La gestione di una gravidanza con feto IUGR è di non facile esecuzione, complessa e mai ricoducibile a schemi rigidamente prefissati. Occorre decidere tra il rischio di danno fetale per ipossia intrauterina e quello legato alla prematurità iatrogena. Ci si avvale di valutazioni biochimiche, strumentali e soprattutto di una valutazione clinica globale e in evoluzione. In sintesi il management di un feto IUGR prevede:
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- A) attento e continuo monitoraggio clinico, strumentale e di laboratorio.
- B) misure terapeutiche
- C) predisporre il parto in ambiente protetto appena raggiunta la maturità polmonare fetale.
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A) attento e continuo monitoraggio clinico, strumentale e di laboratorio.
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- USG: biometria fetale, grading placentare, EPV, AFI (1-11).
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Flussimetria aa. ombelicali: La flussimetria del versante fetale si avvale dello studio delle arterie ombelicali, dell’aorta fetale, delle arterie cerebrali medie e del dotto venoso e deve essere effettuata con feto in stato di quiete.
Lo studio della elasticità delle arterie ombelicali deve essere effettuato ponendo il volume campione ad alcuni centimetri di distanza dall’inserzione placentare. I dati derivanti da distretti iuxta-placentari risultano più stabili e riproducibili giacché la placenta va incontro a modificazioni lenti, basate prevalentemente su fattori strutturali più che umorali e nervosi. Al contrario il segnale derivante da un distretto iuxta fetale è estremamente variabile in conseguenza dei fattori umorali ed endocrini del feto stesso e delle sue condizioni emodinamiche del momento (164,165). Anche per questo distretto arterioso come per ogni altro dato flussimetrico si deve porre molta attenzione nell’eseguire una rilevazione con un angolo di insonazione favorevole e quindi preferibilmente al di sotto dei 60º. In particolare bisogna evitare di registrare il segnale durante l’attività respiratoria giacché in tali condizioni il profilo dell’onda diventa irregolare (12-20).
I parametri comunemente utilizzati per la flussimetria dell’a. ombelicale sono:
- umbilical arterial S/D ratio (SDR): systolic velocity / diastolic velocity
- pulsatility index (PI) (Gosling index): (PSV – EDV) / TAV
- resistive index (RI) (Pourcelot index): (PSV – EDV) / PSV
- PSV: peak systolic velocity
- EDV: end diastolic velocity
- TAV: time averaged velocity
- IR (Index Resistance): L’indice di resistenza è quello con la migliore capacità predittiva di esito negativo. Abbastanza alto inizialmente (circa 0,80) subisce con il proseguire della gravidanza una graduale riduzione, indice di benessere fetale, raggiungendo verso il termine valori di circa 0.60 o anche meno. La diminuzione dell’indice di resistenza indica una diminuzione delle resistenze placentari e quindi ottimizzazione del flusso ematico placentare. IR e PI dell’a. ombelicale alla 28ª settimana, in gravidanze a rischio per il ritardo di crescita intrauterina (IUGR), presentano una specificità e sensibilità piuttosto limitate con una accuratezza del 57.6%.
- PI (Pulsatility Index): valori normali nel III° trimestre si attestano su 0.9
AED, REDF: L’osservazione di flusso tele-diastolico assente (Absent end Diastolic Flow, AED) o invertito (Reversed end Diastolic Flow, REDF) in arteria ombelicale costituisce un fattore di rischio elevato per mortalità prenatale. Occorre però ricordare che le alterazioni flussimetriche dell’a.ombelicale compaiono solo in una fase tardiva di sofferenza fetale e centralizzazione del circolo. Il tempo che intercorre tra la la comparsa di decelerazioni tardive all’esame cardiotocografico e l’osservazione di flusso diastolico assente o invertito è variabile da uno a sei giorni (12-20).
