Sartani, bloccanti del recettore dell’angiotensina II (ARB, Angiotensin Receptor Blockers)

Bloccanti del recettore dell’angiotensina II (ARB, Angiotensin Receptor Blockers) detti anche sartani. Losartan (es. Losaprex®, Lortaan®), Valsartan (es. Tareg®, Combisartan®), Candesartan (es. Blopress®, Ratacand®), Irbesartan (es. Aprovel®, Karvea®), Telmisartan (es. Micardis®, Pritor®), Olmesartan (es. Olpress®) ed Eprosartan (es. Tiartan®).

Si trovano anche in associazione con altri farmaci, come i diuretici e i calcio-antagonisti. Combisartan, Cotareg; Coaprovel, Coabesart; Olprezide, Olmegan, Plaunazide; Losazid, Losartan HCT, Lorcombi; Blopresid, Ratacand plus; Micardis Plus; Tiartan.

Utilizzati nella terapia dell’ipertensione arteriosa, della nefropatia diabetica, steatosi epatica e nell’insufficienza cardiaca specialmente nei soggetti intolleranti agli ACE inibitori. Agiscono sul sistema renina-angiotensina bloccando il recettore AT1 su cui normalmente l’angiotensina II agisce. Agiscono anche sui recettori AT2, sebbene in misura molto minore. I recettori AT1 quando vengono attivati, inducono vasocostrizione, rilascio di aldosterone e riassorbimento di sodio e acqua, tutti fenomeni ipertensivanti. La stimolazione dei recettori AT1 inducono inoltre liberazione di radicali liberi dell’ossigeno e proliferazione endoteliale con effetto aterosclerotico (13-16). Il legame di Angiotensina II all’AT1R induce l’accoppiamento a Gαq_,l’attivazione della fosfolipasi C e la mobilizzazione del calcio con conseguente vasocostrizione e aumento della pressione arteriosa.

I recettori AT1oltre che dall’angiotensina II sono stimolati da deficit estrogenico, ipercolesterolemia e iperinsulinemia.

Effetti della stimolazione dei recettori AT 1

1. Vasocostrizione: Provocano il restringimento dei vasi sanguigni, aumentando le resistenze periferiche e quindi riducendo la gittata cardiaca e inducendo ipertrofia dei miociti soprattutto a carico del ventricolo sinistro.
2. Aumento della pressione arteriosa: tramite vasocostrizione, ipersecrezione ipofisaria di ADH, ritenzione di sodio e acqua, iperescrezione di potassio. ipersecrezione di aldosterone.
3. Ritenzione di Sodio e Acqua: gli ARB Stimolano la produzione di aldosterone e il riassorbimento di sodio e acqua nei reni, aumentando il volume sanguigno.
4. Effetti Cardiaci: Aumentano la contrattilità del miocardio (effetto inotropo positivo), tachicardia e ipertrofia cardiaca e infine insufficienza cardiaca congestizia.

I recettori AT2 invece sono dotati di effetti spesso opposti (vasodilatazione, effetto antinfiammatorio, vasoprotezione, effetti neuroprotettivi e importanti nello sviluppo tissutale, specialmente fetale. Inoltre promuovono angiogenesi tramite la stimolazione della secrezione di bradichinina e NO con effetti benefici su Alzheimer e vascolapatie cerebrali.

Recentemente sono stati identificati, ma non ancora ben caratterizzati, altri due tipi di recettore AT: il tipo 3 e il tipo 4.

