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Iperstimolazione ovarica in pazienti normoresponders

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Normoresponders si definiscono quelle pazienti che presentano un eccellente risposta di crescita follicolare multipla (CFM) a tutti i protocolli di stimolazione ovarica controllata (COH) nei programmi FIV. Esse rappresentano l’80% circa delle pazienti FIV.

Caratteristiche delle pazienti normoresponder:

  • età <35 anni
  • FSH <10 mUI/ml al 3° giorno del ciclo
  • BMI 20-30

Per queste pazienti tutti i protocolli producono buoni in termini di crescita follicolare multipla (CFM) ma è sempre utile personalizzare il protocollo di stimolazione ovarica tenendo conto dell’età, BMI e situazione ormonale di base (1,2). Per le pazienti più giovani normoresponder l’attenzione è rivolta ad utilizzare protocolli semplificati e soft che prevedono una stimolazione meno invasiva, meno distress e costi  (3).

1) Singola iniezione di Corifollitropina alfa (SCH 900962, Elonva® fl 100 o 150 µg in 0.5 ml per iniezione sottocutanea preferibilmente in zona addominale): una singola dose di 100 µg per donne <60 Kg e 150 µg in donne >60 Kg produce una stimolazione ovarica simile a quella ottenuta con r-FSH 150 UI/die somministrato per 7 giorni. Dal 5-7° giorno è consigliata la somministrazione  di Gn-RH antagonista (Cetrotide®, Orgalutran® fl 0.25 mg) per bloccare un eventuale surge precoce di LH. Lo stesso risultato si può ottenere utilizzando un analogo del Gn-RH long-acting (Gonapeptyl®, Decapeptyl® o Enantone®  fl 3,75 mg), da somministrare in fase luteale tardiva del ciclo precedente a quello della stimolazione, o ancora con analoghi in preparazione fast (Enantone® die fl, Decapeptyl® 0.1 mg fl) da somministrare tutti i giorni dal 1° giorno di stimolazione o ancora Suprefact® spray nasale (1 buff per narice x 4 volte al dì da somministrare dal 1° giorno di stimolazione).

. E’ la prima gonadotropina a lunga durata immessa in commercio a livello mondiale, approvata dalla EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) nel 2010. Il trattamento con Elonva non è eccessivamente costoso (una fiala da 100 µg per 7 gg di stimolazione costa € 641,82) incontra la compliance della paziente e si presta ad una comoda programmazione evitando che il week-end diventi lavorativo. Qualche perplessità negli operatori che considerano essenziale non il week-end libero ma la personalizzazione del protocollo di stimolazione.

2) Single daily injection antagonist protocol: 

  • r-FSH 300 UI + HMG 75 UI/die insieme in una singola iniezione
  • Gn-RH antagonist depot 3 mg in singola dose (single shot): produce un blocco del surge dell’LH per 96 ore. Se sono necessarie ulteriori dosi di antagonista si iniettano ulteriori 0.25 mg/die
  • HCG 10.000 UI quando almeno due follicoli raggiungono i 18  mm (9,10).

E’ un protocollo maneggevole, sicuro, semplice e con buoni risultati in pazienti selezionate; però il numero di ovociti  e le percentuali di gravidanza sembrano essere inferiori ai protocolli che utilizzano l’agonista (long protocol e microflare protocol).

3) Unstimulated IVF: la prima gravidanza a termine fu ottenuta da Steptoe e Edwards nel 1978 da un ciclo naturale, non stimolato (3). Successivamente il ciclo naturale fu abbandonato a favore di cicli con iperstimolazione ovarica controllata (COH) allo scopo di ottenere un maggior numero di ovociti. Nel ciclo naturale la  crescita follicolare non è stimolata ma, dall’8-9° giorno del ciclo, si esegue semplicemente il dosaggio sierico di Estradiolo ed LH e la scansione ecografica transvaginale per valutare la crescita follicolare, la morfologia e il diametro del thickness endometriale (misurato in sezione longitudinale nel punto di maggiore ampiezza). Iniezione di HCG 5.000 UI quando il follicolo raggiunge i 16-18 mm di diametro medio e Pick-up dopo 33-36 ore (4-7). Se il follicolo è giunto a maturazione ma si rende necessario rinviare di qualche giorno il pick-up, si somministra indometacina (Indoxen® supp 50 mg, Indocid® cps 25 mg, cpr SR 75 mg) 150 mg/die fino al giorno dell’iniezione di HCG (8).

Questo protocollo raccoglie la compliance della paziente, è di minor costo (-25%), rispetto a tutti gli altri protocolli di CFM e  presenta  minor rischio di aneupolidie embrionali (9),  nessun rischio di iperstimolazione ovarica severa (OHSS) e non disturba la maturazione endometriale (10). Questi vantaggi compensano una diminuzione delle percentuali di gravidanza  clinica del 30% rispetto ai protocolli standard (4-6). Campbell e Coll. (2001) riportano percentuali di gravidanza clinica 46% e live birth del 32% dopo 4 cicli di unstimulated IVF (7). Allo stato attuale i trattamenti con questo protocollo non superano l’1% di tutti i cicli FIV perchè scarso è il gruppo di pazienti normoresponders e di età <35 anni che si presenta ad un centro FIV e molto grande è l’attesa di avere tra le braccia un proprio bimbo.