Classificazione della gravità IUGR in base alla flussimetria dell’a. ombelicale: nei feti IUGR la forma d’onda della velocità del sangue dell’arteria ombelicale cambia di norma in modo progressivamente ingravescente come segue:
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- Aumento dei valori RI, dei valori PI e del rapporto S/D
- Flusso diastolico finale assente (AEDF)
- Inversione del flusso diastolico finale (REDF)
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Flussimetria Dotto venoso di Aranzio: Questa struttura rappresenta uno dei distretti vascolari di maggiore importanza sia per la fisiologica crescita fetale sia per il meccanismo di compenso nei casi di ipossia. Esso è localizzato alla curvatura della vena ombelicale prima che questa pieghi a destra dell’addome fetale per 
congiungersi con il ramo sinistro della vena porta. Il suo diametro varia con l’età gestazionale e allo stesso modo la possibilità che venga reperito in una scansione standard dell’addome fetale si riduce man mano che l’età gestazionale avanza (21-26).
Oltre la 30ª settimana tende a contrarsi, restringersi diventando di scarsa e difficile osservazione.
La valutazione ecografica del flusso del dotto venoso può essere di ausilio in una serie di situazioni critiche fetali; le più comuni sono:
- Screening del I° trimestre per anomalie aneuploidiche
- Screening del II° trimestre per sospetto IUGR o SGA
- Patologie cardiache fetali
Di tutte le vene pre-cardiali, il ductus venosus permette l’interpretazione più accurata della funzione cardiaca fetale e dell’emodinamica del miocardio. L’apertura del dotto venoso rappresenta il primo e più importante meccanismo messo in atto dal feto in condizioni di ipossia. Qualora incontrasse un periodo di riduzione ossigenativa durante il IIº trimestre di gravidanza il feto tenderebbe ad aprire stabilmente il dotto venoso e shuntare la circolazione epatica tendendo a ridurre drasticamente il passaggio di sangue nel ramo sinistro della vena porta. Questo meccanismo fa parte del processo “brain sparing” e “centralizzazione del circolo ematico” teso a privilegiare alcune aree nobili dell’organismo a discapito di organi periferici ed è alla base del profilo disauxologico noto come IUGR asimmetrico (o sproporzionato o late flattening) (27-30).
L’importanza enorme di tale meccanismo risiede nel fatto che esso avviene prima che si instauri la centralizzazione del circolo, in una fase di assoluto compenso e utilissimo campanello d’allarme.
Tecnica
Il feto dovrebbe essere il più possibile in stato di quiete
La scansione va eseguita in prossimità della confluenza della vena ombelicale nel dotto venoso
La sonda è angolata per consentire un piano medio sagittale o un piano trasversale obliquo
L’immagine dovrebbe essere ingrandita il più possibile in modo da occupare l’intero schermo
Non contaminare il flusso del dotto con il flusso dalla vena cava inferiore fetale
L’angolo di insonazione dovrebbe essere di 30°
La velocità di spazzamento deve essere alta (2-3 cm / s) in modo che le forme d’onda siano diffuse permettendo una migliore valutazione dell’onda a
Su ultrasuoni Doppler il flusso nel dotto ha una forma d’onda trifasica caratteristica dove in una normale situazione fisiologica il flusso deve sempre essere nella direzione avanzata (cioè verso il cuore fetale).
Questa forma d’onda trifasica comprende:
Onda S: corrisponde alla contrazione sistolica ventricolare/rilasciamento atriale fetale ed è il picco più alto
Onda D: corrisponde alla diastole ventricolare fetale ed è il secondo picco più alto. Cresce progressivamente fino a termine di gravidanza e, in questo periodo, uguaglia e talvolta supera per durata l’onda S.
Onda A: corrisponde alla contrazione atriale fetale ed è il punto più basso dell’onda trifasica; è una breve e profonda incisura dovuta al brusco rallentamento della direzione anterograda del flusso (31-36).
