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Stimolazione ovarica controllata (COH) con clomifene citrato

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Ultimo aggiornamento 2021-10-26  15:59:04

Il clomifene citrato (CC) è un antagonista recettoriale degli estrogeni, ma  possiede anche una modesta attività agonista. Si può quindi definire un modulatore selettivo recettoriale (SERM) degli estrogeni. 

Meccanismo d’azione – A livello endometriale  e delle ghiandole mucipare cervicali e vaginali svolge un’azione estrogeno-antagonista.

A livello ipotalamico e, in minor misura a livello ipofisario, esercita un’azione antagonista recettoriale degli estrogeni e In tal modo annulla l’effetto feed-back negativo degli estrogeni a livello ipotalamo-ipofisario. In effetti mima una situazione di ipoestrogenemia a livello centrale e di conseguenza induce un’azione feedback positiva sulla secrezione e rilascio di Gn-RH,  FSH e LH (1-5). 

Il farmaco interagisce anche nei processi steroidogenetici a livello ovarico, facilitando la conversione degli androgeni in estrogeni ad opera dell’aromatasi, con il risultato finale del reclutamento, accrescimento e maturazione di un certo numero di follicoli primari: iperstimolazione della crescita follicolare (COH). Perciò non induce direttamente l’ovulazione, ma agisce innescando la cascata fisiologica di eventi che portano all’ovulazione nel corso di un ciclo normale.

È evidente quindi come il CC possa esplicare la sua azione solo in pazienti con un asse ipotalamo-ipofisario integro. È inoltre importante sottolineare come il CC a livello uterino, cervicale e vaginale svolga un’azione anti-estrogenica, ostacolando l’impianto e l’iniziale sviluppo embrionario. Tuttavia vari studi hanno dimostrato una trascurabilità del dato alle dosi generalmente utilizzate in ambito clinico (6-12).

Clomifene e iperstimolazione ovarica controllata (COH)  – Il clomifene è il farmaco più utilizzato per la terapia dell’infertilità femminile. Costituisce il farmaco  ideale per l’induzione dell’ovulazione nelle donne anovulatorie PCOS e per l’iperstimolazione ovarica controllata (COH) nelle stesse pazienti PCOS. E’ inoltre il principale presidio terapeutico per la LUF Syndrome.

PROTOCOLLO STANDARD DI INDUZIONE DI OVULAZIONE CON CLOMIFENE

  • CC 50-150 mg/die dal  3-7° oppure dal 5-9° giorno del ciclo 
  • In caso di fallimento, le dosi di CC possono essere aumentate di 50 mg/die nei cicli successivi, fino ad un massimo di 200 mg/die
  • HCG 5.000 UI (Gonasi® HP) i.m. quando il follicolo maggiore è ≥18 mm
  • IUI 36 hours dopo HCG  oppure rapporti programmati in periodo periovulatorio
  • HCG 2.000 (Gonasi® HP) UI im 6 giorni dopo la prima dose di HCG 
  • Progesterone vaginale gel (Crinone 8%® gel vaginale) o capsule vaginali/os (Progeffik® cps molli 100, 200 mg): per 20 giorni dopo l’ovulazione
  • Etinil-Estradiolo 0.05 mg(die per os dall’ottavo giorno del ciclo per 5-26   giorni  oppure Estradiolo valerato  2 mg/die (Progynova® cpr 2 mg).

L’ovulazione avviene 5-10 giorni dopo l’ultima compressa di Clomifene. Il follicolo pre-ovulatorio raggiunge un diametro di 22-24 mm, superiore a quello di un ciclo spontaneo, prima di scoppiare.  

I cicli ovulatori indotti con clomifene citrato  presentano caratteristiche, evidenziabili ecograficamente,  diverse rispetto all’ovulazione presente nei cicli spontanei. In genere il follicolo deve raggiungere dimensioni maggiori, rispetto ai cicli spontanei (Ø 23-25 vs 21-23 mm) per poter scoppiare. Inoltre i diversi follicoli in maturazione presentano diversità di crescita molto più marcata rispetto all’iperstimocon la somministrazione di gonadotropine. 

