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Endocrinologia

Iperplasia surrenalica congenita (CAH) o sindrome adreno-genitale

I surreni sono ghiandole posizionate al polo superiore di ciascun rene. Le ghiandole surrenali, utilizzando il colesterolo, sintetizzano glicocorticoidi (21 atomi di carbonio) tipo cortisolo, mineralcorticoidi (21 atomi di carbonio) tipo aldosterone e androgeni (19 atomi di carbonio) tipo DHEA, androstenedione, testosterone e diidrotestosterone. 

Con il termine di iperplasia surrenalica congenita (CAH, Congenital Adrenal Hyperplasia) o sindrome adreno-genitale o s. da deficit di 21-idrossilasi si intende un gruppo di malattie autosomiche recessive (la malattia si manifesta soltanto se entrambe le copie del gene che esprime l’enzima sono alterate) che interessa 1/10.000 neonati. E’ caratterizzata da disordini nella biosintesi degli ormoni steroidei, a causa di una mutazione in uno dei 5 enzimi (21-idrossilasi, 17-idrossilasi, 11-idrossilasi, 3-deidrogenasi, 20-22-desmolasi) coinvolti nel processo di sintesi. Questi enzimi sono prodotti dalla corteccia surrenalica, e nel 90% dei casi, la malattia dipende dal deficit dell’enzima 21-idrossilasi a sua volta causato da una mutazione nel gene CYP21A (detto anche CYP21P e P450c21A) che esprime la 21-idrossilasi. L’enzima 21-idrossilasi, appartiene alla famiglia dei citocromi P450, e converte il 17-OH-Progesterone in 11-Deossicortisolo, precursore del cortisolo. In caso di deficit della 21-idrossilasi si ha dunque un accumulo di 17-OH-progesterone e deficit secretivo di cortisolo. L’ipocortisolemia induce, con meccanismo di feed-back positivo,  un’ipersecrezione di ACTH da parte dell’ipofisi e quindi si instaura un circolo vizioso con iperplasia surrenalica, deficit di cortisolo e   ulteriore accumulo di 17-OH-P, dal quale deriva iperproduzione di  androgeni e conseguente sindrome adreno-genitale.


Sintomatologia: I sintomi variano, a seconda del tipo di CAH  e l’epoca di insorgenza. 

I bambini con forme più lievi possono non avere segni o sintomi  e la diagnosi in genere viene posta all’epoca di insorgenza della pubertà.  

Nei neonati di sesso femminile con la forma più grave di CAH, l’esposizione in utero ad elevati livelli di androgeni possono causare anomalie genito-urinarie:  le grandi labbra possono presentarsi saldate più o meno completamente sì da dar luogo a una formazione simile allo scroto; il clitoride si presenta nettamente ipertrofico sino ad assumere nei casi più gravi l’aspetto di un pene, mentre le vie urinarie e la vagina possono riunirsi in una sola cavità (seno urogenitale) con un unico sbocco all’esterno, spesso alla base del clitoride oppure fistoli uretero-vaginali. Altri sintomi frequentemente presenti sono:

Le ragazze con la forma più lieve di CAH di solito hanno normali organi femminili riproduttivi (ovaie, utero e tube di Falloppio) e possono anche avere le seguenti modifiche:

  • alterazioni mestruali o amenorrea 
  • comparsa precoce del pubarca 
  • irsutismo 
  • acne
  • clitoridemegalia

Ragazzi con la forma più lieve appaiono spesso normali alla nascita. Tuttavia, essi spesso presentano: pubertà precoce e  i sintomi possono includere:

  • abbassamento della voce
  • comparsa precoce dei peli pubici o ascellari
  • pene ingrossato con testicoli normali
  • muscoli ben sviluppati

In entrambi i sessi la statura si presenta normale ma con sviluppo precoce rispetto ai coetanei.

