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Diverse sono le classificazioni dei farmaci in gravidanza utilizzate da vari enti. In Italia il Servizio di Epidemiologia e Clinica delle Malformazioni Congenite dell’Università Cattolica di Roma ha redatto un Archivio dei Fattori di Rischio teratogeno (AFRT). Le classificazioni più diffuse ed utilizzate nel mondo sono quelle dell’Australian Drug Evaluation Committee (ADEC) e soprattutto quella della Federal Drug Administration (FDA). La FDA classifica i farmaci in 5 categorie di rischio crescente (A-B-C-D-X). Aggiungendo delle sottoclassificazioni 1,2,3 si ottiene una più completa illustrazione del rischio teratogeno in gravidanza e allattamento. Quasi nessun farmaco (<1%) appartiene alla categoria A, l’unica garantita come sicura in gravidanza. Abbiamo inquadrato i farmaci per categorie terapeutiche e trattato delle indicazioni, vantaggi e rischi del farmaco, quindi nelle tabelle riassuntive sono indicate, nei quadranti a sinistra il nome del principio attivo, al centro i nomi commerciali dei prodotti in commercio in Italia e nelle caselle di destra, la classe di appartenenza sec. FDA, i rischi e le possibili complicanze, teratogenicità, tossicità dei farmaci e quindi la possibilità e i limiti di assunzione dei farmaci in gravidanza e allattamento. Da settembre 2013, l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha introdotto per tutti i farmaci dispensati nei Paesi UE un ulteriore mezzo di “monitoraggio addizionale”: un triangolo nero capovolto, stampigliato sui foglietti illustrativo dei farmaci, seguito dalla frase “medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale”.  Il nuovo simbolo invita a fare attenzione ad eventuali reazioni avverse non indicate nel foglietto illustrativo e a segnalarli alle autorità sanitarie.

I farmaci somministrati in gravidanza raggiungono il feto attraversando la barriera placentare e possono nuocere al feto producendo un effetto letale, tossico o teratogeno agendo direttamente sull’embrione oppure possono provocare un difetto permanente di natura metabolica o funzionale che si può evidenziare subito o in un’epoca successiva (embriopatia latente). Ancora gli effetti dannosi dei farmaci possono eplicarsi mediante vasocostrizione funicolo-placentare e diminuzione del flusso ematico ed essere quindi causa di IUGR e ipossia fetale; oppure causando un grave ipertono uterino con ipossia/anossia fetale, aborto, morte fetale o parto pretermine.

I farmaci maggiormente controindicati in gravidanza appartengono alle categorie dei neurolettici, aminoglicosidi, tetracicline e antineoplastici. Da un punto di vista pratico sarà bene comunque limitare il più possibile l’uso di farmaci in gravidanza e sarà buona norma indirizzare la scelta del medico, all’interno di ogni singola categoria, sulle molecole utilizzate da più tempo per le quali esiste una collaudata esperienza degli effetti sulla gravidanza.

Effetti della gravidanza sulla farmacodinamica e farmacocinetica: la gravidanza produce effetti notevoli sull’assorbimento e biodisponibilità dei farmaci assunti. L’incremento del peso (10-15 Kg in media a fine gravidanza), del grasso corporeo, della volemia totale (+ 35%), del volume plasmatico (+ 50% equivalente a 2.500-4.000 ml), della frequenza cardiaca (+ 10-15 bpm), della gittata cardiaca (+30-50%) provocano una maggiore diluizione in circolo, minore velocità di assorbimento periferico e un aumentato accumulo del farmaco stesso con effetti retard sconosciuti nelle donne non gravide. Inoltre c’è diminuzione dell’albumina plasmatica e quindi aumento della quota di farmaco libera e prontamente disponibile; il rallentato passaggio gastrointestinale permette un maggiore assorbimento dei farmaci assunti per os ed infine l’aumentato flusso polmonare del II-III° trimestre facilita l’assorbimento dei farmaci somministrati per via inalatoria come gli aerosol e gli anestetici gassosi.