Clomifene e muco cervicale – A livello della cervice uterina, il CC  esercita un’azione antiestrogenica, negativa per l’outcome gravidico. Gli estrogeni inducono la secrezione di grandi quantità di muco chiaro e  filante da parte delle ghiandole cervicali  mentre il CC, come il progesterone, inibisce l’attività secretoria delle ghiandole cervicali.

Per contrastare  questo effetto collaterale negativo fu introdotta una supplementazione con estrogeni   esogeni: 2-4 mg/die (Progynova® cpr 2 mg) dal 3° giorno di somministrazione di clomifene per  5-25 giorni monitorando le caratteristiche della cervice uterina e del muco cervicale esaminato al M.O. (fern-test e  spinbarkeit).

 

Cervical score secondo Insler: letteralmente punteggio cervicale, viene fatto derivare  da

  1. esame, espresso in numeri da 0 a 3, della quantità di muco cervicale,
  2. grado di beanza dell’orificio uterino esterno
  3. Fern-test: Una semplice cannula di polietilene con mandrino, detto “aspiglaire”, aspira il muco cervicale e lo deposita su un vetrino dove viene strisciato, fatto essiccare all’aria ed osservato al M.O.. In fase pre-ovulatoria e con buoni livelli di estradiolo si osservano delle formazioni “a foglia di felce” da cui il nome “fern-test” e dovute alla cristallizzazione dei sali di NaCl contenuti nel muco. La complessità delle ramificazioni, 1-2-3-4° tipo,  è direttamente correlata con i livelli sierici di estrogeni.
  4. SPINNBARKEIT: misura dell’estensibilità del muco cervicale.   La quantità del muco cervicale è valutata empiricamente. Il muco cervicale viene stirato all’esterno con una bacchetta di polietilene (oppure fra due vetrini, v. foto) fino a chè non si rompe (spinbarkeit): il grado di resistenza viene espresso in numeri. Prima dell’ovulazione lo spinnbarkeit raggiunge la lunghezza di 10-13 mm.

Punteggio cervicale sec. Insler: 0-3:  insufficiente maturazione follicolare; 10-12:  maturazione ottimale. 

La presenza di polvere o di particelle varie sul vetrino può impedire il fenomeno della cristallizzazione. La persistenza della cristallizzazione nella seconda metà del ciclo può essere dovuta a mancanza di ovulazione o a deficit del corpo luteo

Outcome gravidico: la stimolazione ovarica con CC presenta un outcome gravidico,dopo 6 cicli, del 40% in caso di disovulazione, ostilità cervicale e sterilità inspiegata, del 20% circa nelle pazienti endometriosiche e solo del 15% in caso di sterilità da fattori patologici maschili (oligo-astenospermia). 

      Prodotti commerciali contenenti clomifene: Clomid® e Serofene® cpr 50 mg.  Il Clomid®  contiene lattosio pertanto risulta controindicato in pazienti affetti da intolleranza al galattosio, deficit enzimatico di lattasi o malassorbimento glucosio-galattosio. Inoltre potrebbero comparire effetti collaterali a carico dell’apparato visivo, annebbiamenti ed opacizzazione che potrebbe render pericolosa la guida di autoveicoli o l’utilizzo di macchinari.

Clomifene citrato e L-Carnitina (L-Carnitin Foodspring cpr, Carnidyn plus bustine) nel trattamento dell’oligo-astenospermia: Il trattamento con clomifene citrato e L- carnitina si è rivelato un passo sicuro ed efficace nel  trattamento dell’infertilità maschile idiopatica, aumentando numero e motilità degli spermatozoi (34).