SARTANI – meccanismo e sedi di azione

Vasodilatazione: Impediscono all’angiotensina II di legarsi al recettore AT1, riducendo la vasocostrizione e le resistenze periferiche.
Riduzione della Pressione Arteriosa: Agiscono direttamente sulle pareti arteriosa riducendo la vasocostrizione. Non inducono accumulo di bradichinina e quindi particolarmente indicati per sostituire gli ACE inibitori nei pazienti ipertesi con tosse e angioedema,
Azione Renale: aumentano la perfusione renale con un maggior afflusso derivato dalla dilatazione delle arterie glomerulari afferenti e una minore pressione intraglomerulare per effetto della vasodilatazione delle arteriole efferenti. Riducono la proteinuria e prevengono complicanze in pazienti con nefropatia diabetica o insufficienza renale cronica. Indipendentemente dalla presenza o meno di ipertensione, gli ARB svolgono un ruolo importante nel trattamento della malattia renale cronica (MRC), in particolare in presenza di albuminuria, per rallentare la progressione della malattia renale e ridurre il rischio cardiovascolare.● Per le persone con diabete di tipo 1 o di tipo 2, offrire un ARB autorizzato per la nefropatia diabetica (o un ACE-I), titolato alla dose massima autorizzata tollerata, se il rapporto albumina:creatinina urinaria (uACR) è pari o superiore a 3 mg/mmol.
● Per le persone senza diabete, offrire un ARB (o ACE-I) titolato alla dose massima tollerata autorizzata se uACR è ≥70 mg/mmol. In presenza di ipertensione, offrire se uACR è >30 mg/mmol.

● Le linee guida ADA raccomandano un ARB (o ACE-I) per le persone con diabete che presentano albuminuria per prevenire la progressione della malattia renale.
Protezione Cardiovascolare: Impiegati nel trattamento dello scompenso cardiaco, insufficienza cardiaca congestizia, nel post-infarto e nell’ipertrofia ventricolare sinistra mediante vasodilatazione che riduce il postcarico, consentendo un aumento della gittata cardiaca in caso di insufficienza cardiaca congestizia. Il valsartan in combinazione con sacubitril (Entresto® cpr 24+26 mg, 49+51 mg, 97+103 mg), inibitore della neprilisina, è raccomandato come opzione per l’insufficienza cardiaca sintomatica (sintomi di classe NYHA II-IV) con frazione di eiezione ridotta (35% o meno) in persone precedentemente sottoposte a terapia con ARB o ACE-I.
Trattamento antineoplastico complementare – Dato che l’attività AT1R dipendente da AngII regola direttamente l’angiogenesi, il rimodellamento della vascolarizzazione, le risposte pro-infiammatorie, la programmazione delle cellule staminali e l’ematopoiesi, nonché l’equilibrio elettrolitico, la modulazione di questi processi con farmaci farmacologicamente ben caratterizzati potrebbe rappresentare una preziosa opzione di trattamento complementare per i pazienti oncologici (32-37).

Usi off-label dei sartani

La terapia profilattica con ACE inibitori o ARB in soggetti con tumore al seno sottoposti a chemioterapia riduce significativamente il declino della frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS). Tuttavia, questo approccio non riduce significativamente l’incidenza complessiva di cardiotossicità e sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere meglio questo effetto (38).

Gli ARB, in particolare il losartan, migliorano significativamente la funzionalità epatica nei pazienti con steatosi epatica non alcolica, nota anche come malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica. Questo miglioramento si ottiene riducendo i livelli di transaminasi glutammico-ossalacetica. Tuttavia, gli ARB hanno un effetto limitato sui profili lipidici e sono necessarie ulteriori ricerche per comprenderne appieno il ruolo nella gestione della steatosi epatica non alcolica (39).

Gli ARB e i CCB sono utilizzati anche per trattare il fenomeno di Raynaud grazie ai loro effetti vasodilatatori. Nei casi più gravi, tuttavia, il trattamento può richiedere inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE-5) o altre terapie avanzate (40).

Secondo le linee guida AHA/ACC, gli ARB dovrebbero essere utilizzati nei pazienti con infarto miocardico recente e frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) pari o inferiore al 40%, intolleranti agli ACE-inibitori. Questi agenti aiutano a prevenire l’insufficienza cardiaca sintomatica e a ridurre il rischio di mortalità.

