Malattia di Alzheimer

La malattia di Alzheimer è la forma più comune di demenza, responsabile di un lento e progressivo deterioramento della memoria che porta a fragilità e dipendenza nelle persone anziane.

FISIOPATOLOGIA –

Nella malattia di Alzheimer la corteccia temporale, prefrontale e parietale, è sede di deposito anormale di β-amiloide. Sembra che l’accumulo di ß-amiloide comincia tra i 15 e i 20 anni anni prima dei tipici disturbi di memoria.

Nei prolungamenti neuronali si rileva invece il deposito di proteine Tau anomalamente iperfosforilate. Queste ultime formano ammassi neurofibrillari (NFT) rinvenuti in grande quantità nelle regioni interne del lobo temporale e in particolare nell’ippocampo. I neuroni i cui prolungamenti sono stati sede di ammassi neurofibrillari vanno incontro a degenerazione. Questo conduce ad atrofia progressiva delle regioni succitate.  L’accumulo di gomitoli neurofibrillari e la conseguente perdita di cellule nervose cominciano circa 10 anni prima dei sintomi.

Altra caratteristica della m. di Alzheimer è l’aumento della free water (FW), acqua libera presente nei compartimenti cerebrali. La diffusione dell’acqua nei tessuti biologici avviene all’interno, all’esterno, intorno e attraverso le strutture cellulari.  Le membrane cellulari ostacolano la diffusione dell’acqua, costringendola a percorrere percorsi più tortuosi e diminuendo così lo spostamento quadratico medio. La necrosi provoca la rottura delle membrane cellulari, diminuisce la tortuosità e aumenta la diffusività apparente dell’acqua.

Nei casi avanzati di malattia di Alzheimer, la maggior parte delle regioni cerebrali risulta colpita.

EPIDEMIOLOGIA

• La malattia di Alzheimer rappresenta circa il 60-70% del declino cognitivo progressivo nei pazienti anziani (JAMA 2002;287:2335).
• I fattori di rischio più significativi includono l’età (oltre i 65 anni) e la genetica (in particolare l’allele ɛ4 del gene dell’apolipoproteina E [ APOE ]) (Lancet Neurol 2021;20:68)
• I fattori protettivi includono un consumo moderato di alcol, una maggiore attività cognitiva e una maggiore attività fisica (J Am Geriatr Soc 2004;52:540 , Neurology 2007;69:1911 , Neurology 2012;78:1323) .
• I fattori di rischio includono diabete mellito, obesità e precedenti traumi cranici (Dement Geriatr Cogn Disord 2011;31:424 , JAMA Neurol 2022;79:584 , J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013;84:177) .
• prevalenza di genere M/F –  i confronti aggiustati per età generalmente non mostrano differenze significative nella prevalenza tra uomini e donne (Alzheimers Dement 2023;19:1598)

CLASSIFICAZIONE CLINICA

• • • Demenza senile
    • Malattia di Alzheimer sporadica
    • Malattia di Alzheimer a esordio precoce
    • Malattia di Alzheimer con corpi di Lewy a predominanza amigdaloidea
    • Demenza mista

La forma sporadica della malattia è più comune e colpisce in genere pazienti di età superiore ai 65 anni; tuttavia, si verificano rare forme familiari a esordio precoce, che colpiscono pazienti più giovani.

CLASSIFICAZIONE ANATOMO-PATOLOGICA

• Le alterazioni neuropatologiche della malattia di Alzheimer vengono attualmente riportate tramite un punteggio ABC, che include 3 schemi diagnostici separati ( Alzheimers Dement 2012;8:1 ).
  • Un punteggio A rappresenta la diffusione della deposizione di amiloide (fase Thal) ( Neurology 2002;58:1791 )
  • Il punteggio B rappresenta la diffusione dei grovigli neurofibrillari (stadio di Braak) ( Acta Neuropathol 2006;112:389 )
  • Il punteggio C rappresenta una valutazione semiquantitativa delle placche neuritiche (punteggio CERAD) ( Neurology 1991;41:479 )

CLINICA e SINTOMATOLOGIA: La malattia di Alzheimer inizia in maniera subdola e insidiosa, tanto che spesso nemmeno i familiari si accorgono del suo apparire. I primi sintomi sono solitamente piccoli disturbi della memoria, spesso associati a sintomi di tipo depressivo e ansioso.

• I disturbi iniziali della memoria riguardano la memoria a breve termine (1-3 anni) con lieve deterioramento cognitivo ( Alzheimers Dement 2011;7:263 ).
• A ciò segue un progressivo deterioramento cognitivo o comportamentale (Alzheimers Dement 2011;7:263). È frequente riscontrare contemporaneamente agitazione, depressione, psicosi, aggressività.