La diagnosi di CAH può anche essere posta in rapporto ai valori sierici o urinari di cortisolo, aldosterone, androgeni e precursori e metaboliti di tutti questi ormoni, come segue:

  • deficit di 21-idrossilasi: alta concentrazione sierica di 17-OH-progesterone (di solito> 1000 ng/dL), bassa concentrazione di mineralcorticoidi, alta concentrazione di androgeni, di pregnanetriolo urinario (metabolita del 17-OH-progesterone) e 17-chetosteroidi urinari.
  • deficit 11-beta-idrossilasi: concentrazioni sieriche elevate di 11-desossicortisolo e desossicorticosterone e bassi livelli di cortisolo e corticosterone, d elevati livelli di 17-chetosteroidi urinari/24 ore. 
  • deficit 3-beta-deidrogenasi: elevate concentrazioni di 17-OH-prognenolone ae DHEA che non vengono metabolizzati in 17-OH-progesterone androstenedione rispettivamente. 

 

In base all’attività enzimatica di CYP-21, e alle caratteristiche fenotipiche delle persone affette, classifichiamo le forme di questa iperplasia in una forma classica e in una non classica

La cosiddetta forma classica si manifesta in epoca neonatale o nelle prime fasi dell’infanzia (in italia, 1:16000 nati). Può essere di 2 tipi:

  • Con perdita di sale: In questo caso si ha deficit enzimatico totale, e non vengono prodotti ne cortisolo ne aldosterone (insufficienza surrenalica). Nei pazienti con deficit di cortisolo si ha un peggioramento della funzione cardiaca, con scarsa risposta vascolare alle catecolamine e una ridotta velocità di filtrazione glomerulare. L’assenza di entrambi gli ormoni si manifesta in maschi e femmine con vomito, diarrea, perdita di peso, disidratazione, shock.
  • Virilizzazione semplice: In questi pazienti non si producono sufficienti quantità di cortisolo, ma si hanno adeguate quantità di aldosterone che consentono di avere un corretto bilancio elettrolitico. I disturbi sono dovuti principalmente all’eccesso di ormoni androgeni (iperandrogenismo). Nelle femmine, le manifestazioni cliniche sono quelle di un pseudoermafroditismo: come nella forma classica con perdita di sali, vi è sempre alla nascita un certo grado di virilizzazione dei genitali esterni. Successivamente si può rilevare la comparsa prematura di peluria pubica ed ascellare, di acne ed uno sviluppo delle masse muscolari e della tonalità della voce in senso maschile con una crescita accelerata.

La cosiddetta forma non classica può essere asintomatica o associata a pochi segni di iperandrogenismo, e in genere si manifesta tardivamente. Frequenze: (ebrei ashkenazi, 1:27; ispanici, 1:53; slavi 1:63; italiani, 1:333; caucasici, 1:1000). Questo suggerisce che più dell’1% della popolazione è eterozigote, e quindi portatrice dell’allele NC. La forma non classica può essere di 2 tipi:

  • a insorgenza tardiva: In questi pazienti si verificano manifestazioni dovute a iperandrogenismo, come comparsa precoce di peluria pubica ed ascellare, modeste accelerazioni della crescita e della maturazione scheletrica, acne, irsutismo, PCOS. Nei maschi si può avere azospermia, oligospermia, infertilità.
  • Criptica: Questa forma è completamente asintomatica, e prevalgono i segni clinici legati ad una condizione di iperandrogenismo moderato-lieve.

L’iperandrogenismo sia nella forma classica che in quella non classica porta allo sviluppo della policistosi ovarica, con conseguente oligomenorrea, amenorrea, soprattutto in adolescenza. Inoltre, sebbene la fertilità possa essere ridotta, anche se la produzione di androgeni non viene soppressa, una donna può concepire e portare a termine una gravidanza con successo. L’infertilità si ha solo nel 13% delle donne con deficit non classico di 21-idrossilasi,

Deficit congenito di 11-b-idrossilasi: questo deficit è responsabile del 3-5% di tutti i casi di SAG. Il profilo steroideo è caratterizzato dal l’incremento dell’11-deossicortisolo (e dei 17-idrossicorticosteroidi urinari) e del deossicorticosterone. A causa dell’attività mineralcorticoide del deossicorticosterone, i pazienti presentano ritenzione salina e ipertensione arteriosa con alkalosi ipokaliemica. L’attività reninica plasmatica è bassa. Si realizza anche virilizzazione. Il trattamento consiste nella terapia sostitutiva con cortisolo; può anche essere necessaria quella con mineralcorticoidi.

