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Endocrinologia, Ginecologia

Anovulazione nelle adolescenti

ANOVULARIETA’ DELLE ADOLESCENTI

L’anovulazione indica che l’ovaio non è in grado  di garantire l’ovulazione cioè la ciclica liberazione di un ovocita nella cavità peritoneale da parte dell’ovaio coordinata e seguita dal classico pathway ormonale. La presenza di cicli anovulatori è fisiologica nei primi tre anni dopo il menarca. La frequenza ovulatoria  deve registrare un progressivo incremento durante i primi 5 anni dopo il menarca: un basso trend ovulatorio oltre il 3° anno ginecologico é un elemento diagnostico negativo, specialmente se si associa al persistere di irregolarità mestruali (oligomenorrea e polimenorrea) (1-3).

Tab.   0-1 FREQUENZA DEI CICLI OVULATORI NEI PRIMI ANNI GINECOLOGICI

Anni Ginecologici Percentuale %
15%
34%
41%
58%
70%
75%
79%
90%

Fisiologia della maturazione ovulatoria adolescenziale: La maturazione della capacità ovulatoria nell’adolescenza è un processo complesso e vulnerabile, essenzialmente condizionato da 2 momenti funzionali:

 progressivo innalzamento del livello di attività dell’ipotalamo, dell’ipofisi e delle gonadi, con relativo aumento di secrezione ormonale;

2° graduale innalzamento e maturazione dei meccanismi di feed-back positivi, da cui deriva il picco di LH in risposta a stimolazione estrogenica adeguata (4).

Fisiopatologia ed eziologia dell’anovulazione adolescenziale: si identificano alla policistosi ovarica. Sotto l’aspetto funzionale i cicli anovulatori dell’adolescente sono caratterizzati dalla tendenza ad un aumento dei livelli di LH già in fase follicolare nel 20% dei casi, e sino al 35% dei casi in fase premestruale, con aumenti corrispondenti di androgeni di derivazione prevalentemente ovarica come testosterone e androstendioneQueste percentuali raggiungono anche il 70% nei casi con amenorrea, che è comunque tra le manifestazioni meno comuni di irregolarità del ciclo (5).

 

Ma l’aumentata secrezione di LH è primitiva o secondaria all’iperandrogenismo o ad altre patologie metaboliche o dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovarico? Nonostante l’enorme quantità di studi in proposito, non  è stata ancora formulata un’ipotesi univoca. L’unico dato costante resta l’elevata concentrazione di LH in una serie di patologie fra di loro collegate in un cerchio che le racchiude e collega tutte (anello di Yen)  (1-5)

 Le  ipotesi eziologiche maggiormente accreditate sono:

  1. “Top-down school”:  disregolazione ipotalamo-ipofisaria primitiva o secondaria (stress, dieta, eccessivo esercizio fisico, danza, neoplasie) con aumentata secrezione di LH, iperstimolazione teca ovarica, aumentata secrezione di androgeni ovarici (androstenedione) (6-10).

 

2. “Bottom-up school”: a causa dell’obesità, c’è un’aumentata conversione, a livello adiposo, degli androgeni in estrone (E1), estrogeno dotato di scarsa attività estrogenica ma capace di “feed-back”  negativo su ipofisi e ipotalamo capace di far diminuire la secrezione di FSH ma non di LH con alterato rapporto FSH/LH a favore di quest’ultimo (11).

3. “Androgen school”:  secondo gli AA. di questa ipotesi, l’iperandrogenismo ovarico o surrenalico è il primum movens dell’iperproduzione di LH. Gli androgeni vengono metabolizzati a livello adiposo in E1  (12).

A livello ovarico possono essere presenti uno o più dei seguenti fattori distorsivi:

  • deficit di 3-β-HSD (olodeidrogenasi), enzima preposto alla trasformazione del DHEA in Androstenedione (A) nella teca ovarica.
  • deficit di 17-α-HSD (17-α-idrossi-deidrogenasi) detta anche chetoreduttasi, che converte l’A in T nella teca e  l’E1 in E2 nella granulosa.
  • deficit di aromatasi che converte il T in E2: la drammatica riduzione dell’estradiolo compromette i meccanismi di feed-back; inoltre gli AA antagonizzano l’azione delle gonadotropine sulla maturazione follicolare; i follicoli vanno in atresia e i follicoli atresici producono ancora maggiori quantità di AA. (4).
  • amplificazione della 5-α-reduttasi nella granulosa che converte l’Androstenedione (A) in 5-α-Androstenedione. Il 5-α-A inibisce a livello recettoriale l’azione dell’aromatasi per cui viene inibita la conversione del testosterone in E2 nelle cellule della granulosa.
  • Aumento dell’attività enzimatica del citocromo P450c17α: L’iperfosforilazione della serina nella molecola dell’enzima stimola significativamente l’attività steroidogenetica sia a livello ovarico sia a livello surrenalico causando un aumento della produzione di androgeni (ed in particolare del 17-OH-P), senza peraltro modificare le quote di ACTH. L’iperattività del citocromo P450c17α sembra essere correlato con l’aumentato numero di follicoli antrali.  Infatti nei follicoli antrali il rapporto teca/granulosa è a favore della prima.
  • deficit di inibina a cui segue iperproduzione gonadotropinica ed in particolare dei picchi di secrezione dell’LH con alterato rapporto LH/FSH.
  • alterazione del fattore EGF (Epidermal Growth Factor) presente nelle cellule della teca ovarica. L’EGF avrebbe un’azione regolatrice in senso prevalentemente inibitorio sull’azione dell’FSH a livello ovarico di sintesi dell’aromatasi.
  • Alterazioni IGF I-II e IGF-BP: l’IGF I e II hanno una struttura molecolare molto simile all’insulina, la sua produzione è ubiquitaria ma in modo preponderante dal fegato. Hanno un’emivita do 8-10 ore  e non sono  soggetti a variazioni circadiane né all’effetto di stress di qualsiasi tipo ma risentono molto dello stato nutrizionale. L’IGF I ha una molteplicità di azioni legata alla crescita e sviluppo di vari organi specialmente cerebrali e nervosi. Nel sangue le IGF sono legate alle globuline spcifiche (IGF-BP, IGF Binding Protein), che ne limitano l’azione ma ne prolungano l’emivita. La IGF-BP 3 lega più del 95% delle IGF circolanti. Un alto dosaggio di IGF-I nel sangue di un bambino è sinonimo di elevato QI, Quoziente Intellettivo (18).  Anche le cellule della granulosa ovarica presiedono alla sintesi del IGF I. Le cellule tecali invece condividono con quelle della granulosa la presenza di recettori specifici. L’IGF I promuove la replicazione delle stesse cellule della granulosa ed anche la trasformazione di esse in altri tipi di cellule ovariche. L’IGF-I e II ha un’azione FSH-sinergica. (19). Un’alta concentrazione di IGF-BP3 può inibire il normale meccanismo steroidogenetico per blocco delle IGF (13-15).
  • Idrossilasi e liasi iperattivi con conseguente iperproduzione di androstendione e Testosterone. Questa iperattività enzimatica è stimolata da LH e Insulina.
  • Aumentata sintesi della MIS (Müllerian-inhibiting substance)  e della β-inibina Entrambe queste citochine inibiscono l’aromatasi nelle cellule della granulosa dove la MIS è prodotta.
 ETIOLOGIA SURRENALICA: Questa ipotesi, oggi poco accreditata come primum movens della anovularietà, si basa sul fatto che la produzione surrenalica di androgeni è precedente all’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovarico. Una iperproduzione androgenica surrenalica produce androgeni (DHEA-s, 11-α-androstenedione e 17-OH-P). che in periferia vengono convertiti in estrone.
  • Iperattività P450c17: alla iperattività del citocromo P450c17 della zona reticolare consegue una iperproduzione di androgeni surrenalici.
  • CAH e NCAH (LOCAH): l’iperplasia surrenalica congenita (Congenital Adrenal  Hyperplasia) classica e quella  non classica (NCAH) o tardiva Late-Onset Adrenal Hyperplasia (LOCAH) sono caratterizzate da deficit di 11- e 21-idrossilasi e conseguente diminuita o assente produzione di aldosterone e cortisolo e iperproduzione di androgeni.

4. “Insulin school”: insulino-resistenza, iperinsulinemia, obesità, aumentata conversione degli androgeni in E1 a livello adiposo. Inoltre l’insulina sembra avere un ruolo cofattoriale nella etiopatogenesi surrenalica dell’iperandrogenismo per la sua sinergia  con l’ACTH. L’insulina agisce direttamente sulle cellule della teca ovarica attivando il citocromo P450c17α e deprimendo la sintesi epatica di SHBG (sex hormone–binding globulin) per cui aumenta il livello sierico degli androgeni free prontamente disponibili e quindi dotati di maggiore attività biologica rispetto agli androgeni legati alle globuline plasmatiche (23). L’insulina sembrebbe agire anche a livello ipotalamico modificando la secrezione pulsatile di LH e favorendo così l’ipersecrezione ovarica di androgeni (16-20).

E’ possibile una predisposizione genetica all’iperinsulinismo: dovuta probabilmente ad una variazione della regione VNTR5’’ del  gene responsabile della secrezione dell’insulina sul cromosoma 19 (Waterworth e coll., 1997) (21,22).

5. “Iperpubertà”: esagerata risposta ipofisaria a normale stimolo di Gn-RH ipotalamico con ipersecrezione di LH per predisposizione genetica ereditaria (“phenotype to genotype”) da madri affette dalla stessa patologia (21).

6. Anomalie del meccanismo di feed-back (ANFB) degli estrogeni

7. Fattori prenatali:

  • · Madri obese (23-26)
  • · gravidanza protratta (Cresswell e Coll. 1997)
  • · macrosomia fetale
  • Neonato SGA: i neonati con basso peso alla nascita (Small for Gestazional Age) cui segue un rapido aumento di peso durante l’infanzia [LBW (Low Birth Weight)-early-life sequence] possono facilmente sviluppare FSH resistenza, ipersecrezione di FSH (7.9 mUI/ml delle SGA vs. 3.5 delle AGA),   anovularietà nel 40% delle adolescenti nate SGA vs. 4% delle adolescenti nate AGA (22,23), insulino-resistenza, diabete di tipo 2, PCOS  (23-32), FSH resistenza (46), elevati valori di FSH  (47) e diminuita secrezione di beta-inibina (48)
  • Leptina: nei bambini LBW (Low Birth Weight) con accelerata crescita (catch-up growth) post-natale  si evidenziano alterazioni della secrezione della leptina che normalmente dovrebbe  essere positivamente correlata con il BMI e le concentrazioni sieriche di LH ed estrogeni. La sua diminuita secrezione permette un eccesso di accumulo di percentuale grassa nell’organismo del bambino e dell’adolescente (33-34,38),   Infatti  la funzione della leptina è quella di  contenere il BMI e la percentuale di massa grassa stimolando la termogenesi adattativa e deprimendo il neuropetide Y (PY) che è il più potente stimolatore della sensazione della fame.  Ma in questi soggetti capita di osservare obesità pur in presenza di elevatissimi livelli sierici di leptina, e si deduce che in questi soggetti il deficit sia rappresentato da una leptino-resistenza.   Esistono forti evidenze che associano l’obesità alla  leptino-resistenza, sia a livello del SNC  che periferico (muscolare), e che la leptino-resistenza possa determinare l’insorgenza della insulino-resistenza e di conseguenza al diabete tipo 2    Inoltre non è da escludere l’esistenza di differenze interindividuali nella risposta della leptina all’introito calorico.

