighi (1628-1694) e  accuratamente studiato da Regnier de Graaf (1641-1673). E’ la formazione ovarica che origina dall’evoluzione del follicolo dopo lo scoppio ovulatorio. L’ovulazione fisiologica, visibile alla scansione ecografica, corrisponde alla deiscenza del liquido follicolare, dell’ovocita, della  zona  pellucida,  della  corona radiata e di un numero  considerevole  di  cellule  del  cumulus ooforo

Possono verificarsi anomalie dell’ovulazione come la cosiddetta LUF-Syndrome (Luteinized Unrupted Follicle Syndrome) in cui non avviene lo scoppio del follicolo che va incontro a luteinizzazione con  all’interno il suo ovocita dotato di buone caratteristice morfologiche e un buon indice di fecondazione e cleavage in vitro. Altre volte il follicolo matura  e scoppia normalmente ma si presenta vuoto, senza ovocita (Empty Follicle). Altre volte ancora il follicolo, normalmente maturo e scoppiato, non espelle l’ovocita per problemi meccanici e/o flogistici (1).

ASPETTO  MACROSCOPICO DEL CORPO LUTEO:

L’aspetto  macroscopico  del corpo luteo maturo non è  sempre  lo  stesso  e  nemmeno  le  sue dimensioni che variano dai 10 ai 20 mm di diametro. All’osservazione laparascopica il corpo luteo (CL) appare come una fomazione rotondeggiante, raggrinzita e festonata, cistica, che talvolta assume un aspetto polipoide.  Il suo colore  roseo-giallastro  sembra  luccicare  attraverso  l’epitelio ovarico che lo ricopre.  In altri casi, il corpo luteo può trovarsi qualche centimetro al di sotto della superficie ovarica ed essere rilevabile solo  mediante  la  sezione dell’ovaio.  La  cavità  può  essere  piccola  con   un   modesto contenuto liquido, o può presentarsi molto ampia e distesa con un liquido giallastro  (inclusioni lipidiche) dal quale deriva il nome: “corpo giallo”.

Il corpo luteo presenta 4  stadi di    sviluppo:    

1.   proliferazione
2.   vascolarizzazione
3.   maturazione 
4.   regressione

  1. Stadio proliferativo: Nello   stadio proliferativo, quando il follicolo  maturo  di  Graaf  si  rompe, vengono liberati l’ovocita, il liquido follicolare ed  una  parte considerevole della granulosa circostante. Le  pareti  collassate del follicolo svuotato formano convoluzioni attorno  alla  cavità ripiena di sangue. Le cellule  della  parete  follicolare, sia della granulosa che tecali,  iniziano  la  trasformazione strutturale e funzionale in cellule  luteiniche.

2. Stadio di vascolarizzazione: inizialmente sono presenti numerose ampie lacune contenenti sangue stravasato  ma    nessun  vaso  sanguigno essendone sprovvisto il follicolo nella porzione contenente le cellule della granulosa a loro volta ben separate da una membrana basale dalla zona tecale ben irrorata da una vasta rete sinusoidale  (1). Dopo l’iniziale emorragia, i  gettoni  endoteliali provenienti  dai  vasi tecali,  penetrano  nella granulosa e nella cavità emorragica del follicolo nelle  48-72  ore  successive  all’ovulazione. Di  norma  è presente un anello ben evidente di vascolarizzazione che segue il percorso della struttura vasale che circondava il primo follicolo pre-ovulatorio e che diventa ancora più evidente con il progredire della maturazione del corpo luteo. All’esame Energy doppler, è possibile mettere in evidenza il caratteristico “anello di fuoco”, e l’esame Doppler rivela un flusso diastolico predominante; non si osserva vascolarizzazione endocistica (2). L’aspetto ad “anello di fuoco” è secondario all’aumentata vascolarizzazione periferica e risulta un segno aspecifico, poiché può esser visto allo stesso modo in un follicolo del Graaf maturo.

  3. Stadio di maturazione:  4  giorni  dopo l’ovulazione, le cellule del corpo luteo hanno raggiunto la  loro massime dimensione ed hanno completato la loro trasformazione  in cellule luteiniche.  Se è presente una cavità centrale, si distingue uno strato  di  tessuto  connettivo ben distinto che contorna tipicamente la cavità del corpo  luteo. In assenza di cavità  centrale,  al  centro  del  corpo  luteo  è generalmente presente una sottile linea iperecogena da riferire alla coagulazione dello stravaso ematico tecale.

Corpus albicans istologia

4. Stadio di regressione: durante la luteolisi si verificano due eventi strettamente correlati: la perdita della capacità di sintetizzare e secernere progesterone (49) e le variazioni involutive fino alla morte delle cellule che compongono il corpo luteo (50). Al 23º giorno del  ciclo  mestruale   nel corpo luteo  compaiono  i  fenomeni  involutivi   caratterizzati dalla connettivizzazione del coagulo  centrale, rimozione del  pigmento  ematico da parte dei leucociti, degenerazione   grassa e fibrosi dellle cellule parietali ed infine   dalla ialinizzazione della  zona  luteinica  con  aumento  del  tessuto cicatriziale all’interno della cavità. Il rilascio di PGF2α luteale costituisce il “drilling” della luteolisi. Infatti  le variazioni involutive della cellule luteiniche  diventano evidenti 24-36 ore dopo l’esposizione a PGF2α (57). Questa prostaglandina agisce essenzialmente provocando intensa vasocostrizione  mediante sovraespressione di endotelina-1 e conseguente ipotrofia, ipossia e mortedelle cellule luteiniche (51-56). Inoltre la PGF2α attiva la Fosfolipasi C che catalizza l’idrolisi del fosfatidilinositolo e la liberazione del Ca+ dal reticolo endoplasmatico libero con effetto demolitivo sulla membrana cellulare ed apoptosi delle cellule luteiniche (71).