La velocità media e la velocità di picco tendono a salire nel corso della gravidanza in relazione inversa a quanto accade per le dimensioni del dotto.
Flussimetria Arterie uterine: La valutazione del flusso delle aa. uterine è una parte importante della valutazione del benessere del feto e della sua crescita normale. 
In uno stato non gravido e all’inizio della gravidanza il flusso nell’arteria uterina è di elevata pulsatilità con un elevato flusso sistolico e basso indice di resistenza. 
In gravidanza la resistenza al flusso sanguigno diminuisce gradualmente con l’epoca gestazionale in quanto si verifica una maggiore invasione trofoblastica del miometrio. Una resistenza anormalmente elevata può persistere nella preeclampsia e nell’IUGR. Un IR basso ha un eccellente valore predittivo negativo con una probabilità inferiore all’1% di sviluppare la preeclampsia o avere IUGR. Un’alta resistenza spesso equivale ad una probabilità del 70% di pre-eclampsia e del 30% di IUGR (186-189).
Flussimetria arteria cerebrale media (MCA): in caso di ritardo di crescita il feto ridistribuisce il flusso di sangue verso quegli organi che necessitano maggiormente di ossigeno e nutrienti per svilupparsi correttamente, come il cuore ed il sistema nervoso centrale. Tale processo è chiamato centralizzazione del circolo (brain sparring effect). Per questo motivo si assiste ad una dilatazione dell’a. cerebrale media con aumento del flusso diastolico al fine di aumentare l’apporto di ossigeno e nutrienti (194-197). Tuttavia, questo dato è un segno molto tardivo della compromissione del benessere fetale ed è significativamente associato al rischio di sviluppare gravi complicazioni del SNC fetale. Occorre ricordare che nella gravidanza fisiologica, con feto normosviluppato, è spesso presente una vasodilatazione della MCA senza alcun significato patologico (37-40).
Liquido amniotico: Altro criterio di valutazione funzionale è la stima della quantità di liquido amniotico. Il liquido amniotico è prodotto al 90% dalla diuresi fetale; il meccanismo che porta alla “centralizzazione del circolo” può comportare, in modi e tempi diversi per ciascun feto, una riduzione della diuresi fetale e oligoamnios (41-47).
Amniotic Fluid Index (AFI): è il parametro più comunemente utilizzato per valutare la quantità di liquido amniotico. Si misura il diametro massimo delle falde liquide nei quattro quadranti uterini e la somma che ne consegue forma un indice di riferimento (valori normali ≥50 mm); AFI <5 cm o tasca massima <2 cm sono frequentemente associati a forme medio-gravi di IUGR (201-205) .
Dosaggio sierico HPL (Human Placental Lactogen): ormone glicoproteico composto da 190 aminoacidi prodotto quasi esclusivamente dal sincizio-trofoblasto. L’HPL esercita un’importante ruolo nel metabolismo glicidico, lipidico e proteico materno e fetale e quindi è direttamente interessato nella crescita fetale. A digiuno esplica un effetto diabetogeno (neo-glucogenesi) ed esalta la lipolisi. Dopo i pasti esalta l’azione dell’insulina e inibisce la lipolisi e la neoglucogenesi. I geni per la sua sintesi sono tre e sono allocati nel braccio lungo del cromosoma 17. Il numero di alterazioni di tali geni si riflettono sul deficit della produzione di HPL. Una produzione di HPl <10% prevede una prognosi fetale infausta (“Fetal Danger Zone” di Spellancy”). Oltre che dall’integrità genica, la produzione di HPL è correlata alla massa di trofoblasto attivo e all’irrorazione ottimale della placenta. 
Dosaggio sierico della vitamina D – Numerosi studi hanno confermato che il 75% delle donne gravide ha una concentrazione sub-ottimale della vitamina D (48-53).
