Ginecologia, Novità, Oncologia

Lichen sclero-atrofico vulvare

Il Lichen sclero-atrofico vaginale (LSA) è una malattia infiammatoria cronica, recidivante e autoimmune che interessa prevalentemente la cute e il tessuto sottocutaneo perivulvare ma, nel 6% dei casi, può interessare anche altri distretti cutanei.  Descritta per la prima volta nel 1887 con il nome di ”craurosi vulvare”, “distrofia vulvare”, “white-spot-disease”.  Tutti questi termini sono stati abbandonati e sostituiti dal termine “lichen sclero-atrofico” che viene attualmente utilizzato sia per le lesioni genitali ed extragenitali (1-14).  

Diagnosi: si basa sul reperto ispettivo e sulla sintomatologia (dolore, prurito, disuria e dispareunia). La diagnosi precoce e il monitoraggio continuo sono molto importanti  per il rischio di degenerazione neoplastica (carcinoma vulvare squamoso)  (146-153). All’ispezione visiva la cute perivulvare si presenta coperta da placche poligonali di colorito bianco-avorio che dà il nome alla malattia (“white-spot-disease”). I siti caratteristici coinvolti sono il solco interlabiale, piccole labbra e grandi labbra, clitoride e cappuccio del clitoride, e la zona del perineo e perianale, dando origine alla caratteristica forma a “otto”.  Negli stadi precoci le lesioni possono interessare una piccola zona. Con il progredire della malattia, la cute perineale e ano-genitale presenta estensione sempre maggiore della sclerosi cutanea accompagnata da eritema, zone di iperpigmentazione che si alternano ad aree di depigmentazione. Le labbra si assottigliano progressivamente, l’introitus vaginale si restringe fino a rendere i rapporti sessuali dolorosio impossibili  (dispareunia). Siccome il LSA inizia con sintomi aspecifici e inusuali, in caso di sospetto clinico è necessaria una conferma istopatologica (15-24). 

Diagnosi differenziale: Le principali patologie con le quali è necessario effettuare una diagnosi differenziali sono il lichen planus (LP), il lichen simplex cronico, la vitiligine, il pemfigoide delle mucose e della vulva, acrodermatite cronica atrofica e le neoplasie intraepiteliale. Ci sono casi in cui può essere impossibile distinguere tra LSA e LP sia sulla base della clinica o le caratteristiche istologiche. Questi casi sono descritti come sindrome di sovrapposizione e spesso mostrano scarsa risposta al trattamento (25-43).

Etiopatogenesi:

  1. Teoria immunitaria: malattia autoimmunitaria in pazienti geneticamente predisposti, anamnesi personale e/o familiare positiva per malattie autoimmuni. Concomitanti patologie autoimmuni sembrano ricoprire un ruolo favorente l’insorgere del LSA. Le malattie autoimmuni più comuni in questo gruppo sono tiroidite autoimmune (12%), alopecia areata (9%), vitiligine (6%), e anemia perniciosa (2%).  IgG  anti-ECM1 (anticorpi anti matrice cellulare di tipo 1) sono state dimostrate nel siero del 74% delle donne con LSA ano-genitali rispetto al 7% dei controlli. Le IgG anti-ECM1 sono più frequenti dopo 12 mesi circa dall’inizio del LSA,  il che suggerisce che ECM1 autoreattività potrebbe essere coinvolta nella progressione piuttosto che nell’avvio della malattia. La MEC è costituita da diverse tipi di glicoproteine, proteoglicani e da acido ialuronico. Nella maggior parte degli animali il componente più abbondante nella MEC è il collagene. A livello cutaneo l’ECM1 ha un ruolo nella organizzazione strutturale del derma, legandosi al perlecan, metalloproteinasi della matrice-9, e fibulina.  ECM1 aiuta a regolare la funzionalità della membrana basale e delle fibrille interstiziali di collagene. Anticorpi anti-membrana basale (BMZ) [BP180 e BP230] sono stati trovati in un terzo dei pazienti con LSA vulvare  (44-67). 
  2. Fattori locali:  Altri fattori di rischio sono pregressi interventi chirurgici locali, pregresse patologie flogistiche, vaginiti e vulviti batteriche e virali e soprattutto l’irritazione cutanea cronica provocata da ambiente locale umido-occlusivo, come per esempio si verifica in caso di persone allettate e con esposizione cronica a urina, sembrano svolgere un ruolo favorente sull’insorgenza della LSA (1-14).  
  3. Epstein-Barr Virus: Il virus di Epstein-Barr (EBV) DNA è stato trovato nel 26,5% di 34 biopsie vulvari di pazienti con LSA rispetto allo 0% nei controlli. Studi futuri dovranno chiarire se EBV in realtà svolge un ruolo etiologico nei casi di LSA.
  4. Borrelia burgdorferi (BB) –  la borreliosi è una malattia da spirocheta trasmessa dalla puntura di zeccaGli studi condotti per confermare un’associazione fra LSA e malattia di Lyme, causata dalla spirocheta Borrelia burgdorferi, hanno prodotto risultati contrastanti.  A favore concorrono alcuni segni caratteristici della m. di Lyme come   l’eritema cronico migrante “a occhio di bue”, linfocitoma e acrodermatite cronica atrofica  e la presenza di BB (tecnica PCR) nel 26% delle lesioni LSA. La dimostrazione del link fra BB e LSA è indirettamente confermata dai risultati positivi ottenuti dalla terapia  sistemica con penicilline e cefalosporine in pazienti con lichen sclerosus che non avevano risposto alla terapia locale con pomata al cortisone (36-54). 
  5. Altri patogeni – ci sono pochi altri microrganismi che possono essere sospettati di rivestire un ruolo etiologico nell’insorgenza di LSA:  Virus dell’epatite C,   Human Papilloma Virus (55-57). 
  6. Fattori ormonali: I livelli sierici di diidrotestosterone (DHT) sono significativamente ridotti nelle pazienti con LSA vulvare non trattati. Questi risultati sembrano suggerire che la diminuita attività  della 5-α-reduttasi è un fattore di rischio per LSA. La valutazione immunoistochimica dei recettori degli androgeni in pazienti LSA genitale e extragenitali ha dimostrato, in studi recenti, la diminuzione di tali recettori parallelamente alla progressione della malattia. L’emergere di tale dato ha reso meno attuale la terapia con pomate al testosterone  (57,58).

Frequenza: Il lichen sclero-atrofico si manifesta più frequentemente nelle femmine  e nel periodo pre-menopausa con una frequenza dell’1,7% di tutte le patologie ginecologiche in menopausa. Può manifestarsi anche nelle donne in età fertile e nelle bambine in epoca pre-puberale (frequenza 0.1%). 

 Evoluzione: normalmente e senza terapia l’evoluzione prevede il peggioramento della sclerosi cutanea, comparsa di cicatrici e alterazioni significative dell’architettura vulvare. Le piccole labbra possono scomparire o fondersi, il clitoride intrappolato sotto il tessuto cicatriziale. L’ostio vulvare e uretrale può diventare stenotico con difficoltà all’emissione di urina e dispareunia. Rara è la remissione spontanea della malattia mentre è frequente la degenerazione neoplastica (147-156). 

Terapia:  non c’è terapia eziologica, ma un trattamento adeguato e precoce può impedire o limitare la distruzione delle strutture anatomiche e la degenerazione neoplastica carcinoma a cellule squamose (SCC) (157-159). 

  • Pomata al cortisone: applicazioni locali di cortisone in pomata (clobetasol dipropionato 0.5%,  Clobesol® crema 0,5% 30 gr), una volta al giorno, meglio se alla sera, per 15-20 giorni. L’applicazione locale di clobetasol permette di ridurre rapidamente la componente autoimmune e i sintomi più fastidiosi, soprattutto il prurito notturno. 
  • In seguito potrebbe essere opportuno utilizzare una pomata di testosterone propionato al 2% per migliorare il trofismo del tessuto vulvare, eliminare del tutto il prurito e la secchezza, e recuperare una buona risposta sessuale. 
  • Pomata alla vitamina E: Il senso di secchezza può essere ridotto anche da una pomata alla vitamina E, applicata quotidianamente al mattino. 
  • Stretching e automassaggi possono ridare elasticità ai muscoli perineali che circondano l’ostio vulvare, riducendo la dispareunia
  • Inibitori della calcioneurina per applicazione locale
  • HRT sistemica: infine, se all’atrofia vulvare si associa secchezza vaginale, si può ricorrere a estrogeno-terapia vaginale,  se non esistono specifiche, e rare, controindicazioni (3-6).
  • Fototerapia e terapia fotodinamica possono essere utilizzate come opzioni terapeutiche in rari casi refrattari al trattamento già citato. 
  • Terapia chirurgica: la chirurgia è limitato ai processi cicatriziali che portano a compromissioni funzionali. Negli uomini, la circoncisione è efficace nella maggior parte dei casi ma le recidive sono molto frequenti.

L’approccio terapeutico, sostanzialmente, non cambia, ad eccezione ovviamente del testosterone e degli estrogeni, che non vanno somministrati prima della pubertà (90-156).

fibroina di seta - E’ una seta al 100% privata della sericina, componente allergenica, e trattata con un antimicrobico permanente non-migrante a base di ammonio quaternario. Questa sostanza antibatterica e antimicotica si lega permanentemente alla seta e non viene ceduta mai alla cute.  In tal modo il tessuto si dimostra efficace:
- nel favorire il giusto equilibrio idrolipidico della pelle, svolgendo un’azione emolliente e lenitiva;
- nel prevenire la colonizzazione della pelle da parte di batteri e funghi patogeni, senza alterare la naturale flora cutanea;
- nel migliorare molti sintomi cutanei, tra cui prurito, secchezza e bruciore, senza alcun rischio di tossicità, né immediata né ritardata.
Questo tessuto, dotato di un’attività terapeutica formidabile, è stato classificato come dispositivo medico di classe A e incluso nelle linee guida europee per la cura della dermatite atopica nei bambini. Regno Unito, Svizzera, Svezia, Austria e Olanda prvedono la prescrivibilità a carico del SSN. 

Studi preliminari indicano che la biancheria intima (Dermasilk Intimo®, Alpretec SRL, Italia), realizzata con questo tessuto riduce significativamente i disturbi da Candida albicans (vulviti e vaginiti) e, appunto, il lichen sclerosus. La fibroina di seta, grazie alla sua capacità di assorbire umidità fino al 30% del proprio peso, e la capacità di mantenersi asciutto disperdendo velocemente l’umidità in eccesso, migliora anche le ragadi in allattamento, l’intertrigine del solco sottomammario e delle pieghe inguinali,  le infezioni cutanee da Staphilococcus aureus e simili.

La fibroina di seta, infine, riduce le superinfezioni batteriche  cutanee che sono una pesante complicanza delle ustioni. 

Buoni risultati sono stati ottenuti anche in campo pediatrico: nelle bambine in età prepuberale affette da vulviti infiammatorie ricorrenti l’intimo DermaSilk è utile sia nei casi di vulvite infettiva che in quelli di vulvite irritativa non-specifica. Gli slip DermaSilk® possono svolgere un importante ruolo nella gestione degli episodi acuti per una rapida riduzione dei sintomi, così come nella terapia di mantenimento per prevenire le recidive e nella prevenzione delle sovrainfezioni batteriche e micotiche.

Misure preventive:

  • delicata detersione delle zone intime: Cliakè® detergente intimo (Bisabololo, Pantenolo), Nivea® detergente intimo (Aloe), Gyno-Canesten inthima® (ac. lattico, glicina e loto), Alkagyn® intimo detergente (aloe), Saugella® dermoliquido (salvia), Tantum rosa® detergente (calendula + zantalena + enotera), 
  •  Evitare di indossare biancheria intima sintetica, come jeans e pantaloni troppo stretti, poiché trattengono umidità e calore creando condizioni favorevoli allo sviluppo di agenti patogeni. Analogo discorso per i salvaslip, che durante il flusso mestruale dovrebbero essere cambiati frequentemente. Il continuo sfregamento dell’indumento contro i genitali può inoltre causare irritazioni locali. Meglio quindi scegliere il cotone, che rispetto alle fibre sintetiche garantisce una miglior traspirazione.
  • Utilizzare sempre il condom nei rapporti sessuali occasionali; se si sospetta un’infezione (segnalata da sintomi come prurito e perdite maleodoranti) è importante il riposo sessuale fino alla diagnosi medica e, qualora questa sia positiva, sino al termine dell’eventuale terapia antibiotica. Estendere sempre la cura al proprio partner, anche se privo di sintomi.
  • Evitare l’utilizzo comune di asciugamani e biancheria intima, a casa, in albergo, o in qualsiasi altra condizione.
  • Evitare di stare a lungo con il costume da bagno umido.
  •  Seguire una dieta sana ed equilibrata (ridurre, in particolare, il consumo di dolci e zuccheri semplici).

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Novità, Oncologia

Proteina tumorale p53

La proteina p53, modulata dal gene TP53 collocato sul cromosoma 17 esattamente in 17p13.1, regola la crescita e la divisione cellulare e riveste un ruolo importante nell’arresto della proliferazione delle cellule anormali e quindi nello sviluppo di neoplasie. E’ detta anche Antigene tumorale cellulare p53, Soppressore tumorale p53, Fosfoproteina p53, Antigene NY-CO-13, Oncosoppressore p53. E’ stata identificata nel 1979 da 6 gruppi di ricercatori:  DeLeo et al. 1979, Kress et al. 1979, Lane & Crawford 1979, Linzer & Levine 1979, Melero et al. 1979, Smith et al. 1979. E’ composta da 393 aminoacidi e deve il suo nome alla sua massa molecolare: pesa infatti 53 kDa (1-10). 

Meccanismo d’azione: la proteina p53 interviene con diversi meccanismi:

  • attiva la riparazione del DNA danneggiato (se il DNA è riparabile), inducendo la trascrizione di geni riparatori del DNA come GADD45;
  • in seguito a danni del DNA p53 viene fosforilata da ATM e in tale forma può agire come fattore di trascrizione, migra nel nucleo, si lega a p21 inducendone la trascrizione e portando così al blocco del ciclo cellulare inibendo il complesso cdk4-cdk6/ciclina D;
  • in caso di danno irreparabile, può dare inizio all’apoptosi, inducendo la trascrizione di Noxa
  • se il DNA viene riparato, la proteina p53 viene degradata da MDM2 e quindi  c’è la ripresa del ciclo cellulare.

Può dunque indurre l’arresto della crescita cellulare, l’apoptosi e la senescenza cellulare (11-23).

La p53 partecipa all’apoptosi neuronale da malattie neurodegenerative come la sclerosi multipla, la corea di Huntington, la malattia di Alzheimer, la malattia di Parkinson e la sclerosi laterale amiotrofica. Dunque delle molecole che preverrebbero l’attivazione o l’attività di p53 in queste malattie neurologiche, potrebbero costituire dei farmaci di estremo beneficio per rallentare la loro progressione (23-38).

Mutazioni del gene PT53  sono state osservate in molti pazienti affetti da neoplasie. Tali mutazioni compromettono la funzionalità del gene e annullano le proprietà oncosoppressive della proteina p53.   I pazienti neoplastici che possiedono mutazioni a livello del gene PT53 hanno una prognosi sfavorevole della malattia rispetto ai pz. in cui il gene è normale. La caratterizzazione delle mutazioni del gene PT53, su cellule cancerose o normali, mediante il sequenziamento automatico a tecnologia fluorescente del DNA può essere quindi impiegata come marker per l’outcome terapeutico e come rivelatore di rischio neoplastico (39,40).