L’eccesso di tessuto adiposo comporta anovulazione secondo i meccanismi descritti precedentemente. Ma in queste ragazze può verificarsi anovulazione anche per la situazione opposta con aumentati livelli di leptina e brusca diminuzione del peso corporeo. Anche quest’ultima situazione comporta gravi disturbi ormonali con mancata insorgenza della pubertà per un peso <48 Kg ed anovulazione cronica  con una percentuale di massa grassa <22% (34). La leptina inoltre   partecipa all’attivazione puberale dell’asse ipotalamico-ovarico e conseguentemente all’insorgenza della pubertà (34-37). La leptina, ancora, stimola la pulsatilità della secrezione di LH ed un eccesso di leptina comporta un ipersecrezione di LH e conseguente anovulazione (38).
  • esposizione fetale in utero ad eccessi di androgeni sierici materni

Diagnostica: Sono molti i rilievi clinici che debbono essere tenuti presenti quali segnali di un incompleto processo di maturazione o di una iniziale anomalia (tab. 2).

Tab. 0-2  SEGNALI DI EVOLUZIONE PATOLOGICA DELL’ANOVULARIETA’
Tappe puberali anomali
Ipertricosi
Acne
Seborrea
Alopecia
Obesità
Iperinsulinemia
Iperglicemia
Basso trend ovulatorio oltre il 3° anno ginecologico
Ovaie ingrandite           oltre il 3° anno ginecologico
Ovaie policistiche       oltre il 3° anno ginecologico
LH elevato
LH/FSH elevato
DHEA elevato
DHEA-S elevato

Sintomatologia: Il significato patologico di ciascun rilievo si modifica in relazione all’età in cui compare o è presente:  ipertricosiacne, seborrea ed alopecia sono sempre elementi clinici che debbono suggerire attenzione. La presenza di sovrappeso o di obesità devono indurre alla ricerca di eventuali insulino-resistenza, iperinsulinemia e iperglicemia, condizioni funzionali profondamente radicate nel pathway della PCOS (7).

Tappe puberali anomali, dopo il 3° anno ginecologico richiedono un’approfondita indagine genetica, dosaggi ormonali di base e sotto stimolo, USG dell’apparato genitale e valutazione dei genitali esterni.

Dosaggi ormonali:  bassi livelli di FSH  (rilevati nella fase follicolare precoce del ciclo) non sono anormali durante i primi anni ginecologici e non sono infrequenti livelli elevati di LH, testosterone e androstendione. Il periodico rilievo di questi parametri clinici permette la constatazione della loro frequente reversibilità o del loro persistere, che può divenire francamente patologico dopo il 3°-4° anno ginecologico, specie in presenza di una condizione di persistente anovulatorietà e di aumento delle ovaie (11). Anche se livelli elevati di DHEA e DHEAS non hanno un preciso significato nell’adolescenza e le relazioni fra le ghiandole surrenali ed il sistema riproduttivo sono poco conosciute, elevati livelli di questi androgeni deboli possono rappresentare un rischio per l’integrità del sistema riproduttivo.

 USG: La struttura multifollicolare é un elemento ecografico di per sé privo di implicazioni patologiche avanzate, ma la contemporanea osservazione di iperecogenicità stromale e  di un volume ovarico >3 cmdopo il 3° anno ginecologico suggerisce la possibilità di una patologia incipiente (39). La struttura multifollicolare è rilevabile ecograficamente  nel 35,7% delle adolescenti  con cicli regolari, interessa sino al 57,9% di quelle con episodi anovulatori e l’84,6% in caso di amenorrea.  Classicamente tali caratteristiche ecografiche e funzionali si riscontrano nella PCOS in cui l’anovulatorietà si presenta nell’80% dei casi ed è quasi sempre associata con LH elevato, iperandrogenismo, alterazioni del ciclo (80%)  (40-43). Il parametro ecografico utilizzato come marker della PCOS è l’area stromale in rapporto all’area totale (S/A) dell’ovaio (44). Il volume dell’utero e delle ovaie presentano  nelle adolescenti nate SGA una riduzione del 20% rispetto alle adolescenti nate AGA (45,48). 

 TERAPIA: 

Fondamentalmente si possono adottare tre strategie per il trattamento dell’anovulatorietà adolescenziale:

  1. la modulazione della secrezione pulsatile di gonadotropine;
  2. la guida diretta della maturazione follicolare;
  3. la soppressione temporanea delle connessioni endocrine riproduttive.

Per questi obiettivi vengono utilizzati quattro tipi di farmaci con differenti meccanismi d’azione: progesterone o progestinici. farmaci dopaminomimetici, ormone follicolostimolante (FSH), associazioni di estrogeni e progestinici.

  1. Progesterone e progestinici. Il razionale dell’uso del progesterone nell’anovulatorietà adolescenziale deriva dagli studi di fisiologia della pubertà. Nei primi anni successivi al menarca, quantità anche minime di progesterone prodotto dai follicoli luteinizzati sono in grado di mettere in azione lo sviluppo della funzione ciclica. Ciò causa i primi cambiamenti di frequenza delle pulsazioni gonadotropiniche nell’ambito del ciclo mestruale, portando progressivamente alla sincronizzazione riproduttiva tipica dell’adulto. La somministrazione di progesterone in adolescenti anovulatorie riproduce questi stessi cambiamenti: essa modifica la pulsatilità delle gonadotropine, rallentando la frequenza del rilascio di LH, e riduce i livelli di androgeni circolanti che sono caratteristicamente aumentati nei cicli anovulatori. A causa di un assorbimento incompleto del progesterone per via orale, é più conveniente una terapia con progestinici, quali il medrossiprogesterone acetato o il diidrogesterone, somministrati in dosi da 5 a 10 mg per 10 giorni al mese per almeno 6 cicli.  Con questo dosaggio e questa durata, il trattamento non presenta effetti collaterali o rischi significativi. E’una terapia flessibile, particolarmente adatta all’anovulatorietà adolescenziale anche nei primi anni ginecologici (1).
  2. Farmaci dopaminomimetici. Sia l’anovulatorietà adolescenziale con alti livelli di LH, sia la sindrome dell’ovaio policistico potrebbero dipendere da una riduzione del tasso dopaminergico centrale. Questo postulato é confermato dall’osservazione che la somministrazione di dopamina in entrambi i casi riduce i livelli medi di LH e la frequenza e l’ampiezza delle pulsazioni. La somministrazione di bromocriptina, alla dose di 2,5 mg al giorno per 4-6 mesi, sembra in grado di ridurre i livelli di LH e permette che l’ovulazione abbia luogo in una certa percentuale di casi. Mancano però, a proposito dell’efficacia di questa terapia, dati conclusivi e probanti.
  3. Ormone follicolostimolante. La somministrazione di FSH puro può promuovere la maturazione follicolare in vari tipi di ragazze con cicli anovulatori con diversi background endocrini e differenti rapporti FSH/LH. Ciò conferma il ruolo preminente dell’FSH nello sviluppo del ciclo riproduttivo normale. Nell’anovularietà delle adolescenti, l’FSH é generalmente più basso del normale e manca del fisiologico aumento premestruale.  Perciò il razionale di una terapia con FSH puro nell’anovulatorietà adolescenziale consiste nella riproduzione artificale di questo aumento e nella normalizzazione dei rapporti FSH/LH e androgeni/estrogeni, mediante la promozione dell’attività aromatasica correlata all’FSH. A tale scopo, l’FSH viene somministrato in dosi di 75 UI al giorno per via intramuscolare per 3 giorni al mese (primi 3 giorni del ciclo) per 6 mesi. Secondo la nostra esperienza, questo farmaco non ha effetti collaaterali ed é, a questo dosaggio, privo di qualsivoglia rischio (2).
  4. Estroprogestinici. Sopprimere la secrezione gonadotropinica delle adolescenti con combinazione di estrogeni e progestinici potrebbe sembrare paradossale se lo scopo della somministrazione é diverso da quello anticoncezionale. D’altronde le adolescenti con cicli anovulatori, con alti livelli di LH, ovaie di volume notevolmente aumentato e segni clinici di iperandrogenismo possono trarre vantaggio dalla soppressione della funzione riproduttiva che interrompe un circolo vizioso che può condurre alla sindrome dell’ovaio policistico. Le preparazione estroprogestiniche più adatte sono quelle con una spiccata azione antiandrogenica:
  • la combinazione etinilestradiolo (20 µg) + desogestrel (150 µg)  esplica la sua azione antiandrogenica aumentando la concentrazione plasmatica della sex hormone-binding globulin (SHBG);
  • la combinazione etinilestradiolo (35 µg) + ciproterone acetato (2 mg) ha un’azione antiandrogenica più forte e più specifica, esplicata attraverso la

                                                                                   - riduzione della secrezione dell’FSH,
                                                                                   - blocco dei recettori per gli androgeni
                                                                                   - inibizione dell’attività 5 alfa-reduttasica.

La terapia con questi dosaggi per 12-18 mesi è generalmente sicura, con effetti collaterali minori quali nausea, una modesta mastodinia e aumento di peso.

Scelta della terapia: Utilizzando gli strumenti terapeutici appena descritti, la strategia di trattamento che mira all’accelerazione o alla correzione della maturazione puberale dipende dai seguenti dati:

                                                                             1-  il pattern endocrino ed ovarico;
2-  l’età ginecologica;
3-  i sintomi clinici, quali ipertricosi, acne e ipermenorrea.

In effetti le adolescenti con irregolarità mestruali e cicli anovulatori possono possono essere divise in due gruppi: il primo è composto da adolescenti con livelli alti di LH e di androgeni e con ovaie di volume aumentato; il secondo raggruppa le adolescenti con livelli normali di LH e di androgeni e con volume ovarico normale.

Adolescenti con cicli anovulatori con livelli alti di LH e androgeni e ovaie di volume aumentato. Queste ragazze hanno una prognosi incerta per quanto riguarda la capacità riproduttiva.  Sebbene sia possibile una maturazione spontanea della ovulatorietà con una normalizzazione  della secrezione episodica e circadiana di LH e del volume ovarico normale con l’avanzare dell’età ginecologica. Tali soggetti costituiscono dunque un gruppo ad alto rischio, poichè percorrono un cammino maturativo pericoloso, ai limiti della patologia. Nei primi anni che fanno seguito al menarca e in soggetti con volume ovarico modicamente aumentato (11-15 cm3) il primo passo terapeutico é la modulazione della secrezione aumentata di LH con progestinici o con dopamino-agonisti.  Il diidrogesterone (5-10 mg/die per 10 giorni) viene somministrato per 6 mesi, seguito da 6 mesi di pausa. Durante la terapia sono presenti normali mestruazioni indotte, che evitano l’iperplasia endometriale. Dopo la sospensione della terapia la frequenza ovulatoria aumenta del 20-30%. Il trattamento con bromocriptina viene effettuato per 6 mesi, seguito da 6 mesi senza terapia. Durante la terapia, i cicli diventano più regolari e risultano ovulatori in circa il 50% delle p/ti: questo risultato persiste nel tempo in percentuali variabili (3).