4) Ciclo naturale modificato:  somministrazione di r-FSH (Puregon, Gonal F fl) 75 UI/die e antagonista (Cetrotide, Orgalutran fl) 0.25 mg/die dal giorno in cui il follicolo dominante raggiunge i 14 mm e fino a che questo raggiunga il diametro medio di 18 mm. HCG 5.000 UI in quel giorno e pick-up dopo 33 ore.

5) Mild Protocol: Clomifene citrato 100 mg/die dal 3° al 7° giorno del ciclo. r-FSH 150 UI dal 9° giorno del ciclo e fino a che almeno 2 follicoli raggiungano il diametro medio di 18 mm quando si somministra HCG 10.000 UI im/sc. Pick-up dopo 33 ore. In caso di E2 >150 pg/follicolo terziario è opportuno somministrare antagonista 0.25 mg/die fino a riportare l’estradiolo a livelli normali oppure fino al giorno del pick-up.

6) Agonist long protocol and stimulation step-down: è il protocollo “gold standard per le pazienti normoresponders (e per le high-responders): si somministra il Gn-RH-a in formulazione depot (Decapeptyl, Gonapeptyl, Enantone fl 3,75 mg) al 21° giorno del ciclo precedente. La CFM è ottenuta mediante somministrazione di  r-FSH 225 UI al 2° e 3° giorno; r-FSH a scalare di 50-75 UI al giorno fino a 50 UI/die in correlazione con la crescita follicolare ed i valori sierici di E2. Il trattamento dura circa 20 gg. La desensibilizzazione è mantenuta per molti giorni, permettendo quindi una gestione razionale della stimolazione farmacologica. La soppressione del picco dell’LH è più efficace, anche se ciò comporta un numero di fiale maggiore. Con tale protocollo vengono eliminate tutte le interferenze della quota endogena di FSH ed LH; permette, inoltre, una sincronizzazione dei cicli di ICFM di diverse pazienti, potendo iniziare la somministrazione di gonadotropine con una certa elasticità.

Durante il periodo di stimolazione ovarica si raccomanda di non fumare, di seguire una dieta equilibrata, di non svolgere attività fisica o lavorativa troppo pesante. Una volta iniziato il trattamento e, se possibile, ancor prima si raccomanda alle pazienti di iniziare l’assunzione giornaliera di acido folico per la prevenzione della spina bifida fetale.

Quest’ultimo protocollo è il più utilizzato e permette di ottenere un maggior numero di ovociti maturi e maggiori prcentuali di gravidanza rispetto ai precedenti ma presenta costi, stress e maggiori quantità di gonadotropine (v. tab. 1).


LH-added

COH e rischio di cancro: il pick-up ovocitario ed i farmaci utilizzati per iperstimolazione ovarica controllata (COH) fanno salire i livelli di estradiolo e progesterone che hanno sicuramente un ruolo nello sviluppo di neoplasie ormono-sensibili di mammella, endometrio, ovaio, tiroide e il melanoma. Dai più recenti studi multicentrici è emerso un rischio leggermente accresciuto di cancro al seno fra le pazienti che avevano seguito 12 o più cicli di clomifene citrato (26-40), mentre le gonadotropine, oggi più comunemente impiegate nella stimolazione ovarica, non sono state associate ad alcun rischio (41). Infine, è da ricordare che la stessa infertilità costituisce di per se stessa un fattore di rischio per il cancro mammario, endometriale ed ovarico.

References list:

  1.  Arslan MA, Bocca S, Mirkin S, Barroso G, Stadtmauer L, Oehninger S: “Controlled ovarian hyperstimulation protocols for in vitro fertilization: two decades of experience after the birth of Elizabeth Carr” Fertil Steril 2005;84,3: 555-569
  2. Suheil J. Muasher, Rony T. Abdallah, Ziad R. Hubayter: “Optimal stimulation protocols for in vitro fertilization” Fertil Steril 2006; 86,2:267-273
  3. Steptoe PC and Edwards RG: “Letters to Editor”. Lancet 1978;9:366.
  4. Gordon JD, Dimattina M, Reh A, et al.: ” Utilization and success rates of unstimulated in vitro fertilization in the United States: an analysis of the Society for Assisted Reproductive Technology database”. Fertil Steril. 2013 Apr 13.
  5. Bendikson K. Natural cycle IVF: today and tomorrow. April 14, 2010. Available at: http://uscfertility.org/blog/post/213-natural-cycle-ivf-today-and-tomorrow. Accessed July 31, 2013.
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  7. Gordon JD, DiMattina M, Reh A, Botes A, Celia G, Payson M.: “Utilization and success rates of unstimulated in vitro fertilization in the United States: an analysis of the Society for Assisted Reproductive Technology database”. Fertil Steril. 2013 Aug;100(2):392-5.
  8. Nargund G and Wei CC: “Successful planed delay of ovulation for one week with indomethacin”. J. Assisted Reprod Genet 1996;13:683-684
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