Sifilide – clinica, fisiopatologia e terapia

La sifilide è la più malattia venerea a trasmissione sessuale (MST) più diffusa dopo la gonorrea e l’infezione da Chlamidia Tracomatis. E’ provocata dalla spirocheta Treponema Pallidum (o Spirochaeta Pallida), batterio a forma di spirale dotato di mobilità propria grazie a flagelli interni.

Epidemiologia – La maggior parte dei casi di sifilide primaria e secondaria interessa il sesso maschile (81%) e, tra gli uomini, il 53% dei casi era negli uomini che hanno rapporti sessuali con uomini. L’infezione non conferisce immunità nei confronti di successive reinfezioni. Può essere accelerata da una coesistente infezione da HIV; in questi casi, l’interessamento oculare, la meningite e le altre complicanze nervose sono più frequenti e gravi.

E’ caratterizzata da 3 fasi sintomatiche sequenziali separate da periodi di infezione asintomatica latente. I soggetti infetti sono contagiosi durante le prime 2 fasi. 

SIFILIDE PRIMARIA: è costituita dal sifiloma primario e dalla linfoadenopatia satellite localizzati nella zona in cui per prima è penetrato il treponema (genitali, ano, cavo orale). Dal giorno dell’infezione alla comparsa del sifiloma primario trascorrono 21-28 giorni di asintomaticità.  In questo periodo le lesioni sono esclusivamente istologiche; vasodilatazione ed infiltrazione perivascolare. Ma già da questo periodo i pazienti infetti possono contagiare altre persone perchè queste lesioni sub-cliniche sono piene zeppe di treponemi.

SIFILOMA PRIMARIO: si trova frequentemente localizzato nel solco balano-prepuziale, cute peniena,  cavo orale e ano nell’uomo mentre nella donna si osserva frequentemente su grandi labbra, piccole labbra, clitoride, meato uretrale, vestibolo vulvare, collo dell’utero e, più raramente, vaginale.  

Si presenta inizialmente come una papula rossa che si trasforma rapidamente in un’ulcera (sifiloma), come un’erosione superficiale, unica, ben delimitata, indolore, di colorito rossastro, ricoperta da una secrezione sierosa di colore grigiastro. Alla palpazione con indice e pollice, si rileva una zona basale indurita (ulcera dura o ulcera sifilitica).

La localizzazione vaginale è poco frequente a causa dell’acidità dell’ambiente vaginale sfavorevole alla proliferazione del treponema pallidum. Il sifiloma del collo appare come una formazione papulo-erosiva di colore rosso pallido,  simile ad una lesione endometriosica, ricoperta però da essudato grigiastro; la sua diagnosi è possibile solo con esame vaginale con speculum.  L’adenopatia satellite si palpa sul fondo dei fornici laterali. Nella donna gravida si osserverà una notevole ipertrofia del collo che può ostacolare il normale decorso del parto vaginale.

Il sifiloma di solito scompare in 3-12 settimane. Quindi, le persone sembrano essere completamente guarite e sane.

Poco dopo la comparsa del sifiloma, i linfonodi satelliti si ingrossano (linfoadenopatia satellite).

LINFO-ADENOPATIA INGUINALE SATELLITE:  è l’ingrossamento dei linfonodi inguinali causato dalla propagazione del batterio Treponema pallidum attraverso il sistema linfatico.  I linfonodi si presentano di consistenza dura, mobili, indolori; tra essi domina un ganglio più voluminoso, a volte definito “prefetto del pretorio”. Spesso questi gangli presentano ulcerazioni ed in tal caso acquistano spiccate caratteristiche di dolorabilità. L’evoluzione classica della linfoadenopatia prevede prima l’ulcerazione e poi la cicatrizzazione ma l’antibiotico-terapia non mirata, estemporanea, praticata spesso su iniziativa personale dei pazienti ha prodotto un caleidoscopio di forme di linfoadenopatie.

SIFILIDE SECONDARIA: inizia in genere circa due mesi dopo il contagio e si manifesta con disturbi generali (astenia, inappetenza, cefalea, dolori articolari, muscolari e ossei, febbre), tumefazione delle ghiandole linfatiche e della milza. Le manifestazioni cutanee possono essere rappresentate da una disseminazione di roseole (sifiloderma rubeolico), che è l’eruzione più comune (80%) e peculiare della malattia, oppure di papule (sifiloderma papuloso), che possono confluire in placche cutanee, talvolta assai grandi (condilomi piani). La durata del periodo secondario, nella s. non curata si può considerare di 2-3 anni.