Cercare di ripristinare la funzionalità del gene sarebbe un ulteriore passo avanti per la cura di molte neoplasie e malattie degenerative (41).

MDM2 è una oncoproteina sovraespresso in vari tipi di neoplasie.  La sua funzione primaria è quella di inibire l’attività della proteina p53 nell’ottica di una condizione di equilibrio funzionale intesa a modulare l’azione della proteina p53 limitandone l’azione in caso di necessità. MDM2 favorisce la degradazione cellulare e l’apoptosi oppure la ripresa del ciclo mitotico a seconda delle situazioni (52-59). La sua secrezione è modulata dalla stessa proteina p53 (42-52).

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Oncologia

Tamoxifene

Il tamoxifene (C26H29NO) è un farmaco che appartiene alla classe degli antiestrogeni non steroidei; è un derivato del trifeniletilene, precursore anche del più utilizzato clomifene citrato

Introdotto in commercio negli anni ’90, rappresenta ancora oggi il cardine della terapia endocrinologica del carcinoma della mammella femminile e maschile sia dopo l’intervento chirurgico di prima istanza, sia dopo l’eventuale recidive; è inoltre utilizzato per la prevenzione del cancro mammario controlaterale (riduzione del 50% del rischio). La terapia con TMX determina un miglioramento assoluto del 9% in termini di sopravvivenza a 10 anni nelle pazienti con cancro mammario. E’ inoltre utilizzato, come alternativa al CC, per indurre ovulazione nelle pazienti PCOS anovulatorie resistenti al clomifene. 

Il tamoxifene, agisce per competizione recettoriale con gli estrogeni: occupando il sito recettoriale estrogenico impedisce l’azione degli estrogeni che trovano il recettore già occupato.  

I tumori con recettori per gli estrogeni sulla superficie delle cellule si definiscono “positivi ai recettori per gli estrogeni”, tumori ER-positivi. Questi tumori rispondono bene al trattamento con tamoxifene anche se numerosi studi hanno dimostrato che il farmaco può essere altrettanto efficace nei tumori ER-negativi.

Il TMX è commercializzato in Italia con il nome di Nolvadex® che si presenta in forma di compresse da 10 e 20 mg. La posologia è di 20 mg/die, da assumersi preferibilmente sempre alla stessa ora; viene assorbito a livello intestinale e viaggia in circolo legato all’albumina plasmatica per raggiungere gli organi target.

Giacché il tamoxifene può causare senso di nausea e  lasciare un sapore metallico in bocca, alcune pazienti preferiscono prenderlo durante i pasti. Normalmente il trattamento con il tamoxifene è prescritto per cinque anni, anche se alcuni oncologi lo prescrivono per due anni e altri a tempo indeterminato. Attualmente si ritiene che cinque anni siano la durata ideale per le pazienti in pre-menopausa, mentre per le pazienti in post-menopausa la durata è variabile.

Effetti collaterali comuni

SINDROME PRE-MENOPAUSALE. Vampate di calore, sudorazioni notturne, perdite vaginali, secchezza e prurito vaginale, riduzione del desiderio sessuale e dispareunia sono comuni durante il trattamento. I sintomi tendono ad essere più accentuati nelle pazienti in premenopausa e nelle donne in post-menopausa precedentemente trattate con terapia ormonale sostitutiva. I disturbi vasomotori divengono meno pronunciati dopo alcuni mesi di terapia con tamoxifene. Quest’effetto tende a scomparire gradualmente col tempo, ma alcune pazienti continuano ad accusarlo per l’intera durata del trattamento con il tamoxifene. Può giovare ridurre il consumo di tè, caffè, tabacco e alcool anche se alcuni studi confermano l’effetto adiuvante del caffè nel potenziamento dell’efficacia del TMX. Anche la somministrazione di progesterone e alcuni farmaci antidepressivi può essere efficace. 

Nausea e indigestione. Sono abbastanza frequenti all’inizio del trattamento, ma tendono a scomparire dopo le prime settimane. La nausea scompare spesso spontaneamente, ma se persiste può essere trattata con efficacia con i farmaci detti antiemetici. Può giovare assumere le compresse a stomaco pieno o con il latte.

Aumento dell’appetito. È l’effetto collaterale più comune. Un regime dietetico adeguato può servire per limitarne le conseguenze.

Modificazioni del ciclo mestruale. Le donne che non sono ancora in età menopausale potrebbero notare che il ciclo mestruale si modifica: le mestruazioni diventano irregolari, scarse o talvolta addirittura scompaiono. 

Depressione, stanchezza e vertigini. Alcune pazienti si sentono depresse durante il trattamento con tamoxifene, ma ciò può dipendere da altre cause.

Cefalea. Alcune pazienti sofferenti di emicrania hanno descritto un cambiamento nel comportamento dei mal di testa. Può giovare bere molto, 

Trombosi venose superficiali e profonde e trombosi polmonari. Compaiono dolore, sensazione di calore, gonfiore o sensibilità localizzati a un arto, oppure dolore toracico.

Trombocitopenia (generalmente limitata a valori compresi tra 80.000 e 90.000/mmc, senza conseguenze emorragiche) e leucopenia. Raramente però tali fenomeni sono di gravità tale da provocare la sospensione della terapia. Si consiglia comunque un controllo dell’emocromo e delle piastrine dopo 15-20 giorni dall’inizio del trattamento e, successivamente, ogni 6 mesi.

Disturbi della vista. Opacità subcapsulari posteriori del cristallino sono le patologie più comuni. Riportati casi di retinopatia utilizzando dosi elevate di TMX, non confermati però da studi condotti utilizzando dosi standard del farmaco. 

Modificazioni della voce. Sono state riferite da alcune pazienti, e chi è cantante di professione potrebbe richiedere una consulenza specifica.

iPERPLASIA E CARCINOMA DELL’ENDOMETRIO. Il TMX benchè agisca come antagonista estrogenico sulla mammella, su altri organi estrogeni positivi, come l’endometrio, agisce come agonista. Alcuni studi hanno dimostrato che le pazienti che assumono tamoxifene in dosi elevate per un lungo periodo hanno un rischio leggermente accresciuto di sviluppare ispessimento dell’endometrio >5 mm,  iperplasia endometriale con atipie (RR 2,1), polipi endometriali (RR 2,1), endometriosi (RR 2,0) e leiomiomi (RR 1,3). Siccome anche le cellule stromali contengono recettori per gli estrogeni, possono insorgere anche sarcomi e tumori mesodermici misti maligni dell’utero. Le pazienti in terapia con TMX inoltre più facilmente vanno incontro a curettage (RR 2,0), isterectomia (RR 1,7) o annessiectomia bilaterale (RR 1,6). Solamente tra le donne in premenopausa si è avuto un rischio significativamente aumentato di cisti ovariche (RR 1,5), mentre solamente tra quelle in postmenopausa si sono verificate con frequenza significativa più isteroscopie (RR 3,5) e laparoscopia (RR 2,2). Tuttavia, questi rischi devono essere valutati rispetto ai benefici derivanti dal trattamento, che per la maggior parte delle pazienti sono di gran lunga superiori ai rischi.  

SCREENING DI CONTROLLO: si effettua ogni 6 mesi e/o in caso di sanguinamento uterino anomalo (AUB) e si avvale dell’ecografia transvaginale e dell’isteroscopia; in alcuni casi può essere utile l’isterosonografia e una biopsia endometriale.  

Ecografia transvaginale:

è l’esame di prima scelta per il follow-up della terapia con TMX. La vicinanza del trasduttore all’utero e l’assenza dell’interposizione della vescica, permette una valutazione ottimale dell’endometrio. Lo spessore dell’endometrio normale non supera i 5 mm. Numerosi studi hanno confermato che le patologie endometriali, surriferite, sono presenti nel 60% delle pazienti in cui lo spessore dell’endometrio supera il cut-off di 8 mm mentre nel gruppo con endometrio di spessore <6 mm le patologie endometriali sono presenti solo nel 6.2%.

Isteroscopia:  

L’ISC è l’esame diagnostico di IIa   scelta a cui si accede se l’ETV evidenzia una patologia endocavitaria (ispessimento endometrio, polipi, miomi). L’ISC oltre a confermare la diagnosi ecografica, permette anche di effettuare una biopsia e/o l’eliminazione della lesione.   Il timore di diffusione di cellule neoplastiche in cavità peritoneale non deve essere un fattore di impedimento per l’esame isteroscopico.

Nella maggior parte delle pazienti in terapia con tamoxifene la patologia endometriale di più frequente riscontro all’esame isteroscopico è l’atrofia cistica, come conseguenza della ritenzione delle secrezioni ghiandolari determinata dall‟azione del farmaco. Il rapporto fra tamoxifene  e  l’insorgenza di neoplasie endometriali  non sono  ancora chiaramente delineate. Data  l‟ampia  diffusione  del tamoxifene  e  del presunto effetto cancerogeno a  livello dell’endometrio, ci si dovrebbe aspetterebbe che nelle pazienti che assumono tale farmaco l’incidenza di carcinoma dell’endometrio sia notevolmente maggiore rispetto alla popolazione generale. Nessuno degli  studi  pubblicati soddisfa totalmente i criteri obiettivi di valutazione perché  in nessuno di essi  era del tipo caso-controllo essendo il  gruppo di controllo costituito, per ovvi motivi, da  donne  non  sottoposte  alla valutazione basale con isteroscopia. 

La  valutazione isteroscopica  della  cavità  uterina  prima  dell’inizio della  somministrazione di tamoxifene, può aiutare  ad identificare le pazienti ad alto rischio di lesioni, dunque più sensibili agli effetti cancerogeni del tamoxifene. D’altra parte, il tasso molto basso di lesioni atipiche emergenti  associate all’assunzione di tamoxifene  suggerirebbe  l’ipotesi che  il  tamoxifene  agisca da promotore, e non come causa diretta, di lesioni già esistenti. 

Isterosonografia: introdotta da pochi decenni nella diagnostica delle patologie endocavitarie, mostra una sensibilità dell’87% ed una specificità del 100% nel valutare l’iperplasia endometriale

 Teratogenicità del TMX. Le pazienti devono evitare gravidanze prima di 6 mesi dalla sospensione della terapia con TMX.

Tamoxifene in gel: è in fase sperimentale. 

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Oncologia

Brachiterapia

brachiterapia: “semi” radioattivi

La brachiterapia (dal greco βραχυσ = corto), conosciuta anche come radioterapia interna o curieterapia, è una forma di radioterapia in cui una sorgente di radiazioni è collocata all’interno o vicino alla zona da trattare. La brachiterapia è comunemente usata come trattamento efficace per il cancro della cervice,[1] della prostata,[2] della mammella,[3] le neoplasie cutanee[4] e può anche essere usata per trattare i tumori in molte altre regioni anatomiche.[5] La brachiterapia può essere utilizzata da sola o in combinazione con altre terapie, come la chirurgia, la radioterapia esterna e la chemioterapia.

Al contrario della radioterapia esterna, in cui raggi X ad alta energia sono diretti dall’esterno al tumore, la brachiterapia consiste nel preciso posizionamento di sorgenti radioattive direttamente sulla zona interessata.[5][6]. Una caratteristica fondamentale della brachiterapia è che l’irradiazione colpisce solettivamente la zona neoplastica mentre l’esposizione dei tessuti sani, posti più lontano, è minore. Inoltre, se il paziente si muove o se vi è un movimento del tumore all’interno del corpo durante il periodo di trattamento, le fonti di radiazioni conservano la loro corretta posizione. 

Il trattamento brachiterapico può essere completato in meno tempo rispetto alla radioterapia esterna. Questo può comportare la riduzione della probabilità di sopravvivenza delle cellule cancerose che si dividono e crescono negli intervalli tra ogni seduta.[6]. I pazienti devono, inoltre, recarsi meno frequentemente in ospedale e il trattamento è spesso eseguito su base ambulatoriale. Ciò rende la terapia più accessibile e conveniente.[7][8]. Queste caratteristiche fanno sì che molti pazienti risultino in grado di tollerare molto bene questa cura. La brachiterapia rappresenta un’opzione di trattamento efficace per molti tipi di cancro. I risultati hanno dimostrato che i tassi di guarigione sono paragonabili a un intervento chirurgico e alla radioterapia esterna o sono migliorati quando usati in combinazione con queste tecniche.[9][10][11][12][13][14][15][16]. Inoltre, la brachiterapia è associata a un basso rischio di gravi effetti collaterali.[17][18]

 Indice

Note introduttive: La brachiterapia risale al 1901 (poco dopo la scoperta della radioattività da parte di Antoine Henri Becquerel, avvenuta nel 1896), quando Pierre Curie suggerì a Henri-Alexandre Danlos che una sorgente radioattiva poteva essere inserita in un tumore,[19][20] allo scopo di ottenere una riduzione della sua massa.[20] In un altro contesto, anche Alexander Graham Bell suggerì l’uso di sorgenti di radiazioni ionizzanti per questo fine.[20] Nel ventesimo secolo, le tecniche brachiterapiche sono state sviluppate presso l’Istituto Curie di Parigi, grazie a Danlos  e al St Luke’s e Memorial Hospital di New York sotto la direzione di Robert Abbe.[5][20]

Dopo l’interesse iniziale per la brachiterapia in Europa e negli Stati Uniti d’America, il suo uso è diminuito a metà del ventesimo secolo a causa del problema della esposizione alle radiazioni da parte degli operatori per via dell’applicazione manuale obbligata  delle fonti radioattive.[20][21]

Tuttavia, lo sviluppo di sistemi “afterloading” remoti e l’uso di nuove sorgenti negli anni 1950 e 1960 hanno ridotto il rischio di esposizione per gli operatori e pazienti.[19] Questo, unitamente ai progressi più recenti nel campo dell’imaging tridimensionale, nello sviluppo di sistemi di pianificazione computerizzata del trattamento e nell’introduzione di nuove modalità di rilascio della sorgente hanno reso la brachiterapia un trattamento sicuro ed efficace per molti tipi di cancro.[5]

Tipologie

Le varie tipologie di brachiterapia possano essere definite in base a:

  1. collocazione delle sorgenti di radiazioni nell’area di destinazione del trattamento 
  2. tasso o “intensità” della dose di irradiazione diretta al tumore 
  3. durata di tale trattamento.

Posizionamento delle sorgenti

I due tipi principali di trattamento brachiterapico, in termini di posizionamento della sorgente radioattiva, sono quello “interstiziale” e quello a “contatto”.[5]

Nel caso della brachiterapia interstiziale, le sorgenti sono poste direttamente nel sito interessato, come la prostata e la mammella. Nella brachiterapia a contatto il posizionamento della sorgente di radiazione avviene in uno spazio adiacente al tessuto obbiettivo. Questo spazio può essere una cavità del corpo (brachiterapia endocavitaria) come la cervice, l’utero o la vagina; il lume di un organo cavo (brachiterapia endoluminale), come ad esempio la trachea o l’esofago; o esternamente (brachiterapia di superficie), come sulla pelle.[5]

Una fonte di radiazioni può anche essere immessa nei vasi sanguigni (brachiterapia endovascolare o sistemica) per il trattamento della restenosi coronarica in-stent o lo iodio radioattivo per il trattamento del ca. tiroideo. [22]  Il liquido radioattivo può essere somministrato al paziente mediante una bevanda oppure iniettato all’interno delle vene tramite una puntura endovenosa.