In caso di anovularietà persistente dopo la terapia suddetta, il successivo passo terapeutico è la guida diretta della maturazione follicolare con dosi basse di FSH puro (r-FSH 75 UI/die nei primi 3 giorni del ciclo). Prima di iniziare la terapia, si dovrebbe praticare un esame ultrasonografico delle ovaie per escludere la presenza di cisti funzionali. Secondo la nostra esperienza, durante 6 mesi di trattamento, il 50% delle p/ti mostra ritmo mestruale ed ovulazione regolari. I risultati persistono in circa il 30% dei casi.  Nell’anovulatorietà persistente, può essere opportuna una combinazione dell’azione di guida follicolare dell’FSH con l’effetto LH-modulante della bromocriptina. I due farmaci vengono somministrati secondo le stesse modalità sopra descritte per almeno 6 mesi. Il tasso di successo di questa associazione farmacologica sembra particolarmente buono (4).

Nei casi di adolescenti con ovaie multifollicolari di volume aumentato (> 15 cm3) e con segni di iperandrogenismo, di p/ti con cisti follicolari occasionali o con spiccata ipermenorrea, la terapia più adatta è la soppressione delle connessioni riproduttive con un composti estroprogestinici, anche nell’età ginecologica più precoce (6).

Per i casi più lievi di iperandrogenismo, l’associazione etinil-estradiolo-desogestrel, con i suoi deboli effetti antiadrogenici, è la più adatta. Questa terapia si dovrebbe protrarre per 12-18 mesi, con monitoraggio semestrale del volume ovarico e dell’evoluzione dell’ipertricosi. Nei soggetti con irsutismo evolutivo, si può prescrivere una preparazione fortemente antiandrogenica con ciproterone acetato.  La terapia sopressiva è efficace nel ridurre il volume ovarico ed il numero di follicoli e nel controllare l’iperandrogenismo clinico. Inoltre, la frequenza dell’ovulazione aumenta fino al 40% dopo la sospensione della terapia (5,12).

Adolescenti con cicli anovulatori e con livelli normali di LH e di androgeni e volume ovarico normale. Questo gruppo di ragazze costituisce la condizione di anovulatorietà adolescenziale più fisiologica e con la prognosi migliore. La maggior parte di queste giovani donne giunge ad ovulare spontaneamente entro il 3° anno dopo il menarca. Fino a questo momento, non sono necessarie terapie di sorta, a parte i casi con ipermenorrea, a causa del rischio potenziale di anemia. Oltre agli agenti fibrinolitici, come l’acido tranexamico e l’acido aminocaproico (0,5-1/die), è consigliabile un trattamento ormonale con basse dosi di medrossiprogesterone (MAP) per almeno 6 mesi. Questo trattamento consente un controllo endometriale soddisfacente nella maggior parte dei casi.  La persistenza dell’anovulatorietà nonostante quadri endocrini e gonadici normali è meno comune dopo il 3° anno ginecologico.  Oltre questa età si deve considerare la necessità di aiutare lo sviluppo del potenziale ovulatorio. Un ciclo iniziale di terapia progestinica, possibilmente seguita da 6 mesi di trattamento con FSH, è di solito efficace nel promuovere il sistema ovulatorio. Si può raggiungere una percentuale di ovulatorietà pari a circa il 40-50% durante il trattamento con FSH, con un 30% di cicli ovulatori anche dopo la sospensione della terapia.

Bibliografia:

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Endocrinologia

Endocrinologia ginecologica del feto, dell’infanzia e dell’adolescenza

In gravidanza l’ipotalamo fetale inizia la secrezione di Gn-RH dalla 6a settimana; dalla 10ª settimana di gestazione l’ipofisi fetale inizia la secrezione di FSH ed LH che si possono riscontrare in circolo in quantità dosabili a partire dalla 11-12a. Questa notevole secrezione di gonadotropine è riconducibile all’immaturità dell’ipotalamo fetale non ancora sensibile al feed-back negativo esercitato dagli steroidi sessuali circolanti, sia di origine placentare che fetale (1).  Prelievi ematici effettuati mediante cordocentesi a 17-24 settimane hanno permesso di rilevare che le gonadotropine sono molto più elevate nei feti di sesso femminile che in quelli di sesso maschile (LH, 48 ± 4 vs 6.3 ± 0,7 mUI/ml; FSH, 35 ± 2 vs 0,7 ± 0,1 mUI/ml) (2). Con il progredire della gravidanza si osserva una graduale maturazione dei recettori ipotalamici e quindi si ha una inibizione della dismissione di Gn-RH dell’ipotalamo ad opera del feed-back negativo. Infatti nella seconda metà della gravidanza si ha una progressiva riduzione dei livelli di FSH ed LH nei feti sia maschili che femminili (LH, 0,24 ± 0,05 vs ± 0,3 mUI/ml; FSH 0,45 ± 0.1 e 0.5 ±  0,1 mUI/ml) (2) a  cui contribuisce in modo determinante la secrezione di testosterone  (3).

Nel feto ci sono aumenti esponenziali delle concentrazioni plasmatiche di cortisolo negli ultimi 10 giorni di gestazione preceduti da incremento di ACTH fetale (3).

Lo stress prenatale, la grave malnutrizione materna, l’insufficienza placentare e l’esposizione materna a glucocorticoidi esogeni   possono provocare nel feto alterazioni permanenti della funzionalità dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA). A tali alterazioni fetali dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene possono essere correlati diabete mellito, ipertensione arteriosa e dislipidemia ad insorgenza in età adulta  (4) specialmente nei feti di sesso femminile (5). La  terapia con glucocorticoidi a fine gravidanza per promuovere la maturazione polmonare fetale e prevenire la sindrome delle membrane ialine non sembra avere gravi complicazioni, a basse dosi, sull’asse HPA per la diminuita sensibilità recettoriale ipotalamica in questo periodo della gravidanza (6,7).  Tuttavia i glicocorticoidi sintetici, a differenza dei glucocorticoidi endogeni,

  • non sono metabolizzati dalla steroido-deidrogenasi placentare (11-β-HSD2) e  conseguentemente aumentano i mineralcorticoidi nel circolo fetale (8)
  • i glicocorticoidi sintetici possono legarsi oltre che ai recettori per i glicocorticoidi anche ai recettori neurosteroidei cerebrali (9)

I recettori glucocorticoidi (GR) e  mineralcorticoidi (MR) sono presenti nella corteccia cerebrale fetale e in tutte le regioni dell’ippocampo e giro dentato dal 40°  giorno di gestazione con un picco al 3° mese ed una costante diminuzione dal 2° trimestre fin quasi a termine di gravidanza per poi ripresentare un picco all’inizio del travaglio (10).

Per tali motivi, in Nord America, una conferenza di aggiornamento consenso National Institutes of Health raccomanda di limitare l’uso di dosi multiple e ripetute di betametasone e raccomandazioni analoghe sono state fatte in Europa (11).

Alla nascita si ha una caduta degli steroidi di origine placentare e questo provoca nel neonato un aumento della concentrazione delle gonadotropine ipofisarie che inizia al termine della prima settimana di vita (12).

Nel neonato di sesso femminile le concentrazioni di FSH ed LH aumentano fino ai tre mesi di vita, dopo di che cominciano a decrescere per raggiungere i valori prepuberali verso i 3-4 anni di vita.

Nel caso invece del neonato di sesso maschile, l’aumento è molto meno evidente, il massimo viene raggiunto intorno al primo mese di vita, dopo di che i valori decrescono per raggiungere i valori prepuberali intorno  al quarto mese.

L’aumento post-natale, come già detto, è espressione della risposta alla caduta degli steroidi circolanti di origine placentare; la riduzione che si osserva successivamente è dovuta alla comparsa degli steroidi di origine gonadica ed alla conseguente azione di soppressione ipotalamica ed ipofisaria.

Fanciullezza: è il periodo che va da 4 agli 8 anni di età, si hanno bassi livelli di gonadotropine e di steroidi sessuali in tutti e due i sessi.

Questi valori ridotti sono dovuti alla sensibilità dei centri ipotalamici al meccanismo di feed-back negativo esercitato dagli steroidi che in questo periodo è particolarmente evidente. E’ inoltre da tenere presente che in questa fase, come nelle precedenti, manca l’effetto di feed-back positivo esercitato dagli estrogeni e specie dall’estradiolo, sull’ipotalamo nella vita adulta. Durante questa fase si ha un graduale aumento dell’escrezione urinaria degli steroidi di origine gonadica, mentre dopo gli otto anni cominciano ad aumentare gli steroidi di origine surrenalica. 

Il 17-α-OH-P é un ormone steroideo, progestinico naturale, prodotto in gran parte dalle cellule della teca interna del follicolo in crescita e del corpo luteo e, in quantità minore, dalla corteccia surrenale. I livelli per entrambi i sessi rimangono bassi e costanti durante l’infanzia e aumentano progressivamente durante la pubertà, dove raggiungono i livelli dell’adulto di circa 100-150 ng/dL

 Verso i 10 anni di età inizia nelle femmine lo sviluppo mammario (telarca)  fa seguito l’adrenarca (sviluppo dei peli pubici e ascellari): inizia a livello pubico e prosegue   a livello  ascellare; come per il telarca, Tanner distingue cinque fasi di adrenarca, da P1 a P5.  L’adrenarca è  dovuto alla secrezione surrenalica di DHEA ed all’inizio della secrezione di androstenedione da parte  delle cellule dello stroma ovarico.  La secrezione del DHEA aumenta prima della maturazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio; il DHA compare in circolo prima delle gonadotropine mentre il testosterone compare quando inizia la secrezione dell’FSH e dell’LH. E’ probabile, quindi, che il DHEA giochi un ruolo importante sulla maturazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio.

PUBERTA’:la pubertà segue l’adrenarca di circa due anni.  Il momento del passaggio dalla fanciullezza all’adolescenza e quindi l’inizio della pubertà, è dato da una riduzione della sensibilità dell’ipotalamo al feed-back negativo esercitato dagli steroidi sessuali sulla dismissione degli ormoni ipotalamo-ipofisari.

In una fase più avanzata dello sviluppo puberale si manifesta anche un meccanismo di feed-back positivo da parte degli estrogeni, specie dell’estradiolo, sulla secrezione gonadotropinica.  A tale meccanismo è dovuto il caratteristico picco gonadotropinico che compare a metà ciclo nella donna adulta. Alla modificazioni della risposta ipotalamica agli stimoli endocrini di natura gonadica, va aggiunto un processo di maturazione del sistema nervoso centrale, che interviene con un meccanismo non ancora conosciuto sull’asse ipotalamo-ipofisi-gonadico; si avrebbe l’aumento della secrezione di un fattore gonadotropinico-stimolante o la riduzione di un fattore gonadotropino-inibente. Da tutto ciò deriva un aumento dell’increzione del Gn-RH, cui segue un aumento della secrezione ipofisaria di FSH e LH, la maturazione follicolare e l’elevazione del tasso degli steroidi circolanti che porta alla comparsa dei caratteri sessuali secondari.

Pertanto mentre la fanciullezza è caratterizzata da bassi livelli di gonadotropine, l’adolescenza si accompagna a valori progressivamente crescenti delle gonadotropine e degli steroidi sessuali, sia ovarici che surrenalici.

Oltre alle variazioni quantitative degli ormoni ipotalamo-ipofisi-gonadici, si hanno anche variazioni qualitative delle loro cellule bersaglio, che diventano più sensibili agli stimoli ormonali.

L’inizio della pubertà é caratterizzato dalla comparsa di variazioni cicliche delle concentrazioni ormonali, che corrispondono alla maturazione del follicolo, all’ovulazione ed alla formazione del corpo luteo. Verso i 10 anni, oltre al lieve aumento dei valori basali di FSH ed LH, nonché dell’estradiolo, si cominciano ad osservare delle oscillazioni della concentrazione di LH: inizialmente si ha la comparsa di picchi notturni che scompaiono con la maturazione sessuale.