Effetti collaterali – Avendo un meccanismo di azione simile a quello degli ACE–inibitori, anche gli effetti collaterali sono simili. I più diffusi sono:

Cefalea
Iperkalemia specialmente se utilizzati in combinazione con diuretici risparmiatori di potassio o integratori di K
Vertigini
Ipotensione ortostatica
Astenia
Nausea e vomito
I sartani sono farmaci teratogeni, quindi controindicati in gravidanza e in pazienti che ne desiderano una a breve.

Misure precauzionali – Durante la terapia con sartani è consigliabile ridurre alimenti ricchi di potassio come banane, agrumi, pomodori, patate. Dal punto di vista farmacologico, il contemporaneo utilizzo dei FANS (ibuprofene, naprossene) può ridurre l’effetto antipertensivo dei sartani e aumentare il rischio di danno renale, soprattutto negli anziani o nei pazienti con funzione renale compromessa.

References:

Suomivuori, C.-M.; Latorraca, N.R.; Wingler, L.M.; Eismann, S.; King, M.C.; Kleinhenz, A.L.W.; Skiba, M.A.; Staus, D.P.; Kruse, A.C.; Lefkowitz, R.J.; et al. Molecular mechanism of biased signaling in a prototypical G protein–coupled receptor. Science. 2020, 367, 881–887.
Peterson, Y.K.; Luttrell, L.M. The Diverse Roles of Arrestin Scaffolds in G Protein–Coupled Receptor Signaling. Pharmacol. Rev. 2017, 69, 256–297.
Balakumar, P.; Jagadeesh, G. Structural determinants for binding, activation, and functional selectivity of the angiotensin AT1 receptor. J. Mol. Endocrinol. 2014, 53, R71–R92.
Levy BI, How to explain the differences between renin angiotensin system modulators, in Am. J. Hypertens., vol. 18, 9 Pt 2, 2005, pp. 134S–141S
de Gasparo M, Catt KJ, Inagami T, Wright JW, Unger T, International union of pharmacology. XXIII. The angiotensin II receptors, in Pharmacol. Rev., vol. 52, n. 3, 2000, pp. 415–72
Kassler-Taub K, Littlejohn T, Elliott W, Ruddy T, Adler E., Comparative efficacy of two angiotensin II receptor antagonists, irbesartan and losartan in mild-to-moderate hypertension. Irbesartan/Losartan Study Investigators, in Am J Hypertens, vol. 11, 4 Pt 1, 1998, pp. 445–53
Atkinson, J. Stroke: high blood pressure and the renin–angiotensin–aldosterone system—New developments. Front. Pharm. 2011, 2, 22.
Guyton, A.C. Blood Pressure Control—Special Role of the Kidneys and Body Fluids. Science 1991, 252, 1813–1816.
Messerli FH, Bangalore S, Bavishi C, Rimoldi SF. Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors in Hypertension: To Use or Not to Use? J Am Coll Cardiol. 2018 Apr 3;71(13):1474-1482.
Dupuis, F.; Atkinson, J.; Limiñana, P.; Chillon, J.-M. Comparative effects of the angiotensin II receptor blocker, telmisartan, and the angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cerebrovascular structure in spontaneously hypertensive rats. J. Hypertens. 2005, 23, 1061–1066.
Tronvik E, Stovner LJ, Helde G, Sand T, Bovim G., Prophylactic treatment of migraine with an angiotensin II receptor blocker: a randomized controlled trial, in JAMA, vol. 1, 289 Pt 1, 2003, pp. 65–9,
Dang A, Zhang Y, Liu G, Chen G, Song W, Wang B, Effects of losartan and irbesartan on serum uric acid in hypertensive patients with hyperuricaemia in Chinese population, in J Hum Hypertens, vol. 20, n. 1, gennaio 2006, pp. 45–50,