La componente radioattiva del liquido si chiama isotopo: esso in genere è legato a un’altra sostanza che “riconosce” in modo specifico le cellule tumorali, in modo da poter colpire selettivamente solo la malattia e non gli altri tessuti sani.

Dosaggio

Il dosaggio della brachiterapia si riferisce alla dose di radiazione assorbita dal tessuto circostante ed è espressa in gray/ora (Gy/h).

  • La brachiterapia a basso dosaggio (LDR: low dose rate) comporta l’impianto di sorgenti che emettono radiazioni a una velocità fino a 2 Gy·h−1.[23] La brachiterapia LDR è comunemente usata per i tumori della cavità orale,[24] dell’orofaringe,[24] sarcomi[25] e il cancro alla prostata.[2][26]
  • La brachiterapia a medio dosaggio (MDR: medium dose rate) è caratterizzata da un tasso medio di emissione della dose, compreso tra i 2 Gy·h−1 e i 12 Gy·h−1.[23]
  • La brachiterapia ad alto dosaggio (HDR: high density rate) è quando il tasso di emissione della dose supera i 12 Gy·h−1.[23] Le applicazioni più comuni della brachiterapia HDR sono nelle neoplasie della cervice uterina,[1] nel tumore dell’esofago,[27] polmoni,[28] mammella[3] e della prostata.[2] La maggior parte dei trattamenti HDR vengono eseguiti a livello ambulatoriale, ma ciò dipende dal sito di trattamento.[29]
  • La brachiterapia a dosaggio di pulsazioni (PDR: pulsed-dose rate) comporta brevi impulsi di radiazione, solitamente uno ogni ora, per simulare il tasso globale e l’efficacia del trattamento LDR. Siti tumorali tipici trattati con la brachiterapia PDR sono quelli ginecologici[1] e i tumori del capo e collo.[24]

Durata dell’emissione della dose

 La brachiterapia permanente è spesso eseguita per il cancro alla prostata con “semi” – piccole barre radioattive impiantate direttamente nel tumore

Il posizionamento delle sorgenti di radiazioni nella zona di destinazione può essere temporanea o permanente.

  • La brachiterapia temporanea comporta il posizionamento di sorgenti di radiazioni per una durata fissa (solitamente per alcuni minuti o ore) prima che le sorgenti siano estratte.[5] La durata del trattamento specifico dipenderà da molti fattori diversi, tra cui il tasso di emissione della dose voluto e il tipo, le dimensioni e la localizzazione del tumore. Nella brachiterapia LDR e PDR, la sorgente generalmente rimane attiva fino a 24 ore, prima di essere ritirata, mentre nella brachiterapia HDR questo tempo ammonta in genere a pochi minuti.[30]
  • La brachiterapia permanente, nota anche come “impianto di semi”, prevede il posizionamento di piccoli semi LDR radioattivi (delle dimensioni di circa un chicco di riso) nel tumore o nel sito di trattamento e lasciandoli in loco permanentemente fino al loro graduale decadimento. Trascorso un periodo di alcune settimane o mesi, il livello delle radiazioni emesse dalle fonti si ridurrà quasi a zero. I semi inattivi rimarranno quindi nel sito senza alcun effetto ulteriore.[31] La brachiterapia permanente è più comunemente usata per il trattamento del cancro della prostata.[26]

Applicazioni cliniche

La brachiterapia è comunemente usata per trattare i tumori della cervice uterina,[1] della prostata,[2] della mammella,[3] e della pelle.[4] La brachiterapia può essere utilizzata anche nel trattamento dei tumori del cervello,[32] degli occhi,[33] del capo e del collo (labbro, parte inferiore della bocca, lingua, rinofaringe e orofaringe),[24] del tratto respiratorio (trachea e bronchi),[28] del tubo digerente (esofago, cistifellea, dotti biliari, retto, ano),[27][34][35][36] del tratto urinario (vescica, uretra, pene),[37][38][39] dell’apparato riproduttivo femminile (utero, vagina, vulva),[40][41] e dei tessuti molli.[25]

Dato che le fonti di radiazioni possono essere posizionate proprio sul punto di trattamento, la brachiterapia consente che una dose elevata di radiazioni sia applicata su di una piccola area. Inoltre, il posizionamento di tali fonti è insensibile ai movimenti del paziente o degli organi interni, pertanto l’erogazione rimane sempre accuratamente mirata. Ciò consente di raggiungere un livello elevato di conformità della dose garantendo che la totalità della massa tumorale riceva un livello ottimale di radiazioni. Si riduce anche il rischio di danni ai tessuti, agli organi o alle strutture sane circostanti al tumore,[29] aumentando così le possibilità di guarigione e mantenendo le funzionalità d’organo.

L’uso di brachiterapia HDR, inoltre, riduce i tempi di trattamento rispetto a quelli della radioterapia esterna.[42][43] I pazienti trattati con la brachiterapia devono generalmente effettuare meno visite rispetto alla radioterapia esterna, e in generale i piani di trattamento possono essere completati in meno tempo.[44] Molte procedure di brachiterapia vengono eseguite su base ambulatoriale. Questa comodità può essere particolarmente rilevante per i pazienti lavoratori, per i pazienti più anziani o per chi vive lontano dai centri di trattamento. Ciò si traduce in una maggior adesione ai piani di trattamento.[45][46]

La brachiterapia può essere utilizzata allo scopo di curare il cancro nel caso di piccoli tumori o quando sono confinati localmente, a condizione che non si siano sviluppate metastasi. In casi opportunamente selezionati, la brachiterapia per tumori primari rappresenta spesso un approccio analogo alla chirurgia, ottenendo la stessa probabilità di guarigione e con effetti collaterali simili o talvolta minori.[47][48] Nei tumori localmente avanzati, la chirurgia non può sistematicamente fornire la migliore opportunità di cura e spesso non è tecnicamente possibile eseguirla. In questi casi la radioterapia, compresa la brachiterapia, offre l’unica possibilità di guarigione.[49][50] Nelle fasi più avanzate della malattia, la brachiterapia può essere utilizzata come trattamento palliativo per alleviare sintomi di dolore e sanguinamenti.

Nei casi in cui il tumore non sia facilmente raggiungibile o sia troppo grande per garantire una distribuzione ottimale dell’irradiazione, la brachiterapia può essere combinata con altri trattamenti, come ad esempio la radioterapia a fasci esterni e/o l’intervento chirurgico. La combinazione della brachiterapia esclusivamente con la chemioterapia avviene assai di rado.

Carcinoma della cervice

La brachiterapia è comunemente usata per il trattamento del carcinoma della cervice a uno stadio iniziale o confinato localmente ed è uno standard di cura in molti paesi.[1][51][52][53][54] Il cancro della cervice può essere trattato con la brachiterapia LDR, PDR o HDR con risultati simili. [11][53][55] Usata in combinazione con la radioterapia esterna, la brachiterapia può fornire risultati migliori rispetto alla sola radioterapia esterna.[9] La precisione della brachiterapia consente una dose elevata di radiazioni mirate sulla cervice, riducendo al minimo l’esposizione di organi e tessuti adiacenti.[52][53][56][57] Nei casi in cui il tumore è avanzato, la brachiterapia può essere utilizzato per fornire una dose elevata di radiazioni al tumore per fermare l’emorragia.

Le possibilità di restare indenni dalla malattia (sopravvivenza priva di malattia) e di rimanere in vita (sopravvivenza globale) sono simili per trattamenti LDR, PDR e HDR.[50][58] Tuttavia, un vantaggio fondamentale del trattamento HDR è che ogni dose può essere emessa su base ambulatoriale, con un breve periodo di trattamento,[9] il che rappresenta una maggiore convenienza per molte pazienti.

 Una dieta povera di scorie è raccomandata nei giorni precedenti la terapia. Poiché la procedura di solito è fatto sotto anestesia generale, La paziente deve essere a digiuno da almeno 6 ore prima della procedura.  Il catetere urinario sarà rimosso fino a quando anche gli applicatori vengono rimossi. Calze speciali possono essere collocati su entrambe le gambe, per prevenire la trombosi e favorire la circolazione sanguigna. Analgesici sono dati per via orale per iniezione. A volte, il paziente è in grado di controllare la quantità di analgesico se questo è fornito per via endovenosa tramite una pompa di infusione (PCA).

Cancro della mammella

La radioterapia è lo standard di cura per le donne che hanno subito interventi di quadrantectomia o mastectomia, ed è una componente integrante della terapia di conservazione della mammella.[3][66] La brachiterapia può essere utilizzata dopo l’intervento chirurgico, prima della chemioterapia o come palliativo in caso di malattia avanzata.[67] La brachiterapia per il trattamento del cancro della mammella è di solito eseguita con la brachiterapia temporanea HDR. Dopo l’intervento, la brachiterapia al seno può essere utilizzata come ‘boost’ a seguito dell’irradiazione dell’intera mammella utilizzando la radioterapia esterna.[66][68] Più recentemente, la brachiterapia da sola viene applicata in una tecnica chiamata irradiazione accelerata della mammella parziale (APBI: accelerated partial breast irradiation), che comporta l’emissione di radiazioni solo nelle immediate vicinanze del tumore originale.[16][66][68]

Il principale vantaggio della brachiterapia della mammella rispetto alla radioterapia esterna è che una dose elevata di radiazioni può essere applicata con precisione al tumore risparmiando le radiazioni ai tessuti sani del seno e alle strutture sottostanti come costole e polmoni.[67] L’APBI può in genere essere completata nel corso di una settimana.[16] La possibilità di brachiterapia può essere particolarmente importante per assicurare che le donne che lavorano, gli anziani o le donne prive di facile accesso a un centro di trattamento, siano in grado di beneficiare della terapia di conservazione della mammella a causa del breve corso del trattamento rispetto con radioterapia esterna (che spesso richiede più visite nel corso di 1-2 mesi).[8] La brachiterapia ha dimostrato un eccellente controllo locale del tumore al seno al momento del follow-up fino a 6 anni dopo il trattamento.[16][69][70]

Con la brachiterapia per il seno, i radioterapisti mettono dei tubi di plastica flessibili chiamati cateteri o un palloncino nel petto. Due volte al giorno per un numero di giorni determinato, i cateteri o il palloncino saranno collegati a una macchina per la brachiterapia, chiamata anche ‘afterloader’ ad alto tasso di dose per fornire la radiazione in modo sicuro ed efficace al sito della nodulectomia mammaria sotto la guida del computer. La radiazione è emessa in sede solo per alcuni minuti alla volta. Alla fine di tutto il trattamento, il catetere o il palloncino viene rimosso.[71] Questo trattamento è ancora in fase di studio per vedere se è altrettanto efficace come da tre a otto settimane di radioterapia esterna.

Effetti collaterali

La probabilità e la natura dei potenziali effetti collaterali sub acuti, acuti o a lungo termine associati alla brachiterapia dipendono dalla posizione del tumore trattato e dal tipo di brachiterapia in uso.

A breve termine 

Effetti collaterali acuti associati alla brachiterapia includono ecchimosi localizzate, gonfiore, sanguinamento e disagio nella zona trattata. Questi sintomi di solito si risolvono entro pochi giorni in seguito al completamento del trattamento.[79] I pazienti possono anche sentirsi affaticati per un periodo breve.[79][80]

La brachiterapia per il trattamento del cancro del collo dell’utero o della prostata può provocare acuti e transitori sintomi urinari come la ritenzione urinaria, l’incontinenza urinaria o minzione dolorosa (disuria).[18][81][82] Si può anche verificare un aumento transitorio della frequenza intestinale, diarrea, stitichezza o sanguinamento rettale.[18][81][82] Gli effetti collaterali acuti e subacuti di solito si risolvono nel giro di pochi giorni o poche settimane. Nel caso di brachiterapia permanente (con l’utilizzo di semi) c’è una piccola probabilità che alcuni semi possano migrare fuori della regione di trattamento nella vescica o dell’uretra e poi passare nelle urine.

La maggior parte degli effetti acuti indesiderati possono essere trattati con farmaci o attraverso cambiamenti nella dieta, e di solito scompaiono nel corso del tempo (in genere una questione di settimane), una volta completato il trattamento. Gli effetti collaterali acuti della brachiterapia HDR sono sostanzialmente simili a quelli della radioterapia a fasci eterni.[80]

Effetti collaterali a lungo termine

In un ridotto numero di persone, la brachiterapia può provocare effetti collaterali a lungo termine a causa di danni o alterazioni di tessuti o di organi adiacenti. Effetti indesiderati a lungo termine sono generalmente di intensità lieve o moderata. Per esempio, problemi urinari e digestivi possono persistere a seguito della brachiterapia per il cancro del collo dell’utero o della prostata.[18][81][82]

La brachiterapia per il tumore della mammella può provocare la formazione di tessuto cicatriziale intorno alla zona del trattamento. Nel caso della brachiterapia per il trattamento del tumore della mammella, una necrosi grassa può verificarsi come conseguenza della liberazione di acidi grassi che penetrano nei tessuti del seno; ciò può causare edema diffuso alla mammella. La necrosi grassa è una condizione benigna e si verifica in genere 4-12 mesi dopo il trattamento e si presenta in circa il 2% delle pazienti.[84][85]

Sicurezza di terze persone

Spesso i pazienti si informano se devono osservare misure di sicurezza particolari nei loro contatti con famigliari e gli amici dopo la brachiterapia. Se è utilizzata la brachiterapia temporanea, le sorgenti radioattive non restano nel corpo dopo il trattamento, pertanto non esiste questo rischio.[86]

Se è utilizzata la brachiterapia permanente, le fonti di basse dosi radioattive (semi) rimangono nel corpo dopo il trattamento; tuttavia i livelli di radiazione sono molto bassi e diminuiscono nel tempo. Inoltre, l’irradiazione interessa solo i tessuti all’interno di pochi millimetri di sorgenti radioattive (cioè il tumore in trattamento). Come precauzione, alle persone sottoposte alla brachiterapia permanente può essere consigliato di non tenere in braccio i bambini piccoli o di stare troppo vicino alle donne in gravidanza, questo per un breve periodo dopo l’operazione. Oncologi radiologi o infermieri sono in grado di fornire istruzioni specifiche ai pazienti su tutti gli aspetti legati alla sicurezza.[86]

Procedura

 

Le fasi tipiche di una procedura di brachiterapia

Pianificazione iniziale

Per pianificare con precisione la procedura di brachiterapia, viene inizialmente eseguito un esame clinico approfondito per comprendere le caratteristiche del tumore. Inoltre, una vasta scelta di tecniche di imaging biomedico possono essere utilizzate per visualizzare la forma e le dimensioni del tumore e la sua relazione ai tessuti e agli organi circostanti. Queste tecniche includono la radiografia a raggi X, l’ecografia, la tomografia assiale computerizzata (TAC), la risonanza magnetica (MRI) e la tomografia a emissione di positroni (PET).[87] I dati ottenuti possono essere utilizzati per creare una visualizzazione 3D del tumore e dei tessuti adiacenti.[87]

Grazie a queste informazioni, si può sviluppare un piano ottimale della distribuzione delle sorgenti di radiazione. Tale piano fornisce la corretta collocazione degli applicatori che verranno utilizzati per portare le sorgenti al sito di trattamento. Gli applicatori non sono radioattivi e sono in genere aghi o cateteri di plastica. Il tipo specifico di applicatore usato dipende dal tipo di tumore da trattare.[87]

Questa pianificazione iniziale, contribuisce a garantire che i ‘punti freddi’ (troppo poca irradiazione) e i ‘punti caldi’ (troppa irradiazione) vengano evitati durante il trattamento, in quanto questi possono provocare, rispettivamente, il fallimento del trattamento ed effetti collaterali.[56]

Inserimento e visualizzazione dell’/degli applicatore(i)

Prima che le sorgenti radioattive possono essere immesse nella sede del tumore, gli applicatori vanno inseriti e correttamente posizionati secondo la pianificazione iniziale. Tecniche di imaging, come i raggi X, gli ultrasuoni e la fluoroscopia sono tipicamente utilizzate per aiutare il posizionamento corretto degli applicatori e perfezionare il piano di trattamento. Si possono anche utilizzare immagini ottenute tramite TAC e risonanza magnetica.[87]

Una volta inseriti gli applicatori, sono mantenuti in loco tramite suture o zaffo vaginale per impedirne il movimento. Quando gli applicatori hanno raggiunto la posizione corretta, si possono eseguire ulteriori controlli per poi procedere alla pianificazione del trattamento.[87]

Creazione di una paziente virtuale

 

Creazione di un ‘paziente virtuale’ per pianificare l’emissione del trattamento.