Le lesioni secondarie sono estremamente contagiose.

Dopo la risoluzione delle lesioni, le zone colpite possono presentare discromie ed essere più chiare o più scure del normale. Se è coinvolto il cuoio capelluto, spesso si manifesta un’alopecia areata.

SIFILIDE TERZIARIA:  Circa un terzo delle persone non trattate sviluppa la sifilide terziaria, anche se non prima di anni o decenni dall’infezione iniziale. Nel periodo terziario si possono avere lesioni a carico di qualunque organo, con predominante interessamento degli organi interni. Tali lesioni, che hanno un carattere distruttivo, possono essere di

• tipo nodulare circoscritto: gomme e sifilodermi tuberosi che crescono e guariscono lentamente e lasciano cicatrici;
• tipo infiltrativo interstiziale (evolventi verso la sclerosi cicatriziale).

La loro gravità è in rapporto soprattutto con l’importanza dell’organo leso: assai gravi l’epatite interstiziale (con esito in cirrosi), l’aortite (evolvente verso la formazione di aneurismi), la flogosi delle coronarie (di cui è frequente conseguenza l’infarto del miocardio), lesioni meningee, vascolari e parenchimali del sistema nervoso.

• Sifilide terziaria benigna delle ossa: produce sia lesioni infiammatorie che destruenti associate a dolore sordo e incessante che, caratteristicamente, peggiora durante la notte.

• Sifilide cardiovascolare si manifesta solitamente 10-25 anni dopo l’infezione iniziale con Dilatazione aneurismatica dell’aorta ascendente, Insufficienza della valvola aortica. Restringimento delle arterie coronarie.

• Neurosifilide: La spirocheta può raggiungere il sistema nervoso tramite il torrente circolatorio e lederlo nel suo parenchima specifico (s. parenchimatosa o ectodermica) o nelle sue componenti mesodermiche (s. meningo-vascolare o mesodermica). La sifilide parenchimatosa può dar luogo a processi circoscritti, isolati o multipli, oppure a processi diffusi o distribuiti elettivamente a particolari sistemi. Il primo caso è rappresentato dalle gomme, che hanno un’azione compressiva e distruttiva sul tessuto nervoso: se sono isolate hanno una sintomatologia di tipo tumorale e come tali possono presentare un problema diagnostico di notevole delicatezza. Le altre due eventualità danno luogo a quadri molto bene caratterizzati: la paralisi progressiva (meningoencefalite sifilitica diffusa) e la tabe dorsale (meningoradicolite luetica).
• Tabe dorsale – (meningoradicolite luetica  o atassia locomotoria progressiva ) – sindrome neurodegenerativa del midollo spinale provocata una riattivazione dell’agente eziologico. La risposta immunitaria produce lesioni infiammatorie che interessano il midollo spinale e le sue radici nervose causando danni degenerativi (frequentemente demielinizzazione) ai cordoni posteriori del midollo spinale. Più raramente sono interessati i soli arti superiori, la lingua, la faccia, secondo la localizzazione e l’estensione del processo.  La maggior parte dei pazienti con tabe dorsale è magra, con una caratteristica facies triste e presenta Dolori lancinanti e improvvisi agli arti inferiori, Disturbi della coordinazione motoria che si manifestano come difficoltà a camminare (atassia), perdita della vista, che inizialmente colpisce un occhio e poi entrambi, fino alla cecità, fenomeno di Argyll-Robertson (pupille che accomodano nella visione da vicino, ma non reagiscono alla luce). Può verificarsi atrofia del nervo ottico. L’esame delle gambe rivela ipotonia, iporeflessia, ridotta sensibilità vibratoria e di posizione, atassia alla prova tallone-ginocchio, assenza di sensibilità dolorifica profonda, conservazione della sensibilità superficiale (tattile e termodolorifica), segno di Romberg positivo. La tabe dorsale tende a essere non responsiva al trattamento.  La diagnosi può essere effettuata attraverso esami del sangue e del liquido cerebrospinale (liquor) che possono rivelare la presenza del batterio o una risposta immunitaria anomala.
• Meningiti sifilitiche possono verificarsi nello stesso periodo secondario, tra il 13° e il 18° mese dal contagio e di solito decorrono asintomatiche o con sintomatologia scarsa e priva di specificità; la loro esistenza è rivelata solo dall’esame liquorale, che dimostra linfocitosi e lieve positività delle reazioni delle prove colloidali. In casi relativamente rari la compromissione meningea del periodo secondario è contrassegnata da una sintomatologia imponente: cefalea tormentosa, dolori di tipo nevralgico alla nuca, ai lombi e agli arti; accessi convulsivi; paralisi di alcuni nervi cranici, di solito il III, il VI e l’VIII paio. La meningite luetica del periodo terziario ha una sintomatologia meno acuta della precedente: se il processo è localizzato alla convessità degli emisferi, e in tal caso è colpita prevalentemente la dura meninge (pachimeningite), si osservano crisi convulsive jacksoniane o generalizzate, mono- o emiparesi, emianestesia, afasia; se il processo colpisce la regione della base, che è la sede caratteristica delle leptomeningiti luetiche, la sintomatologia ha la sua manifestazione nella paralisi di alcuni nervi cranici, che in genere sono gli stessi che vengono colpiti nel periodo secondario.

