Proteina C

La proteina C è un enzima sintetizzato dal fegato sotto lo stimolo della vitamina K. Circola nel torrente circolatorio in forma inattiva e viene trasformata in enzima attivo (proteina C attivata, APC) sotto l’azione della trombina e in presenza di ioni calcio (Ca⁺⁺) e fosfolipidi.

La proteina C è un importante fattore anticoagulante e profibrinolitico deprimendo l’attività del fattore VIII e del fattore V, cofattori rispettivamente nell’attivazione del fattore X e della protrombina. Si associa ad altri fattori anticoagulanti come la proteina S e l’antitrombina III nel mantenere la fluidità del sangue.

Il sistema della proteina C comprende proteine ​​legate alla membrana e circolanti che si assemblano in complessi multimolecolari sulle superfici cellulari. La proteina C è vitamina K-dipendente e circola nel sangue come zimogeno di una serina proteasi anticoagulante. Viene attivato in modo efficiente sulla superficie delle cellule endoteliali dalla trombina legata alla proteina di membrana trombomodulina. Il recettore endoteliale della proteina C (EPCR) stimola ulteriormente l’attivazione della proteina C.

VALORI SIERICI NORMALI –  i normali valori della proteina C nel sangue sono compresi nell’intervallo 48 – 80 nmol/L (3-5 mg/L). L’esame funzionale (attività della proteina C rispetto a un intervallo di riferimento) è pari a 70-130% (in unità funzionali: 0,7 – 1,3 U/ml).

FUNZIONI DELLA PROTEINA C – La proteina C attivata (APC) insieme al suo cofattore proteina S inibisce la coagulazione degradando  il fattore VIIIa  sulla superficie delle membrane fosfolipidiche caricate negativamente. Un’efficiente degradazione del fattore VIIIa da parte dell’APC richiede non solo la proteina S ma anche il Fattore V intatto, che come la trombina è una proteina bifronte con potenziale sia procoagulante che anticoagulante e la presenza di ioni Ca⁺⁺.

Oltre alle sue proprietà anticoagulanti, l’APC ha funzioni antinfiammatorie e antiapoptotiche, che vengono esercitate quando l’APC si lega all’EPCR e scinde il recettore proteolitico attivato dalla proteasi 1 (PAR-1).

DEFICIT DI PROTEINA C – Altre patologie che comportano un deficit di proteina C comprendono, oltre  a fattori congeniti, iperconsumo della stessa proteina C, carenza di vitamina K, assunzione di estroprogestinici o alti livelli di estradiolo per induzione dell’ovulazione.

COMPLICAZIONI DA DEFICIT DI PROTEINA C –  Il sistema della proteina C è fisiologicamente importante e i difetti genetici che colpiscono il sistema sono i fattori di rischio più comuni di trombosi venosa e trombofilia.

Un aumento della proteina C può essere osservato in caso di:

• Assunzione di farmaci androgeni;
• Diabete;
• Sindrome nefritica.

References:

• Nakajima Y, Ogiwara K, Inaba K, Kitazawa T, Nogami K. NXT007-mediated hemostatic potential is suppressed by activated protein C-catalyzed inactivation of activated factor V. Res Pract Thromb Haemost. 2023 Nov 23;8(1):102271. 
• Miao YR, Rankin EB, Giaccia A: Therapeutic targeting of the functionally elusive TAM receptor family. J.Nat Rev Drug Discov. 2023 Dec 13. 
• Yamazaki A, Nukui Y, Kameda T, Saito R, Koda Y, Ichimura N, Tohda S, Ohkawa R.:  Variation in presepsin and thrombomodulin levels for predicting COVID-19 mortality.  Sci Rep. 2023 Dec 6;13(1):21493. 
• Ishqi HM, Ali M, Dawra R.: Recent advances in the role of neutrophils and neutrophil extracellular traps in acute pancreatitis.   Clin Exp Med. 2023 Dec;23(8):4107-4122. 
• Wilhelm G, Mertowska P, Mertowski S, Przysucha A, Strużyna J, Grywalska E, Torres K.: The Crossroads of the Coagulation System and the Immune System: Interactions and Connections. Int J Mol Sci. 2023 Aug 8;24(16):12563.
• J Stenflo A new vitamin K-dependent protein: Purification from bovine plasma and preliminary characterization
  J Biol Chem, 251 (1976), p. 355
• W Kisiel
  Human plasma protein C: Isolation, characterization and mechanism of activation by α-thrombin
  J Clin Invest, 64 (1979), p. 761
• • J Stenflo, B Dahlback, P Fernlund, K Suzuki
    Protein C, a regulator of prothrombin activation
    Nossel H, Vogel H (Eds.), Pathobiology of the Endothelial Cell, Academic, New York (1982), p. 103
  • J Stenflo, P Fernlund

