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Oncologia

Checkpoint immunitari nella terapia oncologica

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L’immunoterapia oncologica ormai dispone di numerosi presidi: citochine esogene, vaccini terapeutici, cellule effettrici tumore-specifiche. Più recentemente sono comparsi i modulatori dei checkpoint immunitari e agonisti della costimolazione dei recettori per superare i meccanismi immunosoppressivi indotti dalla neoplasia. Tutto ciò nella strategia terapeutica globale che vede da un lato la capacità del sistema immunitario di distruggere le cellule neoplastiche o corpi estranei riconosciuti come “non self” e dall’altro lato la capacità delle cellule cancerose di resistere o eludere il “controllo” del sistema immunitario.

Clinicamente è accertato che le persone con sistema immunitario compromesso sono destinate a sviluppare con maggior frequenza le malattie neoplastiche.  

L’obiettivo dell’immunoterapia anti-cancro è quello di potenziare o ripristinare la capacità del sistema immunitario di rilevare e distruggere le cellule tumorali e “non self” superando i meccanismi con cui i tumori eludono e sopprimono la risposta immunitaria.


checkpoint immunitari sono regolatori di processi chiave del sistema immunitario. Queste molecole rappresentano i modulatori delle vie di segnalazione responsabili della tolleranza immunologica che previene la distruzione di cellule “self” da parte del sistema immunitario. Essi sono responsabili del riconoscimento degli antigeni presentati dal complesso maggiore di istocompatibilità (MHC).

Un numero crescente di prove dimostra che un meccanismo primario attraverso il quale i tumori sfuggono al sistema immunitario è l’ingaggio ed alterazione di checkpoint immunitari.

La terapia del checkpoint ha rivoluzionato il trattamento del cancro, mettendo il corpo del paziente in condizione di combattere il tumore con le sue proprie armi.

CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4) o CD152 – Il primo recettore checkpoint che è stato studiato e testato con successo come bersaglio di immunoterapia è CTLA-4, conosciuta anche come CD152, proteina appartenente alla superfamiglia delle Ig espressa sui linfociti T CD4+ e CD8+ attivati. La  funzione primaria del CTLA- 4 è attivata in seguito al legame con i ligandi B7-1 e B7-2 presenti sulle cellule di presentazione (APCs) ed è quella di down-regolare l’estensione dell’attivazione dei linfociti T citotossici immaturi presenti ancora nei linfonodi contrastando il segnale co-stimolatorio erogato da CD28.  Il gene responsabile della codifica del CTLA-4 si trova sul cromosoma 2 in esseri umani.

CD28 – è una glicoproteina dimerica transmembrana anch’essa facente parte della superfamiglia delle immunoglobuline. Questa molecola è espressa su quasi tutti i linfociti T CD4+ umani e su circa la metà dei linfociti T CD8+. La sua funzione consiste nello stimolare  la crescita e proliferazione dei linfociti T citotossici e viene attivata dal legame con i due ligandi specifici CD80 e CD86 (detti anche B7-1 e B7-2) presenti sulle cellule di presentazione (APCs) costitute da  linfociti B, cellule dendritiche e macrofagi.

PD-1 –  “Programmed Death 1 (PD-1)” o “Morte programmata 1”: è un recettore co-inibitore nella famiglia CD28/ TL-4 e funziona come un regolatore negativo del sistema immunitario. L’interazione tra il PD1 e i suoi ligandi PD-L1 e PD-L2, sopprime la risposta immunitaria contro gli antigeni del proprio corpo “self cells” chiamata autoimmunità. Rispetto al CTLA-4 agisce più tardi, e inibisce i linfociti-T iperattivi in ogni parte del corpo. Tumori molto aggressivi come il melanoma esprimono PD-L1 sulla loro superficie e in questo modo riescono adingannare il nostro sistema immunitario disattivando i linfociti-T. Di recente sono stati sviluppati nuovi trattamenti antitumorali che riescono a riaccendere la risposta immunitaria contro queste cellule cancerose bloccando le interazioni tra PD-1 e PD-L1, e così ripristinando la funzione dei linfociti-T. (36-38).