Le immagini del paziente con gli applicatori sono importate in un software di pianificazione del trattamento e il malato viene portato in una stanza schermata e dedicata al trattamento. Il software permette alle immagini multiple in 2D del sito di trattamento di essere trasformate in un ‘paziente virtuale’ in 3D, all’interno del quale la posizione degli applicatori può essere definita. Le relazioni spaziali tra gli applicatori, il sito di trattamento e i tessuti sani circostanti all’interno di questo ‘paziente virtuale’ sono una copia delle relazioni nel paziente vero.[87]

Ottimizzazione del piano di irradiazione

 

Perfezionamento del piano di trattamento durante la procedura di brachiterapia.

Per identificare l’ottimale distribuzione spaziale e temporale delle sorgenti di radiazioni negli applicatori dei tessuti o delle cavità, il software di pianificazione permette di inserire sorgenti di radiazioni virtuali nel paziente virtuale. Il software mostra così una rappresentazione grafica della distribuzione della radiazione. Ciò serve come guida al team di brachiterapia per rifinire la distribuzione delle sorgenti e fornire un piano di trattamento perfettamente modellato con l’anatomia del paziente; tutto ciò prima che cominci l’emissione effettiva della irradiazione.[88]

Emissione del trattamento

Le fonti di radiazioni utilizzate per la brachiterapia sono sempre racchiuse all’interno di una capsula non-radioattiva. Le fonti possono essere inserite manualmente, ma più comunemente tramite una tecnica chiamata afterloading. L’inserimento manuale è limitato a poche applicazioni LDR, a causa del rischio di esposizione alle radiazioni per il personale sanitario.[30]

Al contrario, l’afterloading prevede il posizionamento preciso di applicatori non-radioattivi nel sito di trattamento, che sono poi caricati con le sorgenti di radiazioni. Nell’afterloading manuale, la fonte è emessa nell’applicatore da parte dell’operatore.

Sistemi di afterloading a distanza consentono una protezione dalle radiazioni per gli operatori sanitari, tenendo in sicurezza la sorgente di radiazione in una cassetta schermata. Una volta che gli applicatori sono posizionati correttamente nel paziente, essi sono collegati a una ‘macchina afterloader’ (contenente le sorgenti radioattive) attraverso una serie di tubi guida di collegamento. Il piano di trattamento è inviato all’afterloader, che poi controlla l’emissione delle sorgenti, lungo i tubi verso le posizioni pre-impostate. Questo processo comincia quando il personale lascia la camera di trattamento. Le sorgenti restano attive un periodo di tempo pre-determinato, sempre secondo il piano di trattamento, Periodo dopo il quale esse sono ritirate attraverso i tubi verso l’afterloader.

Al termine dell’emissione delle sorgenti radioattive, gli applicatori sono accuratamente rimossi dal corpo. I pazienti in genere recuperano rapidamente dalla procedura, così che la terapia può essere spesso eseguita su base ambulatoriale.[29]

Sorgenti radioattive: 

Le sostanze che possono essere utilizzate per la radioterapia interna sono rappresentate, per lo più da: cobalto, iodio, iridio, cesio e palladio in forma di metalli (“seeds”) o liquidi radioattivi.

Sorgenti di radiazioni comunemente utilizzate (radionuclidi) per la brachiterapia

Radionuclidi Tipo Tempo di
dimezzamento
Energie
Cesio-137 (137Cs) raggi-γ 30,17 anni 0,662 MeV
Cobalto-60 (60Co) raggi-γ 5,26 anni 1,17 e 1,33 MeV[tab. 1]
Iridio-192 (192Ir) raggi-γ 74,0 giorni 0,38 MeV (media)
Iodio-125 (125I) raggi-γ 59,6 giorni 27,0 35,5 e 31,0 keV[tab. 2]
Palladio-103 (103Pd) raggi-γ 17,0 giorni 21 keV (media)
Rutenio-106 (106Ru) particelle-β 1,02 anni 3,54 MeV
  1. ^ Il cobalto-60 decade per decadimento beta nell’isotopo stabile nichel-60. Il nucleo di nichel attivato, a sua volta, emette due raggi gamma con energie di 1,17 e 1,33 keV
  2. ^ L’emissione originaria dello iodio-125 sono raggi gamma a 35,5 keV dei quali il 7% è emesso come tale mentre il 93% è convertito internamente e riemesso a energie inferiori, rispettivamente 27,0 keV (113% di abbondanza relativa rispetto all’emissione gamma a 35,5) 31,0 keV (26%) e nell’intervallo 27-32 keV (14%)

Brachiterapia elettronica

La brachiterapia elettronica comporta il posizionamento delle fonti di tubi di raggi x in miniatura a bassa energia in un applicatore pre-posizionato all’interno del corpo/cavità del tumore al fine di emettere velocemente dosi elevate ai tessuti obbiettivo, mantenendo al contempo dosi basse ai tessuti distanti non-obbiettivo.[89]

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Oncologia

Topotecan (Topotecan TEVA®, Hymcamtin®)

Hycamtin®  è un farmaco antineoplastico che contiene il principio attivo topotecan facente parte della classe delle camptotecine (farmaci estratti dalla corteccia della Camptotheca acuminata).  È disponibile sotto forma di polvere per la preparazione di una soluzione per infusione endovenosa a goccia lenta sotto forma di capsule (bianca: 0,25 mg; rosa: 1 mg).

Il topotecan, è un farmaco antitumorale appartenente al gruppo degli “inibitori topoisomerasici”. Esso blocca un enzima denominato topoisomerasi I, che è coinvolto nella duplicazione del DNA. La mancata replicazione del DNA induce la cellula tumorale alla morte per apoptosi.

La principale indicazione del topotecano resta la terapia del carcinoma ovarico in fase avanzata resistente al cisplatino e carboplatino.  Se il farmaco è assunto in monoterapia, per la cura del cancro ovarico, è somministrato per infusione endovenosa lenta (30 minuti) ogni giorno per 5 giorni per 3 cicli con intervalli di tre settimane. 

È indicato inoltre come terapia unica per il trattamento dei pazienti affetti da:

  1. carcinoma ovarico metastatizzato dopo l’esito negativo di almeno un altro trattamento;
  2. carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC o microcitoma) recidivante quando non è consigliato un ulteriore trattamento con il regime terapeutico originale.

Viene inoltre utilizzato in combinazione con cisplatino nel trattamento di pazienti affette da carcinoma della cervice uterina, in caso di recidive dopo la radioterapia o nel caso in cui la malattia sia a uno stadio avanzato. Se il farmaco viene utilizzato in associazione con cisplatino nel carcinoma cervicale, Hycamtin viene somministrato sotto forma d’infusione nei giorni 1, 2 e 3 (con cisplatino nel giorno 1). Questo schema di trattamento è ripetuto ogni 21 giorni per sei cicli.  

Il trattamento con Hycamtin deve essere somministrato esclusivamente sotto la direzione di un medico esperto nell’uso della chemioterapia. Le infusioni devono essere effettuate in un reparto oncologico specializzato. Prima del trattamento è necessario effettuare un emocromo; nel caso in cui il livello di globuli bianchi sia particolarmente basso, si può procedere a un aggiustamento della dose o alla somministrazione di altri farmaci ai pazienti. 

Nel carcinoma ovarico, l’efficacia di Hycamtin è stata dimostrata, con una percentuale complessiva di risposta del 16%. Rispetto alla sola terapia sintomatica di controllo, Hycamtin ha prolungato la sopravvivenza dei pazienti di 12 settimane ed è risultato efficace tanto quanto le combinazioni chemioterapiche standard. Hycamtin somministrato sotto forma di capsule è stato efficace come Hycamtin somministrato sotto forma di infusione. 

Nel carcinoma della cervice uterina, la sopravvivenza media delle pazienti trattate con Hycamtin in combinazione con cisplatino è stata di 9,4 mesi rispetto ai 6,5 mesi delle pazienti a cui era stato somministrato solo cisplatino.

Gli effetti indesiderati più comuni riscontrati con l’assunzione di Hycamtin sono neutropenia,  febbre, trombocitopeniaanemialeucopenianauseavomito, diarrea (si manifesta dopo 24-72 ore ed è trattabile con atropina), stipsi, dolore addominale, mucosite, alopecia, anoressia, astenia e facile affaticamento. La neutropenia, come effetto indesiderato di Hycantin, può causare coliti neutropeniche che causano gravi dolori addominali, febbre e forse diarrea, e può rendere necessario il ricorso a cure ospedaliere. 

Hycamtin non deve essere somministrato a persone ipersensibili a topotecan o a una qualsiasi delle altre sostanze. Non somministrare in pazienti con insufficienza renale (il farmaco è escreto per via renale),  in allattamento e a pazienti che presentano grave depressione midollare prima dell’inizio del trattamento.

Il 12 novembre 1996 la Commissione europea ha rilasciato alla SmithKline Beecham un’autorizzazione all’immissione in commercio per Hycamtin, valida in tutta l’Unione Europea. L’autorizzazione all’immissione in commercio è stata rinnovata il 12 novembre 2001 e il 12 novembre 2006.

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Oncologia

Carcinoma cervicale

Il carcinoma della cervice è la quarta neoplasia per frequenza nella popolazione femminile del mondo occidentale. In Italia vengono stimati circa 3700 nuovi casi/anno con una incidenza di 12/100.000 donne/anno. L’incidenza del tumore dopo cinquant’anni dall’introduzione del Pap-test ha subito una riduzione dei nuovi casi e del rischio di morte. L’età media di insorgenza è 51 anni per le forme invasive, ma scende a 32 per le forme intraepiteliali. Il carcinoma cervicale tipicamente si sviluppa da lesioni pre-cancerose dopo 10-20 anni.  Circa il 90% dei cervicocarcinomi sono carcinomi a cellule squamose e il 10% sono adenocarcinomi.
INDICE:

Fattori di rischio: sono la precocità di inizio dell’attività sessuale associato ad un elevato numero di partners, le terapie immunosoppressive, sistema immunitario depresso, il basso livello socio-economico (il 70% dei casi di cervicocarcinoma si sviluppa nelle nazioni in via di sviluppo), la multiparità, terapia contraccettiva ormonale,  il fumo.
Le infezioni da Papillomavirus (HPV) in particolar modo di alcuni tipi come il 16 ed il 18 (75%) e, più recentemente, il 31, 33 e 35 (15%) sono coinvolte complessivamente nel 90% dei casi di cervicocarcinoma. Le verruche genitali sono una forma di tumore benigno delle cellule epiteliali e sono causate da vari ceppi di HPV. Tuttavia, questi sierotipi di solito non sono legati al cancro del collo dell’utero. Spesso si ritrovano contemporaneamente lesioni pre-cancerose e verruche. 

Il fumo di sigaretta, sia attiva che passiva, aumenta il rischio di cancro della cervice uterina. Tra le donne HPV-infettate, attuali ed ex fumatori hanno più o meno due o tre volte l’incidenza di cancro invasivo. Il fumo passivo è anche associata a un aumento del rischio, ma in misura minore. [29]

Il fumo può aumentare il rischio di cervicocarcinoma in modo diretto: la fumatrice ha una maggiore probabilità di sviluppare un CIN3  che ha la potenzialità di formare il cancro cervicale. Forti fumatrici a lungo termine sembrano avere un rischio di lesioni CIN3 molto più elevato rispetto al gruppo controllo non fumatrici. Indirettamente il fumo contribuisce ad accrescere il rischio in pazienti HPV positive.

I contraccettivi orali fanno aumentare di cinque volte il rischio di ca cervicale se usati per >5 anni senza soluzione di continuità; il rischio aumenta di 10 volte se i CO sono stati utilizzati in modo continuo per >10 anni.

Gravidanze a termine: le donne che hanno avuto >6 gravidanze a termine, presentano un rischio di ca. cervicale aumentato di 4 volte rispetto ale donne con 1-2 gravidanze a termine.

Diagnosi
Il cervicocarcinoma allo stadio iniziale è spesso asintomatico.

  1. I sintomi, quando presenti, sono aspecifici: spotting spontaneo o dopo rapporti sessuali, leucorrea maleodorante.
  2. Il sospetto diagnostico di cervicocarcinoma si pone sulla base di un referto dubbio o positivo all’esame citologico cervicale
  3. La colposcopia rappresenta, successivamente, l’esame di secondo livello. Essa utilizza l’acido acetico per valutare la cervice uterina con citologia dubbia o francamente anormale  dove eseguire la biopsia per l’esame istologico.
  4. Dove non sono operativi programmi di screening può accadere che il sospetto di neoplasia cervicale venga posto dopo un esame clinico (forma esofitica con tessuto friabile facilmente sanguinante, forma endofitica con cervice dura; a volte l’esocervice può sembrare integra ed il collo uterino può assumere forma a “barilotto”. Altre volte si può avere la forma ulcerativa, con formazione di un “cratere” più o meno profondo).
  5. La biopsia cervicale deve essere effettuata su tutte le lesioni clinicamente sospette preferibilmente sotto guida colposcopica. Quando la citologia suggerisce la presenza di una neoplasia cervicale ma non vi è alcuna lesione visibile macroscopicamente o colposcopicamente deve essere effettuata una conizzazione con curettage frazionato. La conizzazione può essere eseguita con: lama fredda, con laser CO2 o con ansa diatermica ad onde radio ad alta frequenza. 

    ca in situ

La conizzazione cervicale è indicata nelle seguenti condizioni:

  • non vi è lesione visibile colposcopicamente
  • l’epitelio atipico si estende lungo il canale cervicale e la lesione non può essere adeguatamente visualizzata all’esame colposcopico in tutta la sua estensione
  • vi è discrepanza tra il risultato della biopsia eseguita in corso di colposcopia e l’esame citologico
  • la diagnosi di microinvasione deriva da una biopsia a morso cervicale
  • il curettage endocervicale identifica una CIN.