La diminuita concentrazione plasmatica della vitamina D (v.n. 9.4-10.5 mg/dl) in gravidanza è associata con il rischio di alterato sviluppo della crescita fetale. parto pretermine e preeclampsia (244-252). La vitamina D è correlata alla crescita fetale attraverso il metabolismo del calcio, la crescita ossea e la funzionalità placentare (54-58)).
L’ipocalcemia: c’è un’alta diffusione di ipocalcemia asintomatica nelle gravide di bassa estrazione sociale e condizioni economiche disagiate (54-59). L’ipocalcemia (v.n. 9.4-10.5 mg/dl) provoca un aumento dell’eccitabilità muscolare con sintomatologia correlata alla gravità dell’ipocalcemia. Tra i più precoci sintomi di ipocalcemia ricordiamo la sensazione di intorpidimento o formicolio attorno alla bocca, e di pizzicore e torpore delle dita; se l’ipocalcemia è più severa i formicolii si trasformano in crampi tetanici (mano da ostetrico, segno di Trosseau), fino alle convulsioni. Nelle condizioni più gravi insorgono tachicardia ed aritmie cardiache severe che, insieme al laringospasmo, possono mettere in pericolo la vita stessa della paziente. I sintomi di una lieve ipocalcemia cronica possono precipitare in condizioni quali gravidanza, stress emotivo o fisico ed allattamento. (54-71).
Valutazione del profilo biofisico fetale (BPP) – Il punteggio BPP consiste nella valutazione combinata di tono fetale, movimenti corporei generali, movimenti respiratori, volume del liquido amniotico e reattività della frequenza cardiaca. Il punteggio BPP può predire sia il pH fetale che l’esito. Un punteggio ≤ 4 è associato a un pH fetale ≤ 7,20, mentre un punteggio < 2 ha una sensibilità del 100% per l’acidemia. Questa correlazione rimane altamente significativa anche quando si utilizza un BPP semplificato basato sulla valutazione della sola frequenza cardiaca fetale e del volume del liquido amniotico.
Cardiotocografia computerizzata (cCTG) – Un tracciato CTG reattivo esclude virtualmente l’ipossiemia fetale. La variazione a breve termine della frequenza cardiaca fetale (STV) è un parametro biofisico ottenuto tramite CTG computerizzato (cCTG) che riflette la funzione del sistema nervoso autonomo. Nel contesto della restrizione della crescita fetale (FGR) e della concomitante presenza di grave ipossiemia o ipossia, l’attività simpatica e parasimpatica fetale risulta alterata, con conseguente riduzione della variazione della frequenza cardiaca fetale, e quindi una riduzione della frequenza cardiaca fetale (STV). Il cCTG e la valutazione della STV sono stati validati rispetto ai test invasivi in caso di ipossiemia e acidemia fetale e rappresentano l’unica misura oggettiva della frequenza cardiaca fetale. L’ispezione visiva del CTG convenzionale non fornisce le stesse informazioni del cCTG, poiché il CTG rappresenta una valutazione ampiamente soggettiva con bassa riproducibilità intra e interosservatore.
Controllo PA (Gestosi ipertensiva, pre-eclampsia): l’incompleta placentazione è il meccanismo patogenetico sia della preeclampsia che dell’IUGR. Il termine preeclampsia grave viene utilizzato quando si registra una pressione sanguigna superiore ≥160/110 mmHg in due misurazioni a distanza di almeno 6 ore e proteinuria >5 g nelle 24 ore.
Biomarcatori placentari: hanno un potenziale ruolo nello screening, nella diagnosi e nella terapia delle patologie placentari legate a disturbi ipertensivi della gravidanza e/o IUGR. Sono stati studiati diversi fattori placentari, tra cui proteine placentari, microRNA, mRNA e fattore di crescita placentare (PlGF). Alcune proteine placentari, come la proteina plasmatica A associata alla gravidanza, sono biomarcatori della funzione placentare nel primo trimestre, sebbene la sua capacità predittiva sia limitata.
esami ematochimici di base con particolare riferimento alla funzione emocoagulatoria e renale.