In quest’ultima fase, si manifesta completamente la secrezione pulsatile delle gonadotropine, tipica dell’età adulta. Tale modalità di secrezione è strettamente dipendente dalla concentrazione degli steroidi sessuali ed infatti la frequenza e l’ampiezza delle scariche pulsatili varia nelle diverse fasi del ciclo mestruale in rapporto alla concentrazione degli steroidi circolanti.

Oltre a queste variazioni che si osservano nel corso della giornata, nella prima pubertà si cominciano ad avere cicli mensili di increzione gonadotropinica (da 28 a 40 giorni), che determinano la maturazione e regressione dei follicoli ovarici, con conseguente incremento della produzione di steroidi.

Nella media pubertà alla caduta degli estrogeni, durante il ciclo, segue la prima mestruazione o “menarca”. La comparsa del menarca è secondaria non solo alle citate variazioni ormonali, ma anche al raggiungimento  di un peso” critico”. 

Normalmente nei primi due anni dopo il menarca, i cicli sono anovulatori nel 55-90%; tale frequenza scende a circa il 20% nei primi 5 anni.

La situazione ormonale tipica dell’età adulta, compare verso i 14-16 anni, epoca in cui in seguito alla maturazione del tratto ipotalamo-ipofisi-gonadico si ha l’instaurarsi del ciclo mestruale normale.

La pubertà è associata ad un cambiamento della responsività dell’ipofisi al Gn-RH.

E’ sufficientemente documentato che un’alterazione del metabolismo degli androgeni può produrre una pubertà ritardata e che una elevata concentrazione di testosterone inibisce l’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio. Una iperreazione delle surrenali allo stress che nell’adolescenza è spesso secondario a problemi psicologici può determinare danni all’orologio biologico con anovularietà ed amenorrea.

La produzione di DHEA e DHEAS, cui segue un lieve aumento dell’androstenedione, inizia verso i 7 anni ed aumenta gradualmente.

L’increzione di testosterone comincia ad aumentare verso i 9-10 anni e raggiunge gradualmente i valori della donna adulta verso i 16 anni.

Gli androgeni, oltre a determinare l’adrenarca, coadiuvano con il GH ipofisario alla crescita staturale; assieme agli estrogeni stimolano l’accrescimento delle cartilagini di coniugazione, ma contemporaneamente sulla stessa cartilagine hanno un’azione maturativa, determinandone l’ossificazione e l’arresto della crescita.

Riassumendo, il quadro ormonale si modifica in primo luogo per la riduzione della sensibilità ipotalamica al feed-back negativo degli estrogeni con innesco dei meccanismi di controllo della pulsatilità ipotalamica della secrezione di LHRH.

L’ipofisi risponde all’LHRH prima con il rilascio del solo FSH, in seguito tende a prevalere la produzione dell’LH.  L’FSH comincia a stimolare i follicoli primordiali ed induce lo sviluppo dei recettori allo stesso FSH; in presenza degli estrogeni, inoltre, può indurre anche lo sviluppo dei recettori all’LH, coadiuvato da altri ormoni, quali prolattina, corticosteroidi surrenalici e, forse, GH.

Sotto lo stimolo gonadotropinico le ovaie iniziano la loro attività steroidogenetica, rilasciando inizialmente estrogeni, più tardivamente anche progesterone.

Con l’aumento degli estrogeni ed adeguata disponibilità di LHRH a livello ipotalamico, si ha lo sviluppo del feed-back positivo agli estrogeni, responsabile dell’ “LH surge” a metà ciclo.  Anche la prolattina subisce un lieve aumento rispetto ai livelli plasmatici infantili.

Un’ altra modifica riguarda la SHBG (Sex Hormon Binding Globulin), proteina che veicola principalmente estrogeni e testosterone. Durante la pubertà la sua concentrazione plasmatica si riduce lievemente, aumentando così la quota libera, e quindi attiva, di steroidi sessuali.

La sintesi androgenica della corteccia surrenalica sembra avere un ruolo determinante nella progressiva maturazione puberale.  Sembra che gli androgeni surrenalici siano attivatori dei centri ipotalamici dai quali parte l’impulso per l’inizio della pubertà.  Si dosano gli steroidi urinari sulla seconda minzione rapportando i valori ai livelli di creatininuria.

Valutazione dell’attività della 3-ß-deidrogenasi mediante il rapporto Androsterone + Etiocolanolone/DHEA.  Valutazione dell’attività della 21 idrossilasi mediante il rapporto THS + 5-Pregnantriolo/Pregnantriolo.  Valutazione dell’attività della 17-a-idrossilasi mediante il rapporto pregnatriolo/pregnandiolo.

Valutazione dell’attività della 17-20 desmolasi mediante il rapporto Androsterone + Etiocolanolone/Pregnantriolo.

Alcuni AA. (1) hanno dimostrato:

1)  un aumento significativo (p< 0.001) dell’attività della 17-20 desmolasi fra lo stadio T1 e T2 a conferma di uno shift enzimatico surrenalico in favore della produzione di androgeni.

2)  DHEA presente in quantità minima, mentre sono maggiormente rappresentati l’androsterone e l’etiocolanolone mentre nel sangue il DHEA rappresenta il 50-70% di tutti i 17-K-steroidi.

 La relazione fra altezza e menarca sembra essere notevole anche se non tale da definire un’altezza “critica”. In uno stadio immediatamente prepuberale notiamo un aumento significativo dell’altezza in concomitanza all’aumento sia degli androgeni che dei corticosteroidi. Così pure molta importanza sembra attribuirsi alla presenza di una massa grassa “critica” al di sotto della quale non scatta il “grilletto” della pubertà (2).

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Endocrinologia

DHEA (deidroepiandrosterone)

Gli ormoni androgeni presenti in circolo nella donna sono principalmente: testosterone (T), diidrotestosterone (DHT), androstenedione (A) e deidroepiandrosterone (DHEA). Androstenedione e DHEA (definiti anche pre-androgeni) sono gli androgeni principali nella donna da un punto di vista quantitativo. Dotati di un’attività androgenica intrinseca minima, sono convertiti, negli organi periferici,  nei più potenti androgeni testosterone e diidrotestosterone.  

Il DHEA, o deidroepiandrosterone, è un ormone naturale sintetizzato, quasi esclusivamente, dalla zona reticolare delle ghiandole surrenali (90%), ma anche dall’ovaio (10%) ed in minima quantità anche dal cervello e nel sistema nervoso centrale dove è anche chiamato neurosteroide (20). E’ ben correlato con la produzione di 17-ketosteroidi urinari. Nella donna in età fertile Il suo valore medio  sierico o salivare (prelievi da effettuare a digiuno) è 3-8 ng/ml. La secrezione massima si osserva intorno ai 21 anni di età, diminuisce bruscamente con l’inizio della menopausa.  La valutazione del DHEA-s offre risultati più attendibili dello stesso dosaggio del DHEA perché la concentrazione sierica del DHEA-s riflette fedelmente quella del precursore,  è  1000 volte superiore e non presenta variazioni circadiane. Un dosaggio sierico di DHEA-s <200 mg/dl nell’uomo e <150 mg/dl nella donna è un sintomo di carenza di DHEA.

Il DHEA è sintetizzato a partire dal colesterolo con la mediazione del citocromo P450-α-17 attraverso la trasformazione del colesterolo in pregnenolone e 17-OH-pregnenolone e viene metabolizzato in androstenedione e androstenediolo (16-20).

La secrezione del DHEA aumenta a partire dal quinto anno di vita per poi raggiungere l’apice intorno ai venticinque anni. Da questo momento in poi tende a diminuire progressivamente e superati i quarant’anni la diminuzione si fa più rapida. In epoca pre-puberale il DHEA aumenta prima delle gonadotropine mentre l’aumento del testosterone è successivo alla secrezione dell’FSH e dell’LH. E’ probabile, quindi, che il DHEA giochi un ruolo importante sulla maturazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio. 

Attività del DHEA:

  • Nella donna il ruolo fisiologico del DHEA sembra principalmente legato allo sviluppo dell’apparato pilifero in epoca puberale precoce (Pubarca). Un eccesso di androgeni provoca irsutismo e virilizzazione nei casi in cui l’iperproduzione è più spiccata. 
  • Una iper-reattività del surrene allo stress nell’adolescenza può determinare danni all’orologio biologico con anovularietà ed amenorrea.
  • Il DHEA è un potente agonista del recettore sigma-1 [5],  proteina chaperonica nel reticolo endoplasmatico interessata nel meccanismo di rilascio del calcio (Ca++attraverso il recettore dell’inositolo trifosfato (IP3), della contrattilità cardiaca, della tensione muscolare e della frequenza respiratoria, biosintesi e rilascio di neurotrasmettitori, neuroprotezione e modulazione dell’analgesia oppioide, processi d’apprendimento e memoria. Inoltre il DHEA è essenziale per la produzione di mielina, la guaina che avvolge e protegge le fibre nervose. Perciò il DHEA è considerato anche come un neurosteroide [4].
  • Sistema immunitario: è reso più efficace
  • Forza ed energia: aumentano
  • Umore e desiderio sessuale: migliora
  • Cuore e neuroni: effetto protettivo, abbassa i livelli di colesterolo LDL  e, quindi, riduce i rischi di malattia a carico dell’apparato cardiocircolatorio.
  • Memoria, concentrazione, funzioni neurologiche e qualità del sonno: migliorano notevolmente
  • Adipe corporea: il DHEA provoca un’attivazione del metabolismo basale, diminuzione  del numero di cellule adipose tramite l’attivazione dell’enzima G6PD (Glucose 6 Phosphate Dehydrogenase) attivo nel metabolismo glicidico e antistress (6-10).
  • Densità ossea: aumentata
  • Tumori: in laboratorio, non solo sull’uomo, è stato possibile inibire lo sviluppo di molte forme di tumore.
  • Induzione Ovulazione: nelle poor responders, nella senescenza ovarica precoce e nella sindrome di Savage la somministrazione di DHEA (25 mg x 3/die) con gonadotropine e/o serofene:
  1.   aumenta le percentuali di ovulazione 
  2. aumenta le percentuali di gravidanza con “bimbo in braccio”
  3. aumenta le percentuali di fecondazione spontanea
  4. aumenta la qualità e quantità di ovociti ed embrioni
  5. Fa diminuire il rischio di aborto (11-14).


Il DHEA in commercio è prodotto a partire da uno steriode vegetale, la diosgenina

Etiologia della ipersecrezione di DHEA: 

  • Iperplasia surrenalica  congenita
  • Ca. surrenalico
  • Carcinoma surrenalico
  • Sindrome di Cushing
  • Ipogonadismo ipogonadotropo
  • PCOS
  • Gravidanza
  • difetto dell’enzima 3-β-idrossisteroido-deidrogenasi

Carenza di DHEA: si manifesta in vecchiaia, menopausa, cancro, AIDS. Clinicamente la carenza di DHEA si manifesta con:

  • Aspetto “vecchieggiante”: viso gonfio, palpebre appesantite, capelli secchi e fragili, cellulite sui fianchi, ventre gonfio, perdita di peli sul pube e monte di Venere appiattito.
  • Ansia, tristezza,
  • Diminuzione della libido e del desiderio sessuale, frigidità,
  • stanchezza continua ed inspiegabile

 Una carenza di DHEA comporta aumentato rischio di mortalità e patologia coronarica.