    Amino acid sequence of the heavy chain of bovine protein C
    J Biol Chem, 257 (1982), pp. 12-180
  • E Mammen, W Thomas, W Seegers

    Activation of purified prothrombin to autoprothrombin I or autoprothrombin II (platelet cofactor II) or autoprothrombin II-A
    Thromb Diath Haemorrh, 5 (1960), p. 218
  • W Kisiel, W Canfield, L Ericsson, E Davie
    Anticoagulant properties of bovine plasma protein C following activation by thrombin
    Biochemistry, 16 (1977), p. 5824
  • R Marlar, A Kleiss, J Griffin
    Mechanisms of action of human activated protein C, a thrombin-dependent anticoagulant enzyme
    Blood, 59 (1982), p. 1067
  • G Vehar, E Davie
    Preparation and properties of bovine factor VIII
    Biochemistry, 19 (1980), p. 401
  • R Zolton, W Seegers
    Autoprothrombin II-A: Thrombin removal and mechanism of induction of fibrinolysis
    Thromb Res, 3 (1973), p. 23
  • P Comp, C Esmon
    Generation of fibrinolytic activity by infusion of activated protein C into dogs
    J Clin Invest, 68 (1981), p. 1221
  • J Griffin, B Evatt, T Zimmerman, A Kleiss, C Wideman
    Deficiency of protein C in congenital thrombotic disease
    J Clin Invest, 68 (1981), p. 1370
  • R Bertina, A Broekmans, I van der Linden, K Mertens
    Protein C deficiency in a Dutch family with thrombotic disease
    Thromb Haemostas, 48 (1982), p. 1
  • T Drakenberg, P Fernlund, P Roepstorff, J Stenflo

    β-Hydroxyaspartic acid in vitamin K-dependent protein C
    Proc Natl Acad Sci USA, 80 (1983), p. 1802
  • G Amphlett, W Kisiel, F Castellino
    Interaction of calcium with bovine plasma protein C
    Biochemistry, 20 (1981), p. 2156
  • N Esmon, L DeBault, C Esmon
    Proteolytic formation and properties of γ-carboxyglutamic acid-domainless protein C
    J Biol Chem, 258 (1983), p. 5548
  • Salem, G Broze, J Miletich, P Majerus
    Human coagulation factor Va is a cofactor for the activation of protein C
    Proc Natl Acad Sci USA, 80 (1983), p. 1584
  • C Esmon, W Owen
    Identification of an endothelial cell cofactor for thrombin-catalyzed activation of protein C
    Proc Natl Acad Sci USA, 78 (1981), p. 2249
  • W Owen, C Esmon
    Functional properties of an endothelial cell cofactor for thrombin-catalyzed activation of protein C
    J Biol Chem, 256 (1981), p. 5532
  • N Esmon, W Owen, C Esmon
    Isolation of a membrane bound cofactor for thrombin-catalyzed activation of protein C
    J Biol Chem, 257 (1982), p. 859
  • C Esmon, N Esmon, K Harris
    Complex formation between thrombin and thrombomodulin inhibits both thrombin-catalyzed fibrin formation and factor V activation
    J Biol Chem, 257 (1982), p. 7944
  • NL Esmon, RC Carroll, CT Esmon
    Thrombomodulin inhibition of platelet activation by thrombin
    Thromb Haemostas, 50 (1983), p. 81
  • C Busch, P Cancilla, L DeBault, J Goldsmith, W Owen
    Use of endothelium cultured on microcarriers as a model for the microcirculation
    Lab Invest, 47 (1982), p. 498
  • P Lollar, E Owen
    Clearance of thrombin from circulation in rabbits by high-affinity binding sites on endothelium
    J Clin Invest, 66 (1980), p. 1222
  • K Suzuki, J Stenflo, B Dahlback, B Teodorsson