A) CHECKPOINT IMMUNITARI STIMOLATORI

A1) Checkpoint immunitari stimolatori della famiglia TNF-R: 

  • CD27 – Questa molecola è vitale per la generazione delle cellule T della memoria; supporta l’espansione antigene-dipendente delle cellule T naïve. CD27 è inoltre un marcatore delle cellule B della memoria. L’attività di CD27 è governata dalla disponibilità temporanea del suo ligando, CD70, presente sui linfociti e sulle cellule dendritiche. La co-stimolazione di CD27 sopprime la funzione effettrice dei linfociti Th17.  Attualmente è in fase di formulazione la molecola CDX-1127, un agonista che funge da anticorpo monoclonale anti-CD27, efficace al momento in modelli animali.
  • CD40 – Questa molecola, presente su una varietà di cellule del sistema immunitario (incluse le cellule presentanti l’antigene) riconosce il suo ligando CD40L, conosciuto altrimenti come CD154 ed è temporaneamente espressa sulla superficie dei linfociti T CD4+ T attivati, come il suo ligando. La via di segnalazione mediata da CD40 permette alle cellule dendritiche di maturare e dunque di scatenare a valle l’attivazione e la differenziazione dei linfociti T. Attualmente è stato formulato un anticorpo monoclonale anti-CD40, adesso posseduto da una società svizzera.
  • OX40  Questa molecola, anche denominata CD134, ha come ligando OX40L/CD252. Come CD27, OX40 promuove l’espansione dei linfociti T effettori e della memoria; ad ogni modo, è anche conosciuto come inibitore della differenziazione e della funzione dei linfociti T regolatori (ad esempio inibendo la loro produzione di citochine) OX40 è temporaneamente espresso in seguito all’acquisizione del TCR (Recettore dei linfociti T) ed è qui che risiede il suo valore come bersaglio terapeutico: può essere up-regolato nella maggior parte dei linfociti T presenti in lesioni infiammatorie recentemente attivati (da antigeni). Si è dimostrato che gli anticorpi monoclonali anti-OX40 hanno un’utilità clinica in tumori allo stadio avanzato  Attualmente sono in fase di elaborazione tre farmaci che interagiscono con OX40: MEDI0562 un agonista umano per OX40; MEDI6469, un agonista murino per OX4; MEDI6383, un agonista di OX40
  • GITR – “Glucocorticoid-Induced TNFR family Related gene”, “gene correlato alla famiglia del TNFR indotto dai glucocorticoidi”; stimola l’espansione dei linfociti T, inclusi i Treg.  Il ligando di GITR è espresso principalmente sulle cellule dendritiche (cellule presentanti l’antigene). Gli anticorpi anti-GITR sembrano promuovere una risposta anti-tumorale attraverso la perdita della stabilità cellulare del lignaggio dei Treg

A2) Checkpoint immunitari stimolatori della superfamiglia ICOS – “Inducible T-cell costimulator”, “Costimolatore inducibile dei linfociti T”, detta anche CD278, è espressa dai linfociti T attivati. Il suo ligando è ICOSL, espresso principalmente sui linfociti B e sulle cellule dendritiche. Questa molecola sembra essere importante nella funzione effettrice dei linfociti T

A3) Checkpoint immunitari stimolatori della superfamiglia B7-CD28 – CD28 è stato il bersaglio del “superantagonista” TGN1412 che causava diverse reazioni infiammatorie nei primi studi clinici effettuati a Londra, Marzo 2006.

A4) Altri Checkpoint immunitari stimolatori – 

  • CD137 Detta anche 4-1BB; quando interagisce col suo ligando, stimola la proliferazione dei linfociti T. La via di segnalazione mediata da CD137 inibisce la morte cellulare programmata dei linfociti T, in particolar modo i linfociti T CD8+ T.  Al 2018 è disponibile un farmaco (lipocalina) bi-specifica per CD137 e HER2.
  • CD122Questa molecola rappresenta la sub-unità beta del recettore dell’IL2 (Interleuchina 2); questo recettore aumenta i tassi di proliferazione dei linfociti T CD8+. Attualmente è in fase di sperimentazione una citochina stimolatoria basata sulla struttura di CD122, detta NKTR-214. Attualmente lo studio è in Fase 1 e i risultati sono stati annunciati nel 2016, Novembre.

B) CHECKPOINT IMMUNITARI INIBITORI: I checkpoint inibitori sono   anticorpi che si legano a CTLA-4 e bloccano il suo segnale immunosoppressivo. Di conseguenza, le cellule T attivate, incluse  quelle attivate dagli antigeni tumorali, possono continuare a proliferare, produrre citochine ed esercitare le loro funzioni effettrici citotossiche nel microambiente tumorale.