Deficit congenito di 3-b-OH-steroido-deidrogenasi: questo disturbo molto raro comporta l’accumulo di DHEA, che viene convertito in testosterone perifericamente nel tessuto extrasurrenalico. Il trattamento consiste anche qui di glucocorticoidi con mineralcorticoidi quando necessario.

Deficit congenito di colesterolo-desmolasi e di 17-a-idrossilasi: questi disturbi provocano la virilizzazione dei lattanti femmine affetti e l’ipovirilizzazione di quelli maschi.

Deficit congenito di corticosterone 18-metilossidasi di tipo II: la manifestazione è quella tipica della carenza di aldosterone: iperkaliemia cronica e bassa aldosteronemia. Non sono presenti alterazioni della differenziazione sessuale.

Diagnostica di laboratorio:

  • cariotipo, in caso di ambiguità sessuale 
  • aldosteronemia
  • reninemia
  • 17-idrossi-progesterone basale: valori normali sono < 10 ng/ml; sono elevati nelle forme classiche di CAH 
  • Cortisolemia
  • ACTH elevato
  • iponatriemia
  • iperkaliemia
  • Rx mano sinistra e  polso: in caso di CAH si evidenzia un’età ossea più avanzata rispetto all’età anagrafica.
  • USG, TAC, RMN del surrene
  • Esame del gene della 21-idrossilasi mediante analisi sequenziale del DNA anche in epoca prenatale su cellule fetali prelevate mediante amniocentesi o villocentesi. La ricerca di anomalie geniche può aiutare a confermare la diagnosi in casi dubbi, ma raramente  è indispensabile.

Possibili Complicazioni:

  • Ipertensione arteriosa ipercalemica
  • Ipoglicemia 
  • Iposodiemia 
  • Iperpotassiemia

Terapia: L’obiettivo del trattamento è quello di restituire i livelli ormonali alla normalità, per quanto possibile. 

  • Chirurgia plastica dei genitali,  in caso di malformazioni e dopo aver effettuato il cariotipo. I lattanti femmine affetti possono richiedere una ricostruzione chirurgica con clitoroplastica riduttiva e vaginoplastica. Spesso, un ulteriore intervento chirurgico è necessario da adulti, ma con una cura e un’attenzione particolare per le problematiche psico-sessuali, è possibile ottenere una vita sessuale normale e il ripristino della fertilità.
  • Terapia ormonale sostitutiva per tutta la vita , con farmaci a base di cortisonici e mineralcorticoidi (idrocortisone, cortisone acetato o prednisone).  La somministrazione orale di idrocortisone (da 15 a 25 mg/m2 /die in 3 dosi) o prednisone (3-4 mg/m2 /die in 2 dosi) viene adeguata per mantenere il livello sierico dei precursori androgeni nel range appropriato per l’età. della paziente.  Il cortisone acetato IM 18-36 mg/m2 ogni 3 giorni può anche essere utilizzato nei lattanti quando la terapia orale non è affidabile. La terapia è finalizzata alla normalizzazione sia dell’androstendione, del 17-OH-progesterone e dell’attività reninica, dei metaboliti urinari (17-ketosteroidi e pregnantriolo). Il fluidrocortisone per via orale (0,1 mg/die) va somministrato se c’è perdita di sale. I lattanti spesso richiedono un supplemento di sale per os. È difficile il monitoraggio stretto durante la terapia. L’ipertrattamento con glucocorticoidi determina la malattia di Cushing iatrogena, che si manifesta nell’infanzia con obesità, crescita ridotta e ritardo dell’età ossea. L’ipo-trattamento con glucocorticoidi non riesce a sopprimere la secrezione di ACTH con conseguente iperandrogenismo, che si manifesta nell’infanzia con virilizzazione e velocità di crescita superiore alla norma e infine interruzione precoce dell’accrescimento con bassa statura finale. Bisogna assicurare la compliance al trattamento, l’accrescimento deve essere rigorosamente monitorizzato e l’età ossea valutata ogni anno. 
  • Terapia idratante, se necessaria.

 Prevenzione: un’anamnesi familiare positiva  per iperplasia surrenalica congenita (di qualsiasi tipo), dovrebbe obbligare a prendere in considerazione la consulenza genetica prenatale con villocentesi o amniocentesi nel I° trimestre e dosaggio del 17-OH-progesterone nel liquido amniotico nel II° trimestre.   Un test di screening neonatale (analisi del gene CYP21, il gene della 21-idrossilasi)  è disponibile per la forma più comune di iperplasia surrenalica congenita; si effettua su sangue fetale ottenuto mediante cordocentesi o su sangue del neonato a 2-3 giorni dopo il parto. 