Frequenza malformazioni fetali da farmaci: 2% circa dei neonati. Le restanti malformazioni sono da imputare ad alterazioni genetiche, infezioni materne o contaminazioni ambientali.

Rischio teratogeno: è riconducibile a diversi fattori:

a) Passaggio transplacentare dei farmaci: I farmaci liposolubili, non ionizzati, di basso peso molecolare (<500 dalton), passano più facilmente la placenta attraverso un meccanismo di diffusione passiva determinata dal gradiente di concentrazione secondo la legge di Donnan. In questa situazione purtroppo si trovano quasi tutti i farmaci. In caso di somministrazione cronica, a lungo termine, il passaggio transplacentare è praticamente inevitabile. I farmaci con peso molecolare >1.000 dalton, come l’insulina e l’eparina, non passano la barriera placentare e sono quindi considerati sicuri in gravidanza.

b) Non assorbimento o distruzione dei farmaci nel tubo digerente fetale: alcuni farmaci come l’insulina sono distrutti; altri come l’eparina non sono assorbiti nel tubo digerente fetale e quindi eliminati. I farmaci dotati di tale proprietà devono quindi essere considerati privi di rischio teratogeno.

c) Dose del farmaco: l’eventuale effetto teratogeno di una sostanza è per lo più dose-dipendente.

d) potenzialità teratogena del farmaco

e) tossicità del farmaco

f) Tipo di farmaco: per la maggior parte delle sostanze teratogene oggi note esiste una specificità di effetti, cioè ad ogni sostanza corrisponde un certo tipo di alterazione.

g) Durata dell’esposizione: una maggiore durata di esposizione può comportare un aumento di frequenza delle malformazioni fetali ed una maggiore gravità delle stesse.

h) Periodo di esposizione: l’epoca di gravidanza in cui avviene l’esposizione al farmaco è estremamente importante, perché la suscettibilità dell’embrione e del feto all’effetto delle sostanze teratogene è da essa dipendente. Infatti nelle prime fasi dello sviluppo embrionale (periodo pre-embrionale, fino al 21° giorno di amenorrea e cioè nei 15 giorni che seguono un eventuale impianto dell’embrione), non c’è ancora alcun lagame con il sangue materno, cioè non passano all’embrione eventuali farmaci e perciò il farmaco può provocare un aborto per la sua tossicità ma non provocare malformazioni fetali. Ma, anche se provocasse danni cellulari, non si avrebbero malformazioni fetali perché le cellule ancora non differenziate sono in grado di riprodursi e rimpiazzare quelle eventualmente danneggiate e morte. “Legge del tutto o del nulla”. Fra la 4^a e la 14^a settimana, il periodo dell’organogenesi, è il momento di massima sensibilità al rischio teratogeno perché i tessuti si differenziano rapidamente e i danni sono irreparabili (tab. 1). L’embriogenesi è completata verso la 14ª settimana ed è quindi evidente che la somministrazione di farmaci dopo tale data non causerà malformazione fetale. Potrebbe però causare arresto della crescita, alterazioni ossee, della migrazione neuronale e delle performance mentali e comportamentali.

Esistono nella pratica clinica alcune situazioni in cui il rischio derivante dalla malattia materna è elevatissimo e impone l’uso di farmaci potenzialmente pericolosi per il feto (antitumorali, anticoagulanti per protesi valvolari cardiache, antidepressivi, ecc.). In questi casi del tutto eccezionali o in quelli più frequenti in cui la gestante ha assunto inavvertitamente nelle prime settimane di gravidanza farmaci potenzialmente teratogeni occorre rivolgersi a tecniche di diagnosi prenatale che consentano l’identificazione dell’eventuale anomalia (NT, bi/tri-test, Villocentessi, amniocentesi, USG morfostrutturale, etc.). I farmaci di più frequente uso in gravidanza sono gli antiacidi, gli antiemetici, gli antistaminici, gli antiemetici, gli antibiotici, gli antisettici urinari, gli antinfiammatori, i tranquillanti, i narcotici, gli antipertensivi, gli anticoagulanti, i diuretici ed i farmaci propri della gravidanza e del parto.

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