Il colore giallastro  può persistere a lungo anche per molti mesi, ma infine  scompare.  Il prodotto  finale  è  il  corpus  albicans  che  appare  come  una struttura biancastra, ialinizzata e convoluta che  lentamente  si riduce di dimensione (7).

Dal corpus albicans si distingue iI corpus fibrosum, prodotto di degenerazione delle piccole cisti funzionali (PCO), per le sue dimensioni inferiori e per la  sottile  parete  fibrosa   meno ialinizzata rispetto al corpus albicans.

Cellule immunitarie nella luteolisi: il sistema immunitario ricopre un ruolo critico nel processo  luteolitico. La splenectomia in ratti determina concentrazioni elevate di progesterone nel siero e questo effetto è invertito mediante iniezione di splenociti (58). Durante la luteolisi il CL è invaso dai macrofagi     che svolgono 4 principali funzioni: fagocitosi delle cellule in degenerazione (59-63),  degradazione della matrice extracellulare (64,65), inibizione citochine-mediata della steroidogenesi e  stimolazione della secrezione di PGF2α dal corpo luteo (66). Durante la luteolisi, i linfociti T infiltrano il corpo luteo e secernono interferone-γ (IFN-γ), che stimola la’espressione dei principali antigeni di istocompatibilità sulla superficie delle cellule luteali (67). L’interleuchina-1 (IL-1) prodotto da macrofagi, fibroblasti e cellule endoteliali (67) stimola la produzione di PGF2α da cellule coltivate luteale. Il fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α), prodotto da macrofagi, inibisce la secrezione di progesterone basale e stimola la secrezione PGF2α (68).

 

CORPO LUTEO GRAVIDICO:

Se l’ovocita viene fecondato, il corpo luteo  non  regredisce  ma continua a svilupparsi sotto lo stmolo dell’HCG (prodotta dal sinciziotrofoblasto) divenendo considerevolmente più grande del  corpo luteo mestruale, fino ad occupare talvolta un terzo o anche la metà del volume ovarico.  Ma   esiste una considerevole  variabilità di volume e consistenza fra i corpi lutei gravidici alcuni dei quali sono a struttura prevalentemente solida. Le cellule  luteiniche  sono grandi  e  di  aspetto  simile  a  mattonelle,   e   le   cellule paraluteiniche  sono  spesso  numerose.  Lo  sviluppo  massimo viene raggiunto alla 10-12ª settimana in corrispondenza con il picco dell’HCG(3-6). Alla fine della  16ª  sett. di gestazione il corpo luteo gravidico incomincia  a  regredire.  Al  termine  della   gravidanza solitamente  non  è  riscontrabile   alcuna   cavità   luteinica. Tuttavia, il corpo luteo può essere ancora riscontrabile.

Istologia del corpo luteo:  Il corpo luteo umano è composto da due tipi di cellule steroido-secernenti: le grandi cellule luteiniche o cellule luteiniche-granulosa e le piccole cellule luteiniche o cellule luteiniche-tecali (26,27). Nel follicolo le cellule della granulosa sono separate dalle cellule tecale ad opera di una membrana vasale. La granulosa sono sprovviste di vasi sanguigni presenti invece nella teca esterna ed interna. Con lo scoppio del follicolo avviene l’epulsione dell’ovocita, del liquido follicolare, cellule della corona radiata e la lacerazione dei vasi sinusoidali con invasione emorragica della cavità luteale neoformata.

La proliferazione delle cellule endoteliali sinusoidali si traduce in un’ampia rete capillare, requisito   fondamentale per lo sviluppo del corpo luteo (30, 31). La neovascolarizzazione occupa il 22% del volume totale del corpo luteo (32),  con un  flusso sanguigno di 6-10 ml/grammo/minuto di tessuto luteale  superando quello di molti altri tessuti. Inoltre, la maggior parte delle cellule luteale sono direttamente adiacenti capillari (59%) o adiacenti allo spazio interstiziale (37%) in prossimità di capillari (32). Tale giustapposizione di cellule luteale ai capillari provvede alle elevate esigenze metaboliche del corpo luteo, che consumano 2-6 volte più ossigeno per unità di peso che non il fegato, rene e cuore (33).

 Le grandi cellule luteiniche, derivanti dalle cellule della granulosa e che pertanto occupano il centro della ghiandola, sono stimolate dall’FSH a produrre estrogeni, aromatizzando i precursori androgeni  provenienti sia da produzione propria che dalle adiacenti piccole cellule luteiniche, e contribuiscono alla produzione basale di progesterone.

Le piccole cellule luteiniche, di derivazione tecale, e che occupano la zona più esterna del corpo luteo, sotto il controllo dell’LH producono progesterone ed androgeni che in parte vengono secreti in circolo ed in parte rappresentano il substrato per l’aromatasi delle grandi cellule luteiniche che li trasformano in estrogeni.

Oltre alle cellule steroidogeniche, il corpo luteo contiene cellule endoteliali, fibroblasti, periciti e cellule provenienti dal circolo ematico (26,27).

 


ENDOCRINOLOGIA DEL CORPO LUTEO:

Il corpo luteo si comporta come una ghiandola endocrina: secerne il progesterone ed altri ormoni necessari a predisporre l’utero  alla  gravidanza  e  a mantenere la gravidanza nei primi stadi di sviluppo ed impianto.