Diagnosi: 

• Test molecolari (PCR): rilevamento del DNA di T. pallidum nei tessuti o nelle secrezioni.
• VDRL (Venereal Disease Research Laboratory), aggiunta di cardiolipina al siero della paziente con reazione di flocculazione che accompagna la reazione antigene-anticorpi   E’ il test che si positivizza  più precocemente. Purtroppo questo test, come il TPHA, è gravato da una bassa specificità, essendo positivo anche in altre infezioni quali TBC, mononucleosi, morbillo, toxoplasmosi varicella, malaria, epatite, malattie autoimmuni, polmoniti aspecifiche, molte vaccinazioni ed anche in gravidanza. Perciò questi due test devono essere considerati esami di primo accesso e se la paziente risultasse positiva occorrono ulteriori accertamenti per la diagnosi definitiva di sifilide.
• TPHA (Treponema Pallidum Haemoagglutination Assay): emoagglutinazione per il Treponema Pallidum. Tende a positivizzarsi verso la decima settimana di infezione; come tale, è di poco valore negli stadi precoci. Tende poi a rimanere positivo per tutta la vita, indipendentemente dalla terapia.
• FTA-ABS (Fluorescence Treponemal Antibody Absorption Test): l‘FTA-ABS reattivo è generalmente indicativo di sifilide terziaria  o pregressa. FTA-ABS IgM è positivo per la sifilide congenita nei meonati  Le gravide con FTA-ABS positivo partoriscono bambini con VDRL o FTA-ABS positivi, a causa del trasporto passivo degli anticorpi IgG reattivi a questi test. Dato che molti bambini con sifilide congenita sono clinicamente normali alla nascita, ma sviluppano una grave malattia sintomatica alcune settimane dopo, è importante stabilire se un neonato con VDRL o FTA-ABS positivi ha trasportato passivamente anticorpi materni, oppure è attivamente infetto.
• MHA-TP (microhemagglutination assay for Treponema pallidum antibody): test di facile applicazione, poco costoso e dotato di alta sensibilità  (8).
• Ricerca al M.O. del treponema pallidum dal liquido secreto dalle lesioni o utilizzando l’agoaspirato dei linfonodi o l’essudato di ulcere o erosioni. La sensibilità del test è del 70-80%, a causa della rapida perdita di motilità dei treponemi dovuta alla loro scarsa resistenza all’aria e/o all’esposizione a sostanze applicate sulla lesione.                                                                        Il secreto deve essere ottenuto per spremitura delle lesioni senza provocare sanguinamento; la presenza degli eritrociti rende difficile la visualizzazione delle spirochete.                                           

I T. pallidum viventi mostrano movimenti lenti di va e vieni, movimenti rotatori attorno all’asse longitudinale e improvvisi piegamenti di 90 gradi vicino al centro del microrganismo.

• prelievi bioptici trattati con tecniche di immunofluorescenza o di impregnazione argentica per visualizzare le spirochete.

TERAPIA: 

Nella fase di sifilide primaria il successo della cura è praticamente sicuro. Se la malattia non è tempestivamente curata si realizza la progressiva e generale invasione dell’organismo. La terapia è efficace anche nella fase terziaria per arrestare e debellare l’infezione; ovviamente non ha alcuna efficacia nel ripristinare la funzionalità di organi gravemente danneggiati.

la terapia locale è inutile data la velocità con cui le spirochete si diffondono e si moltiplicano. 