References list:

  1. Nasseri S, Ledger WL. Clomiphene citrate in the twenty-first century. Hum Fertil 2001;4:145–51.
  2. Imani B, Eijkemans MJ, te Velde ER, Habbema JD, Fauser BC.: “Predictors of patients remaining anovulatory during clomiphene citrate induction of ovulation in normogonadotropic oligoamenorrheic infertility”. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2361–5.
  3. Gysler M, March CM, Mishell DR Jr, Bailey EJ.: “A decade’s experience with an individualized clomiphene treatment regimen including its effect on the postcoital test. Fertil Steril 1982;37:161–7.
  4. Canales ES, Cabezas A, Vazquez-Matute L, Zarate: “A. Induction of ovulation with clomiphene and estradiol benzoate in anovulatory women refractory to clomiphene alone. Fertil Steril 1978;29:496–9.
  5. Boostanfar R, Jain JK, Mishell DR Jr, Paulson RJ.: “A prospective randomized trial comparing clomiphene citrate with tamoxifen citrate for ovulation induction. Fertil Steril 2001;75:1024–6.
  6. Kelekçi S, Saygili-Yilmaz E, Inan I, Eminsoy G. A trial of a new regimen with clomiphene citrate administration to reduce
    the antiestrogenic effects on reproductive end organs. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2004
  7. Drake TS, Tredway DR, Buchanan GC.: “Continued clinical experience with an increasing dosage regimen of clomiphene citrate administration”. Fertil Steril 1978;30:274–7.
  8. Badawy A, Gibreal A. Clomiphene citrate versus tamoxifen for ovulation induction in women with PCOS: a prospective randomized trial. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011 Aug 8.

  9. Abu Hashim H, Ombar O, Abd Elaal I.  Intrauterine insemination versus timed intercourse with clomiphene citrate in polycystic ovary syndrome: a randomized controlled trial.  Acta Obstet Gynecol Scand. 2011 Apr;90(4):344-50.

  10. van Zonneveld P, Scheffer G, Koppeschaar HP, Fauser BC, Broekmans FJ, te Velde ER.: “Hormone patterns after induction of ovulation with clomiphene citrate: an age-related phenomenon. Gynecol Endocrinol 1999;13:259–65.