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Endocrinologia, Novità, PCOS

Inositolo (Vitamina B7)

L’inositolo o mesoinosite o vitamina B7  è una molecola presente in natura sotto molteplici forme chimiche (isomeri), ma la conformazione più comune è quella chiamata mioinositolo; è classificabile come carboidrato, anche se in realtà il potere dolcificante è quasi nullo ed il gusto appena percepibile.

L’inositolo si trova in molti alimenti, in particolare nei cereali, nelle noci, nella frutta specialmente in meloni ed arance.

Nell’organismo umano è presente nei fosfolipidi ed è in grado di stimolare la produzione endogena di lecitina, da parte dell’organismo stesso. La lecitina è attiva nel trasporto dei lipidi dal fegato alle cellule e  contribuisce a ridurre il contenuto di grassi nel sangue, proteggendo così i vasi sanguigni.

Grande importanza, inoltre, riveste l’inositolo sul metabolismo delle cellule del sistema nervoso per la sua capacità di attivare il processo di respirazione dei mitocondri. Viene perciò utilizzato per regolare i disturbi da ansia.

Molto promettenti ed ormai numericamente consistenti sono gli studi che dimostrano l’utilità del D-chiro-inositolo (DCI) nel trattamento della PCOS grazie alla normalizzazione del metabolismo glicidico. Infatti, è stato trovato in studi in doppio cieco che esso è un trattamento efficace per diverse manifestazioni cliniche della sindrome dell’ovaio policistico, tra cui l’insulino-resistenza, iperandrogenismo, e oligoamenorrea (1,2). Questi studi hanno dimostrato che esistono difetti del metabolismo del DCI nella sindrome dell’ovaio policistico chiarendo così il conseguente ruolo del DCI nella trasduzione del segnale dell’insulina (3-5).

Effetti dell’inositolo sulla spermatogenesi: una carenza di inositolo causa scarsa maturazione degli spermatozoi;

Effetti benefici supposti ma non dimostrati

  • Protegge dalle malattie cardiovascolari.
  • Protegge dalle neuriti periferiche associate al diabete (alcuni studi hanno dimostrato un promettente utilizzo, ma in definitiva non sono stati effettuati studi ben controllati).
  • Contrasta la caduta dei capelli.
  • Funziona come leggero agente anti-ansiogeno.
  • Aiuta a controllare i livelli ematici di colesterolo.
  • Facilita la produzione di lecitina nell’organismo.
  • Tratta le costipazioni con il suo effetto stimolante sull’azione muscolare del canale alimentare.


 
Sintomi da carenza di vit B7:  si manifestano  nei forti bevitori di bevande contenenti caffeina. .


Sintomi supposti non dimostrati

  • Eczema.
  • Stipsi.
  • Alterazione della vista.


Esami di laboratorio rivelatori di carenza: Nessuno disponibile, eccetto che per scopi sperimentali.


Prodotti commerciali:

  • Inofolic granulare 2 gr: due cucchiai in acqua 
  • Redestop bustine 4 gr: una bustina al dì durante  o dopo i pasti
  • Inofert bustine
  • Chirofol 500 capsule (chiro-inositolo, ac. folico, vitamina B12, Mn)

Bibliografia:

  1. Nestler J E, Jakubowicz D J, Reamer P, Gunn R D, Allan G, Ovulatory and metabolic effects of D-chiro-inositol in the polycystic ovary syndrome in N Engl J Med, vol. 340, nº 17, 1999, pp. 1314–1320, DOI:10.1056/NEJM199904293401703, PMID 10219066.
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Endocrinologia

17-α-OH-Progesterone

Il 17-idrossi-progesterone (17-α-OH-P) è un ormone steroideo, progestinico naturale, prodotto in gran parte dalle cellule della teca interna del follicolo in crescita e del corpo luteo e, in quantità minore, dalla corteccia surrenale. Deriva dalla idrossilazione del progesterone e costituisce il precursore della serie degli androgeni C19 androstenedione e testosterone. Il suo principale catabolita è il pregnandiolo escreto per via urinaria (12%) e nelle feci (10%).