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Stadiazione
L’attuale stadiazione del cervicocarcinoma invasivo è quella proposta dalla FIGO a Montreal nel 1994 (vedi tab. 1).

 

Stadiazione FIGO (Montreal 1994)
Stadio O (TO) Carcinoma in situ, carcicoma intraepiteliale.
Stadio I (T1) Il carcinoma è strettamente limitato alla cervice.
IA Carcinoma preclinico, diagnosticabile solo al microscopio.
IA 1 Invasione stromale < 3 mm, estensione orizzontale < 7 mm.
IA 2 (T1c) Invasione stromale > 3 mm e < 5 mm, misurati dalla membrana basale dell’epitelio sia di superficie che pseudoghiandolare. Estensione orizzontale < 7 mm. Il coinvolgimento degli spazi linfoematici non modifica lo stadio ma deve essere segnalato.
IB (T1b) Lesione che eccede i limiti dello stadio precedente, che può o meno essere clinicamente apprezzabile. Il coinvolgimento degli spazi linfoematici non modifica lo stadio ma deve esere segnalato.
IB 1 Dimensione della cervice < 4 cm.
IB 2 Dimensione della cervice > 4 cm.
Stadio II (T2) Il carcinoma si estende oltre la cervice senza raggiungere la parete pelvica. Coinvolge la vagina ma non raggiunge il terzo inferiore.
IIA Assenza di evidente coinvolgimento parametriale.
IIB Evidente coinvolgimento parametriale.
Stadio III (T3) Il carcinoma è esteso fino alla parete pelvica. Non si apprezza spazio libero da tumore tra neoplasia e la parete pelvica alla esplorazione rettale.
IIIA Assenza di estensione alla parete pelvica, ma coinvolgimento del terzo inferiore della vagina.
IIIB Estensione alla parete pelvica, o idronefrosi, o rene escluso.
Stadio IV (T4) Il carcinoma ha clinicamente coinvolto la mucosa della vescica o del retto o è esteso oltre la pelvi vera.
IVA Estensione agli organi adiacenti.
IVB Diffusione agli organi distanti (addome, polmoni, scheletro, ecc.)

 Le procedure diagnostiche suggerite dalla FIGO per la stadiazione del cervicocarcinoma sono: esame vaginale bimanuale e vagino-rettale (eventualmente in narcosi), colposcopia, biopsia (già citate nelle procedure diagnostiche), Rx torace, urografia. Cistoscopia e proctosigmoidoscopia solo per sospetto clinico di invasione.

Le regole per una corretta stadiazione clinica, secondo la FIGO sono:
– lo stadio deve essere definito clinicamente prima di qualsiasi programma terapeutico
– la stadiazione clinica va effettuata immediatamente dopo la diagnosi di cervicocarcinoma
– definito lo stadio esso non deve essere modificato successivamente
– nei casi di dubbio clinico tra due stadi deve essere scelto lo stadio inferiore.
La stadiazione FIGO basata su dati clinici e strumentali presenta una discrepanza con i dati patologici nel 20-60% dei casi. Lo stadio FIGO non considera il coinvolgimento linfonodale in contrasto con la classificazione TNM. 
L’ultrasonografia, la TAC e la RMN proposte per superare i limiti della stadiazione clinica non hanno dimostrato un reale vantaggio.

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Classificazione istologica:

  • carcinoma a cellule squamose (80-85%) 
  • adenocarcinoma (circa il 15%) 
  • carcinoma adenosquamoso
  • carcinoma a piccole cellule
  • tumore neuroendocrino
  • carcinoma a cellule vetrose
  • adenocarcinoma villoghiandolare

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Fattori prognostici
Utili per un corretto inquadramento nosologico ma non determinanti per la stadiazione. Essi sono:
Stadio: rappresenta uno dei più importanti fattori prognostici; ad esso sono direttamente correlati il rischio di metastasi linfonodali e la sopravvivenza. Sopravvivenza in base allo stadio: Stadio I 85%, Stadio II 66%, Stadio III 39%, Stadio IV 11%.
Profondità di invasione stromale: carattere differenziale tra stadio IA1 (< 3 mm) e stadio IA2 (> 3 < 5 mm). È correlata con il rischio di metastasi linfonodali e di recidiva locale (< 3 mm: N+0,2%; tra 3 e 5 mm: N+6,8%; tra 6 e 10 mm: N+14%; &Mac179; 20 mm: N+46%).
Estensione orizzontale: è correlata dal rischio di metastasi linfonodali e di recidiva locale.
Dimensione del tumore: il diametro cervicale è carattere differenziale tra lo stadio IB1 (&Mac178; 4 cm) e IB2 (&Mac179; 4 cm). È un importante fattore prognostico per l’insorgenza di recidive pelviche e per il rischio di metastasi linfonodali. Alle dimensioni del tumore è correlata la sopravvivenza.
Stato linfonodale: è il principale fattore prognostico a cui sono strettamente correlati sia gli indici di sopravvivenza che le recidive. A parità di stadio, infatti, in presenza di coinvolgimento linfonodale la sopravvivenza è peggiore. La sopravvivenza a 5 anni è dell’85-90% nei casi N- e del 50% in quelli N+.
Diffusione neoplastica negli spazi capillarosimili, ematici e linfatici: sono tutti fattori correlati con il rischio di metastasi linfonodali, con le recidive e con la sopravvivenza.
Tipo istologico, grado di differenziazione, recettori ormonali, virus e oncogeni, modalità di infiltrazione e reazione flogistica peritumorale: oggetto ancora oggi di studio. I risultati sono contraddittori. Non sembrano influire sulla prognosi.

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Terapia
I trattamenti impiegati per il cervicocarcinoma sono principalmente due: la chirurgia e la radioterapia. Queste due modalità di trattamento sono riconosciute come ugualmente efficaci sia per il controllo locale della malattia, sia per i risultati positivi sulla sopravvivenza.

Il trattamento chirurgico è utilizzato prevalentemente quando la malattia è in fase iniziale. Con il progredire dello stadio la terapia prevalentemente utilizzata è quella radiante esterna e brachiterapia.  Questa scelta è condizionata anche dall’età della paziente, trattandosi spesso di donne giovani, nelle quali il trattamento radioterapico può influire negativamente sulla funzione endocrina ovarica e sessuale. Il trattamento chirurgico evita le complicazioni legate alle alte dosi radioterapiche ed assume, inoltre, un importante ruolo nella valutazione dei vari fattori istopatologici che hanno un significato prognostico. Recentemente è dedicata particolare attenzione alle donne in età fertile e con K agli stadi iniziali. In questi casi si cerca di risparmiare la funzionalità riproduttiva (“fertility-sparing therapy”) pur rispettando rigorosamente i limiti imposti dalla malattia. 

Stadio IA: la FIGO lo suddivide in IA1, comprendente quelle lesioni con invasione stromale inferiore a 3 mm ed estensione orizzontale inferiore a 7 mm e IA2 in cui le lesioni con invasione stromale tra 3 e 5 mm ed estensione orizzontale inferiore a 7 mm. Lo stadio IA può essere trattato con isterectomia ed escissione del colletto vaginale (2 cm). per lo stadio IA2 si aggiunge anche la linfadenectomia pelvica. Per lo stadio IA1 si può anche effettuare la sola conizzazione cervicale (108) oppure una trachelectomia semplice o radicale che include anche l’asportazione di alcuni linfonodi pelvici (104-107).
La diagnosi di carcinoma allo stadio IA non può essere posta sulla base di una semplice biopsia ma è necessario effettuare una conizzazione allo scopo di evidenziare i caratteri essenziali per un corretto inquadramento nosologico. Solo in tal modo è possibile stabilire la profondità di invasione e valutare i fattori prognostici. Per lesioni con invasione <3 mm in assenza di fattori prognostici sfavorevoli una chirurgia conservativa è appropriata, dal momento che il rischio di metastasi linfonodali è estremamente basso (0,2%).
I fattori che possono influire sulla decisione di adottare un trattamento conservativo sono: l’età della paziente, il desiderio di prole, l’assenza di patologia genitale concomitante, la disponibilità ad un adeguato follow-up. Nei casi IA1 con fattori prognostici sfavorevoli il trattamento deve essere personalizzato potendosi effettuare in alternativa un intervento di isterectomia extrafasciale (Piver I).
Nello stadio IA2 il rischio di metastasi linfonodali è del 6,8% e rappresenta il nodo cruciale nella scelta della terapia che non può che essere personalizzata: il trattamento può essere conservativo (conizzazione) o radicale (isterectomia sec. Piver II con linfadenectomia pelvica) oppure con radioterapia pelvica o brachiterapia. In assenza di fattori prognostici sfavorevoli ed in casi selezionati, al fine di conservare la fertilità, può essere consentita l’esecuzione di un’ampia conizzazione purché i margini di resezione chirurgica siano indenni da neoplasia e la paziente offra garanzie di follow-up adeguato.
Il trattamento conservativo determina un rischio di recidiva del’11-12% (sovrapponibile a quello ottenuto con una isterectomia extrafasciale sec. Piver I) e di mortalità del 2-6%.
Il trattamento radicale determina un rischio di recidiva del 2% ed un azzeramento della mortalità. La conizzazione come trattamento definitivo degli stadi IA2 richiede, quindi, alcuni criteri quali:
1) desiderio di mantenimento della fertilità
2) collaborazione della paziente per un adeguato follow-up
3) margini del cono liberi da neoplasia
4) assenza di interessamento degli spazi linfovascolari
5) procedura istopatologica conforme agli standard.
La terapia chirurgica delle lesioni neoplastiche iniziali della portio deve essere personalizzata attuando demolizioni minime con massima garanzia di efficacia.

Stadio IB-IIA: l’isterectomia radicale con linfoadenectomia pelvica sistematica e la radioterapia transcutanea con brachiterapia conseguono gli stessi risultati in termini di sopravvivenza (80-90%).
L’opzione terapeutica è influenzata dall’età, dalla conservazione della funzione ovarica, dalle condizioni generali della paziente.
Le complicanze, anche se qualitativamente differenti, sono sovrapponibili nelle due diverse modalità terapeutiche.
Nelle pazienti irradiate in prima istanza per neoplasia allo stadio IB2 non sarebbe giustificata una isterectomia postradioterapia per l’aumento dei costi e della mortalità senza un evidente vantaggio in termini di controllo locale della malattia.
La chemioterapia neoadiuvante alla radioterapia consente di ottenere risposte obiettive nel 50% dei casi ma non modifica la prognosi né i termini di sopravvivenza né nel controllo locale della malattia. Al contrario incoraggianti sembrano essere i risultati della chemioradioterapia concomitanti.
L’integrazione di chirurgia e radioterapia non ha prodotto alcun incremento terapeutico ma a fronte di una drastica riduzione delle recidive pelviche si assiste ad un significativo incremento delle recidive a distanza senza alcun impatto sulla sopravvivenza.

Stadio IIB: il trattamento standard è la radioterapia esterna con brachiterapia. Tale metodo determina una sopravvivenza a 5 anni tra il 38 ed il 60%. Circa il 30% delle donne allo stadio IIB hanno metastasi ai linfonodi paraaortici.
Alcuni centri trattano tali pazienti con l’isterectomia radicale sec. Piver III con linfoadenectomia pelvica con sopravvivenza assimilabile a quella ottenuta mediante radioterapia.
La linfoadenectomia aortica sembra indicata nei tumori con diametro superiore a 4 cm e con linfonodi pelvici positivi.

Stadio III e IV: la radioterapia esterna e la brachiterapia rappresentano lo standard terapeutico in questi stadi. La sopravvivenza a 5 anni al III stadio è compresa tra il 20 ed il 40%, mentre al IV stadio oscilla tra il 5 ed il 20%.
Cervicocarcinoma invasivo dopo isterectomia semplice: in presenza di cervicocarcinoma invasivo inaspettato dopo isterectomia semplice, effettuata per patologia benigna, in caso di coinvolgimento neoplastico dei margini di resezione deve essere eseguita una radioterapia postoperatoria nel più breve lasso di tempo possibile. Infatti la sopravvivenza di tali pazienti è direttamente correlata alla tempestività del trattamento. Non si deve eseguire un intervento di isterectomia senza avere effettuato un esame colpocitologico.
Carcinoma del moncone: tale neoplasia deve essere trattata come quella insorta su un utero intatto. I risultati sia in termini di cura che di sopravvivenza sono sovrapponibili nei due gruppi di pazienti.
Terapia delle recidive: la terapia di una recidiva varia in base alla terapia precedentemente eseguita ed alla sede della recidiva.
È possibile effettuare una terapia curativa solo nelle pazienti con recidiva pelvica centrale senza segni di metastasi linfonodale o a distanza.
Nelle pazienti trattate con radioterapia in prima istanza è improponibile un secondo trattamento radioterapico per la costante associazione con complicanze inaccettabili. La pelvectomia anteriore, posteriore o totale rappresenta la procedura di scelta nella recidiva pelvica centrale dopo radioterapia primaria in assenza di diffusione extrapelvica del tumore e/o di metastasi linfonodali. Questo intervento, altamente mutilante, comporta una notevole percentuale di complicanze postoperatorie e seri problemi psicologici. Per tali ragioni non deve essere effettuato a scopo palliativo.
Il trattamento delle pazienti con recidiva pelvica centrale dopo intervento chirurgico primario è la radioterapia esterna con RT intracavitaria; in casi selezionati si può ricorrere alla evisceratio pelvica. In caso di recidiva laterale o periferica (invasione dei parametri, fissazione alla parete pelvica, metastasi linfonodali) è indicata la chemioterapia.

FOLLOW-UP

Il follow-up delle pazienti permette di individuare precocemente la comparsa delle recidive, e delle complicanze tardive.
La prognosi di tali pazienti è, infatti, anche legata alla precocità con la quale viene diagnosticata una recidiva. I controlli periferici comprendono l’esame clinico generale e la visita ginecologica vagino-rettale, il Pap-test, gli esami di laboratorio di routine.
Altri esami vanno eseguiti quando richiesti dalla situazione clinica.
È consigliabile una scadenza di quattro mesi per i primi due anni dall’intervento, e di sei mesi fino al quinto anno.

PREVENZIONE:

  1. Vaccinazione: due i vaccini attualmente commercializzati in Italia: Gardasil e Cervarix. Il vaccino riduce del 90% il rischio di K cervicale.
  2. Rapporti sessuali protetti
  3. Dieta: l’assunzione di Vitamina A è associata con basso rischio di K cervicale come pure la vitamina  B12, vitamina C, vitamina E, beta-carotene (109-110).

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Chirurgia, Oncologia

Linfadenectomia pelvica e paraortica

Linfadenectomia pelvica e paraortica:  asportazione di linfonodi posizionati a livello dei vasi iliaci interni, esterni, comuni e otturatori e lombo aortica (fino alla arteria mesenterica o alle arterie renali, in base al tipo di indicazione).  I linfonodi pelvici sono la principale via di diffusione metastatica del carcinoma endometriale nelle fasi iniziali, ma l’impatto clinico della linfadenectomia, in particolare la sopravvivenza a 5 anni, risulta sostanzialmente immodificato. Invece la linfadenectomia pelvica è importante per ottenere una stadiazione ottimale del ca. endometriale. Però la linfadenectomia comporta un aumento significativo delle complicanze post-operatorie (1).  Secondo molti AA. la linfadenectomia pelvica e para-aortica è raccomandata nel trattamento delle pazienti con carcinoma dell’endometrio a rischio intermedio e alto di recidive (2-5).