La secrezione del progesterone, come di tutti gli ormoni steroidei, ha come progenitore il colesterolo, sintetizzato dal fegato, indifferentemente in forma HDL o LDL che viene assorbito  per endocitosi (34) nel citoplasma delle piccole cellule luteiniche. Ogni molecola di LDL contiene circa 2500 molecole di colesterolo. Le lipoproteine nel citoplasma subiscono un processo di esterificazione ed  idrossilazione per ottenere il colesterolo libero che viene trasportato,  con l’aiuto della proteina STAR (Steroidogenic Acute Regulator) attivata dall’LH (35-37), nei mitocondri dove è metabolizzato in pregnenolone. L’alcooò sopprime l’azione della START. Il pregnenolone è poi trasportato attraverso i microtubuli nel reticolo endoplasmatico liscio  dove viene metabolizzato in progesterone (35). In condizioni di ipocolesterolemia, le cellule luteali soil sono in grado di sintetizzare colesterolo dall’acetato (38,39).

Le cellule steroidogeniche ovariche (granulosa e teca interna) nel loro citoscheletro possiedono gli enzimi necessari per la produzione di progesterone, androgeni ed estrogeni.  Nel follicolo ovarico non luteinizzato, nello stroma prevale la via biosintetica dei 5-3-β-idrossisteroidi, che porta alla produzione di androgeni ed estrogeni, ma non di progesterone, mentre la via dei 4-3-chetosteroidi predomina nel corpo luteo (7). L’HCG stimola direttamente la secrezione di progesterone da parte delle piccole cellule luteniche (derivazione tecale) attraverso l’attivazione della proteinchinasi (7). Le grandi cellule luteiniche derivano dalle cellule della granulosa, sono capaci di produrre modeste quantità di estrogeni, androgeni e contengono recettori per la  PGF . Quest’ultima stimolata dagli estrogeni sembra essere il fattore maggiormente interessato nell’azione luteolitica (7).

Numerose gravidanze si sono verificate  nonostante  la  rimozione precoce del corpo luteo.  Pratt  ha  riportato  il  proseguimento della gravidanza dopo un intervento di rimozione del corpo  luteo eseguito al 20º giorno dopo l’ultimo ciclo mestruale, od  intorno al periodo di impianto. In una serie di casi in cui il  corpo luteo era stato rimosso nella prima fase di gravidanza,  Hall  ha riportato una percentuale di aborto leggermente superiore al  20%. Egli ha ritenuto che questo  tasso  non  fosse  superiore  a quanto  atteso  dopo  qualsiasi  tipo  di  intervento  addominale condotto nel primo trimestre di gravidanza. In  un valido studio, Tulsk e Koff hanno rimosso il corpo luteo da 14 donne che avevano richiesto la sterilizzazione e l’aborto terapeutico. L’aborto spontaneo si è verificato solo in due casi; nei restanti casi, le gravidanze furono interrotte con dilatazione e raschiamento;  10 delle 14 donne hanno continuato a produrre  normali  quantità  di pregnandiolo  fino alla rimozione del feto.

Le modificazioni degenerative del corpo luteo  di  un  ciclo  non fertile   vengono    ritardate    dalla    somministrazione    di gonadotropina corionica (HCG).  Il  corpo  luteo  secerne  progesterone sotto lo stimolo dell’HCG prodotto dall’embrione; tuttavia,   subito   dopo   l’impianto,   la   placenta    umana produce quantità di progesterone  sufficiente  per mantenere  la  gravidanza.  Perciò  il   corpo   luteo,   sebbene necessario (nella specie umana) per l’impianto, non  è  richiesto per la gravidanza dopo i primi stadi.

 

Controllo dell’attività endocrina del corpo luteo: l’attività endocrina del corpo luteo è modulata mediante un controllo di tipo centrale operato dall’ipofisi e mediante un controllo di tipo locale operato da sostanze secrete dallo stesso corpo luteo.

A LIVELLO CENTRALE:

  • Azione dell’LH:

La secrezione steroidea luteale gode di un certo grado di autonomia; infatti i picchi secretori di estradiolo e progesterone non sono immediatamente preceduti da picchi di FSH o LH. Inoltre, la ghiandola luteale se espiantata e studiata in vitro continua a secernere progesterone in modo pulsatile. Tuttavia, l’importanza dell’azione di stimolo esercitata dall’LH, tramite la proteinchinasi A, a livello luteale sulla secrezione di progesterone è ampiamente provata. Infatti l’immunoneutralizzazione dell’LH nella scimmia induce un calo repentino dei livelli plasmatici di progesterone provocando rapida luteolisi. Allo stesso modo la somministrazione di antagonisti del Gn-RH nella fase luteale determina calo della produzione di progesterone, mentre la contemporanea somministrazione di HCG o HMG, consente il mantenimento della funzione luteale pure in assenza di gonadotropine endogene. Inoltre nel 1988 Veldhuis e coll. hanno dimostrato nella donna l’esistenza di una stretta correlazione tra picchi di LH e progesterone: un picco di LH precede di 10 minuti quello di progesterone

  • Azione dell’FSH sul corpo luteo:

L’azione dell’FSH in fase luteale si esplica prevalentemente a livello delle grandi cellule luteiniche stimolando l’aromatizzazione dei precursori androgeni in estrogeni; nè in vitro nè in vivo si è mai osservato alcun effetto apprezzabile dell’FSH sulla produzione di progesterone. Pertanto, l’azione dell’FSH sembra estrinsecarsi pressoché esclusivamente sulla produzione estrogenica.

  •  Azione della Prolattina sul corpo luteo:

La prolattina promuove la sintesi di specifiche proteine in diversi tessuti. L’iperprolattinemia è stata a lungo considerata un fattore causale di deficit della fase luteale (LPD) ma diversi studi effettuati su pazienti con LDP hanno rivelato anomalie significative della secrezione di HPRL. Perciò si ritiene che l’insufficiente secrezione luteale di progesterone sia da attribuire ad anomalie secretorie o strutturali delle gonadotropine (20). Altri AA. invece ritengono che a basse  concentrazioni la prolattina risulta essere luteotrofica, mentre a dosi elevati  è luteolitica (21-23).