  • A2AR – “Adenosine A2A receptor”, “Recettore A2A dell’adenosina”; è un checkpoint immunitario considerato molteplici volte nella onco-immunologia a causa della presenza di adenosina nel microambiente immunitario. L’adenosina si lega ad A2AR e ciò scatena un meccanismo a retroazione negativa (feedback negativo) che sopprime la risposta immunitaria. Il microambiente tumorale, difatti, possiede concentrazioni relativamente alte di adenosina.
  • B7-H3 detto anche CD276, venne originariamente definito come “molecola co-stimolatoria” della risposta immunitaria; al giorno d’oggi è invece definito come “co-inibitore” della risposta immunitaria.  Al 2018 è in fase di sperimentazione un anticorpo monoclonale (detto MGA271) che possiede un frammento Fc ottimizzato per il legame con B7-H3. I recettori di B7-H3 non sono stati ancora identificati.
  • B7-H4 – detto anche VTCN1, è espresso da cellule tumorali e dai macrofagi associati al tumore; gioca un ruolo nella fase di “tumour escape”.
  • BTLA  “B and T Lymphocyte Attenuator” (Attenuatore dei linfociti B e T), detta anche CD272; ha come ligando HVEM (Herpesvirus Entry Mediator). L’espressione di BTLA sulla superficie dei linfociti CD8+ umani è gradualmente down-regolata dal fenotipo naive fino a quello pienamente differenziato (effettore); diversi linfociti T CD8+ umani tumore-specifico esprimono livelli alti di BTLA.
  • CTLA-4  “Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated protein 4” (Proteina 4 associata ai linfociti T citotossici); denominata anche CD152; è il bersaglio del farmaco Ipilimumab (Yervoy®), approvato dalla FDA nel marzo 2011 per la cura del melanoma. L’espressione di CTLA-4 sui linfociti T(reg) modula i tassi di proliferazione dei linfociti T. Di conseguenza, le cellule T attivate, incluse  quelle attivate dagli antigeni tumorali, possono continuare a proliferare, produrre citochine ed esercitare l’azione citotossica nel microambiente tumorale.
  • IDO  “Indoleamine 2,3-dioxygenase”; un enzima coinvolto nel catabolismo del triptofano che possiede anche proprietà da checkpoint immunitario inibitore. Analogo a IDO c’è TDO (tryptophan 2,3-dioxygenase), un enzima che sopprime le cellule T e NK, genere e attiva i T(regs) e le cellule mieloderivate inibitrici della risposta immunitaria. Promuove inoltre l’angiogenesi tumorale  Attualmente sono in fase di elaborazione dei farmaci che inibiscono le vie di segnalazione mediate da IDO
  • KIR  “Killer-cell Immunoglobulin-like Receptor”, è un recettore per le molecole del MHC di Classe I” presente sulle cellule Natural Killer. Attualmente è in fase di sperimentazione un anticorpo monoclonale (Lirilumab) anti-KIR.
  • LAG3  “Lymphocyte Activation Gene-3” o “Gene-3 per l’attivazione dei linfociti”; sopprime una risposta immunitaria interagendo sia con i linfociti T Regolatori (T-Regs) che interagendo direttamente con i linfociti T CD8+ Attualmente è in fase di sperimentazione (Fase I) un anticorpo monoclonale anti-LAG3, denominato BMS-986016.
  • PD-1 inibitori (anticorpi monoclonali)  “Programmed Death 1 (PD-1)” o “Morte programmata 1”; è un recettore che possiede due ligandi: PD-L1 e PD-L2. L’interazione tra il PD1 e i suoi ligandi espressi dalle cellule tumorali, blocca la proliferazione delle cellule T, il rilascio delle citochine e la citotossicità. Gli inibitori del checkpoint PD-1 migliorano la risposta immunitaria contro le cellule tumorali. La Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato di 2 anticorpi monoclonali inibitori del PD-1: pembrolizumab (Keytruda®) per la terapia del melanoma e Nivolumab (Opdivo®) per carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), approvato in Italia anche per carcinoma del rene e  linfoma. Naturalmente questi trattamenti espongono il paziente al rischio di reazioni autoimmuni e il bilanciamento della terapia deve essere attentamente controllato.
  • TIM-3  “T-cell Immunoglobulin domain and Mucin domain 3”, ovvero “Dominio immunoglobulinico delle cellule T e Dominio Mucina 3”, espressa sui linfociti T CD4+ umani attivati. Essa regola la secrezione delle citochine secrete da Th1 e Th17  TIM-3 agisce da regolatore negativo della funzione dei linfociti Th1/Tc1, scatenando la morte cellulare mediante interazione con il suo ligando, la galectina-9.
  • VISTA  –  “V-domain Ig suppressor of T cell activation”, ovvero “Immunoglobulina con dominio V, inibitore dell’attivazione delle cellule T”. La sua presenza viene rilevata sulle cellule emopoietiche e pertanto anche sui leucociti che infiltrano il tumore. L’inibizione (“blockade”) di vista potrebbe rivelarsi una strategia efficace per un ampio spettro di tumori solidi.

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