L’accesso ai linfonodi pelvici avviene per via laparotomica extraperitoneale o laparoscopica transperitoneale; la prima è utilizzata in corso di laparotomia per altro ed entrambe le tecniche sono efficaci e sicure.  La chirurgia laparoscopica presenta fondamentali vantaggi: visualizzazione ingrandita delle strutture, dissezione facilitata dall’emoperitoneo, accurata emostasi vascolare e linfatica, limitata incidenza di complicanze post-operatorie e linfoceli tardivi.

L’intervento prevede una incisione del legamento largo nel suo terzo distale, nella zona dei vasi iliaci. Precisamente si incide medialmente al legamento ombelicale dal pube all’arteria iliaca comune. I limiti della dissezione sono identici in entrambe le procedure (laparotomica e lps): arteria circonflessa inferiormente,  a. ipogastrica superiormente, a. iliaca esterna lateralmente e il nervo otturatore medialmente.

Con prudenza e delicatezza si isolano i vasi iliaci  in alto ed i vasi otturatori in basso.

Nella fossa otturatoria si evidenzia il nervo otturatorio, i due rami del n. genito-femorale ed il m. psoas.  Il n. otturatorio soprassiede a numerose funzioni sensitive e motorie dell’arto inferiore. La sua lesione  produce un’alterazione caratteristica della deambulazione con “andatura anserina”.  

Si procede  a isolare il pacchetto linfonodale si rimuove coagulando e tagliando lateralmente mentre l’assistente tende il pacchetto con delicatezza e lateralmente. Una volta che la dissezione della porzione laterale è completata, l’attenzione  si sposterà alla parte del pacchetto linfatico vicina al legamento ombelicale e alla parete vescicale.  L’assistente ritrae il tessuto linfatico in alto e lateralmente per facilitare l’esposizione del piano di clivaggio tra il legamento ombelicale e il pacchetto nodulare. Per via smussa si distacca il tessuto linfoghiandolare vicino all’osso pubico. A questo punto si avrà una chiara visione del nervo otturatore.

La rescissione del pacchetto linfonodale  avviene all’altezza della della biforcazione della vena iliaca comune. Occorre non approfondire troppo e fare attenzione a non ledere il nervo otturatorio ed il genito-femorale. 

In caso di lesione del  nervo otturatorio, si possono applicare due punti per ricollegare le due estremità e con ciò spesso si ripristina la funzionalità in modo soddisfacente. 

Vengono prelevati circa 30 linfonodi (range interquartile = 22-42).

Si procede quindi alla rimozione dei linfonodi otturatori profondi. Alla fine dell’intervento si posizionano nello scavo pelvico 1-2 tubi di drenaggio a sistema chiuso (Mikulicz). L’intervento è effettuato in anestesia generale.

Linfadenectomia paraortica: Nel caso in cui i linfonodi coinvolti dalla malattia siano localizzati a livello retro-peritoneale l’intervento prevede inizialmente l’accesso alla cavità addominale per via trans peritoneale e la derotazione della matassa intestinale per accedere al retroperitoneo. Si procede quindi alla rimozione dei linfonodi, che si trovano in prossimità dell’aorta e vena cava. La procedura prevede, laddove lo stadio di coinvolgimento linfonodale lo consenta, il risparmio dei nervi della catena del sistema simpatico.

A fine intervento vengono posizionati 1-2 tubi di drenaggio a sistema chiuso  di Mikulicz.

Durante entrambe le procedure viene posizionato un catetere vescicale per monitorare la diuresi. Tale presidio viene generalmente rimosso 1-2 giorni dopo l’intervento chirurgico. I tubi di drenaggio verranno rimossi non appena la quantità del liquido drenato diverrà esigua.


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Chirurgia, Ginecologia, Oncologia

Cancro dell’endometrio: terapia

Il cancro endometriale è una neoplasia quasi sempre a diagnosi precoce, pertanto il suo trattamento elettivo è chirurgico.  Tuttavia i risultati terapeutici migliorano se prima o dopo l’intervento si associa la radioterapia del fondo vaginale o intrauterina e l’ormonoterapia con progestinici di sintesi; quest’ultima va continuata per circa due anni dopo l’intervento (1-3).

TERAPIA CHIRURGICA

Prevede vari tipi d’intervento a seconda dell’evoluzione della malattia. E’ molto importante che durante l’operazione si eviti ogni rischio di disseminazione delle cellule neoplastiche nella pelvi o in vagina. 

L’intervento è realizzabile per via Laparotomica, Totalmente Laparoscopica (THL), Vaginale Laparo-assisitita (LAVH) e Vaginale. Negli ultimi anni, ove si renda possibile, si tende a privilegiare gli interventi a ridotta invasività (THL)  per consentire la pronta ripresa del paziente, pur rispettando la radicalità dell’intervento. L’isterectomia radicale trova indicazione nelle neoplasie macroscopicamente estese alla cervice uterina; in tali casi è anche indicata la linfadenectomia sistematica pelvica e selettiva lomboaortica (4-.

 Stadio I: isterectomia totale extra-fasciale laparatomica con annessiectomia bilaterale, sampling linfonodale pelvico ed asportazione di 1-2 cm del colletto vaginale. La rimozione di ovaie, salpingi e di una piccola porzione del colletto vaginale è giustificata dal rischio di metastasi per contiguità. La sensibilità e l’accuratezza del sampling linfonodale è bassa rispetto alla linfadenectomia,  con rischio di sottostimare il grado di infiltrazione linfonodale.  La terapia radiante che spesso precede o segue all’intervento ha reso invece superflua la rimozione del 3° superiore della vagina; per praticarla era necessaria l’isterectomia radicale modificata, intervento che aumentava il rischio di danno ureterale.  L’isterectomia per via vaginale non è di solito indicata nel cancro endometriale; essa non permette la completa esplorazione addominale e l’asportazione degli annessi è più difficoltosa. L’isterectomia vaginale viene quindi riservata a pochi casi selezionati (pazienti obese o con scarsi rischi).

Stadio II: isterectomia radicale con linfadenectomia pelvica, asportazione del 3° superiore della vagina e del tessuto paravaginale,  I risultati sono buoni ma la morbilità post-operatoria è ancora elevata.

Stadio III: isterectomia radicale tipo II, annessiectomia, asportazione del !/3 superiore della vagina, linfadenectomia pelvica e paraorticaomentectomia, washing peritoneale, biopsia delle lesioni sospette.

Stadi avanzati: si ricorre solo alla radioterapia endouterina, perchè l’eviscerazione pelvica è stata quasi del tutto abbandonata. Nei rari casi in cui essa è stata in passato eseguita, si sono avute sopravvivenze a 5 anni solo del 14% circa.

Lesioni borderline o ca. ben differenziato:  se la paziente desidera avere figli, alcuni Autori consigliano un trattamento conservativo con progestinici di sintesi e ripetuti curettages ogni due mesi fino a negativizzazione dell’esame istologico; se la lesione tumorale persiste, si ricorre all’isterectomia.

Lesioni pre-cancerose: già la sola revisione della cavità uterina nel 50% dei casi ha effetto terapeutico oltre che diagnostico. E’ tuttavia consigliabile far seguire al raschiamento, almeno per i primi 3-4 mesi, un trattamento con progestinici sintetici: noretisterone acetato  (Primolut-Nor cpr 10 mg), medrogestone.

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TERAPIA RADIANTE

Può essere associata all’intervento chirurgico oppure è impiegata da sola.

  • Prima dell’isterectomia si può eseguire la radioterapia endocavitaria (brachiterapia o “paking endouterino” oppure “after loading”). Vengono erogati un massimo di 6000 rad in due applicazioni distanziate di una settimana, dopo 6 settimane si effettua l’intervento. La radioterapia a fasci esterni pelvica riduce significativamente l’incidenza di recidiva locale, ma non migliora la sopravvivenza della paziente. Inoltre il 26% delle pazienti mostra effetti collaterali dalla radioterapia esterna.
  • Se l’intervento non è stato preceduto dalla terapia radiante,  è consigliabile l’irradiazione del fondo cervicale con il radio contro eventuale metastasi in quella sede (7% dei casi) o per distruggere cellule neoplastiche disseminate inavvertitamente durante l’intervento chirurgico stesso. La brachiterapia vaginale è oggi offerta alle donne con rischio intermedio-alto per ridurre le recidive locali. Dato però che  questa non ha un significativo impatto sulla sopravvivenza, una strategia alternativa accettabile potrebbe essere quella di monitorare le donne a rischio di recidiva della cupola vaginale e di offrire la brachiterapia vaginale al presentarsi della recidiva. 
  • nei tumori al II° stadio non diagnosticati in precedenza e quindi non trattati con l’isterectomia radicale + linfadenectomia pelvica, è indicata l’irradiazione pelvica esterna con le alte energie, per un totale di 5 – 6000 rad in 5 settimane.
  • La terapia radiante endocavitaria  + irradiazione pelvica esterna + terapia ormonale è indicata nelle pazienti ad alto rischio operatorio a qualsiasi stadio, nelle pazienti con ca. in stadio avanzato non completamente eradicabile e nelle recidive.

La RT determina una riduzione delle recidive loco-regionali nel K allo stadio I, aumenta di poco l’epoca di  sopravvivenza ma aumenta la percentuale di complicanze post-operatorie rispetto ai gruppi non RT (“5% vs. 6%).  Con la radioterapia pelvica si otterrebbe il vantaggio di irradiare anche i linfonodi pelvici, ma a tal proposito è opportuno fare delle considerazioni. Le recidive isolate ai linfonodi pelvici sono rare nelle pazienti affette da cancro dell’endometrio (2%) e là dove sono presenti, nella stragrande maggioranza dei casi si associano metastasi a distanza. La radioterapia adiuvante è pertanto offerta selettivamente alle donne che presentano un grading elevato ed una invasione miometriale profonda. Il trattamento radiante deve essere molto preciso per prevenire l’insorgenza di lesioni intestinali o fistole vescico-vaginali secondarie a lesioni da raggi.

TERAPIA ORMONALE:

La terapia ormone ormonale del cancro endometriale  si avvale di: 

Circa il 30-37% dei carcinomi endometriali risponde al trattamento con progestinici sintetici, il che comporta sopravvivenza più lunga. La risposta alla terapia ormonale sembra legata soprattutto al grado di maturità istologica del tumore , ma dipende anche dall’età della paziente e dalla presenza nell’ambito del tumore di aree di metaplasia squamosa.  Studi recenti hanno evidenziato che la risposta dipende dal contenuto in recettori progestinici del tessuto tumorale, contenuto direttamente legato al grado di differenziazione del tumore: tanto maggiore è la sua maturità quanto più spiccata è l’ormonosensibilità. Secondo altri invece la risposta positiva sarebbe dovuta al blocco ipotalamo-ipofisario indotto dagli ormoni sintetici, oppure a una loro azione favorente la differenziazione e quindi una più lenta evoluzione delle cellule neoplastiche più mature.  I progestinici sintetici di maggior impiego sono il medrossiprogesterone acetato e il 17- alfa-idrossiprogesterone capronato per via intamuscolare, oppure il megestrolo acetato per via orale; le dosi iniziali sono abitual-mente elevate: 1grammo a settimana per le prime 6 settimane, poi 0,5-1 grammi a settimana per altri due anni.

Il trattamento di solito è ben tillerato, ed è indicato sia nella settimana che precede l’isterectomia, sia nei 24 mesi che la seguono; sia in caso di metastasi extrapelviche, e sia infine- ma con risultati meno brillanti- nei cancri al IV stadio o nelle recidive pelviche dopo terapia radiante e chi-rurgica. Utile è anche la loro associazione alla radioterapia endocavitaria nelle pazienti inoperabili con tumori al I o II stadio. Invece è tuttora controverso il loro impiego a scopo profilattico nelle forme invasive ini-ziali e nelle pazienti ad alto rischio per il cancro endometriale.

CHEMIOTERAPIA:

E’ stato finora poco impiegata e con risultati poco incoraggianti. E’ riservata ai casi con metastasi a distanza e all’istotipo non endometrioide. 

Fra i prodotti che da soli hanno dimostrato una sicura azione sul cancro endometriale avanzato, il più attivo è sembrato la doxorubicina (Caeilyx®, Myocet® 2 mg/ml fiale per infusione endovenosa a goccia lenta: 30 mg/m2  ogni 3 settimane).  La doxorubicina è un farmaco citotossico, appartenente alle antracicline, che agisce intervenendo sul DNA  impedendone la replicazione. In Caelyx la doxorubicina è contenuto all’interno di “liposomi pegilati” (piccole sfere contenenti grassi rivestite di polietilenglicole), in modo da diminuire la velocità di scomposizione del principio attivo e prolungarne il tempo di circolazione nel sangue. Tale accorgimento riduce inoltre gli effetti del farmaco sui tessuti e le cellule sani, diminuendo così la probabilità di alcuni effetti collaterali.
Negli studi finora pubblicati Caelyx che hanno interessato un totale di 2512 pazienti, la doxorubicina si è dimostrata attiva nel 35% dei casi producendo in 2 casi la regressione clinica completa della malattia. Non è sembrato che l’effetto antitumorale della doxorubicina fosse influenzato dall’età delle pazienti, dal grado di differenziazione del tumore primitivo, dalle sedi delle metastasi nè dalle precedenti terapie. 

Nelle pazienti che ricevono più di 300 mg/m2 di doxorubicina, è utile monitorare strettamente la  funzionalità ventricolare sinistra  e somministrare fattori di crescita ematopoietici per ridurre al minimo le complicanze associate alla neutropenia.

Meno efficaci si sono dimostrati il cisplatino, carboplatino, bleomicina. vincristina e paclitaxel. Nemmeno è chiaro se una polichemioterapia associata ai progestinici di sintesi sia più efficace del trattamento con un solo agente chemioterapico.  Si deve inoltre sempre tener presente la tossicità dei chemioterapici.

La radioterapia e la chemioterapia concomitanti sono ben tollerate tollerate.