La terapia sistemica della sifilide primaria, secondaria e latente precoce (<1 anno), prevede la somministrazione di benzatina penicillina G (Sigmacillina 1.200.000 UI/2.5 ml fl im), 2,4 milioni di unità IM, in unica somministrazione, induce concentrazioni ematiche di farmaco sufficientemente elevate per 2 settimane. Due dosi da 1,2 milioni di unità sono in genere somministrate in ciascun gluteo per ridurre le reazioni locali.

Ulteriori iniezioni da 2,4 milioni di unità devono essere somministrate 7 e 14 giorni più tardi in caso di sifilide latente tardiva (> 1 anno) oppure in caso di sifilide di durata non nota; infatti i treponemi possono occasionalmente persistere nel liquido cerebrospinale dopo regimi terapeutici monodose. 

Per le pazienti non gravide con allergia alla penicillina significativa (con anafilassi, broncospasmi o orticaria), la prima alternativa è la doxiciclina 100 mg PO (Bassado® cpr 100 mg) per 14 giorni (28 giorni per la sifilide latente di vecchia data o la sifilide latente di durata sconosciuta).

L’azitromicina 2 g (Zitromax® cpr 500 mg) in una singola dose è efficace per la sifilide latente primaria, la secondaria o quella precoce provocata da ceppi sensibili; non somministrare l’azitromicina in gravidanza.

Efficacissima è la cura penicillinica in gravidanza, per prevenire la sifilide congenita nei figli di donne luetiche (9).

References:

1. Andersson SG, et al (1998). The genome sequence of Rickettsia prowazekii and the origin of mitochondria. Nature 396 (6707): 133–40. DOI:10.1038/24094.
2. Kannangara S, DeSimone JA, Pomerantz RJ (2005). Attenuation of HIV-1 infection by other microbial agents. J Infect Dis 192 (6): 1003–9. DOI:10.1086/432767.
3. Antonio Del Sorbo, Pompeo Donofrio, Maria Teresa La Forza, Atlante di Dermatologia Genitale, Edizioni Dermo, 2001.
4. Alfonso Panuccio, L’infezione luetica. Infezioni sessualmente trasmissibili, Esadia, Roche.
5. Mario Pippione e Onorio Carlesimo Dermatologia e Venereologia,, Edizioni Minerva Medica, 1998, ISBN 88-7711-304-9.
6. Eugenia Tognotti, L’altra faccia di Venere. La sifilide in Italia dalla prima età moderna all’avvento dell’Aids – Presentazione di Giorgio Cosmacini, Franco Angeli Editore, Milano 2006.
7. Teodoro Pennacchia, Storia della sifilide, Giardini, Pisa 1961 
8. Rudolph A.H.: “The microhemagglutination assay for Treponema pallidum antibody (MHA-TP) a new treponemal test for syphilis where does is fit?”.  J Am Vener Dis Assoc; 1976, Sept, 3(1)3-8.
9. E. Ciambellotti e G. Manganotti, Sifilide, infezioni veneree e malattie dei genitali esterni, Napoli 1956; E. H. Hudson, Non-venereal syphilis, Edimburgo 1958; G. Vitetti e V. Menichella, La sifilide congenita, Relazione al III Convegno Medico Ist. Prov. Assist. Infanzia, Napoli 1955.
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11. E. Tridapalli, M. G. Capretti, V. Sambri et al., “Prenatal syphilis infection is a possible cause of preterm delivery among immigrant women from eastern Europe,” Sexually Transmitted Infections, vol. 83, no. 2, pp. 102–105, 2007.
12. R. L. Goldenberg and C. Thompson, “The infectious origins of stillbirth,” American Journal of Obstetrics and Gynecology, vol. 189, no. 3, pp. 861–873, 2003.
13. J. S. Sheffield, P. J. Sánchez, G. Morris et al., “Congenital syphilis after maternal treatment for syphilis during pregnancy,” American Journal of Obstetrics and Gynecology, vol. 186, no. 3, pp. 569–573, 2002.
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15. G. D. Wendel Jr., J. S. Sheffield, L. M. Hollier, J. B. Hill, P. S. Ramsey, and P. J. Sánchez, “Treatment of syphilis in pregnancy and prevention of congenital syphilis,” Clinical Infectious Diseases, vol. 35, supplement 2, pp. S200–S209, 2002.