Controllo intragonadico della secrezione ciclica di progesterone

  • Eicosanoidi:

La somministrazione intraluteale in corso di laparascopia della PGF ha azione luteolitica diretta con accorciamento della fase luteale riducendo la sensibità delle cellule luteali all’azione di LH e HCG e inibendo l’epressione della proteina STAR. Studi recenti sul corpo luteo umano precoce, utilizzanti la metodica in vitro della microdialisi, suggeriscono una funzione stimolatoria della PGF2-alfa sulla produzione di progesterone, mediata da estrogeni e ossitocina.  L’uso di inibitori della ciclo-ossigenasi, somministrati sia per via sistemica che locale, porta ad accorciamento della fase luteale.  L’apparente paradosso si spiega se si considera che la ciclo-ossigenasi catalizza la sintesi di altri autacoidi con probabile azione luteotrofica quali la PGE2, la PGI2 e la PGD2 (antiaggreganti e vasodilatatori) che  agiscono prevalentemente aumentando la quantità di cAMP e l’attivazione della proteinchinasi A (46-48).  Gli effetti apparentemente contrastanti di PGF2-α e PGE2 sulla produzione di progesterone sembrano alla base di un equilibrio biochimico locale che può sostenere la funzione luteale o contribuire alla luteolisi (7). Questi dati sono corroborati dalla dimostrazione di una caduta del rapporto PGE2/PGF2α nel tessuto luteale umano attraverso le sue diverse fasi funzionali. Gli eicosanoidi prodotti attraverso la via della lipo-ossigenasi: acido idroperossi-eicosa-tetra-enoico e acido idrossi-eicosa-tetra-enoico inibiscono la produzione di progesterone, sia basale che HCG-stimolata in cellule luteali umane in vitro.  E’ possibile quindi che la steroidogenesi luteale sia modulata localmente non solo dalle relative concentrazioni tissutali delle diverse prostaglandine, ma anche dall’equilibrio tra prodotti della ciclo e lipo-ossigenasi. la PGF dotata di azione luteolitica sembra essere quasi esclusivamente di origine ovarica mentre scarsa importanza sulla luteolisi sembra da attribuire alla la PGF di origine endometriale (24). L’azione luteolitica della  PG F  è mediata dalla protein-chinasi C, afflusso di calcio, l’attivazione di endonucleasi, e infime morte cellulare per apoptosi. In caso di gravidanza, l’azione dell’HCG contrasta gli effetti della PGF ed il corpo luteo si mantiene trofico e continua la secrezione di progesterone (24).

  •  Estrogeni:

Gli estrogeni hanno azione inibitoria sulla secrezione di progesterone dal corpo luteoAlti livelli di estrogeni in fase luteinica hanno un’azione luteolitica stimolando la secrezione dell’ossitocina e amplificando la sensibilità dei recettori  dell’ossitocina (OXT) a livello endometriale ed ovarico. Ciò spiega l’elevata percentuale di aborti nei cicli di CFM e soprattutto nelle OHSS dove i tassi di E2 sono generalmente molto alti.

Ma gli estrogeni, indirettamente, hanno anche una funzione luteotropo perchè essi, ed in particolare il 17-β-estradiolo, sono necessari per indurre la sintesi dei recettori per il progesterone (Pr). In assenza di Pr il progesterone non potrebbe mai esplicare la sua azione (25).

  •  Androgeni: 

Per quanto riguarda gli androgeni un’azione diretta di questi sulla steroidogenesi luteale non è stata finora dimostrata; purtuttavia la presenza di recettori per gli androgeni nel corpo luteo di scimmia Rhesus suggerirebbe una regolazione da parte di questi per via autocrina e/o paracrina.

  • Progesterone:

la presenza di recettori per il progesterone nelle cellule luteali suggerisce che anche il progesterone, principale ormone prodotto del corpo luteo, potrebbe agire come regolatore luteotropo, in particolare contrastando la resintesi dei recettori per gli estrogeni (25).

  •  Ossitocina:

L”ossitocina (OXT) è un ormone peptidico a 9 aminoacidi sintetizzato nei nuclei ipotalamici sopraottico e paraventricolare e trasportatao nell’ipofisi posteriore. L’azione principale dell’ossitocina è quella di indurre le contrazioni uterine tramite  la stimolazione della PGF2alfa. L’OXT è stata trovata anche nelle grandi cellule luteiniche in concentrazione maggiore rispetto a quella sierica. Inoltre, si è osservato che i livelli sierici dell’OXT calano rapidamente dopo la lutectomia ed è stata dimostrata l’espressione genica per l’ossitocina in corpi lutei umani. Tutto ciò porta a ritenere che questo mediatore sia prodotto e secreto dalle cellule luteali oltre che dalle cellule ipotalamo-ipofisarie (8,9)Le concentrazioni tissutali di ossitocina nel corpo luteo aumentano significativamente dalla fase luteale precoce alla fase medioluteale, per poi calare nella fase luteale tardiva, in stretto parallelo con i livelli plasmatici di progesterone in modo da creare un equilibrio fra azione miorilassante del progesterone e quella contratturante dell’ossitocina.  Recenti studi in vivo sull’effetto diretto della somministrazione locale di ossitocina nel corpo luteo umano indicano un ruolo luteolitico dell’OXT, probabilmente  mediato dalla sintesi locale di PGF2α  (10,11,24).

  • Citochine e fattori di crescita

La somministrazione di interferone a donne con cicli regolari provoca una riduzione dei livelli plasmatici di progesterone senza alcun effetto sulle gonadotropine. Lo studio di colture di macrofagi o linfociti insieme a cellule della granulosa luteinizzate ha permesso di osservare come la secrezione di progesterone e di estradiolo possa essere influenzata da varie sostanze diffusibili, tra cui interferone, Interleukina-1 (IL-1) e Tumor Necrosis Factor (TNF).