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TRATTAMENTO TERAPEUTICO SECONDO LO STADIO CLINICO DEL K ENDOMETRIALE:

  • Stadio IA: gli adenocarcinomi bene o moderatamente differenziati (G1 e G2) possono essere trattati con l’isterectomia allargata al colletto vaginale. Se il tumore invade solo la superficie del miometrio, non è necessaria l’irradiazione pre-operatoria per la bassa incidenza delle recidive vaginali. Se l’invasione miometriale è >50%,  è necessaria la radioterapia endocavitaria del colletto vaginale. Se il miometrio è ampiamente invaso, oltre alle applicazioni endovaginali occorre l’irradiazione esterna dei tessuti e dei LN pelvici. Raramente si incontrano cancri indifferenziati allo stadio IA; essi vanno trattati con l’rradiazione pre- o postoperatoria come quelli allo stadio IB.
  • Stadio IB: tutti i carcinomi di questo tipo, anche quelli meglio differenziati, vanno trattati con la radioterapia pre-operatoria. Quelli moderatamente differenziati riceveranno almeno un’applicazione endocavitaria di 5-6 mila rad; di solito si erogano circa 3000 mg/h al corpo uterino e 7000 rad alla mucosa vaginale. Nei cancri indifferenziati (G3) si associa la terapia radiante endocavitaria a quella pelvica esterna postoperatoria.  Nel carcinoma endometriale non si esegue l’irradiazione elettiva dei LN periaortici; se essi risultano invasi, oltre alla suddetta terapia pelvica si esegue una loro irradiazione con 5000 rad in 5-6 settimane e poi si continua con l’ormonoterapia.
  • Stadio II: se l’invasione cervicale è soltanto microscopica, in più 85% dei casi si hanno ottimi risultati con la radioterapia endocavitaria pre-operatoria seguita dall’isterectomia radicale. Se invece c’è anche un coinvolgimento vaginale, occorrerà un trattamento più aggressivo: terapia radiante endocavitaria e pelvica esterna precederà e seguirà l’isterectomia.
  • Stadio III e IV: queste pazienti sono considerate tecnicamente inoperabili, quindi saranno trattate con la radioterapia endocavitaria e l’irradiazione esterna sulla pelvi e sui parametri. Se persiste indurimento parametriale o lesioni vaginali, è spesso utile l’infissione endocavitaria di aghi radiattivi.

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TERAPIE SPERIMENTALI: anticorpo monoclonale trastuzumab (Herceptin® 150 mg), è un anticorpo monoclonale umanizzato di sintesi utilizzato per combattere il carcinoma mammario.  Si mostrerebbe efficace nelle forme di cancro dell’endometrio associate alla presenza di mutazioni del gene HER2. Il target molecolare del farmaco è l’antigene nonché recettore HER2/neu, che legandosi specificamente al fattore di crescita umano dell’epidermide, determina la crescita tumorale.  Il farmaco impedisce questo legame bloccando il recettore.  La terapia con anticorpi monoclonali presenta meno effetti collaterali rispetto alla chemioterapia tradizionale, ma non è esente da rischi ed  effetti collaterali come reazioni allergiche, diarrea, nausea, febbre.  Inoltre la terapia con Herceptin  presenta un costo elevato per cui  viene utilizzata in modo limitato. La durata massima del trattamento non deve superare i 12 mesi.

Viene somministrato, per via endovenosa in flebo o sottocutanea, al dosaggio iniziale di 8 mg/Kg ogni 3 settimane e 6 mg/Kg come dose di mantenimento. Oppure in somministrazione settimanale a 4 mg/Kg come dose iniziale di carico e quindi 2 mg/Kg come dose di mantenimento. 

Somministrazione in associazione a paclitaxel o docetaxel:  paclitaxel o docetaxel sono stati somministrati il giorno successivo all’assunzione della prima dose di Herceptin  se la somministrazione di Herceptin è stata ben tollerata.

Somministrazione in associazione ad un inibitore dell’aromatasiHerceptin e anastrozolo sono stati somministrati dal giorno 1. Non sono state previste restrizioni relativamente al tempo di somministrazione di Herceptin e anastrozolo

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PROGNOSI:

Circa il 20% delle pazienti colpite da carcinoma dell’endometrio finisce per morirne; di queste il 10-15% ha un cancro allo stadio I, il 25% ne ha uno allo stadio II, il 75% ne ha uno allo stadio III. Le pazienti a più alto rischio sono quelle con forme più avanzate (stadio III e IV), con forme recidivanti nella pelvi o sulla vagina, con lesioni scarsamente differenziate, già estese ai LN pelvici o in profondità nel miometrio, oppure con forme allo stadio I e II ma con LN paraortici già positivi.  Circa il 90% delle recidive tumorali compare circa 3 anni dopo la terapia iniziale.

 Nei cancri allo stadio I la terapia consente sopravvivenze a 5 anni del 80-95%; gli indici di sopravvivenza però si abbassano se c’è invasione miome-trale o se la terapia è solo radiante per l’inoperabilità delle pazienti.

  per una paziente con neoplasia limitata al corpo dell’utero (stadio I) varia dal 70 al 95% di sopravvivenza a cinque anni, in funzione del grado istologico e dell’infiltrazione miometriale, essendo migliore per le neoplasie ben differenziate con minima o assente infiltrazione miometriale, e peggiore per quelle con questi elementi prognostici di segno sfavorevole.

Anche le pazienti con una neoplasia a diffusione cervicale, quando trattate con una terapia chirurgica adeguata ed una terapia adiuvante se necessario, hanno una buona sopravvivenza a cinque anni (70-80%).

Le neoplasie al terzo stadio dimostrano una prognosi diversa in rapporto alla sede della diffusione extrauterina (30-60%).

Al quarto stadio la prognosi è solito pessima (0-15%) in rapporto alla presenza diffusione extrapelvica di malattia e alle condizioni generali di salute (performance status).

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Trattamento delle recidive
La brachiradioterapia è sufficiente a risolvere le recidive superficiali che si presentano sulla cupola vaginale. Quelle pelviche, centrali e regionali vanno trattate in modo personalizzato a seconda di dimensioni, tempo di comparsa e trattamento precedente. Si può utilizzare la radioterapia esterna per le recidive pelviche centrali o laterali di piccole dimensioni, in pazienti non pre-trattate con la stessa terapia.
Per le riprese a distanza i trattamenti indicati sono chemioterapia (con platino e derivati e antracicline, con risposte fra il 20 e il 25 per cento) e terapia ormonale (con progestinici a dosi medio alte, tra 160 e 1000 mg die, a seconda dei farmaci utilizzati). In caso di metastasi viscerali isolate si può pensare di ricorrere alla chirurgia.

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PREVENZIONE: non esistono programmi di screening con un rapporto costo/beneficio accettabile.  Come per tutti i tipi di neoplasie e per la maggioranza delle patologie sistemiche è utile attenersi ad un sistema di vita regolare, attività fisica aerobica  quotidiana, alimentazione naturale possibilmente con cibi freschi, “a chilometri zero”, non trattati nè conservati, verdure e frutta in abbondanza.

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Ginecologia, Oncologia

Cancro dell’endometrio

Il cancro endometriale è attualmente la più frequente neoplasia maligna delle vie genitali femminili e rappresenta circa il 10% di tutti i tumori maligni ginecologici; si tratta del terzo tumore più frequente in assoluto nel sesso femminile, dopo quello del colon-retto e della mammella.  Il carcinoma dell’endometrio si avvia ad avere un’incidenza doppia rispetto a quella dei carcinomi cervicali. Il rapporto fra cancro endometriale e cervicale era invece di 1:1 nell’ultimo decennio, mentre negli anni ‘50 esso era di 1:7 – 1:10 a favore del cancro cervicale.  L’aumentata incidenza dimostrata da questo tipo di tumore negli ultimi 20 anni può forse spiegarsi con l’aumentata vita media delle donne: viene maggiormente colpita la popolazione femminile più anziana, nella fascia di età compresa fra i 55 e i 70 anni.

Nell’ultimo decennio il carcinoma dell’endometrio è notevolmente aumentato nel Paesi Occidentali rappresentando l’8-10% di tutte le neoplasie femminili, mentre in India e nell’Asia meridionale l’incidenza è del 2-4%.  In Italia il carcinoma dell’endometrio rappresenta il 5-6% del tumori femminili con 5-7.000 nuovi casi ogni anno.

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DIAGNOSI

La diagnosi di carcinoma endometriale deve essere effettuata istologicamente su prelievo bioptico ottenuto mediante il classico raschiamento uterino frazionato.

  1. D & C: attualmente il curettage frazionato con biopsia alla cieca è progressivamente sostituito da tecniche meno invasive.  
  2. ISC: L’isteroscopia costituisce l’esame gold standard nell’iter diagnostico del carcinoma endometriale in pazienti sintomatiche potendosi individuare la lesione, la sua estensione e, se occorre, può effettuare la biopsia endometriale mirata in base al reperti dell’esame isteroscopico.  Inoltre l’isteroscopia permette la valutazione del canale cervicale. 
  3. Biopsia dell’endometrio con cannula di Novak
  4. esame clinico con particolare attenzione a valutare lo stato della cervice, della vagina, dei parametri e degli annessi
  5. ETV: l’ecografia transvaginale per valutare l‘infiltrazione miometriale e degli annessi e lo IUS. La valutazione del profilo e dello spessore della rima endometriale (IUS) permette molto spesso di discriminare quadri di sospetto e quindi selezionare le pazienti da sottoporre ad indagini di secondo livello come l’isteroscopia diagnostica. Lo spessore medio della rima endometriale in età postmenopausale è 1-3 millimetri. Nelle donne in terapia ormonale sostitutiva in menopausa lo spessore della rima endometriale è circa 5-6 mm. Nelle donne in trattamento con tamoxifene molto spesso l’indagine ecografica non risulta completamente dirimente e si rende necessario un completamento diagnostico mediante isteroscopia ambulatoriale. 
  6. TAC o RMN con m.d.c.: da eseguire solo in casi selezionati, rappresenta l’esame più accurato per determinare il grado di invasione del miometrio e per valutare lo staging locale del tumore
  7. PET/tomografia computerzzata: tecnica d’immagine avanzata che consente l’identificazione di siti di recidiva non facilmente identificabili con le tecniche d’immagine tradizionali.
  8. la cistoscopia, le rettosigmoidoscopia ed il clisma opaco sono effettuati solo se si sospetta un coinvolgimento della vescica, del colori o del retto.
  9. Sono in corso studi che valutano l’importanza della presenza nel siero dell’anticorpo p53, che sembrerebbe associata alle forme più aggressive, che vanno quindi trattate più energicamente.

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 Sintomatologia

Il sintomo principale del carcinoma dell’endometrio è costituito  da metrorragia atipica (AUB); in età postmenopausale l’AUB è espressione del ca. endometriale in una percentuale che aumenta con l’età.  La precocità della sintomatologia emorragica facilita la diagnosi precoce nel 70% dei casi. DD.: l’AUB può anche essere dovuto a iperplasia endometriale semplice, atrofia endometriale, polipi endometriali o miomi sottomucosi. 

Negli stadi tardivi si presenta calo di peso non collegato a dieta.

Il dolore pelvi-peritoneale con eventuale irradiazione L-S  si presenta negli stadi tardivi o in caso  di piometra. 

In casi più avanzati, si possono apprezzare masse pelviche all’esame obiettivo, oppure vi sono segni di metastatizzazione: ascite, ittero, ostruzione intestinale e dispnea. 

Lo 0.3% dei carcinomi endometriali è asintomatico. Nelle pz. con stenosi serrata dell’OUE la diagnosi può essere tardiva.  

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Stadiazione

La classificazione più seguita è quella della FIGO 1988, aggiornata nel 2009, basata sul reperto chirurgico ed istopatologico definitivo che permettono una precisa valutazione dell’estensione della neoplasia e del suoi fattori prognostici.  

  

La sopravvivenza a 5 anni (indice di cura) è la seguente: 85% per i tumori in stadio I, 60% in stadio II, 35% in stadio III, e 10% per i tumori in stadio IV.

La stadiazione TNM distingue lo staging clinico pre-operatorio da quello patologico postoperatorio. Attualmente è poco utilizzata.

  • Tis     N0  M0
  • T1     N0  M0
  • T1a   N0  M0
  • T1b   N0  M0
  • T2    N0  M0
  • T3    N0  M0
  • T3a  N0  M0
  • T3b  N0  M0
  • T1-3 N1  M0
  • T1-3 N2  M0
  • T4       AnyN     M0
  • AnyT   AnyN     M1

La classificazione istologica del carcinoma dell’endometrio riflette le ampie possibilità di differenziazione della cellula ghiandolare di derivazione mulleriana. La classificazione istologica ufficiale del carcinoma dell’endometrio è quella dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (1994). Prevede sette istotipi: l’adenocarcinoma endometrioide, i carcinomi sieroso, a cellule chiare, mucinoso, squamocellulare, indifferenziato e misto. Il carcinoma tipico dell’endometrio è l’adenocarcinoma endometrioide, che rappresenta circa il 75% del totale. Ci sono tre gradi di adenocarcinoma (G1, G2 e G3), in rapporto all’architettura e alle atipie citologiche

1. Adenocarcinoma endometrioide (75% dei casi)

  • Villoghiandolare
  • secretivo
  • a cellule ciliari
  • squamoso

2. Carcinoma sieroso (10%)

3. Carcinoma mucinoso (5%)

4. Carcinoma squamoso (3%)

5. Carcinoma a cellule chiare (2%)

6. Carcinoma indifferenziato (2%)

7. Carcinoma misto (1%)

Grading istologico: Per quanto riguarda la differenziazione istologica degli adenocarcinomi, che rappresentano il 90% circa dei tumori maligni del corpo uterino, sono stati classificati in tre gradi:

G1 (60%): adenocarcinomi altamente differenziati, in cui si osservano strutture simili alle ghiandole endometriali in quantità >90%. Sono più lentamente diffusivi e metastatici e quindi meno maligni; sono causati da iperestrenismo.

G2 (20% ): adenocarcinomi ma con zone di differenziazione presenti in percentuale del 50-90%; questi adenocarcinomi sono a malignità intermedia;

G3 (20%): la presenza di zone differenziate sono <50%; questi adenocarcinomi sono molto maligni ed aggressivi.

Ploidia: I tumori diploidi vanno incontro a recidiva solo nel 7.5% dei casi mentre la recidiva dei tumori aneuploidi è del 47%.

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Il carcinoma dell’endometrio viene poi distinto in due categorie in base alla patogenesi, una correlata agli estrogeni e una indipendente.

La prima categoria è rappresentata dall’adenocarcinoma endometrioide: insorgenza preferenziale in età pre o perimenopausale; associazione con un’esposizione eccessiva a estrogeni esogeni (terapia ormonale sostitutiva non bilanciata) o endogeni; prognosi di solito favorevole (85%  di sopravvivenza a 5 anni). Istologicamente si osserva un’iperplasia dell’endometrio; il grading e l’invasione dell’endometrio sono in genere piuttosto limitati.

La seconda categoria è rappresentata dal carcinoma sieroso, dal carcinoma a cellule chiare e dal carcinoma adenosquamoso e indifferenziato. Questi costituiscono circa il 25% dei casi, non sono associati con l’esposizione ad estrogeni e sono più caratteristici dell’età postmenopausale; la prognosi è generalmente sfavorevole (50% di sopravvivenza a 5 anni). Istologicamente si osserva una atrofia dell’endometrio. L’alto grading (G3) e l’estesa infiltrazione del miometrio sono caratteristiche comuni.

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Vie di diffusione: La via di diffusione preferenziale del carcinoma dell’endometrio è quella linfatica, e le probabilità di coinvolgimento linfonodale sono tanto più alte quanto più l’infiltrazione del miometrio si approssima alla rete linfatica sottosierosa.  La diffusione metastatica avviene principalmente verso il miometrio, la vagina e le tube. Raramente sono interessati parametrio, vescica e retto. Il coinvolgimento della cervice è significativamente correlato con le metastasi linfonodali. Le metastasi vaginali si osservano nelle fasi avanzate della neoplasie e soprattutto in caso di recidive. La diffusione endoperitoneale si osserva nel 7% dei carcinomi endometriali ed è dovuta al distacco di emboli neoplastici che attraversano il lume tubarico e raggiungono la cavità  peritoneale.  L’interessamento linfonodale pelvico e lombo-aortico si verifica nel 5-25% dei casi ed è direttamente collegato al grado di differenziazione e all’infiltrazione del miometrio.