I livelli sierici di 17-OH-P per entrambi i sessi rimangono bassi e costanti durante l’infanzia e aumentano progressivamente durante la pubertà, dove raggiungono i livelli dell’adulto di circa 100-150 ng/dL. L’aumento del  17-α-OH-P si verifica in corrispondenza del picco del LH con un production rate 1-2 mg/die. Presenta un ritmo circadiano, ACTH dipendente, con un picco alle ore 8 circa del mattino. Durante il terzo mese di gravidanza vi è un aumento dovuto alla produzione del surrene fetale

Il 17-α-OH-P non ha un ruolo fisiologico definito tranne che come precursore ma la sua secrezione rappresenta una importante indice dell’attività surrenalica in alcune situazioni di iperplasia surrenale congenita (CAH) o S. adreno-genitale caratterizzata da deficit di 21-idrossilasi o 11-a-idrossilasi. Attualmente il comportamento di questo steroide viene valutato sempre più frequentemente nelle p/ti con irsutismo o irregolarità mestruali o con sindrome dell’ovaio policistico.

 

  • Alti livelli di 17-OH progesterone possono essere dovuti a:
  1. Tumori surrenalici
  2. Iperplasia surrenalica congenita (CAH, Congenital adrenal hyperplasia) o S. Adreno-genitale; patologia autosomica recessiva dovuta nel 90% dei casi alla mancanza di 21-idrossilasi e nel 10% dei casi a deficit della 11-β-idrossilasi enzimi che intervengono nella sintesi del cortisolo dal 17-OH-P a livello surrenalico.   L’ipocortisolemia stimola la secrezione ipofisaria di ACTH  che a sua volta stimola il surrene con iperplasia di quest’ultimo e ipersecrezione di 17-OH-P già  presente in elevata concentrazione in circolo. Il 17-OH-P è convertito quasi esclusivamente in testosterone e androstenedione.  La CAH si manifesta precocemente nei neonati con carenza sia di cortisolo che di aldosterone e alti livelli di 17-OH-P. Nei neonati con CAH, i livelli di 17-O-HP raggiungono 3.000–40.000 ng/dL. Il deficit di aldosterone clinicamente si manifesta con disidratazione (da perdita di sali), vomito, diarrea, perdita di peso, letargia e shock. Il cortisolo è  necessario per la degradazione delle proteine, del glucosio e dei lipidi, mantiene costante la pressione sanguigna e regola il sistema immunitario. L’iperandrogenismo si manifesta nelle femmine con ipertrofia del clitoride, grandi labbra rugose o fuse, seno urogenitale comune –assenza di separazione fra uretra e vagina- e irsutismo mentre nel maschio assistiamo a pubertà precoce. L’etiologia è da ricercare nella mutazione del gene codificante l’enzima 21-idrossilasi (CYP 21) situato sul cromosoma 6. L’enzima 21-idrossilasi (chiamato anche CYP21 o P450c21) appartiene alla categoria dei citocromi P-450 e, a livello intracellulare, è localizzato nel reticolo endoplasmatico. La diagnosi genetica può essere effettuata mediante prelievo ematico in EDTA o su liquido amniotico prelevato mediante amniocentesi.
  3. CAH virilizzante semplice: il deficit enzimatico è parziale e non si manifestano carenze nè di cortisolo nè di aldosterone e le alterazioni sono tutte dovute a iperandrogenismo.
  4. NCAH (Non Classical Adrenal Hyperplasia) o late-CAH: è una forma lieve di CAH che  esordisce in età adulta; presenta livelli sierici di  17-OH-P >200 ng/dL cioè di poco superiori alla norma.  e pseudopubertà precoce in entrambi i sessi. La prevalenza varia tra 1/1.000 e 1/500 nella popolazione generale caucasica, ma rappresenta fino a 1-2% tra le popolazioni con elevato tasso di matrimoni consanguinei, come tra gli ebrei (Ashkenaziti) dell’Europa orientale. Non è una malattia rara. La malattia esordisce durante l’adolescenza, con un eccesso dii androgeni di grado variabile, pubarca precoce, irsutismo, acne, alopecia, anovulazione e irregolarità mestruali. Nel periodo post-puberale può simulare la sindrome dell’ovaio policistico.  Può anche essere asintomatica. La malattia è causata da una mutazione nel gene CYP21A2, localizzato sul cromosoma 6p21.3. Nella NCAH, il cortisolo e i livelli di aldosterone sono normali, pur essendo presente una maggiore quantità di androgeni. La trasmissione è autosomica recessiva.