Numerosi fattori di crescita sono attivati dall’azione della β-HCG. Essi sono dotati di attività mitogena e contribuiscono alla proliferazione delle cellule luteali e al mantenimento della steroidogenesi luteale con meccanismo autocrino o paracrino (28,29). Fra questi più importanti sembrano essere l’Epidermal Growth Factor (EGF), l’Insulin Like Growth Factor (IGF), e il Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) (8).

L’Insulin Like Growth Factor (IGF)  esplica la sua azione luteotropa inibendo la morte cellulare,   e stimolando i recettori dell’insulina a livello del corpo luteo  (40-44).

Il GH invece agisce stimolando la tirosin-chinasi (JAK 2) e consentendo quindi la fosforilazione delle proteine per consentire il trasferimento di fosfato da una proteina ad un’altra. Inoltre il GH aumenta l’epressione locale di prolattina e IGF-I (46).

ASPETTI ECOGRAFICI DEL CORPO LUTEO:

Con  l’ecografia  transaddominale l’ovaio  si identifica tipicamente alla sua posizione e forma, con l’ecografia transvaginale le ovaie si possono studiare molto più dettagliatamente nella loro architettura  e si possono facilmente evidenziare piccoli follicoli in via di sviluppo e il corpo luteo nella sua trasformazione (11).

L’architettura interna dell’ovaio è differenziabile  da  quella uterina  o  da  masse  del   miometrio   che   possono simulare occasionalmente l’ovaio. Le dimensioni dell’ovaio possono variare significativamente in relazione all’età. Ovaie di 3-4 cm di lunghezza  possono  essere  evidenziate  nelle donne con  ciclo mestruale normale e, se di morfologia  regolare, possono essere considerate normali.Il corpo luteo può confondere anche il  più  esperto  ecografista a  causa  dell’elevata  variabilità  delle  sue   caratteristiche ecografiche; esso può,  infatti,  mimare  molte  delle  patologie ovariche. Le naturali evoluzione ed involuzione del  corpo  luteo implicano  significativi  cambiamenti   macroscopici   facilmente rilevabili con l’ecografia transvaginale.  Dopo  l’ovulazione  la parete  follicolare  diventa  irregolare  e  il   follicolo   “si sgonfia” in meno di 1 minuto.  Si osserva un  iniziale  rapido  rilascio  di liquido seguito da un  successivo  lento  rilascio  in 30′ circa. Entro   1   ora dall’ovulazione si sviluppa un corpo emorragico.  La combinazione di sangue  coagulato  e  di  contenuto  liquido  può apparire  come  un’area  ecogena   frastagliata   ed   irregolare all’interno di una grande cisti con aspetto sferico, multiloculare che  si  estende  attraverso  la  superficie  ovarica  oppure  può apparire come sottilissimi setti che attraversano la cisti. Per  confermare  la  diagnosi potrebbe essere necessario eseguire una seconda ecografia durante la fase follicolare del ciclo  mestruale  successivo,  quando  la struttura sotto esame dovrebbe essersi ridotta di dimensioni.  Il corpo luteo di recente formazione solitamente appare come  una struttura ipoecogena con una parete irregolare  e  può  contenere alcuni echi interni corrispondenti alla parte emorragica (12). Poiché il corpo luteo si sviluppa 4-8  giorni  dopo  l’ovulazione,  esso appare come un’area iperecogena di circa 15 mm. Tuttavia, il corpo luteo varia notevolmente in dimensioni  ed in ecogenicità. L’emorragia all’interno del corpo luteo può  simulare  una  massa solida o complessa nonostante la correlazione tra  dimensioni  del follicoli e di estradiolo durante  la  fase  follicolare (13).  non  è stata dimostrata alcuna relazione tra dimensioni del corpo  luteo e livelli di progesterone durante la  fase  luteinica  del  ciclo mestruale (14).

 La presenza di liquido libero nel peritoneo (falda liquida nel Douglas) è indice di  avvenuta ovulazione,  particolarmente  se  un  follicolo  evidenziato   in precedenza risulta collassato. Tuttavia, la  quantità  di  liquido osservato nel perineo eccede significativamente  la  quantità  di liquido realmente liberata  dalla  rottura  del  follicolo. Inoltre, le donne con  cicli  anovulatori  all’ecografia  possono presentare  livelli  di  liquido  peritoneale  sovrapponibili   a quelli delle donne con cicli ovulatori. Queste ed altre  evidenze sostengono   l’ipotesi   che   il   liquido   peritoneale   derivi prevalentemente  da  secrezioni  ovariche  sotto   il   controllo ormonale e non dal liquido follicolare (15-20).

 