B) TERAPIA MEDICA
- Vitamina D supplementazione – La carenza di vitamina D è prevalente nelle gravide nonostante la diffusa somministrazione in gravidanza di preparati multivitaminici, poiché questi contengono dosi di vitamina D troppo basse per aumentare significativamente le concentrazioni di 25-idrossivitamina D [25 (OH) D]. Le assunzioni dietetiche di vitamina D in gravidanza sono anch’esse inadeguate. E’ quindi giustificato il monitoraggio e la somministrazione supplementare di vitamina D nel III° trimestre (4.000 UI/die) escludendo le gravide con emorragie, abuso di droga o abuso di alcol, insufficienza renale, epatite attiva, ipertensione incontrollabile, idropsia fetale (m. di Gaucher) e anomalie fetali incompatibili con la vita. La somministrazione di 4.000 UI di vitamina D nel III° trimestre di gravidanza riduce significativamente (30%) gli episodi di asma pediatrico o di respiro sibilante (wheezing) per il neonato.
- Aspirina – A basse dosi (100 mg – 2 gr) l’aspirina esercita un’azione antiaggregante piastrinica mediante inibizione non selettiva della cicloossigenasi 1 a livello piastrinico (COX 1 piastrinica). Il trattamento di IUGR con aspirina a bassi dosaggi (100 mg/die) è stato valutato con risultati contraddittori, nonostante i numerosissimi studi condotti in proposito. La somministrazione precoce (dalla 13a settimana) sembra migliorare il processo di placentazione e quindi aver un benefico effetto sulla crescita fetale (72-76).
- Farmaci antitrombotici – I processi trombotici possono anche essere coinvolti in altre gravi complicanze ostetriche, come l’aborto spontaneo ricorrente, la preeclampsia, la restrizione della crescita intrauterina (IUGR) e il distacco di placenta a causa di un’alterazione della perfusione placentare. La gravidanza stessa induce uno stato fisiologico di ipercoagulabilità (82-86) che potrebbe essere aggravato da trombofilia ereditaria o acquisita. Eparina a basso peso molecolare s.c. (Clexane® fl 2.000, 4.000, 6.000 UI), attivatore della antitrombina III che esplica azione inibitoria nei confronti dei fattori della coagulazione Xa e IIa (trombina, che favorisce la trasformazione di fibrinogeno in fibrina). L’eparina sembra efficace nel favorire l’irrorazione e la crescita del volume placentare e ottimizzare la crescita fetale.
- Il solfato di magnesio (MgSO4) dovrebbe essere sempre prescritto, secondo le linee guida espresse da OMS, DGGG, OEGGG e SSGO per i parti pretermine (o minaccia) prima della 32a-33a settimana di gestazione soprattutto se presenti ipertensione arteriosa, gestosi, pre-/eclampsia (78-81). L’infusione endovenosa del farmaco possibilmente prima di un parto prematuro può ridurre il rischio di lesioni o paralisi cerebrale nei nascituri e/o disfunzioni della motricità grossolana: “prevention of cerebral palsy in pre-term labour”. Il solfato di magnesio per la neuroprotezione fetale dovrebbe essere somministrato alla più bassa dose efficace che generalmente è indicato in un singolo bolo di 4 g diluito in 10 cc di fisiologica e somministrato e.v. nell’arco di 15 minuti. In caso di nuova minaccia acuta di parto pretermine nel prosieguo della gravidanza, la somministrazione di MgSO4 per la neuroprotezione fetale può essere ripetuta una volta oppure in soluzione continua per 1 gr/ora. L’effetto anticonvulsivante è legato alla modulazione dei canali ionici, in particolare quelli del calcio, che diminuiscono la trasmissione sinaptica e l’attività elettrica eccessiva nel sistema nervoso centrale. Non si sono evidenziati effetti collaterali materni gravi né effetti collaterali a breve o medio termine nei neonati, tranne