Daskalopoulou SS, Tzovaras V, Mikhailidis DP, Elisaf M, Effect on serum uric acid levels of drugs prescribed for indications other than treating hyperuricaemia, in Curr. Pharm. Des., vol. 11, n. 32, 2005, pp. 4161–75,
Strauss MH, Hall AS, Angiotensin receptor blockers may increase risk of myocardial infarction: unraveling the ARB-MI paradox, in Circulation, vol. 114, n. 8, 2006, pp. 838–54,
Tsuyuki RT, McDonald MA, Angiotensin receptor blockers do not increase risk of myocardial infarction, in Circulation, vol. 114, n. 8, 2006, pp. 855–60
Lévy BI, Can angiotensin II type 2 receptors have deleterious effects in cardiovascular disease? Implications for therapeutic blockade of the renin-angiotensin system, in Circulation, vol. 109, n. 1, 2004, pp. 8–13
Padia, S.H.; Carey, R.M. AT2 receptors: Beneficial counter-regulatory role in cardiovascular and renal function. Pflug. Arch. Eur. J. Physiol. 2013, 465, 99–110.
Yu, L.; Meng, W.; Ding, J.; Cheng, M. Klotho inhibits angiotensin II-induced cardiomyocyte hypertrophy through suppression of the AT1R/beta catenin pathway. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2016, 473, 455–461.
Rompe, F.; Artuc, M.; Hallberg, A.; Alterman, M.; Ströder, K.; Thöne-Reineke, C.; Reichenbach, A.; Schacherl, J.; Dahlöf, B.; Bader, M.; et al. Direct Angiotensin II Type 2 Receptor Stimulation Acts Anti-Inflammatory Through Epoxyeicosatrienoic Acid and Inhibition of Nuclear Factor κB. Hypertension 2010, 55, 924–931.
Gao, L.; Wang, W.-Z.; Wang, W.; Zucker, I.H. Imbalance of Angiotensin Type 1 Receptor and Angiotensin II Type 2 Receptor in the Rostral Ventrolateral Medulla: Potential Mechanism for Sympathetic Overactivity in Heart Failure. Hypertension 2008, 52, 708–714.
Potential of antihypertensive drugs for the prevention and treatment of Alzheimer’s disease, in Expert Review of Neurotherapeutics, vol. 8, n. 9, settembre 2008, p. 1286,
Royea, J.; Hamel, E. Brain angiotensin II and angiotensin IV receptors as potential Alzheimer’s disease therapeutic targets. GeroScience 2020, 42, 1237–1256.
Albiston AL, Mustafa T, McDowall SG, Mendelsohn FA, Lee J, Chai SY, AT4 receptor is insulin-regulated membrane aminopeptidase: potential mechanisms of memory enhancement, in Trends Endocrinol. Metab., vol. 14, n. 2, marzo 2003, pp. 72–7.
Kim, J.-H.; Afridi, R.; Cho, E.; Yoon, J.H.; Lim, Y.-H.; Lee, H.-W.; Ryu, H.; Suk, K. Soluble ANPEP Released From Human Astrocytes as a Positive Regulator of Microglial Activation and Neuroinflammation: Brain Renin–Angiotensin System in Astrocyte–Microglia Crosstalk. Mol. Cell. Proteom. 2022, 21, 100424.
Labandeira-Garcia, J.L.; Rodríguez-Perez, A.I.; Garrido-Gil, P.; Rodriguez-Pallares, J.; Lanciego, J.L.; Guerra, M.J. Brain Renin-Angiotensin System and Microglial Polarization: Implications for Aging and Neurodegeneration. Front. Aging Neurosci. 2017, 9, 129.
Kramár, E.A.; Krishnan, R.; Harding, J.W.; Wright, J.W. Role of nitric oxide in angiotensin IV-induced increases in cerebral blood flow. Regul. Pept. 1998, 74, 185–192.