ECOGRAFIA DOPPLER

L’ecografia Doppler offre  la  possibilità di studiare le modalità del flusso ematico e quindi permette di identificare le variazioni funzionali. L’ecografia  transvaginale fornisce immagini di migliore risoluzione rispetto  all’ecografia transaddominale, principalmente per la migliore conservazione del fascio ultrasonico e per l’impiego di frequenze più alte. Si era ritenuto che  l’approccio  transvaginale  dell’ecografia  Doppler potesse offrire gli  stessi  vantaggi  ottenuti  con  l’ecografia tradizionale e,  infatti,  attualmente  viene  utilizzata  questa metodica.  L’uso  del  color  Doppler  transvaginale consente posizionamenti  accurati  del  volume  campione  per  la misurazione con Doppler pulsato. Mediante l’analisi Doppler della forma  del  profilo  d’onda,  è  possibile  distinguere   l’ovaio contenente il corpo luteo attivo da un ovaio inattivo. La tecnica è di semplice uso ed i  risultati  sono  subito  disponibili.  Le alterazioni vascolari possono essere generalmente  osservate  come un’area fluttuante di colore (con il tipico aspetto semilunare) e i diversi indici (indice di resistenza,  indice  di  pulsatilità, rapporto S/D, ecc.), derivati  dalla  forma  del  profilo  d’onda della velocità di flusso, forniscono una stima quantitativa della resistenza del flusso ematico. E’ noto che la compliance arteriosa dell’ovaio  cambia  durante  i normali cicli mestruali.  Durante  la  fase  follicolare, entrambe le ovaie  presentano  allo  studio  Doppler  del  flusso sanguigno, dei profili d’onda ad alta  resistenza  con  l’assenza virtuale o la minima presenza della componente diastolica. Questi segnali di alta resistenza di ovaio inattivo  permangono  durante il ciclo. Nell’ovaio attivo è presente, al contrario, una marcata componente  diastolica  e  conseguentemente segnali a bassa resistenza con l’avvicinarsi dell’ovulazione, e  particolarmente durante la formazione del corpo luteo.  L’angiogenesi  nel  corpo luteo avviene  in  condizioni  fisiologiche  durante  ogni  ciclo mestruale ed è  funzionalmente  necessaria  per  il  mantenimento delle prime fasi della gravidanza. L’impiego  del  color  Doppler transvaginale consente il semplice e  dettagliato  riconoscimento dell’ovaio attivo contenente il corpo luteo.  Il  colore costituisce una  guida  essenziale  per  l’esplorazione  mediante Doppler pulsato di  queste  vescicole  disposte  casualmente  nel tessuto ovarico. Senza il colore con il quale viene rappresentato il flusso, l’analisi di Doppler sarebbe potenzialmente inadeguata.

 Doppler nel ciclo mestruale normale: I vasi intraovarici solitamente non sono identificabili prima dell’8º-10º giorno di un  ciclo  di  28 giorni. L’indice di resistenza risulta di circa 0.54± 0.04  fino  all’avvicinarsi  dell’ovulazione.  Il declino   della   resistenza   inizia   2   giorni    prima dell’ovulazione   e    raggiunge   il   nadir   al    momento dell’ovulazione, 0.44 ± 0.04, rimanendo a questi livelli per  4-5 giorni. Successivamente, la resistenza gradualmente risale a 0.50  ±  0.04, restando  a  livelli  inferiori  rispetto  a  quelli riscontrati durante  la  prima  fase  follicolare.

In conclusione le  modificazioni  del  flusso  sanguigno ovarico che avvengono prima dell’ovulazione, sono fenomeni  complessi e non sono solo secondari all’azione del progesterone.  Tuttavia, alcune domande sono ancora senza risposta: una  vascolarizzazione inadeguata potrebbe essere responsabile di un difetto della  fase luteinica? La mancanza di un flusso adeguato potrebbe determinare l’interruzione precoce della gravidanza e  le  modificazioni  del flusso potrebbero giocare un ruolo nell’infertilità Si sono studiate le variazioni  della  compliance arteriosa dell’ovaio durante il ciclo  mestruale  della  donna  e  correlato i riscontri ecografici con i  livelli  di  ormoni circolanti. Nell’ovaio attivo con un follicolo  dominante o un corpo luteo, il PI nella  prima  fase  follicolare  (6.97 ±  2.01) è risultato significativamente più elevato rispetto  al  PI della fase tardiva  (2.36 ±  0.31), ed il PI nella fase  luteinica precoce (0.68 ±  0.09) è risultato significativamente più  basso  rispetto al PI della fase follicolare  tardiva.  Nell’ultima  parte  della fase luteinica il PI diventava significativamente superiore (0.93 ±  0.16) rispetto al PI della fase luteinica precoce. Nell’ovaio  inattivo senza un follicolo o corpo luteo non  è  stata  osservata  alcuna variazione nei valori di  PI  durante  il  ciclo  mestruale. I valori di PI dell’ovaio attivo erano correlati con i livelli di progesterone sierico ma non  con  i  livelli  di estradiolo.

Doppler del corpo luteo nelle prime fasi della gravidanza

Nel corpo luteo, durante il primo trimestre  della  gravidanza  è possibile rilevare un flusso sanguigno  a  bassissima  resistenza. E’ stato  ipotizzato  che  questo mancato evento possa contribuire alle patologie del Iº trimestre. Nelle gravidanze normali, l’RI e il PI medi  del  flusso sanguigno  del  corpo  luteo  non  sono  risultati   condizionati dall’epoca di gestazione

L’RI medio nel flusso sanguigno del corpo luteo nelle p/ti con  aborto interno o altre patologie è superiore rispetto alle donne con gravidanza  normale (p<0.01).

Flussimetria nei cicli PMA: il flusso ovarico è correlato al numero di follicoli (> 15mm) presenti in ogni ovaio stimolato.  L’indice  di  pulsatilità  dell’arteria  ovarica   e   dei   vasi intraovarici diminuisce con l’aumentare del numero di  follicoli. Recentemente è stato dimostrato che, durante i  cicli  stimolati, il  flusso  intraovarico  è  correlato  ai  livelli  sierici   di estradiolo.