    Inactivation of human coagulation factor V by activated protein C
    J Biol Chem, 258 (1983), p. 1914
  • M Nesheim, W Canfield, W Kisiel, K Mann
    Studies of the capacity of factor Xa to protect factor Va from inactivation by activated protein C
    J Biol Chem, 257 (1982), p. 1443
  • P Comp, C Esmon

    Activated protein C inhibits platelet prothrombin-converting activity
    Blood, 54 (1979), p. 1272
  • B Dahlback, J Stenflo

    Inhibitory effect of activated protein C on activation of prothrombin by platelet bound factor Xa
    Eur J Biochem, 107 (1980), p. 331
  • F Walker
    Regulation of activated protein C by a new protein: A possible function for bovine protein S
    J Biol Chem, 255 (1980), p. 5521
  • F Walker

    Regulation of activated protein C by protein S: The role of phospholipid in factor Va inactivation
    J Biol Chem, 256 (11) (1981), p. 128
  • R Marlar, J Griffin

    Deficiency of protein C inhibitor in combined factor V/VIII deficiency disease
    J Clin Invest, 66 (1980), p. 1186
  • J Giddings, A Sugrue, A Bloom
    Quantitation of coagulant antigens and inhibition of activated protein C in combined factor V/VIII deficiency
    Br J Haematol, 52 (1982), p. 495
  • W Canfield, W Kisiel
    Evidence of normal functional levels of protein C inhibitor in combined factor V/VIII deficiency disease
    J Clin Invest, 70 (1982), p. 1260
  • K Suzuki, J Nishioka, S Hashimoto

    Protein C inhibitor. Purification from human plasma and characterization
    J Biol Chem, 258 (1983), p. 163
    View PDFView articleView in ScopusGoogle Scholar
  • 35
    R Blanchard, B Furie, M Jorgensen, S Kruger, B Furie

    Acquired vitamin K-dependent carboxylation deficiency in liver disease
    N Engl J Med, 305 (1981), p. 242
  • S Vigano, PM Mannucci, S Solinas, B Bottasso, A D’Angelo, G Mariani
    Early fall of protein C during short-term anticoagulant treatment
    Thromb Haemostas, 50 (1983), p. 310
  • Comp P, Nixon R, Esmon C: Determination of functional levels of protein C, an antithrombotic protein, using thrombinthrombomodulin complex. Blood (in press)
  • J Griffin, D Mosher, T Zimmerman, A Kleiss

    Protein C, an antithrombotic protein, is reduced in hospitalized patients with intravascular coagulation
    Blood, 60 (1982), p. 261
  • P Mannucci, S Vigano

    Deficiencies of protein C, an inhibitor of blood coagulation
    Lancet, 2 (1983), p. 463
  • E Hyde, R Wetmore, V Gurewich

    Isolation and characterization of an in vivo thrombin-induced anticoagulant activity
    Scand J Haematol, 13 (1974), p. 121
  • P Comp, R Jacocks, G Ferrell, C Esmon
    Activation of protein C in vivo
    J Clin Invest, 70 (1982), p. 127