   ACTH test: dosaggio del 17-OH-P dopo iniezione di una fiala di Synacten 0.25 mg in bolo e.v. . determinazione di 17-OH-P prima e 30’ e 60’ dopo l’iniezione. I valori di 17-OH-P saranno >1.000 ng/dl nella CAH classica; 100-300 ng/dl nella forma virilizzante; <100 ng/dl nella late CAH. Si pratica per indagare su bambini con:

  •  genitali ambigui
  • irsutismo
  • virilizzazione
  • acne
  • astenia
  • anoressia
  • deidratazione
  • Ipotensione
  • vomito
PREGNANDIOLO: Il pregnandiolo (definito anche come pregnandiolo glucuronide) è il principale catabolita urinario del progesterone. La sua determinazione nelle urine viene utilizzata principalmente nelle gravidanze a rischio come indice di crescita placentare e di vitalità del feto.
VALORI NORMALI:
fase pre-ovulatoria: 0,5-1 mg/24 h (1,5-3 μmol/urine delle 24 h)

fase luteinica: <5 mg/24 h (15 μmol/urine delle 24 h)
gravidanza >30 settimane: 15-80 mg/24 h (45-240 μmol/urine delle 24 h)
menopausa: 0,5-0,8 mg/24 h (1,5-2,4 μmol/urine delle 24 h)SIGNIFICATO DELLE ALTERAZIONI:
AUMENTO
- Assunzione di ACTH

– Cisti lutee
– Corionepitelioma
– Deficit di 11-β-idrossilasi
- Deficit di 17-β-idrossilasi
– Gravidanza
– Iperplasia adrenocorticale
– Neoplasie ovariche
– Ovulazione
- Pubertà precoce
 
DIMINUZIONE:
- Aborto o minaccia di aborto

– Amenorrea
– Assunzione di estroprogestinici
– Gestosi
– Insufficienza ovarica
– Morte intrauterina
Endocrinologia

Sindrome dell’ovaio resistente (S. di Savage)

La sindrome dell’ovaio resistente (SOR) o sindrome di Savage (dal nome della prima paziente alla quale fu diagnosticata tale patologia) è una sindrome caratterizzata fondamentalmente da una disovulazione. nella maggior parte dei casi è   da attribuire ad una disgenesia gonadica (“streak gonads“) presente già alla nascita, ed il cui primo sintomo è l’assenza del menarca e anomalie dello sviluppo puberale (1,10).
PCOS

PCOS diagnostica clinica

La diagnostica clinica della PCOS è estremamente eterogenea e variabile tale da complicare notevolmente l’iter diagnostico  reso non meno difficoltoso da un altrettanto complicato corredo di dati di laboratorio. La sintomatologia è caratterizzata principalmente da disordini mestruali, iperandrogenismo ed alterazioni metaboliche. Le alterazioni  ovariche funzionali e morfologiche, USG evidenziabili, saranno descritte in altri articoli.