Durante  la  fase  luteinica  dei cicli stimolati si formano numerosi corpi lutei il cui aspetto  è facilmente   osservabili   mediante   ecografia    transvaginale.  Utilizzando le immagini del  color  Doppler  siamo  in  grado  di identificare numerosi vasi sanguigni introno la corpo  luteo.  Lo studio Doppler di questi vasi mostra una bassissima resistenza al flusso durante i primi stadi della fase luteinica. Quando non si verifica la gravidanza,  la  ricca  vascolarizzazione  del  corpo luteo  gradualmente  scompare  e  la   sua   resistenza   aumenta progressivamente  durante  la  fase  luteinica  tardiva.  Tuttavia, in caso di gravidanza, il corpo luteo mantiene  la  sua vascolarizzazione  e  la  resistenza  al  flusso  rimane   bassa. E’ possibile identificare le donne  che  non resteranno gravide: nessuna p/te in cui  è stata ottenuta la gravidanza aveva un RI superiore a 0.5  durante la seconda metà della fase luteinica.  Tuttavia,  il  corpo luteo può  restare  riccamente  vascolarizzato  durante  la  fase luteinica  tardiva   per   altre   ragioni   (per   esempio   per iperstimolazione delle ovaie).

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Chirurgia, Eco, Ginecologia, Laparoscopia, Oncologia

TUMORI OVARICI BORDERLINE

TUMORI OVARICI BORDERLINE

Definizione
I tumori ovarici borderline (BOT) sono caratterizzati da una proliferazione cellulare ed atipia nucleare epiteliale in assenza di invasione stromale  o diffusione peritoneale (se l’invasione peritoneale è presente, dovrebbe essere non distruttiva e inferiore a 5 mm in dimensioni lineari). Rappresentano una forma intermedia fra il cistadenoma e l’adenocarcinoma. Alcuni BOT hanno una forma minore di invasione designato come microinvasione; altri presentano piccole aree focali che mostrano da moderata a grave atipie cellulari (stratificazione epiteliale, perdita della polarità, atipie nucleari, architettura cribriforme mitosi occasionali) che sono designati come carcinomi intraepiteliali. Nel 1929 furono descritti per la prima volta da Taylor che li definì semimaligni. Attualmente costituiscono un capitolo controverso nell’ambito della patologia neoplastica dell’ovaio. Non vi è, infatti, a tutt’oggi, un accordo tra i patologi riguardo il loro inquadramento nosologico. Il termine borderline esprime un concetto nebuloso e rimane indefinito nel suo comportamento biologico benigno o potenzialmente maligno. La proposta di classificazione di Kurman (1) prevede, pertanto, l’abolizione del termine borderline almeno per i tumori sierosi e mucinosi dell’ovaio e la loro riclassificazione (v. tabella seguente). Studi recenti hanno suggerito che la presenza o l’assenza di micropapillarità  e  la presenza o assenza di diffusione peritoneale possano essere caratteristiche affidabili per una classificazione dei BOT in tumori benigni e maligni (8). McCluggage ritene che la presenza di grave atipia nucleare in un tumore ovarico sieroso, anche in assenza di invasione, è sufficiente per diagnosticare il tumore come carcinoma sieroso di alta qualità (11).

Tumore endometrioide

Tumore a cellule chiare

Etiologia: non chiara

Frequenza: 15% di tutti i tumori epiteliali ovarici (5)

Prognosi: La sopravvivenza per i tumori allo stadio I è praticamente al 100%

Fattori di rischio:

  •   Età alla prima gravidanza
  •   fumo
  •   Anamnesi familare positiva per cancro ovarico

 

Di solito si presentano ad un’età media inferiore rispetto all’età di presentazione dei tumori ovarici maligni ed in genere vengono diagnosticati a stadi precoci ed hanno una buona prognosi ma possono dare origine a tumori epiteliali decisamente maligni. 

ISTOLOGIA: macroscopicamente i tumori ovarici borderline sono simili ai cistoadenomi sierosi: appaiono di dimenioni aumentata (10-15 cm in media con ampio range di oscillazione), di consistenza teso-elastica, a superficie liscia di colore variabile dal rosa al rosso e al marrone in caso di stravaso emorraggico interno, con capsula tesa, riccamente vascolarizzata e con  aree di ispessimento.

Alla sezione ovarica Il tumore può presentarsi uni- o multiloculato.

Formazioni papillari esuberanti possono evidenziarsi sulla superficie esterna della cisti  o nel suo lume. Le strutture papillari sono generalmente di colore giallo-marrone; sono fragili, con una minima stratificazione epiteliale e coperte da liquido sieroso, marrone o mucinoso e spesso sono collegate fra di loro “a ponte”. La presenza delle papile serve a distinguere il TBL sieroso dal cistadenofibroma.  Il 69% dei TBL che presentano una componente papillare sulla superficie esterna sono associati con impianti peritoneali rispetto al 16% dei casi in cui la papillarità è soltanto intracistica (10).

Le papille possono presentare gruppi di cellule che si estroflettono e si “tuffano” nel liquido cistico (“tufting“).  Il tufting è il risultato di gruppi indipendenti di cellule epiteliali dalle punte delle papille, per mancanza di sostegno tessuto connettivo. Talvolta queste formazioni si uniscono fra di loro creando una formazione “a rosetta”.

Il liquido contentuto nella cisti  può essere di un colore giallo paglierino, emorragico o  mucinoso denso. Il contenuto mucinoso non indica necessariamente che il tumore sia di tipo mucinoso.

La porzione ovarica residua libera dal tumore può essere difficile da individuare, soprattutto quando il tumore è molto grande.

I TBL istologicamente possono essere divisi, in base alle caratteristiche epiteliali (cellule epiteliali basse o cellule epiteliali alte mucinose), in sierosi (91%), mucinosi (3%), endometrioidi (2%), a cellule chiare (2%) e tumori di Brenner (2%).  I tumori borderline dell’ovaio sono bilaterali nel 30% dei casi e si associano ad impianti extra-ovarici nel 35% dei casi.