Valero-Esquitino, V.; Lucht, K.; Namsolleck, P.; Monnet-Tschudi, F.; Stubbe, T.; Lucht, F.; Liu, M.; Ebner, F.; Brandt, C.; Danyel, L.A.; et al. Direct angiotensin type 2 receptor (AT2R) stimulation attenuates T-cell and microglia activation and prevents demyelination in experimental autoimmune encephalomyelitis in mice. Clin. Sci. 2015, 128, 95–109.
Savoia, C.; Ebrahimian, T.; He, Y.; Gratton, J.-P.; Schiffrin, E.L.; Touyz, R.M. Angiotensin II/AT2 receptor-induced vasodilation in stroke-prone spontaneously hypertensive rats involves nitric oxide and cGMP-dependent protein kinase. J. Hypertens. 2006, 24, 2417–2422.
Siragy, H.M.; Carey, R.M. The subtype 2 (AT2) angiotensin receptor mediates renal production of nitric oxide in conscious rats. J. Clin. Investig. 1997, 100, 264–269.
Chai, S.Y.; Fernando, R.; Peck, G.; Ye, S.-Y.; Mendelsohn, F.A.O.; Jenkins, T.A.; Albiston, A.L. What’s new in the renin-angiotensin system?: The angiotensin IV/AT4 receptor. CMLS Cell. Mol. Life Sci. 2004, 61, 2728–2737.
Abadir, P.M.; Periasamy, A.; Carey, R.M.; Siragy, H.M. Angiotensin II Type 2 Receptor–Bradykinin B₂ Receptor Functional Heterodimerization. Hypertension 2006, 48, 316–322.
Gingras, B.; Rodier, G.; Giasson, E.; Coulombe, P.; Chassagne, C.; Meloche, S. Expression of angiotensin type II receptor downregulates Cdk4 synthesis and inhibits cell-cycle progression. Oncogene 2003, 22, 2633–2642.
Cubillos-Rojas, M.; Schneider, T.; Bartrons, R.; Ventura, F.; Rosa, J.L. NEURL4 regulates the transcriptional activity of tumor suppressor protein p53 by modulating its oligomerization. Oncotarget 2017, 8, 61824–61836.
Fujihara, S.; Morishita, A.; Ogawa, K.; Tadokoro, T.; Chiyo, T.; Kato, K.; Kobara, H.; Mori, H.; Iwama, H.; Masaki, T. The angiotensin II type 1 receptor antagonist telmisartan inhibits cell proliferation and tumor growth of esophageal adenocarcinoma via the AMPKα/mTOR pathway in vitro and in vivo. Oncotarget 2017, 8, 8536–8549.
Du, H.; Liang, Z.; Zhang, Y.; Jie, F.; Li, J.; Fei, Y.; Huang, Z.; Pei, N.; Wang, S.; Li, A.; et al. Effects of Angiotensin II Type 2 Receptor Overexpression on the Growth of Hepatocellular Carcinoma Cells In Vitro and In Vivo. PLoS ONE 2013, 8, e83754.
Perini, M.V.; Dmello, R.S.; Nero, T.L.; Chand, A.L. Evaluating the benefits of renin-angiotensin system inhibitors as cancer treatments. Pharmacol. Ther. 2020, 211, 107527.
Renin-angiotensin system blockade at the level of the angiotensin converting enzyme or the angiotensin type-1 receptor: similarities and differences. Stergiou GS, Skeva II.Curr Top Med Chem. 2004;4(4):473-81.
Dong H, Yao L, Wang M, Wang M, Li X, Sun X, Yu X, Guo J, Li X, Xu Y. Gli ACEI/ARB possono prevenire la cardiotossicità causata dalla chemioterapia nel carcinoma mammario in fase iniziale? – Una meta-analisi di studi domizzati. Transl Cancer Res. 2020 novembre; 9 (11):7034-7043.
Meng C, Song Z, Zhang L, Geng Y, Sun J, Miao G, Liu P. Effetti del losartan nei pazienti con NAFLD: una meta-analisi di uno studio clinico randomizzato controllato. Open Life Sci. 2023; 18 (1):20220583.
Fernández-Codina A, Cañas-Ruano E, Pope JE. Gestione del fenomeno di Raynaud nella sclerosi sistemica: un approccio pratico. J Scleroderma Relat Disord. 2019 giugno; 4 (2):102-110.

Emotrasfusioni