 Le vie di drenaggio linfatico dell’utero sono essenzialmente tre:

  1. ai linfonodi pelvici: otturatori, iliaci interni, iliaci esterni e iliaci comuni attraverso i ligamenti larghi
  2. ai linfonodi paraortici, attraverso il legamento infundibolo-pelvico  
  3. ai linfonodi inguinali, attraverso i legamenti rotondi.

Di regola le stazioni linfonodali  primariamente coinvolte sono quelle pelviche. In circa il 30% delle pazienti con linfonodi pelvici positivi è presente anche un coinvolgimento dei linfonodi paraortici.

La diffusione metastatica per via ematogena è rara e tardiva, propria delle neoplasie in stato avanzato, e gli organi preferenzialmente interessati sono: fegato, polmoni, e ossa.   Il 75% delle recidive si presentano entro due anni, quindi è necessario seguire i soggetti con follow-up stretto comprendente esame pelvico, colpocitologia, vaginoscopia e visita generale. La recidiva superficiale vaginale viene diagnosticata precocemente da test di Schiller e colpocitologia, il che ne facilita la cura. 

Dopo due anni i soggetti vanno controllati ogni sei mesi, per cercare le metastasi che si verificano più di frequente. TC e RM, cioè accertamenti di diagnostica per immagini, vanno effettuati per quesiti clinici specifici, in riferimento alla classe di rischio del soggetto e al trattamento effettuato. La malattia può riprendere anche dopo molto tempo dal trattamento primario, quindi il follow-up dei soggetti deve proseguire una volta l’anno anche dopo cinque anni. 

Diffusione per contiguità: al miometrio e/o alla vagina.

Le ovaie vengono raggiunte attraverso il drenaggio linfatico tubarico, per colonizzazione delle cellule cancerose esfoliate dalla lesione e disseminate attraverso il lume tubarico. 

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RECIDIVE: sono vaginali e linfonodali  nel 20% dei casi, in circa il 70% delle recidive compaiono perdite di sangue dalla vagina mentre nel 30% non si rivelano sintomi precoci. Il 75% delle recidive compare entro i primi tre anni dalla terapia.
Esiste uno schema di sorveglianza per arrivare alla diagnosi precoce di recidiva; esso comprende l’esame citologico vaginale, il dosaggio del marcatore CA 125  e la ricerca di sintomi occulti. Ogni 6-12 mesi vanno fatte, per tre anni, una radiografia del torace ed una PEC/TAC di addome e pelvi.

  • recidiva vaginale isolata (cupola o parete);
  • recidiva pelvica centrale;
  • recidiva pelvica regionale (pareti e/o linfonodi);
  • recidiva a distanza.
Le recidive vaginali isolate di distinguono in due tipi:
  1. sulla cupola, si verifica in genere a 6 mesi dall’intervento e quasi sempre è dovuta a diffusione metastatica intraoperatoria
  2. sul 3° inferiore a causa di una diffusione per via linfatica o ematica; in genere si osserva clinicamente a 2 anni dall’intervento.
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Fattori protettivi:

  • Contraccezione con E-P
  • Età avanzata dell’ultimo parto
  • Fumo di sigaretta: Si è visto che i fumatori hanno il 50% in meno di probabilità di ammalarsi di Parkinson rispetto ai non fumatori, probabilmente perchè la nicotina stimola il rilascio di dopamina, nota per i suoi effetti migliorativi sulla malattia.Le fumatrici corrono meno rischi di contrarre un carcinoma dell’endometrio, a causa dell’effetto antiestrogenico; inoltre le donne fumatrici vanno in menopausa precocemente ed ancora avrebbero meno probabilità di ammalarsi di lichen sclerosus vulvare rispetto alle non fumatrici.

Fattori di rischio:

fattori razziali: E’ caratteristico e sorprendente che i fattori patogenetici considerati importanti per l’insorgenza del carcinoma endometriale siano diametralmente opposti a quelli ipotizzati per il cancro cervicale; infatti mentre per que-st’ultimo si nota una relazione, e quindi una distribuzione geografica, con i Paesi di condizioni socio-economiche globalmente depresse, il carcinoma endometriale si considera invece una tipica manifestazione connessa a fatto-ri in larga misura dipendenti dall’industrializzazione a dal benessere. Così esso interessa maggiomente le donne di razza bianca, e soprattutto di etnia ebraica; i ceti a reddito medio-alto; donne sterili o nullipare o a bassa parità e con menopausa tardiva; pazienti che spesso risultano ipertese, obese o diabetiche.

Fattori familiari: Discussa infine è una familiarità del tumore, che figurerebbe dall’8% al 12% dei casi a seconda delle caratteristiche.

Sindrome di Lynch

menarca precoce
menopausa tardiva (1-2%)
anovularità (policistosi ovarica)

nulliparità o bassa parità

fattori costituzionali:

  • obesità (1-10%)
  • diabete
  • scarsa attività fisica

ipertensione arteriosa: l’ipertensione è riconosciuta essere un importante fattore di rischio per l’insorgenza di ca. dell’endometrio. La renina infat-ti sembra influenzare il metabolismo degli ormoni steroidei.  A livello ovarico recentemente è stato evidenziato un sistema prorenina-renina-angiotensina che funziona in modo indipendente dal complesso proreni-na-renina-angiotensina renale. La concentrazione ovarica di renina inizia a salire nella fase pre-ovulatoria e continua a salire nella fase luteale per poi discendere nella fase follicolare (1). Stimolando l’ovaio con HCG si ottiene un aumento dei livelli di prorenina prodotta dalle cellule della granulosa; Il sistema  pro-renina-renina-angio-tensina stimola a livello ovarico la biosintesi di steroidi C-21 dal cole-sterolo, esattamente come accade nel surrene; aumenta così la concentrazione degli androgeni ed in particolare dell’androstendione precursore degli estrogeni ed in particolare dell’estrone (2).

Fattori esogeni:

  • Tamoxifene: fa aumentare il rischio 2-7 volte in relazione alla durata della terapia
  • HTR (Hormone Therapy Replacement)

Iperestrogenismo: l’iperestrenismo assoluto e relativo, nella patogenesi del cancro endometriale non è da tutti gli autori accettata pienamente; resta comunque il fatto che un iperestrogenismo cronico provoca un’iperplasia ghiandolare dell’endometrio, da molti considerata una lesione precancerosa, e nell’87% dei casi evolve in adenocarcinoma, cioè un tumore a insorgenza dalle ghiandole del corpo uterino.  L’iperstremismo è causato da:

  1. tumori ovarici estrogeno-secernenti della teca o della granulosa,
  2. iperplasia dello stroma corticale ovarico,
  3. degenerazione microcistica dell’ovaio
  4. sindrome di Stein-Leventhal;
  5. disendocrinie ipofisarie responsabili di iperestrinismo relativo;
  6. una somministrazione prolungata di estrogeni (HRT);
  7. obesità;
  8. diabete
  9. epatopatie.

 sono queste tutte condizioni responsabili di un eccesso di estrogeni, molto spesso presenti nella storia del cancro endometriale.

Iperplasia ghiandolare dell’endometrio: Si intende una patologia funzionale dell’endometrio caratterizzata da una sua esagerata proliferazione, che può assumere svariati aspetti, in risposta a stimoli cronici di natura irritativa o flogistica o più spesso ormonale, endogena o esogena; spesso l’iperplasia si associa a un utero fibromatoso o a un ovaio policistico. La forma più comune di iperplasia endometriale è l’iperplasia ghiandolare semplice in cui la mucosa del corpo uterino appare ricchissima di ghiandole, alcune delle quali dilatate in forma irregolarmente cistica. Questa iperplasia, quasi sempre provocata da iperestrogenismo, deve essere distinta da quella dovuta a ostruzione ghiandolare meccanica, in cui l’attività iperplastica è una reazione all’ostruzione. Nelle donne in età premenopausale si può trovare un’iperplasia adenomatosa e/o un’iperplasia atipica; nel primo caso gli epiteli ghiandolari appaiono pluristratificati e mandano gittate verso lo stroma ma senza ancora oltrepassare la membrana  basale, nel secondo caso la presenza di atipie cellulari rende molto difficile la distinzione da un carcinoma vero e proprio. Si parla infine di metaplasia squamosa quando sulla superficie dell’endometrio iperplastico e del colletti ghiandolari sono presenti fenomeni di epidermizzazione.  Le donne con iperplasia endometriale persistente sono a rischio cancro; è stato calcolato che il periodo di tempo intercorrente fra l’uno e l’altro fenomeno può essere di 1-6 anni. In realtà non tutti gli autori riconoscono un nesso statisticamente significativo fra iperplasia e cancro; essi ritengono che, normalizzando l’abnorme stimolo estrogenico responsabile dell’iperplasia, l’iperplasia stessa regredisce. Resta comunque di fondamentale importanza profilattica il raschiamento diagnostico con un esame istologico della mucosa uterina; solo così è possibile una scoperta precoce e una terapia tempestiva dell’iperplasia atipica o della degenerazione maligna iniziale. Lo stesso curetage della cavità uterina può costituire un tempo terapeutico oltre che diagnostico.

Tumori epiteliali benigni: Infine anche i tumori epiteliali benigni, cioè i polipi endometriali, possono andare -sebbene piuttosto raramente- incontro alla degenerazione carcinomatosa; questa sembra più facile nei polipi con iperplasia adenomatosa.  Le atipie epiteliali interessano di solito una parte del polipo, e ciò ne permette la differenziazione  dal carcinoma vegetante primitivo, che è tutto costituito da tessuto neoplastico. Anche in queso caso quindi qualsiasi polipo endometriale va asportato e sottoposto ad esame istologico; se questo dimostra quadri sospetti, mentre in donne in età fertile occorrono più ravvicinati controlli clinici e istologici, in quelle in età pre- o postmenopausale si può eseguire l’isterectomia profilattica addominale o vaginale.

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 Carcinoma in situ (EIC) o carcinoma intraepiteliale (ECIS): Il carcinoma in situ dell’endometrio ha caratteri macro – e microscopici mal definiti; è quindi più difficile da identificare rispetto a quello del collo uterino, lo stesso esame citologico (Pap-test) presenta un’elevata percentuali di falsi negativi. Tuttavia il carcinoma pre-invasivo dell’endometrio compare di solito nell’ambito di un’iperplasia adenomatosa ed è caratterizzato da una forma povera di stroma per l’ammassarsi tra loro di ghiandole rivestite da cellule grandi con abbondante citoplasma chiaro. Costituisce il 10% dei ca. endometriali.

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TERAPIA:

Molti casi di carcinoma endometriale sono curabili. Il trattamento è variabile, e deve essere individualizzato.

In linea generale, i pazienti in stadio I vengono trattati con isterectomia e annessectomia (salpingectomia + ovariectomia), con o senza radioterapia.
Negli stadi II e III viene effettuata anche una linfadenectomia pelvica. Se il tumore infiltra i paramétri, viene somministrata radioterapia e brachiterapia prima dell’intervento chirurgico. Se il lavaggio peritoneale effettuato durante l’intervento chirurgico risulta positivo per cellule maligne, le pazienti vengono sottoposte a radioterapia addominale. Non esiste una terapia adiuvante che si sia dimostrata capace di prevenire le recidive del tumore dopo la chirurgia e la radioterapia.
Allo stadio IV, se il tumore è limitato alla pelvi, si cerca di rimuoverlo chirurgicamente (se possibile), altrimenti si utilizza terapia ormonale con progestinici (megestrolo acetato oppure medrossiprogesterone acetato -MAP-) e chemioterapia. La percentuale di risposta ottenuta dai progestinici è del 30%, e la durata media di risposta è di circa 12 mesi. Gli agenti chemioterapici più attivi sono la doxorubicina e il cisplatino.

PREVENZIONE: Come per tutti i tipi e di neoplasie e per la maggioranza delle patologie sistemiche, per ridurre i rischi può essere utile uno stile di regolare, attività fisica aerobica  quotidiana, alimentazione naturale, dieta mediterranea possibilmente con cibi freschi, non trattati nè conservati, verdure e frutta in abbondanza. La dieta normocalorica aiuta a prevenire obesità, diabete ed ipertensione arteriosa, tutti fattori di rischio per il carcinoma endometriale.

Attualmente non esistono metodi di screening efficaci per il carcinoma dell’endometrio. L’esecuzione di biopsie di routine nelle donne asintomatiche non ha mostrato vantaggi in termini di costo-beneficio, tranne che in presenza di fattori di rischio. 

La citologia cervico-vaginale secondo Papanicolau ha una scarsa  importanza nella diagnosi di carcinoma endometriale.

Il ca. endometriale  può essere sospettato quando si trovano cellule endometriali atipiche nella citologia di donne non gravide in qualsiasi età, e quando cellule endometriali sono rilevate in donne in postmenopausa che non assumono estrogeni.

La citologia endometriale mediante cannula di Novak,  lavaggio o abrasione non trova indicazione nella paziente asintomatica per lo sfavorevole rapporto costo-beneficio e per la scarsa sensibilità e specificità delle metodiche.

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PROGNOSI: I fattori prognostcii più importanti sono lo stadio della neoplasia, il grado di differenziazione istologica (grading) del tumore, il volume della massa tumorale, la presenza di infiltrazione del miometrio, l’invasione degli spazi vascolari e la ploidia. Anche il tipo istologico della neoplasia ha un significato prognostico: infatti gli adenoacantomi e gli adenocarcinomi hanno una prognosi relativamente migliore rispetto a quella dei carcinomi a cellule chiare oppure a piccole cellule.

Basso rischio: Carcinoma G1, G2 con invasione miometriale assente o <50%

Rischio intermedio: G3 con invasione miometriale <50%

Rischio elevato: invasione miometriale profonda, metastasi vaginali e a distanza 

In linea di massima, si può affermare che la sopravvivenza a 5 anni nelle pazienti sottoposte a trattamento chirurgico è la seguente:

  • Stadio 0 = 100%
  • Stadio I = 72-98%
  • Stadio II = 30-75%
  • Stadio III = 15-60%
  • Stadio IV = 3-10%

Molte di questi pazienti, dopo il quinto anno, non presentano segni clinici, radiologici o comunque accertati della malattia. In questo caso, si userà la sigla NED (No Evidence of Disease). Una certa quota di esse (10-15%), invece, muore per malattia nel secondo quinquennio.
Occorre anche ricordare che un certo numero di pazienti non muore di tumore ma, data l’età avanzata, muore di un’altra malattia intercorrente.

Follow-Up

 La paziente curata ed operata per carcinoma dell’endometrio deve essere controllata ogni 4 mesi nel primo, secondo e terzo anno, ogni 6 mesi dal quarto al decimo anno e poi una volta l’anno per tutta la vita. Il controllo dev’essere clinico (visita ginecologica), ecografico e citologico vaginale. Ogni due anni, per i primi sei, è bene eseguire una PEC/TAC dell’addome e della pelvi.

Altri esami saranno richiesti qualora vi sia il sospetto di recidive.

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