Disordini mestruali: generalmente la presenza isolata di iperandrogenemia permette un’insorgenza normale del menarca seguito da cicli erratici (oligo-amenorrea), indolori e da anovulazione. Una modesta percentuale di  pazienti con iperandrogenismo presenta cicli mestruali regolari o intermittenti e fertilità spontanea. L’associazione con l’obesità complica il quadro clinico, caratterizzandolo di cicli mestruali abbondanti, metrorragie  disfunzionali,  iperplasia endometriale a causa dell’aromatizzazione periferica dell’androstenedione in estrone. Occasionalmente si riscontra anche carcinoma occulto dell’endometrio. Inoltre nelle pazienti obese con iperandrogenismo c’e una maggiore resistenza all’induzione dell’ovulazione. Nelle pazienti PCOS magre si evidenzia una maggiore frequenza di iperstimolazione ovarica severa (OHSS) nei cicli PMA tale da richiedere un protocollo specifico per la iperstimolazione ovarica (COH).
Galattorrea: conseguenza di una iperprolattinemia quasi sempre modesta <100 ng/ml). La galattorrea è  presente fino al 10 % delle pazienti con PCOS è probabilmente dovuta alla iperplasia delle cellule lattotrope ipofisarie ad opera dell’estrone a sua volta derivato dalla metabolizzazione periferica degli androgeni di origine ovarica e surrenalica.  Spesso si associano abbassamento del tono dopaminergico e iperattivazione degli oppioidi endogeni.
Iperandrogenismo (HA): distinguiamo un un HA biologico: T>50 ng/ml e LH/FSH >2  ed un HA clinico che presenta virilizzazione, irsutismo, acne e obesità addominale.
La virilizzazione interessa circa il 10% delle pazienti con PCOS ed é caratterizzata da approfondimento del tono della voce, aumentata massa muscolare, atrofia delle ghiandole mammarie, alopecia androgena, aumento della libido, e clitoridomegalia.  È espressione clinica dell’iperandrogenismo anche in assenza di alterazione dei dati di laboratorio.
L’obesità di tipo androgino: obesità con una distribuzione del grasso localizzato soprattutto a livello addominale e scapolare,  identificabile da un rapporto circonferenza vita/circonferenza fianchi (WHR) >0.85. L’obesità influisce direttamente sul metabolismo glicidico innescando il circolo vizioso di insulino-resistenza/iperinsulinemia/diabete tipo II.   E’ presente nel 50% delle donne con PCOS. Spesso si associa ad un aumento dei livelli sierici di trigliceridi, colesterolo LDL oltre che a iperinsulinemia come detto sopra.
Irsutismo: presenza di peli terminali, grossi, duri, lunghi, pigmentati in zone abitualmente glabre nelle donne o dotate di fine lanuggine viso, mento, torace, braccia, cosce.  E’ correlato con alcuni parametri tipici della PCOS che costituisce l’80% circa delle cause di irsutismo nelle donne, La gravità dell’irsutismo è correlato con  il grado di obesità, il tasso di testosterone sierico  (T), il volume ovarico,  l’ipoconcentrazione di FSH, l’alterato rapporto FSH/LH a favore di quest’ultimo. Il 60-65 % del testosterone circolante è legato alla TeGB (testosterone-binding globulin) denominata anche sex hormone-binding globulin (SHBG); il 35-40% è legato all’albumina con un legame a bassa affinità, e solo 1-2% del testosterone è libero. Nelle pazienti PCOS spesso si assiste ad una diminuita sintesi della SHBG epatica, a causa dell’obesità e della iperinsulinemia, per cui aumenta la percentuale di T sierico non legato (T free) e quindi prontamente disponibile per la sua attività androgenica. Non sempre però il grado di irsutismo è correlato con la concentrazione degli androgeni plasmatici che spesso risulta normale; c’è  quindi una maggiore sensibilità agli androgeni da parte dell’unità pilo-sebacea ed in particolare una iperattività della 5-α-reduttasi, enzima  che trasforma il T in DHT (diidrotestosterone) principale responsabile dell’irsutismo. L’aumentato metabolismo del T a livello dell’unità pilo-sebacea produce una diminuzione dei livelli plasmatici dell’ormone circolante e, per un fenomeno di feed-back positivo, un aumento della quantità totale prodotta creando così un circolo vizioso iperandrogenismo-irsutismo-iperandrogenismo. Da ricordare che l’attività della 5-α-reduttasi è amplificata anche da iperprolattinemia e iperestrogenemia quasi sempre presenti nelle PCOS.
Alopecia androgenetica: la perdita dei capelli tipicamente si riscontra a livello della sommità del capo e non sulla nuca. Facendo scorrere la mano sopra il cuoio capelluto, come ad accarezzare i capelli, “manovra della carezza”, é facile rendersi conto a vista di quanti sono i capelli corti e sottili (miniaturizzati). Un eccesso di capelli miniaturizzati indica un defluvio in anagen tipico dell’alopecia androgenetica.
Acne: gli androgeni stimolano l’attività mitotica delle ghiandole pilo-sebacee e la sintesi intracellulare dei lipidi (tab. 3). Alla iperproduzione di sebo, in mancanza di adeguata pulizia, consegue abnorme cheratinizzazione, colonizzazione batterica e flogosi locale. Anche il progesterone ha un’azione favorente l’acne; infatti l’acne aumenta nella fase luteinica e all’inizio della gravidanza. Gli estrogeni invece esplicano un’attività anti-acne (63-65).
Un profilo particolare presenta la Pre-PCOS che oltretutto offre un’altra teoria etiologica: LBW-early-life sequence[62].