References list:

  1. The NIH National Library of Medicine —  Dehydroepiandrosterone http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/natural/patient-dhea.html
  2. ^ The Merck Index, 13th Edition, 7798
  3. ^ Altern Med Rev. 2001 Jun;6(3):314-8.
  4. ^ a b Mo Q, Lu SF, Simon NG (aprile 2006). Dehydroepiandrosterone and its metabolites: differential effects on androgen receptor trafficking and transcriptional activity. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 99 (1): 50–8. DOI:10.1016/j.jsbmb.2005.11.011PMID 16524719.
  5. ^ Romieu, P.; Martin-Fardon, R.; Bowen, W. D.; and Maurice, T. (2003). Sigma 1 Receptor-Related Neuroactive Steroids Modulate Cocaine-Induced Reward. 23(9): 3572.
  6. WHO WORKING GROUP. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. Bulletin of World Health Organization 1989; 67(1): 601-611
  7.  Fiorelli G, Manoussakis C, Sampietro M, Pittalis S, Guglielmino CR, Cappellini MD. Different polymorphic variants of glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) in Italy. Ann Hum Genet 1989; 53:229–36
  8. De Vita G, Alcalay M, Sampietro M, Cappellini MD, Fiorelli G, Toniolo D. Two point mutations are responsible for G6PD polymorphism in Sardinia. Am J Hum Genet 1989; 44: 233–40
  9.  Carcassi U. The interaction between beta-thalassemia, G6PD deficiency and favism, Ann. N. Y. Acad. Sci 1974; 232: 297-305
  10. Testa U, Meloni T, Lania A, Battistuzzi G, Cutillo C, Luzzatto L. Genetic heterogeneity of glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency in Sardinia. Hum Gent. 1980; 56: 99-105
  11. Starting and resulting testosterone levels after androgen supplementation determine at all ages in vitro fertilization (IVF) pregnancy rates in women with diminished ovarian reserve (DOR). Journal of Assisted Reproduction and Genetics, 2013

  12. Live birth chances in women with extremely low serum anti-Mullerian hormone levels. Human Reproduction, 2011

  13. Gleicher N, Kushnir VA, Barad DH.: “Therapeutic interventions into early stages of follicle maturation: a new treatment paradigm after over 50 years of modern infertility therapy”. Endocrinology 2013;154 (10): 3498
  14. Casson PR, Lindsay MA, Pisarska MD, Carson SA, Buster JE:.” Dehydroepinadrosterone supplementation augments ovarian stimulation in poor responders: a case series. Hum Reprod.200;15:2129–2132.
  15. Mo Q, Lu SF, Simon NG (April 2006). “Dehydroepiandrosterone and its metabolites: differential effects on androgen receptor trafficking and transcriptional activity”J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 99 (1): 50–8. doi:10.1016/j.jsbmb.2005.11.011PMID 16524719
  16. William F Ganong MD, ‘Review of Medical Physiology’, 22nd Ed, McGraw Hill, 2005, page 362. The Merck Index, 13th Edition, 779
  17. Schulman, Robert A., M.D.; Dean, Carolyn, M.D. (2007). Solve It With Supplements. New York City: Rodale, Inc. p. 100. ISBN 978-1-57954-942-8. “DHEA (Dehydroepiandrosterone) is a common hormone produced in the adrenal glands, the gonads, and the brain.
  18. Thomas Scott (1996). Concise Encyclopedia Biology. Walter de Gruyter. p. 49. ISBN 978-3-11-010661-9. Retrieved 25 May 2012.
  19. Webb SJ, Geoghegan TE, Prough RA, Michael Miller KK (2006). “The biological actions of dehydroepiandrosterone involves multiple receptors”Drug Metabolism Reviews 38 (1–2): 89–116. doi:10.1080/03602530600569877PMC 2423429PMID 16684650
  20. Friess E, Schiffelholz T, Steckler T, Steiger A (December 2000). “Dehydroepiandrosterone–a neurosteroid”European Journal of Clinical Investigation. 30 Suppl 3: 46–50.doi:10.1046/j.1365-2362.2000.0300s3046.xPMID 11281367.

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Ringrazio i lettori per la loro cortese attenzione e li prego di voler comunicare le loro osservazioni e consigli su eventuali errori o esposizioni incomplete.

Grazie. Enzo Volpicelli

Endocrinologia

Senescenza ovarica precoce (POF, Premature Ovarian Failure)

  Definizione: il termine menopausa deriva dal greco “μήν μηνός” (mese) e “παὒσις” (cessazione) e indica appunto la fine del ciclo mestruale e dell’età fertile della donna. Dall’epoca dei Greci e dei Romani le donne vanno in menopausa all’età di 51 anni circa.  La menopausa precoce è la cessazione delle mestruazioni, con il suo corredo sintomatologico ed endocrino-metabolico,  prima dei 40 anni di età (1).  Fuller Albright et al. nel 1942 per primi riportarono il caso di una giovane donna affetta da tale sindrome. Escluse le cause chirurgiche, la menopausa precoce è dovuta a un esaurimento ovarico precoce (POF, Premature Ovarian Failure) con cui si identifica. Alla pubertà le ovaie possiedono circa 400.000 follicoli sufficienti per 400 ovulazioni cioè per 40 anni circa di vita fertile.  Indipendentemente dall’etiologia, la POF si evidenzia con amenorrea secondaria, sintomatologia vasomotoria da deprivazione estrogenica, elevati livelli di FSH ed LH e depressione dei livelli sierici di estradiolo, β-Inibina e AMH in correlazione con la diminuzione e arresto della funzionalità follicolare. Nelle fasi iniziali è presente una residua funzionalità ovarica con episodiche ovulazioni e mestruazioni anche in presenza delle citate anormalità endocrine (2,3).

Frequenza:

Interessa circa l’1-4% della popolazione mondiale (3-4).

Etiologia:
1. Idiopatica: le cause non sono identificabili nonostante ricerche mirate; comprende la quasi totalità dei casi (42).
2. Difetti genetici del cromosoma X: (S. Turner 45,X e turneriane, S. X fragile) con conseguente perdita dell’enzima 17-α-idrossilasi, enzima che converte il testosterone in estradiolo e l’androstenedione in estrone (43).

3. patologia ovarica autoimmune che causa distruzione del patrimonio follicolare ovarico (46-48) e può essere distinta in:
• Auto-anticorpi anti-ovaio (53)
• Auto-anticorpi verso i recettori ovarici delle gonadotropine
Sindrome polighiandolare autoimmune

4. Patologia ovarica iatrogena:
• chemioterapia: gli ovociti sono molto sensibili all’azione dei chemioterapici. Ogni mese di chemioterapia comporta una riduzione di 18 mesi di vita fertile.
• terapia radiante pelvica o “total body”
• terapia chirurgica: resezione cuneiforme eccessiva, cistectomia con eccessiva asportazione del parenchima ovarico, ovariectomia.
• virus della parotite epidemica: l’infiammazione delle gonadi se cronicizza provoca ne provoca la perdita della funzionalità.

5. Difetti enzimatici:
Galattosemia: l’incapacità di metabolizzare il galattosio è responsabile dell’insorgenza della POF presente nell’81% delle pazienti affette da galattosemia (49, 50).

. Deficit di aromatasi (52)
 6.Talassemia major ed emocromatosi conseguente a scarso utilizzo del ferro da deficit di sintesi dell’eme o da eccessivo accumulo di ferro dopo trasfusioni. L’emocromatosi è molto più frequente negli uomini che nelle donne, ma in menopausa la differenza fra i due sessi si annulla per la cessazione delle mestruazioni, gravidanze e allattamenti. L’accumulo di ferro a livello gonadico induce disfunzionalità ovarica (come anche per tiroide, pancreas, fegato, cuore e cervello) e quindi ipogonadismo.
 7. Post-abortiva: Flamigni riporta tre casi di ovaio resistente, insorti dopo aborto spontaneo e regrediti spontaneamente e che hanno avuto gravidanze spontanee e mette in guardia dal fare prognosi negative senza prima avere effettuato una biopsia ovarica.
 8. Stress psico-fisici
 9. Varianti del gene della α-inibina (4)
 10. TBC dell’apparato genitale: l’infiammazione delle gonadi se cronicizzata è responsabile della perdita di funzionalità delle gonadi.
11) Prolungata terapia con Gn-RH
12. COH ripetute per metodica PMA
13. Anomalie strutturali delle gonadotropine (44-45)

14. FSH-r (recettori del FSH): Il genotipo del recettore dell’FSH svolge un ruolo importante nel determinare la risposta ovarica ad una stimolazione con l’ormone FSH. Sono stati finora evidenziati 2 anomalie strutturali dei recettori del FSH: i polimorfismi Asn680Ser e Thr307Ala. si tratta di polimorfismi a singolo nucleotide localizzati a livello dell’esone 10 del gene FSHR (45).  

- il polimorfismo Asn680Ser, determinato da una variazione nucleotidica A→G in posizione 2039, che produce una variazione aminoacidica da Asn a Ser in posizione 680;

- Polimorfismo Thr307Ala, determinato da una variazione nucleotidica A→G in posizione 919, che produce una variazione aminoacidica da Thr ad Ala in posizione 307.

I suddetti polimorfismi sono tra loro in cosiddetto linkage disequilibrium, cioè a Ser680 è associata anche 307Ala, rendendo molto frequenti due combinazioni alleliche delle quattro possibili: Thr307”“Asn680 e Ala307”“Ser680.

Diversi studi hanno associato la variante Ser680 ad una ridotta risposta alla stimolazione ovarica a seguito di somministrazione di FSH, dovuta ad una parziale resistenza del recettore all’ormone (39). Quindi le pazienti che presentano la variante Ser680 richiedono un dosaggio maggiore di FSH ricombinante per produrre una crescita follicolare ottimale ed un’adeguata concentrazione sierica di Estradiolo. Infatti, il numero medio di fiale di FSH somministrate per ottenere una stimolazione efficace è risultato più alto nelle pazienti di genotipo Ser/Ser che nelle pazienti Asn/Ser o Asn/Asn. La variante Ser680, influenzerebbe anche i livelli sierici di Estradiolo, ridotti nelle pazienti Ser/Ser, per cui le pazienti con genotipo Asn/Asn, ottenendo dei valori di estradiolo più elevati, potrebbero presentare un rischio maggiore di OHSS, sebbene questa ipotesi è tuttora controversa. Alcuni autori hanno inoltre riscontrato una maggiore frequenza dell’allele Asn680 in forme gravi di OHSS, suggerendo che il polimorfismo Asn680Ser possa rappresentare un marker predittivo sulla gravità dei sintomi in casi di OHSS, in quanto i soggetti Asn680 sarebbero più suscettibili a forme gravi di OHSS.

Inoltre, nelle pazienti con ciclo mestruale normale e genotipo Ser/Ser, sono stati riscontrati valori basali di FSH significativamente più alti che nei genotipi Asn/Ser e Asn/Asn. Ciò viene spiegato con il fatto che la variante Ser/Ser del recettore dell’FSH è meno sensibile all’azione dell’FSH, e che i maggiori livelli basali di FSH costituiscono una naturale compensazione dell’organismo per determinare una normale crescita follicolare.