  11. March CM, Davajan V, Mishell DR Jr.: “Ovulation induction in amenorrheic women”. Obstet Gynecol 1979;53:8–11.
  12. Rudolf K, Martens E, Hofmann R, Ruting M.: “[Results of treatment of functional sterility with clomifen]”. Zentralbl Gynakol 1983;105:193–7.
  13. Prough SG, Aksel S, Yeoman R.: “Luteinizing hormone bioactivity and variable responses to clomiphene citrate in chronic anovulation”. Fertil Steril 1990;54:799–804.
  14. Hammond MG, Talbert LM.: “Clomiphene citrate therapy of infertile women with low luteal phase progesterone levels”. Obstet Gynecol 1982;59:275–9.
  15. Gorlitsky GA, Kase NG, Speroff L.: “Ovulation and pregnancy rates with clomiphene citrate. Obstet Gynecol 1978;51:265–9.
  16. Shepard MK, Balmaceda JP, Leija CG.: “Relationship of weight to successful induction of ovulation with clomiphene citrate. Fertil Steril 1979;32:641–5.
  17. Lobo RA, Gysler M, March CM, Goebelsmann U, Mishell DR Jr. Clinical and laboratory predictors of clomiphene response. Fertil Steril 1982;37:168–74.
  18. Imani B, Eijkemans MJ, te Velde ER, Habbema JD, Fauser BC. A nomogram to predict the probability of live birth after clomiphene citrate induction of ovulation in normogonadotropic oligoamenorrheic infertility. Fertil Steril 2002;77:91–7.
  19. Houmard BS, Juang MP, Soules MR, Fujimoto VY. Factors influencing pregnancy rates with a combined clomiphene citrate/gonadotropin protocol for non-assisted reproductive technology fertility treatment. Fertil Steril 2002;77:384–6.
  20. Dickey RP, Taylor SN, Curole DN, Rye PH, Lu PY, Pyrzak R. Relationship of clomiphene dose and patient weight to successful treatment. Hum Reprod 1997;12:449–53.
  21. Clark JH, Markaverich BM. The agonistic-antagonistic properties of clomiphene: a review. Pharmacol Ther 1981;15:467–519.
  22. Adashi EY. Clomiphene citrate: the case for a monoisomeric preparation. Baillieres Clin Obstet Gynaecol 1993;7:331–47.
  23. Szutu M, Morgan DJ, McLeish M, Phillipou G, Blackman GL, Cox LW, et al. Pharmacokinetics of intravenous clomiphene isomers. Br J Clin Pharmacol 1989;27:639–40.
  24. Ruenitz PC. Rabbit liver microsomal metabolism of enclomiphene. Drug Metab Dispos 1981;9:456–60.
  25. Ruenitz PC, Bagley JR, Mokler CM. Metabolism of clomiphene in the rat. Estrogen receptor affinity and antiestrogenic activity of clomiphene metabolites. Biochem Pharmacol 1983;32:2941–7.
  26. Crewe HK, Notley LM, Wunsch RM, Lennard MS, Gillam EM. Metabolism of tamoxifen by recombinant human cytochrome P450 enzymes: formation of the 4-hydroxy, 4-hydroxy and N-desmethyl metabolites and isomerization of trans-4-hydroxytamoxifen. Drug Metab Dispos 2002;30:869–74.
  27. Coller JK, Krebsfaenger N, Klein K, Endrizzi K, Wolbold R, Lang T, et al. The influence of CYP2B6, CYP2C9 and CYP2D6 genotypes on the formation of the potent antioestrogen Z-4-hydroxy-tamoxifen in human liver. Br J Clin Pharmacol 2002;54:157–67.
  28. Lang T, Klein K, Fischer J, Nussler AK, Neuhaus P, Hofmann U, et al.: “Extensive genetic polymorphism in the human CYP2B6 gene with impact on expression and function in human liver. Pharmacogenetics 2001;11:399–415.
  29. Yasar U, Elassion E, Dahl M-L, Johansson I, Ingelman-Sunberg M,Sjoqvist F. Validation of methods for CYP2C9 genotyping: frequencies of mutant alleles in a Swedish population. Biochem Boiphys Res Commun 1999;254:628–31.
  30. Sachse C, Brockmoller J, Bauer S, Roots I. Cytochrome P450 2D6 variants in a Caucasian population: allele frequencies and World Health Organization Scientific Group: “Report Consultation on the diagnosis and treatment of endocrine forms of female infertility”. World Health Organization Technical Report Series 514. Geneva: World Health Organization; 1976
  31. Mikkelson TJ, Kroboth PD, Cameron WJ, Dittert LW, Chungi V, Manberg PJ: “single-dose pharmacokinetics of clomiphene citrate in normal volunteers”. Fertil Steril 1986; 64:392-6
  32. Cheung W, Ng EH, Ho PC: Hum Reprod 2002 Nov;17(11):2881-4
  33. Shail K. Chaube, Pramod V. Prasad M, Sonu C. Thakur and Tulsidas G. Shrivastav: “Estradiol protects clomiphene citrate–induced apoptosis in ovarian follicular cells and ovulated cumulus–oocyte complexes” Fertility and Sterility 2005; 84,2:1163-1172
  34. Moradi M, Moradi A, Alemi M, Ahmadnia H, Abdi H, Ahmadi A, Bazargan-Hejazi S. Safety and efficacy of clomiphene citrate and L-carnitine in idiopathic male infertility: a comparative study. Urol J. 2010 Summer;7(3):188-93.

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dr. Enzo Volpicelli


3 Comments

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