Ultimo aggiornamento 2021-12-27 16:24:34
INTRODUZIONE . Considerando la crescente domanda di riproduzione assistita tecnologie (ART) e contemporaneamente la sempre maggiore età delle donne che desiderano una gravidanza, la valutazione della riserva funzionale ovarica è resa quasi necessaria non solo per uno studio preliminare delle pazienti ma soprattutto per valutare l’outcome gravidico da parte di medici e delle stesse coppie interessate ed elaborare protocolli di stimolazione personalizzati e più efficaci (1-10). I marker più comunente utilizzati e più affidabili sono quattro: l’età della paziente, l‘ormone antimulleriano (AMH), il volume ovarico e la conta dei follicoli antrali precoci (AFC).
Nessuno di essi si è dimostrato in grado di sondare la qualità del pool dei follicoli primordiali e quindi, il potenziale riproduttivo a lungo termine [3-7].
L’età è considerata il più importante fattore determinante per la qualità e la quantità della riserva follicolare. I follicoli diminuiscono significativamente con l’avanzare dell’età di una donna (v. grafico). Inoltre la fecondabilità degli ovociti diminuisce significativamente dopo i 30 anni [8]. La prevalenza dell’infertilità aumenta significativamente dopo i 35 anni e il 99% delle pazienti >45 anni à sterile [9]. Il declino della fertilità può essere attribuito, oltre alla diminuzione del numero degli ovociti, a fattori genetici, fumo, alcool, droghe e numerosi eventi associati con l’avanzare dell’età, compresi la qualità dell’ovocita, la frequenza e l’efficienza dell’ovulazione, le patologie uterine e annessiali, malattie metaboliche come le cardiopatie, obesità, diabete mellito e ipertensione arteriosa [10]. Donne di età >38 anni, sottoposte a inseminazione artificiale con sperma di donatore o sottoposte a cicli PMA presentano un pregnancy rate inferiore al 50% rispetto a donne <25 anni [13-16].
Durata del ciclo mestruale –I cicli mestruali hanno una durata di 23-32 giorni con una media di 28 giorni ed è condizionata dalla lunghezza della fase follicolare [17]. Un graduale accorciamento del ciclo può iniziare dopo i 38 anni circa in parallelo con livelli sierici più elevati di ormone follicolare stimolante (FSH) e livelli sierici più bassi di ß-inibina [18]. L’accorciamento della durata del ciclo dipendente dall’età è correlato con fasi follicolari accorciate; ci sono prove che il meccanismo alla base di ciò è da imputare allo scarso numero di follicoli antrali residui e conseguente diminuita produzione di ß-inibina che a sua volta induce un aumento della secrezione di FSH [19-21]. Le percentuali di gravidanza sono significativamente ridotte tra le donne con cicli di durata inferiore a 28 giorni e, se l’interferenza dell’età è escluso, i tassi di gravidanza sono quasi il doppio tra donne con cicli ≥28 giorni rispetto a quelle con cicli <26 giorni [21].
Test ormonali statici – La determinazione dei valori sierici dell’FSH al 2-3° giorno del ciclo è il test endocrino più studiato e utilizzato nella determinazione della riserva ovarica [6,22]. Storicamente, la combinazione di FSH basale (2-3° giorno del ciclo) ed età è risultata essere più affidabile rispetto alla sola età nel predire l’esito della fecondazione in vitro. Molti centri di fecondazione in vitro, quindi, continuano a fare affidamento sulle misurazioni basali dell’FSH sierico, nonostante le limitazioni derivate dalla sua grande variabilità all’interno dello stesso ciclo e tra i diversi cicli mestruali e interferenze di fattori esterni come il fumo [23,24]. In donne di età <40 anni si osserva una ridotta fertilità quando i livelli sierici di FSH al 3° giorno del ciclo superano 8 IU/L, mentre non è stato possibile determinare alcuna associazione per i livelli inferiori [25]. I marker associati di FSH basale e la conta di follicoli antrali iniziali (2-7 mm) (AFC) sono da considerare fattori predittivi significativi di outcome gravidico spontaneo [26]. In donne con livelli di FSH ≥15 UI/mL, sottoposte a cicli PMA, si recluta un minor numero di follicoli in assoluto e un numero di cicli annullati maggiore di donne con livelli inferiori di FSH, senza differenze significative nelle dosi di gonadotropina somministrate [27-29]. Inoltre, è stato di recente dimostrato che i tassi di gravidanza nelle donne di età <35 anni con FSH basale elevato erano superiori a quelli di donne anziane con livelli normali dell’ormone [30,31], rafforzando il concetto che l’età è da considerare come principale marker di riserva ovarica.