L’analisi del genotipo del recettore dell’FSH permette di modulare in maniera individuale la somministrazione di FSH e quindi di aumentare l’efficacia e la sicurezza della terapia. Infatti, le pazienti con un genotipo “low-responder” devono essere stimolate utilizzando un dosaggio di FSH 1.5 volte maggiore rispetto al gruppo con genotipo “high-responder”. Probabilmente questo dosaggio potrebbe essere eccessivo per il gruppo “high-responder”, e viceversa, il dosaggio ideale per questo gruppo potrebbe non risultare efficace per il gruppo “low-responder”.

 15. Fumo: le donne fumatrici sono a rischio di menopusa precoce. Sono alcune sostanze chimiche, i cosiddetti idrocarburi aromatici policiclici (PAHs) principalmente contenuti nel fumo di sigarette, che, dopo essersi legate a un particolare recettore (Ahr), attivano un gene (Bax) in grado di arrecare disturbi alla gametogenesi (39).
16. Inquinamento ambientale: emissioni di fossil fuel, alcuni tipi di scarichi industriali e solventi contenenti 2-bromopropane possono provocare menopausa precoce non per mancanza di follicoli ma per alterazione della loro funzionalità o per alterazione dei siti recettoriali ovarici per le gonadotropine.

17. Alcoolismo, Disordini alimentari, BMI <20 e BMI >35: il consumo di alcool danneggia il fegato e conseguentemente diminuisce la secrezione di SHBG  con aumento dei livelli sierici di androgeni liberi. 

18. Bassa statura

Sintomatologia:

Amenorrea secondaria
Metrorragie e menometrorragie
Sindrome pre-mestruale
Disturbi vasomotori
Osteoporosi e artrosi (5)
Tachiaritmie
Insonnia
Depressione
Secchezza cutanea e delle mucose
Secchezza vaginale
Diminuzione della libido e alopecia (6-8)

Astenia, perdita di tono muscolare, perdita di concentrazione e di memoria a causa della diminuzione dei livelli sierici di DHEA
Aumentato rischio di patologia cardiaca, tiroidite di Hashimoto, m. di Addison e malattie autoimmuni: tiroiditi autoimmuni, Sindrome polighiandolare di I e II tipo, ipoparatiroidismo, artrite reumatoide, diabete IDDM, anemia perniciosa, porpora trombocitopenica idiopatica, vitiligine, lupus sistemico eritematoso, M.  di Addison).
Disfunzioni vescicali
Diabete mellito tipo II
Ipoparatiroidismo
Artrite reumatoide
Anemia perniciosa
Vitiligine
Lupus sistemico eritematoso (SLE)

Diagnostica:

  • AMH (Anti Mϋllerian Hormone) glicoproteina secreta dai follicoli primari e dai piccoli follicoli pre-antrali (<2 mm). Mostra una correlazione inversa a quella dell’FSH. I suoi valori sierici nelle donne in età fertile hanno valori costanti fra un ciclo e l’altro e  indipendenti dal giorno del ciclo. L’AMH presenta un decremento lineare con l’avanzare dell’età. Il suo decremento è più precoce ed affidabile come POF-marker rispetto a tutti i markers appresso descritti  (9). Valori sierici di AMH <1 ng/ml sono da riferire a ridotta riserva ovarica (29-32) e valori <0.5 ng/ml indicano una riduzione del 90% circa della riserva ovarica (33).
  • β-inibina:  glicoproteina prodotta dai follicoli pre-antrali, diminuisce in menopausa.. Valori normali oscillano fra 50 e 150 pg/ml. Il suo ruolo è quello di esercitare un feed-back negativo sulla produzione di FSH. Mostra, come l’AMH, una correlazione inversa a quella dell’FSH (9). Concentrazioni basali (3° giorno) sieriche <45 pg/ml corrispondono ad un   Pregnancy Rate del 28%; mentre concentrazioni  >45 pg/ml fanno prevedere un PR del 95%. Attualmente la sua significatività come test di screening per la diagnosi di POF è messa in dubbio dall’evidente variabilità dimostrata da un ciclo all’altro e quindi alla beta inibina è preferito l’AMH (10,11).
  • FSH: in 3a giornata, v.n. 2-6 mUI/ml. Aumenta in caso di POF. La secrezione di FSH è inibita dalla beta inibina e dall’estradiolo. Valori sierici in terza giornata >10 mUI/ml (v.n. 2-6 mUI/ml) indicano una senescenza ovarica precoce (25).  Come per la beta inibina, una delle principali limitazioni nell’impiego routinario del dosaggio di FSH basale ai fini della valutazione della riserva ovarica è però  costituita dalla sua estrema variabilità  spesso tra un ciclo e l’altro in quanto la secrezione di tale ormone da parte dell’ipofisi può essere  influenzata da vari fattori (26-28)
  • E2:  diminuisce in caso di POF. Valori sierici <30 pg/ml indicano una scarsa riserva ovarica; valori sierici di E2 <20 pg/ml indicano un totale esaurimento dell’attività follicolare ed una produzione di estradiolo in modo residuale; valori di E2 >50 pg/ml indicano la presenza di attività follicolare.
  • SHBG (Sex Hormone Binding Globuline): diminuisce in caso di POF. E’ sintetizzata a livello epatico, nella donna fertile i valori sierici normali sono 40-120 nmol/l. La sua sintesi è inibita da diete ipercaloriche ed iperlipidiche, ipotiroidismo, alti livelli di insulina, IGF-1 e androgeni ed invece stimolata da tiroxina, ipertiroidismo, Growth Hormone, estrogeni ed epatopatie. In pazienti In menopausa e POF diminuiscono nettamente al di sotto di 20 nmol/l. Una diminuzione significativa dell’SHBG comporta un aumento significativo dell’attività androgenica periferica (acne, virilismo, PCOS) ed una diminuzione dell’attività ovarica.
  • DHEA:  ormone prodotto dal surrene. Presenta valori sierici di   3-8 ng/ml  e  diminuisce in caso di POF. Valori sierici <3 ng/ml indicano uno stato di insufficienza ovarica
  • Testosterone totale, free T (12)
  • Clomifene Challenge test: dosaggio dei valori sierici  di FSH al 3° giorno del ciclo; somministrazione di 100 mg di clomifene dal 5° al 9° giorno del ciclo; dosaggio FSH al 10° giorno. Il clomifene stimola la produzione di FSH chee la crescita multifollicolare, la secrezione di estradiolo e l’aumento della beta inibina; nelle donne fertili l’innalzamento della beta inibina provoca riabbassamento dei livelli sierici di FSH mentre nelle donne con ridotta riserva ovarica si ha un innalzamento della secrezione di FSH a cui però non segue una buona stimolazione ovarica, una buona secrezione di beta inibina e quindi i livelli di FSH restano alti (34-36).  
  • Conta dei follicoli antrali: conta dei piccoli follicoli (2-10 mm) dotati di liquido follicolare effettuata con sonda endovaginale al 3-5° giorno del ciclo. La presenza di un ridotto numero di follicoli antrali (tra 3 e 10 in totale nelle due ovaie) sarebbe, secondo alcuni studi, associata ad una scarsa risposta ovarica alla stimolazione ed ad una bassa probabilità di gravidanza (37). Al riguardo uno studio di Holte e coll. (38) ha evidenziato una correlazione lineare tra il numero di follicoli antrali e le percentuali di gravidanza ottenute in pazienti  sottoposte a fecondazione in vitro con percentuali comprese tra 0 e 15% nelle pazienti con una conta dei follicoli antrali compresa tra 0 e 5, pari al 16-25% nelle pazienti con conta tra 6 e 11, pari al 26-35% nelle  pazienti con conta tra 12 e 23 e maggiore del 35% nelle pazienti con conta totale dei follicoli antrali >23.
  • Volume ovarico: l’eccessiva variabilità dei risultati in rapporto ai diversi operatori, nonché la scarsa specificità rilevata nel complesso, sembrerebbero indicare uno scarso peso di tale marker nella valutazione della riserva ovarica. L’ovaio appare “shriveled”, “avvizzito”, “accartocciato”.

 

POF e FERTILITA’: la possibilità di gravidanza spontanea in tale stato è <10%. E’ possibile una ripresa sporadica spontanea dei cicli ovulatori senza alcuna terapia. Con maggiori probabilità si può avere una  ripresa transitoria di ovulazione e cicli ovulatori dopo sospensione della terapia sostitutiva estrogenica o estro-progestinica. E’ possibile indurre ovulazione (19%) mediante l’impiego di una sequenza estrogeni/HMG. Il numero di recettori ovarici per le  gonadotropine  condiziona ovviamente la risposta ovarica.  Il numero  dei  recettori per l’FSH è incrementato dagli estrogeni  mentre  il numero dei recettori per l’LH è incrementato dall’FSH. Terapia sostitutiva estrogenica transdermica iniziando con 50 mcg fino a livelli di LH prossimo allo 0; Stimolazione con HMG 150 UI al dì aumentando dopo 5 gg se necessario, ma continuando l’estrogeno-terapia fino a ovulazione perché i livelli delle gonadotropine tendono a risalire immediatamente dopo la sospensione  dell’estrogeno-terapia. Check e al.  (Fert.  Steril. maggio 1990) hanno ottenuto 8 gravidanze/100 pazienti sempre dopo innalzamento del livello sierico di E2, anche se i livelli delle gonadotropine erano alti, 68 ovulazioni/361 (16%) cicli di terapia (40).  In caso di  insuccesso somministrare progestinico 10 mg per 10 gg in modo da provocare il flusso mestruale.  Rinunciare in caso di anovulazione dopo 6 cicli di terapia. Se la soppressione veniva effettuata con analoghi  analoghi non si avevano gravidanze. Non si sono notate differenze relativamente al fattore età. La  supplementazione va effettuata con progesterone micronizzato os/vaginale o intramuscolare. Alto è il tasso di abortività probabilmente dovuto all’azione sull’endometrio degli alti livelli di estrogeni somministrati nella la fase di soppressione  oppure per LDP nonostante  la supplementazione con Progesterone. I migliori risultati si ottengono quando c’é un rialzo spontaneo dell’E2 endogeno perché significa che l’ovaio inizia a maturare autonomamente e l’HMG contribuisce alla maturazione (13,14).