Almeno 2 sezioni  o più devono essere esaminate per ogni centimetro della lesione tumorale (9). In caso di atipie cellulari, occorre allargare l’esame istologico anche nelle zone apparentemente sane (12). Le atipie cellulari nei TBL dovrebbero essere di grado intermedio, Tuttavia, ci sono aree di TBL che mostrano i cambiamenti pari a un carcinoma intraepiteliale (stratificazione epiteliale, perdita della polarità, atipie nucleari, architettura cribriforme e mitosi occasionali). Questo tipo di lesione è ora classificato come microcarcinoma a basso grado non invasivo (13-15). Invasività: < 5 mm (16).

Diagnosi
Questi tumori, così come gli altri tumori ovarici, sono difficili da individuare clinicamente finché non arrivano ad uno stadio avanzato o raggiungono dimensioni notevoli. Il sintomo più comune è il dolore addominale, la crescita della circonferenza dell’addome, la tensione addominale, disuria, dispareunia. Il 23% delle pazienti è asintomatica.

USG: L’ecografia pelvica transvaginale con color Doppler può essere utile pre-operatoriamente per valutare la possibile malignità della massa, anche se l’esame non si dimostra molto sensibile e specifico.

Stadiazione; La stadiazione del tumore rappresenta uno dei fattori più importanti nella decisione della terapia da intraprendere e consiste nell’esplorazione della cavità addominale, nell’aspirazione del liquido peritoneale o nel lavaggio con il prelievo di un campione, nell’omentectomia, nella rimozione di lesioni peritoneali sospette e nell’esecuzione di biopsie multiple del peritoneo.

 Tumore di Brenner: raro tumore dell’ovaio (1.2% di tutti i tumori ovarici), benigno nel 95% dei casi, a lenta evoluzione. È una forma molto rara che deriva da residui embrionali, Si ritrova in genere nelle donne di età >40 anni e più frequentemente in post-menopausa. Si accresce molto lentamente, senza provocare sintomi caratteristici e può raggiungere volumi molto variabili: 3-30 cm. Quando è di piccole dimensioni è asintomatico. Se di dimensioni maggiori, i sintomi non sono specifici. Alla palpazione addominale  si apprezza come una massa a limiti netti, ci consistenza teso-cistica, localizzata in zona annessiale. All’esame TAC in zona annessiale si evidenzia come una formazione espansiva, rotondeggiante , del diametro max di 3-30 cm, a prevalente contenuto liquido e a pareti ispessite ove si possono osservare gettoni solidi, in parte calcifici, di verosimile significato eterologo.

Non recidiva dopo l’asportazione chirurgica e solo in casi molto rari si ha un’evoluzione maligna.

Istologia è caratteristica: le cellule sono di tipo misto epitelio-stromale di derivazione dall’urotelio embrionale immerso in stroma ovarico denso.  Anche le cavità cistiche maggiori sono rivestite dallo stesso tipo di epitelio. Presenza di focolai di epitelio muciparo e di microcalcificazioni distrofiche. Presenza di aree di proliferazione epiteliale e di atipia nucleare. Assenza di aspetti invasivi.   Il liquido contenuto nella cisti è di colore giallo-citrino.

Secondo la più recente classificazione i tumori a cellule transizionali dell’ovaio  vengono suddivisi in tumori di Brenner benigno, borderline, maligno, carcinoma a cellule transizionali primitivo e metastatico.

 

Terapia:

La risposta ad un trattamento ormonale nei carcinomi di basso grado è superiore rispetto al trattamento chemioterapico, mentre la percentuale di stabilità di malattia è sovrapponibile nei due gruppi di trattamento. Le terapie ormonali utilizzate nel carcinoma mammario (tamoxifene, letrozolo, anastrozolo) presentano tutte attività nel carcinoma ovarico di basso grado (2).

Le nuove possibilità terapeutiche per le pazienti con recidiva di malattia sono caratterizzate da molecole ‘target’, cioè con un bersaglio molecolare ben definito, come il Selumetinib (AZD6244) – inibitore di MEK (MAPK/ERK kinase) e che ha dimostrato una risposta maggiore (15%) rispetto alla chemioterapia convenzionale (5%) e all’ormonoterapia (7-8%) ed ha ottenuto il 65% di stabilizzazione di malattia.

Le pazienti con uno stadio 1 del tumore vengono sottoposte a trattamento conservativo che consiste  nella cistectomia o salpingo-ovariectomia monolaterale (6).

Il follow-up postoperatorio è molto importante dal momento che le recidive possono presentarsi anche molti anni dopo il trattamento (7). Le recidive crescono in media di 1 mm al mese, permettendo il follow-up delle pazienti per lunghi periodi.

Nel caso in cui il tumore interessi entrambe le ovaia o quando il tumore si sviluppa in una paziente precedentemente ovariectomizzata o quando  il tumore è ad uno stadio avanzato la paziente viene sottoposta a chirurgia radicale: washing peritoneale, isterectomia totale, annessiectomia bilaterale, omentectomia, resezione delle lesioni peritoneali macroscopiche e biopsie multiple del peritoneo. Nei primi due anni dopo l’intervento si consigliano controlli ogni tre mesi e dal terzo al quinto anno il follow up deve essere eseguito ogni sei mesi. Durante il controllo si esegue l’esame obiettivo, l’ecografia transvaginale e la valutazione del CA-125 (1,8).

Conclusioni
  • Mentre può essere considerato opportuno un atteggiamento di attesa vigile anche di fronte a masse annessiali di una certa dimensione (6-10 cm) in donne in età premenopausale e con valori di Ca125 normali o non particolarmente alti, la maggior parte delle masse ovariche nelle donne in età postmenopausale richiederà una valutazione chirurgica.
  • E’ comunque da sottolineare che nonostante esista una notevole varietà di parametri clinici, di laboratorio e di diagnostica per immagini, nessuna combinazione di questi fattori può considerarsi accurata al 100% nel predire la presenza di un processo neoplastico maligno in particolar modo nella diagnostica delle lesioni allo stadio iniziale (3). 

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