L’FSH continua ad essere un test interessante per l’indagine sulla riserva ovarica perché è un esame semplice e di basso costo nelle pazienti infertili [31], endometriosiche [32] o nelle pazienti di età superiore ai 35 anni [33]. Riserva ovarica diminuita è stata riscontrata in caso di FSH >14,9 mIU/mL al 3° giorno oppure se i livelli di FSH al 10° giorno erano superiori ai livelli osservati al 3° giorno [81]. Detto questo, il dato di alti livelli di FSH non dovrebbe essere utilizzato come criterio base per escludere le donne dal procedere con ART.
ß-inibina. Le inibine sono ormoni glicoproteici della superfamiglia dei fattori di crescita trasformanti β (TGF-β) secreti dalle cellule della granulosa e della teca [34]. I valori sierici della ß-inibina nelle donne in età fertile sono: fase follicolare precoce: 50-60 pg/ml; fase pre-ovulatoria: 133-150 pg/mL; fase luteale: ≅20 pg/mL
La ß-inibina inibisce la secrezione ipofisaria di FSH [35] e svolge un’azione paracrina sui follicoli in via di sviluppo, stimolata dall’associazione dell’FSH stesso con il fattore di crescita insulino-simile I [36, 37]. La β-inibina è il marker principale della crescita follicolare, infatti essa è in stretta correlazione con il diametro follicolare e la secrezione del 17-β-estradiolo (38). Sulle pazienti infertili di età compresa tra 24 e 40 anni si sono dimostrate significative correlazioni negative tra ß-inibina basale e FSH basale, e significativa correlazione positiva tra ß-inibina basale e conta dei follicoli antrali precoci (AFC) [38-42].
Pazienti con ß-inibina sierica ridotta presentano scarso outcome gravidico in cicli PMA e scarso numero di follicoli antrali anche se hanno un FSH normale al 3° giorno del ciclo [43]. Inoltre c’è una correlazione significativa tra il numero di ovociti recuperati e concentrazione sierica di ß-inibina e tutte le pazienti con livello sierico di inibina-B >100 pg/mL producono >6 ovociti [44,45]. Altri studi, tuttavia, sconsigliano l’uso di ß-inibina da sola come predittore affidabile della riserva ovarica [46.47]. La revisione sistematica di Broekmans et al. [6] consiglia con insistenza i medici ad essere consapevoli dell’alto tasso di falsi positivi nella determinazione dell’inibina-B basale.
Estradiolo (E2). I livelli basali di E2 possono fornire ulteriori informazioni utili per la valutazione della riserva ovarica. Gli aumenti di E2 sierico sono intesi come conseguenza dello sviluppo follicolare [18]. Misurazione sia di FSH che di E2 al 3° giorno del ciclo basale può aiutare a diminuire l’incidenza dei test falsi negativi basati sulla misurazione del solo FSH; quando entrambi i marker sono precocemente elevati, è probabile che si verifichi una scarsa risposta ovarica [18]. Considerando la bassa accuratezza predittiva e la mancanza di alta sensibilità e livelli di cutoff di specificità, la sua importanza come marker di valutazione per riserva ovarica è trascurabile [6]. 
Ormone antimulleriano (AMH) – indicato anche come sostanza inibitrice di Muller, è un ormone glicoproteico della superfamiglia TGF-β espresso dalle cellule della granulosa non appena i follicoli primordiali sono reclutato [50]; la sua espressione viene mantenuta fino a che i follicoli raggiungono un diametro di circa 6 mm, quando i follicoli pre-antrali sono selezionati per la dominanza [51] e la crescita follicolare è controllato dall’azione dell’FSH [52]. L’attività biologica dell’AMH nelle donne non è completamente compresa, ma i dati degli ultimi anni suggeriscono che può agire come modulatore del reclutamento follicolare e come regolatore della steroidogenesi ovarica [50, 53]. AMH è noto avere un effetto inibitorio sul pool di follicoli primordiali, agendo sulle cellule della pregranulosa per limitarne il numero di unità follicolari reclutabili e, successivamente, come fattore determinante nel permettere la crescita FSH-dipendente dei follicoli ovarici [52-56]. Dalle precedenti disposizioni, la determinazione di AMH ha stato proposto nella pratica clinica per la previsione di riserva ovarica. AMH è considerato un marker affidabile per stimare la quantità e l’attività dei follicoli recuperabili nelle prime fasi di maturazione [43, 50, 52, 57-60]. Con questi valori l’AMH presenta una soglia dell’80% di sensibilità e 93% di specificità. Una correlazione positiva è stata riscontrata tra i livelli sierici di AMH basali e il numero di ovociti prelevati e la percentuale di ovociti maturi [72-77]. Una significativa correlazione è stata invece evidenziata fra livelli sierici di AMH >2,7 ng/mL e tassi più elevati di impianto e gravidanza.
In conclusione una scarsa risposta alla stimolazione ovarica può essere associata a livelli sierici di AMH <1 ng/mL, risposta normale con livelli di 1-4 ng/mL e risposta elevata con livelli >4 ng/mL [60, 69,72, 79, 80].