Terapia:
 

  1. Pillola contraccettiva: Nelle forme iniziali si possono somministrare estro-progestinici combinati presenti nella pillola contraccettiva. Proteggono da gravidanze indesiderate, attenuano la sintomatologia da deprivazione estrogenica e inducono flussi mestruali ritmici.
  2. HRT combinata sequenziale non continua in dosi superiori a quelle per le donne in climaterio ordinario: se non ci sono controindicazione come l’ipertensione arteriosa, il diabete mellito, trombofilia ereditaria, flebiti, varicosità degli arti inferiori , epatopatie e nelle fumatrici con età >35 anni. La via transdermica è da preferire perché bypassa il circolo epatico.  Progesterone dal 15-18° al 24° giorno del ciclo: per modulare i casi di meno metrorragia.
  3. DHEA (DHEA cpr 25 mg Puritans Pride, Prastera cpr, Prasterone cpr, Fidelin cpr, Fluasterone cpr) a bassi dosaggi (25 mg x 3 volte al dì fino a 100 mg nelle donne obese per almeno 2 mesi e fino a β-HCG positivo): può indurre ovulazioni spontanee, gravidanze e combatte l’astenia, l’ipotonia muscolare, la diminuzione della libido e migliora il tono dell’umore (13-19). Il meccanismo d’azione sembra estrinsecarsi attraverso un aumento del free insulin-like growth factor I e un decremento delle HDL (20). La supplementazione con DHA riduce il tasso di aborti probabilmente mediante riduzione delle aneuploidie soprattutto nelle pazienti con età >35 anni (21). Il DHA sembra efficace per migliorare l’outcome ovulatorio e gravidico in tutte le pazienti sottoposte a tecniche PMA per infertilità (15).
  4. Cortisonici: Nelle forme autoimmuni la terapia immunosoppressiva corticosteroidea é di scarso ausilio ai fini del ripristino della fertilità (41, 51).
  5. FIV/ICSI + ET con ovodonazione: in caso di fallimento della COH
  6. Crioconservazione del tessuto ovarico: può essere utilizzato nelle giovani donne a rischio di POF.
  7. Testosterone: a piccole dosi per le stesse indicazioni della somministrazione di DHA e solo in caso che non si desiderano gravidanze.
  8. SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors): farmaci antidepressivi utilizzati per la terapia dell’ansia, depressione ed alcuni casi di insonnia. Agiscono inibendo il reuptake della serotonina (detta anche 5-idrossi-triptamina, 5-HT) nelle cellule pre-sinaptiche e quindi aumentando la quantità di serotonina disponibile per i recettori post-sinaptici.Inibiscono anche il reuptake della dopamina e della nor-epinefrina. Tra i più noti farmaci in commercio ricordiamo la fluoxetina (Prozac©), la paroxetina (Daparox©).
  9. Attività fisica aerobica: 30 minuti/die di alta attività aerobica e esercizi di allungamento muscolare  aumenta i livelli sierici di HDL colesterolo, aumenta il livello di beta endorfine e previene e riduce l’obesità.
  10. Controllo del peso (BMI 20-24), attività fisica aerobica, moderazione nel consumo di alcool e caffè, dieta bilanciata da 1.500-1700 KCal circa ricca di fibre e frutta fresca, privilegiando il consumo di pesce azzurro per la quota proteica.
  11. Gn-RH-a: in caso di chemioterapia per preservare la funzionalità ovarica (54). Si somministra i.m. l’analogo del Gn-RH 3.75 mg in forma depot (Decapeptyl® depot fl 365 mg, Enantone® 365 mg fl) ogni 28 giorni iniziando una settimana prima della chemioterapia e durante tutta la chemioterapia.   L’incidenza della menopausa precoce nel gruppo triptorelina era del 8.9% vs. 25.9% del gruppo non trattato con analoghi.
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Gravidanza

Gravidanza protratta (pretermessa)

Definizione: gravidanza protratta (o pretermessa) viene generalmente definita una gestazione di durata superiore a 42 w  (294 giorni) dalla data dell’ultima mestruazione.

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Mammella

Mastopatia fibrocistica

La mastopatia fibrocistica (detta anche displasia mammaria benigna o m. di Reclus dal nome del medico che la descrisse per la prima volta nel 1883) é una patologia caratterizzata da iperplasia-fibrosi dello stroma e dalla proliferazione e dilatazione dei dotti e lobuli  mammari con la conseguente formazione di micronodulia  e piccole (2-20 mm) cisti sierose (WHO 1984). Tali formazioni si  evidenziano alla palpazione come piccoli noduli di consistenza variabile e facilmente spostabili alla digitopressione. Entrambe le mammelle sono interessate particolarmente nei quadranti supero-esterni e solco sottomammario.

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Endocrinologia

Sindrome dell’ovaio resistente (S. di Savage)

La sindrome dell’ovaio resistente (SOR) o sindrome di Savage (dal nome della prima paziente alla quale fu diagnosticata tale patologia) è una sindrome caratterizzata fondamentalmente da una disovulazione. nella maggior parte dei casi è   da attribuire ad una disgenesia gonadica (“streak gonads“) presente già alla nascita, ed il cui primo sintomo è l’assenza del menarca e anomalie dello sviluppo puberale (1,10).
Andrologia, Endocrinologia

Androgeni

Gli androgeni sono un gruppo di ormoni di natura steroidea che stimolano lo sviluppo in senso maschile degli organi sessuali e dei caratteri sessuali secondari. Nella donna il ruolo fisiologico degli androgeni sembra principalmente legato allo sviluppo dell’apparato pilifero in epoca puberale. Un eccesso di androgeni provoca irsutismo e virilizzazione nei casi in cui l’iperproduzione è più spiccata e interessa gli ormoni biologicamente più attivi.

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PCOS

Policistosi ovarica: etiopatogenesi

La patogenesi della policistosi ovarica (PCOS) non è stata ancora esattamente definita. Non si riesce ancora ad individuare la causa iniziale e diverse ipotesi vengono valutate:
  1. patologia centrale,
  2. etiologia di origine ovarica,
  3. etiologia di origine surrenalica
  4. alterazioni geniche
  5. fattori esterni pre-natali e post-natali (insulino-resistenza e iperinsulinemia) 
alla fine si ritrova sempre una multifattorialità etiologica che forma un circolo vizioso e sempre un’alterazione della follicologenesi (13) in cui grande grande importanza  assumono fattori locali come inibine, attivine, fattori di crescita (IGF-I, IGF-II, EGF, PDGF, FGF, TGF-β, NGF, relaxina), mediatori di trascrizione geniche a livello del nucleo come le le proteine SMAD e FOX, etc (1-3,62-66).
 

A. PATOLOGIA CENTRALE:

  1. Alterazione funzionale ipotalamica con iperproduzione di Gn-RH : pulses aumentati di ampiezza e frequenza. L’alta frequenza dei picchi di Gn-RH induce una ipersecrezione di LH e non uguale ipersecrezione di FSH (20). Conseguentemente si ha iperproduzione ovarica di androgeni da iperstimolazione della teca ovarica, arresto della crescita follicolare oltre il 2-3° stadio e iperandrogenemia. L’androstenedione e testosterone ovarici vengono trasformati in estrone (E1). L’eccesso di estrone ha un effetto feed-back negativo su ipotalamo-ipofisi che fa diminuire la produzione di FSH ma non di LH e quindi si instaura un alterazione del  rapporto FSH/LH a favore di quest’ultimo. La soppressione di FSH deprime la secrezione dell’aromatasi da parte delle cellule della granulosa e questo impedisce la trasformazione degli androgeni in estradiolo e ne favorisce la metabolizzazione in estrone. Si crea così un circolo vizioso che in ultima analisi conduce a iperandrogenismo intraovarico, mancato sviluppo follicolare con formazione delle cisti ed anovulazione (21).  I recettori tecali per LH sono molto sensibili all’azione dell’LH. Infatti bastano dosaggi sierici minimi di LH (1.5 UI/L) per indurre la secrezione tecale degli androgeni. Inoltre nelle p/ti PCOS è annullato il feed-back negativo normalmente esercitato sulla secrezione di Gn-RH dal surge di progesterone in fase luteale; ciò sembra attribuirsi all’eccesso di androgeni in circolo (20).
  2. aumentata sensibilità ipofisaria al Gn-RH.
  3. Aumentata secrezione delle β-endorfine a livello ipotalamico che influiscono direttamente sulla ipersecrezione di Gn-RH. Nelle PCOS una aumentata secrezione di β-endorfine sarebbe stata provata anche a livello pancreatico con conseguente iperinsulinemia e aumentata secrezione di androgeni.

 

 

B. ETIOLOGIA OVARICA

L’alterazione funzionale è di origine primitivamente ovarica. Possono essere presenti uno o più dei seguenti fattori:

1. deficit ovarico di 3-β-HSD (olodeidrogenasi), enzima preposto alla trasformazione del DHEA in Androstenedione (A) nella teca ovarica.
2. deficit di ovarico di 17-α-HSD (17-α-idrossi-deidrogenasi) detta anche chetoreduttasi, che converte l’A in T nella teca e  l’E1 in E2 nella granulosa.
3. deficit ovarico di aromatasi che converte il T in E2: la drammatica riduzione dell’estradiolo compromette i meccanismi di feed-back; inoltre gli AA antagonizzano l’azione delle Gn sulla maturazione follicolare; i follicoli vanno in atresia e i follicoli atresici producono ancora maggiori quantità di AA. (4).
4. amplificazione della 5-α-reduttasi nella granulosa che converte l’Androstenedione (A) in 5-α-A. Il 5-α-A inibisce a livello recettoriale l’azione dell’aromatasi per cui viene inibita la conversione del testosterone in E2 nelle cellule della granulosa.
5. Aumento dell’attività enzimatica del citocromo P450c17α: L’iperfosforilazione della serina nella molecola dell’enzima stimola significativamente l’attività steroidogenetica sia a livello ovarico sia a livello surrenalico causando un aumento della produzione di androgeni (ed in particolare del 17-OH-P), senza peraltro modificare le quote di ACTH (Zhang e coll., 1995). L’iperattività del citocromo P450c17α sembra essere correlato con l’aumentato numero di follicoli antrali nella PCOS. Infatti nei follicoli antrali il rapporto teca/granulosa è a favore della prima.
6. deficit di inibina a cui segue iperproduzione gonadotropinica ed in particolare dei picchi di secrezione dell’LH con alterato rapporto LH/FSH.
7. anomalie del meccanismo di feed-back (ANFB) degli estrogeni
8. alterazione del fattore EGF (Epidermal Growth Factor) presente nelle cellule della teca ovarica. L’EGF avrebbe un’azione regolatrice in senso prevalentemente inibitorio sull’azione dell’FSH a livello ovarico di sintesi dell’aromatasi.
9. Alterazioni IGF I- II e IGF-BP: l’IGF I e II hanno una struttura molecolare molto simile all’insulina. La loro produzione è ubiquitaria ma in modo preponderante è concentrata nel fegato. Hanno un’emivita di 8-10 ore  e non sono  soggetti a variazioni circadiane né all’effetto di stress di qualsiasi tipo ma risentono molto dello stato nutrizionale. L’IGF-I ha una molteplicità di azioni legata alla crescita e sviluppo di vari organi specialmente cerebrali e nervosi. Nel sangue le IGF sono legate alle globuline specifiche (IGF-BP, IGF Binding Protein), che ne limitano l’azione ma ne prolungano l’emivita. La IGF-BP3 lega più del 95% delle IGF circolanti. Un alto dosaggio di IGF-I nel sangue di un bambino è sinonimo di elevato QI, Quoziente Intellettivo (5).  Anche le cellule della granulosa ovarica presiedono alla sintesi del IGF-I. Le cellule tecali invece condividono con quelle della granulosa la presenza di recettori specifici. L’IGF-I promuove la replicazione delle stesse cellule della granulosa ed anche la trasformazione di esse in altri tipi di cellule ovariche. L’IGF-I e II ha un’azione FSH-sinergica. (6).  L’IGF-II nel liquido follicolare e il suo mRNA nelle cellule della granulosa sono più bassi rispetto alle paz. non-PCOS (7).  Un’alta concentrazione di IGF-BP3 può inibire il normale meccanismo steroidogenetico per blocco delle IGF.
10. Idrossilasi e liasi iperattivi con conseguente iperproduzione di androstendione e Testosterone. Questa iperattività enzimatica è stimolata da LH e Insulina.
11. Aumentata sintesi della MIS (Müllerian-inhibiting substance)  e della β-inibina Entrambe queste citochine inibiscono l’aromatasi nelle cellule della granulosa dove la MIS è prodotta (12,14).
12. Matrix Metallo Proteinase 9 (MMP9) è prodotta dalle cellule della granulosa sotto l’azione dell’LH. LH fa diminuire la produzione dell’inibitore delle MMP) e cioè il Tissue inhibitor  MMP  (TIMP). Le MMP 9 provocano la regressione del corpo luteo e quindi diminuzione della produzione di Progesterone e polimenorrea (8).
 