un lieve calo della frequenza cardiaca. Effetti collaterali materni moderati (vampate, tachicardia, cefalea, sudorazione) non vengono eliminati prolungando la durata dell’infusione. Il meccanismo con cui il solfato di magnesio protegge il cervello fetale non è completamente compreso. Il ricorso al magnesio solfato è particolarmente indicato nei casi di concomitante preeclampsia/eclampsia, associandolo alla ritodrina cloridrato. Il solfato di magnesio agisce anche come tocolitico per competizione recettoriale con Ca++ a livello della membrana cellulare delle fibre muscolari uterine. La terapia con magnesio non è consigliata quando la gravida ha miastenia gravis, funzione cardiaca compromessa o difetti di conduzione del cuore. Poiché il magnesio viene eliminato dai reni, le gravide con funzione renale compromessa possono sviluppare tossicità da magnesio alle dosi di infusione abituali. Pertanto, il dosaggio di mantenimento deve essere regolato o eliminato per queste donne. La fase di mantenimento del trattamento (1-2 gr ogni 1-2 ore) deve essere continuata solo se è presente un riflesso rotuleo (del ginocchio), la frequenza respiratoria supera i 12 respiri al minuto e la produzione di urina supera i 100 mL in quattro ore (23-26).
- riposo assoluto a letto e ottimizzazione alimentare. con diete ricche di ac. grassi polinsaturi (Omega 3 e Omega 6) e scarsa di carboidrati semplici.
- Farmaci tocolitici: Ritodrina cloridrato (Miolene® fl im/ev per infusione, cpr 10 mg): terapia d’attacco mediante infusione venosa continua alla velocità di 0,05 mg/min aumentabile fino a 0,3 mg/min, in relazione al risultato ottenuto. 1 fiala im oppure una compressa nella terapia preventiva ogni6-8 ore. Controindicata prima della 20a w di gravidanza. Inoltre è controindicato nei seguenti casi: emorragie vaginali, eclampsia conclamata e grave preeclampsia, malattie cardiache, ipertensione polmonare, ipertiroidismo, diabete mellito, distacco placentare, preesistenti condizioni cliniche nelle quali influirebbe negativamente un beta-mimetico, morte intrauterina del feto, corioamniosite.
- Farmaci antiprostaglandinici: Indometacina (Indoxen® supposte) in gravide a meno di 32 settimane di gestazione; può essere una scelta ragionevole basato sulla sua efficacia, facilità di somministrazione ed effetti collaterali minimi.
- Derivati della nitroglicerina (Venitrin® 5 mg/1,5 ml fl per infusione ev; Adesicor® cerotti 5, 10 mg/24 ore); possiede azione vasodilatante venosa e arteriosa mediante produzione di monossido di carbonio. In medicina generale è utilizzato come antianginoso nella terapia dell’infarto acuto del miocardio.
- Antagonisti dell’ossitocina: Atosiban (Tractocile® fl 1 ml e 5 ml 7.5 mg/ml): antagonista recettoriale dell’ossitocina, esercita una competizione recettoriale a livello dell’utero e della mammella impedendo all’ossitocina di ancorarsi ai suoi recettori e quindi esplicare la sua attività.
C) PARTO PROGRAMMATO – programmare il parto appena raggiunta la piena maturità polmonare (che può essere accelerata mediante somministrazione di betametasone (12 mg/die x 3 volte ad intervalli di 3 giorni). (77).
In conclusione il timing del parto per una gravidanza IUGR potrebbe essere così programmato:
- In caso di IUGR lieve senza alterazioni flussimetriche, il parto può essere pianificato a 37-38 settimane.
- Se si riscontrano alterazioni nel flusso arterioso ombelicale o cerebrale, il parto può essere anticipato tra le 34-36 settimane.
- In presenza di segnali di grave sofferenza fetale, il parto è indicato anche prima delle 34 settimane.
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