I livelli sierici di AMH decrescono con l’età [61-63]. Rispetto a FSH, inibina-B ed E2, AMH ha il vantaggio della ridotta variabilità delle sue concentrazioni sieriche durante il ciclo mestruale [5, 64, 65]. I valori sierici medi sono 1,4±1,1 ng/ml, 1,43±1,08 ng/ml e 1,35±1,02 ng/ml rispettivamente in fase follicolare, periovulatoria e luteale [64-71].
Test ormonali dinamici Clomifene Citrato Challenge test (CCCT): 100 mg di clomifene citrato viene somministrato a donne di età ≥35 anni dai giorni 5–9 del ciclo mestruale. Una scansione ecografica delle ovaie e i livelli sierici di FSH, LH ed E2 vengono determinati precedentemente al 2-3° giorno del ciclo e quindi nei giorni 10-11 del ciclo. Al 10° giorno l’FSH che in donne con riserva ovarica normale risulta più basso, mentre l’estradiolo risulta aumentato. Il test è considerato anomalo e quindi con prognosi sfavorevole alla fertilità se l’FSH è uguale o superiore al valore riscontrato al 3° giorno (83). Una recente metanalisi ha permesso di stabilire che il valore prognostico del CCCT è di poco superiore al dosaggio dell’FSH al 3° giorno per la diagnosi di “poor responders”.
Conteggio dei follicoli antrali (AFC). AFC ha dimostrato di essere un eccellente predittore di riserva ovarica con significativa superiorità in relazione ad altri marcatori fin quì analizzati [89–91]. Gli studi hanno anche dimostrato correlazioni significative tra AFC e gli altri test di riserva ovarica [92, 50,52]. La sola AFC dovrebbe consentire l’identificazione di “poor responders” con una sensibilità dell’l’89%, nonostante la bassa specificità [60]. A causa della bassa specificità l’AFC non deve essere utilizzato come criterio per l’esclusione dell’ART, ma come strumento di consulenza sulla bassa probabilità. AFC con una media di ≥10,1±3,0 follicoli antrali iniziali (2-7 mm) è riscontrata in pazienti normoresponders mentre AFC di <5,7±1,0 follicoli antrali classifica le pazienti “poor responders” [29,64,92,94].
Volume ovarico –
Durante l’età fertile, le ovaie subiscono variazioni morfovolumetriche correlate allo sviluppo ciclico ed atresia dei follicoli. Le normali dimensioni di un ovaio in età fertile sono 2,2-2,9 cm di lunghezza, 1,52,0 cm di larghezza e 1,5-3,0 cm di spessore (dimensione antero-posteriore) (11-14). Tradizionalmente il calcolo del volume ovarico è stato effettuato utilizzando la formula per l’elissoide (π/6 x diametro longitudinale x diametro anteroposteriore x diametro trasversale). La formula semplificata attualmente in uso è: 0,5 (che corrisponde alla approssimazione di π/6=0,5233) per lunghezza x larghezza x spessore. Il volume di un ovaio normale in età feconda è 10-15 cm3.
Le opinioni sulla valutazione del volume ovarico (VO) come un adeguato test di riserva gonadica non sono univoche. Molti AA. hanno riscontrato un numero ridotto di ovociti prodotti e ridotto pregnancy rate con volumi ovarici ridotti [94-96]. Infine, significative correlazioni erano state precedentemente trovate tra ridotto misure ovariche, età avanzata ed elevato FSH . sierico [97-103]. Quindi, OV da solo non dovrebbe essere considerato come un predittore di riserva ovarica, ma crediamo che, grazie alla sua semplicità e facilità d’uso, può essere incluso come esame di routine nelle procedure diagnostiche per la valutazione della riserva ovarica.
Flussimetria ovarica –
Con il color-power Doppler è possibile studiare la vascolarizzazione perifollicolare che appare più marcata attorno al follicolo dominante sì da configurare un frame noto come “ring of fire”. Alla scansione con Doppler pulsato le arteriole spirali perifollicolari mostrano un’alta impedenza e bassa velocità.
Gli indici di vascolarizzazione dell’ovaio dominante, del follicolo dominante e del corpo luteo, valutati con il 3D power Doppler, aumentano durante la fase follicolare restando alti anche dopo la rottura del follicolo e la formazione del corpo luteo. Ciò è dovuto alla formazione di nuovi vasi e all’aumento di fattori angiogenetici.
Il flusso sanguigno ovarico (OBF) è stato ampiamente valutato nella PMA [104] e correlazione negativa è stata riscontrata tra età e flusso sanguigno perifollicolare peri-ovulatorio. Un alto tasso di gravidanza si riscontra nelle donne con follicoli altamente vascolarizzati nella fase follicolare precoce. Nonostante quanto suddetto sia molto interessante, attualmente risultano ancora molti fattori discordanti che non permettono di utilizzare la flussimetria ovarica come fattore predittivo affidabile per la valutazione della riserva ovarica ⌈109-111].
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