C. ETIOLOGIA SURRENALICA: questa ipotesi, oggi poco accreditata come primum movens della PCOS, si basa sul fatto che la produzione surrenalica di androgeni è precedente all’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovarico. Una iperproduzione androgenica surrenalica produce androgeni (DHEA-s, 11-α-androstenedione e 17-OH-P). che in periferia vengono convertiti in estrone. L’estrone  produce una maturazione precoce degli organi riproduttivi e soprattutto un’alterazione secretiva ipofisaria LH-favorente mediante meccanismo di biofeed-back  e quindi costituzione del circolo vizioso tipico della PCOS precedentemente descritto. I fattori responsabili dell’iperandrogenismo surrenalico sono:
1. Iperattività P450c17: alla iperattività del citocromo P450c17 della zona reticolare consegue una iperproduzione di androgeni surrenalici.
2. CAH e NCAH (LOCAH): l’iperplasia surrenalica congenita (Congenital Adrenal  Hyperplasia) classica e quella  non classica (NCAH) o tardiva Late-Onset Adrenal Hyperplasia (LOCAH) sono caratterizzate da deficit di 11- e 21-idrossilasi e conseguente diminuita o assente produzione di aldosterone e cortisolo e iperproduzione di androgeni. Le forme severe di iperplasia surrenalica congenita presentano deidratazione elettrolitica, vomito e aritmia cardiaca e nelle forme molto severe sopravviene la morte entro 1-6 settimane dalla la nascita. Le forme meno severe presentano un quadro clinico di ipertricosi, voce dai toni bassi, disordini mestruali con prevalenza di oligo-amenorrea, statura inferiore alla norma nonostante una rapida crescita in età infantile, ipertensione arteriosa, iponatriemia, ipoglicemia, bassi livelli sierici di aldosterone, cortisolo, alti livelli sierici di DHEA-s, 17-OH-progesterone e 17-Ketosteroidi. In conseguenza del deficit della idrossilasi il 17-OH-P (v.n. <200 ng/ml) non si trasforma in desossicortisolo e a causa del deficit della desmolasi il 17-OH-P non si trasforma in Androstenedione (9).
3. Iperinsulinemia e insulino-resistenza sembrano avere un ruolo cofattoriale nella etiopatogenesi surrenalica dell’iperandrogenismo per la sinergia dell’insulina con l’ACTH.
D. ETIOLOGIA GENETICA: Alcuni AA. hanno proposto una teoria “Phenotype to genotype” per cui alla base di tutte le alterazioni PCOS ci sarebbero poche alterazioni geniche (19,33,34).
D1 - Mutazioni dei geni che codificano i recettori FSH: sono state riscontrate in pazienti affette da MFO come da PCOS; molto frequenti in pazienti finniche, molto di rado nelle Giapponesi (15,19).
D2 - Mutazioni a carico del gene CYP 11: il CYP 11 é localizzato nel cromosoma 15. Il suo più comune polimorfismo (indicato come 216-)  determina un aumento funzionale dell’enzima mitocodriale P450scc (side chain cleavage) che permette il distacco della catena laterale del colesterolo e quindi la sua conversione in pregnenolone prima tappa della sintesi degli AA sia nell’ovaio che nel surrene (Gharani 1997).
D3 – predisposizione genetica a iperinsulinismo: dovuta probabilmente ad una variazione della regione VNTR5’’ del  gene responsabile della secrezione dell’insulina sul cromosoma 19 (Waterworth e coll., 1997). L’insulina agisce direttamente sulle cellule della teca ovarica attivando il citocromo P450c17α e deprimendo la sintesi epatica di SHBG. L’insulina sembrebbe agire anche a livello ipotalamico modificando la secrezione pulsatile di LH e favorendo così l’ipersecrezione ovarica di androgeni (9,10,19). Nelle pazienti PCOS l‘iperinsulinismo e la resistenza all’insulina sono associati a carenza di adiponectina, ormone interessato al metabolismo lipidico e glucidico e secreto dagli adipociti.  
D4 – Ereditarietà familiare: la PCOS è molto diffusa nella parentela della pz PCOS (33).
E. FATTORI ESTERNI:
1. Fattori prenatali:
· Madri obese
· gravidanza protratta (Cresswell e Coll. 1997)
· macrosomia fetale
· Neonato SGA: i neonati con basso peso alla nascita (Small for Gestazional Age) cui segue un rapido aumento di peso durante l’infanzia [LBW (Low Birth Weight)-early-life sequence] possono facilmente sviluppare una sindrome policistosica (17,18).
· esposizione fetale in utero ad eccessi di androgeni sierici materni
2. Fattori post natali:
  • Anovulazione: Un ruolo etiologico dell’anovulazione cronica, non PCOS dipendente, discende per causa ratio dalla stessa eziopatogenesi centrale testè descritta.
  • Obesità: l’obesità è un fattore di rischio indipendente per l’anovulazione cronica. La distribuzione del grasso di tipo androginico, “centrale” sembra essere più importante che lo stesso sovrappeso. Nelle donne obese i due principali meccanismi che sostengono l’anovulazione sono gli stessi attivati dalla sindrome dell’ovaio policistico e cioè l’eccessiva secrezione di LH e conseguentemente di androgeni. Nelle pazienti sovrappeso la restrizione calorica riduce i livelli di insulina circolante e aumenta le concentrazioni di SHBG.
  • · insulina resistenza con iperisulinemia compensatoria – è l’ipotesi etiologica mggiormente accreditata allo stato attuale.   L’insulina, normalmente, fa sì che le specifiche proteine di trasporto del glucosio (GLUT) aumentino la loro attività, consentendo così al glucosio circolante di entrare nelle cellule. L’insulina permette cioè alle cellule di diventare permeabili al glucosio, di poterlo utilizzare. Sia l’insulina che l’esercizio fisico stimolano l’ingresso del glucosio nei muscoli. Questo avviene purché l’esercizio fisico non sia protratto troppo a lungo e si assicurino al corpo le normali fasi di recupero (ginnastica aerobica).  Attualmente l’instaurarsi dell’insulino-resistenza viene posta in relazione con carenze di elementi essenziali tra cui il rame, il magnesio, lo zinco, il manganese, il cromo e calcio. Ma anche con carenze di vitamina D oppure con l’infiammazione. La resistenza all’insulina può anche essere una reazione adulta alla malnutrizione in epoca fetale o anche neonatale per un eccesso di Superossido Dismutasi nei mitocondri delle cellule, che agisce come meccanismo di difesa antiossidante. Anche lo stress ha un effetto iperglicemizzante; l’adrenalina infatti provoca neo-glucogenesi, glicogenolisi e lipolisi. In ogni caso l’insulino-resistenza e la conseguente iperinsulinemia sono fondamentali fattori di sviluppo ed aggravamento della PCOS e soprattutto del fattore iperandrogenico. Ciò vale per le donne PCOS sia obese che magre  (1). Infatti l’iperinsulinemia incrementa la sintesi ovarica degli AA  (2)  e deprime la sintesi epatica della SHBG (sex hormone–binding globulin) per cui aumenta il livello sierico degli androgeni free prontamente disponibili e quindi dotati di maggiore attività biologica rispetto agli androgeni legati alle globuline plasmatiche (3). L’insulino-resistenza è un fenomeno extraplancnico per cui la glicemia può risultare nei limiti della norma. Il meccanismo più probabile sarebbe una alterata fosforilazione del recettore insulinico, con conseguente difetto nella trasduzione del segnale (2,3). Inoltre la I.R. induce iperattività funzionale dei recettori  per i µ-oppioidi nel sistema limbico ed in particolare nell’ippocampo che è anche  il settore cerebrale più ricco di recettori glicocorticoidi nel cui metabolismo è direttamente interessato. la iperattività dei recettori per i µ-oppioidi del sistema limbico è direttamente correlata con la gravità della I.R. e si normalizza durante la terapia con farmaci insulino-sensibilizzanti come la metformina (16).  La resistenza all’insulina nelle pazienti PCOS è stata associata all’adiponectina, un ormone secreto dagli adipociti che regola il metabolismo lipidico e i livelli di glucosio. Le donne magre o obese con PCOS hanno livelli di adiponectina inferiori rispetto alle donne senza PCOS (54-61).
 
  • · Distiroidismo: l’ipotiroidismo e meno frequentemente ipertiroidismo sono associate nel 35% dei casi  a PCOS. Anche se cause e sviluppo di ipotiroidismo e PCOS sono del tutto differenti, i due disturbi presentano in realtà delle caratteristiche in comune, tra cui alcune e specifiche anomalie fisiopatologiche. La tiroide è un organo bersaglio di estradiolo e progesterone, il cui aumento induce maggiore produzione di tireoglobulina – che lega le forme attive degli ormoni tiroidei (FT3 e FT4) – e conseguente attivazione del rilascio di TSH, l’ormone tiroide-stimolante. Dal lato opposto, una patologia tiroidea (specialmente l’ipotiroidismo) può di per sé alterare la funzionalità ovarica e innescare un’alterazione endocrino-riproduttiva con caratteristiche simili alla PCOS, in grado di inibire l’ovulazione. Dati comparativi hanno mostrato infatti come l’ipotiroidismo sia associato a una morfologia dell’ovaio solitamente tipica della PCOS, e come tale quadro migliori con la somministrazione di levotiroxina. L’ipotiroidismo, inoltre, può associarsi a insulino-resistenza, elevato body mass index (BMI), adiposità viscerale, alterazioni surrenaliche e diminuita produzione di SHBG. Tutti segni tipici della PCOS.  Nonostante i numerosi studi presenti in letteratura, non esistono al momento dati conclusivi riguardo al legame tra PCOS e alterazioni tiroidee. E’ bene, tuttavia, ricordare che per una corretta e certa diagnosi di PCOS, è sempre necessario escludere prima eventuali patologie tiroidee (26-53).
  • Iperprolattinemia: la PCOS, dopo le patologie neoplastiche ipofisarie, è la principale causa dell’aumentata secrezione della prolattina in circolo e ciò si osserva nel 15% circa della pazienti PCOS (22-25). D’altra parte la iperprolattinemia causata da etiologia diverse come lesioni ipofisarie, stress, assunzione di farmaci, tireopatie, alterato turnover della dopamina può scatenare l’iter policistosico (25). La prolattina è l’unico ormone ipofisario che è sotto continua soppressione. Una mancata soppressione da parte della dopamina, che è secreta dall’ipotalamo e raggiunge l’adenoipofisi attraverso il circolo portale, genera immediatamente iperprolattinemia. La HPRL  sopprime l’azione del GN-RH con alterazioni della secrezione delle gonadotropine e conseguenti disturbi dell’ovulazione e del ciclo (oligo-amenorrea). In conclusione si deve ipotizzare che la iperprolattinemia, pur essendo spesso presente nelle donne PCOS, si deve considerare come una patologia causata dalla PCOS e non una patologia scatenante la PCOS (22-25).
Prognosi: il 10-20% delle pazienti PCOS svilupperanno nell’età media un diabete mellito di tipo II.
CONCLUSIONI: L’ipotesi prevalente è che questa complessa sindrome possa essere causata da alterazioni dell’asse ipotalamo-ipofisario con iperproduzione di LH. Determinanti risultano sia i fattori ambientali che i fattori genetici con trasmissione sia di tipo autosomico dominante che legata al cromosoma X femminile.
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[1] Fattore di crescita trasformante beta

[2] nerve growth factor