DIAGNOSTICA DI LABORATORIO e STRUMENTALE

• Livelli elevati di omocisteina sono associati allo sviluppo della malattia di Alzheimer.
• allele ɛ4 del gene dell’apolipoproteina E [ APOE ])
• ß-amiloide nel liquido cerebrospinale (CSF) 
• GFAP plasmatica (proteina fibrillare acida della glia) – potrebbe indicare la presenza di accumuli di beta amiloide nel cervello prima che compaiano i sintomi della malattia di Alzheimer, dopo l’accumulo di beta-amiloide (Aβ) e prima della neurodegenerazione e del declino cognitivo.
• RMN – non utilizza radiazioni ionizzanti e innanzitutto esclude altre cause di demenza come tumori cerebrali, ictus, idrocefalo normoteso o carenze vitaminiche. L’ampio spettro di meccanismi di contrasto della risonanza magnetica  la rende uno degli strumenti di imaging più potenti e flessibili per la diagnosi nel sistema nervoso centrale. La misurazione dell’attenuazione del segnale dovuta alla diffusione dell’acqua è uno dei meccanismi di contrasto più importanti. Permette di visualizzare e quantificare le aree di atrofia soprattutto a livello dell’ippocampo  e della corteccia entorinale. Evidenzia l’aumento della free water (FW) e l’appianamento delle circonvoluzioni cerebrali.
• (DTI, Diffusion Tensor Imaging) – La risonanza magnetica con tensore di diffusione  è un metodo promettente per valutare le alterazioni microstrutturali (ischemia, mielinizzazione, danno assonale, infiammazione ed edema) e per valutare l’efficacia della terapia in corso. Per massimizzare la specificità e caratterizzare meglio la microstruttura del tessuto, si dovrebbero utilizzare diverse misure del tensore di diffusione: MD (media diffusività),  FA (anisotropia frazionaria), D(r) (diffusività radiale),  D(a) (diffusività assiale).

TERAPIA – Nonostante i continui sforzi di ricerca e le maggiori conoscenze sulla malattia, attualmente non esiste un trattamento efficace, né preventivo né curativo, per l’Alzheimer. I farmaci attualmente disponibili si dividono principalmente in due categorie: sintomatici e disease-modifying.

1) Tra i farmaci sintomatici troviamo gli inibitori dell’acetilcolinesterasi: Donepezil  (Aricept®), Rivastigmina (Exelon®), Galantamina (Reminyl® cps 8, 16, 24 mg). Essi sono indicati per stadi lievi o moderati della malattia; aumentano i livelli di acetilcolina migliorando la comunicazione tra neuroni e attenuando temporaneamente deficit cognitivi e comportamentali.

2) Per stadi moderati-severi si utilizza la Memantina (Ebixa®), antagonista dei recettori NMDA del glutammato; riduce l’eccessiva eccitazione neuronale. Il glutammato è un importante neurotrasmettitore, con un ruolo di spicco nei processi di memoria e apprendimento, che però, in quantità eccessive, è tossico per la cellula nervosa, al punto da causarne la morte. La memantina è disponibile in diverse forme farmaceutiche, tra cui compresse, capsule a rilascio prolungato (5, 10, 15, 20 mg) e soluzioni orali e viene somministrata generalmente una o due volte al giorno. La sua biodisponibilità orale è elevata e attraversa facilmente la barriera emato-encefalica, raggiungendo il tessuto cerebrale dove esercita i suoi effetti terapeutici. La dose iniziale raccomandata è di 5 mg al giorno con un aumento graduale nelle prime 4 settimane di trattamento fino a raggiungere la dose di mantenimento  (20  mg/die).

3) Anticorpi monoclonali: riducono le placche di ß-amiloide (Aβ), proteina implicata nel  deterioramento sinaptico, morte neurale e neurodegenerazione. Tra questi, Lecanemab  anticorpo monoclonale tipo γ-immunoglobulina efficace nel trattamento della malattia di Alzheimer in pazienti con lieve compromissione cognitiva o demenza lieve (malattia di Alzheimer precoce)  mentre Aducanumab e Donanemab hanno mostrato efficacia nel rallentare la progressione cognitiva.

4) NGF – il fattore di crescita nervoso (NGF) migliora la funzione e la sopravvivenza dei neuroni colinergici del prosencefalo basale, vulnerabili nella malattia di Alzheimer.

5) Le citochine antinfiammatorie (IL-4, IL-10) possono ridurre la neuroinfiammazione

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