 

ARTICOLI CORRELATI 

Diagnostica laparoscopica
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Queste pagine fanno parte del sito fertilitycenter.it in internet da marzo 2011. I testi, le tabelle, i disegni e le immagini pubblicati in queste pagine sono coperte da copyright ma a disposizione di tutti per copia e riproduzione purchè venga citata la fonte con link al sito www.fertilitycenter.it.

Ringrazio i lettori per la loro cortese attenzione e li prego di voler comunicare le loro osservazioni e consigli su eventuali errori o esposizioni incomplete.

Grazie. Enzo Volpicelli

PCOS

PCOS definizione, sintomatologia, frequenza e classificazione

DEFINIZIONE:

La Policistosi Ovarica (PCOS) è una sindrome eterogenea caratterizzata da anovulazione cronica, elevati livelli di ormoni sessuali maschili (iperandrogenismo) e segni clinici di iperandrogenismo. Una recente Consensus Conference internazionale (1)  Rotterdam European Society for Human Reproduction/American Society of Reproductive Medicine (ASRM) del 2003  ha stabilito che la PCOS,  dopo l’esclusione di altre eziologie come l’iperplasia surrenale congenita, tumori secernenti androgeni, o la sindrome di Cushing, debba avere almeno due delle tre seguenti patologie:

1. oligovulazione e/o anovulazione

2. iperandrogenismo e/o iperandrogenemia

3. PCOM (Polycystic Ovary Morfology on ultrasound)

In pratica la PCOS è una sindrome caratterizzata dalla più ampia associazione di sintomi non sempre tutti presenti contemporaneamente (v. tabella sottostante).

 

E’ la più frequente patologia endocrina delle donne in età riproduttiva. Si accompagna spesso ad insulino-resistenza e conseguente iperinsulinemia e diabete mellito tipo II (10%). Nelle pazienti PCOS con infertilità e algia pelvica si sono riscontrate lesioni endometriosiche di I° e II° grado nel 74% dei casi (2).

La multifattorietà sintomatologica ed etiologica della PCOS consente diversi approcci a tale patologia e quindi, per una più approfondita comprensione, possiamo rappresentare almeno 3 diverse classificazioni: dinamica, etiopatogenetica e anatomo-patologica.

1°  Classificazione dinamica: basata suii livelli basali delle gonadotropine (Gn) e sulla risposta delle Gn ai test di stimolazione:

Tipo  I: appartiene la classica PCOS descritta da Stein-Leventhal nel 1935 (58) e catatterizzata da:

  • disordini di tipo mestruale (amenorrea,  ipomenorrea, oligomenorrea).  L’incidenza dei cicli mestruali normali è più frequente nelle pazienti irsute che nelle pazienti non irsute.
  • segni di iperandrogenismo (irsutismo, obesità di tipo ginoide o di tipo androide, acne,  seborrea, ipoplasia mammaria); Si può avere iperandrogenismo senza iperandrogenemia oppure iperandrogenemia senza iperandrogenismo.
  • ovaie policistiche bilaterali con cisti  multiple di dimensioni variabili, iperplasia e fibrosi dello stroma, iperplasia della teca interna, ispessimento sclerotico della superficie ovarica dovuto ad una aumentata collagenizzazione.
  • caratteristica della sindrome secondo gli AA. era la risposta favorevole alla resezione cuneiforme delle ovaie.
  • gli AA esclusero quei casi con ovaie multicistiche di dimensioni normali (attualmente classificate come ovaie multifollicolari dell’adolescenza)
  • gli AA inoltre esclusero anche i casi di ipertecosi -cellule stromali luteinizzate separate dai follicoli-. Le donne con ipertecosi producono più testosterone e conseguentemente sono più virilizzate di quelle con PCOS.

 - Caratteristiche della  PCOS sec. STEIN LEVENTHAL (Tipo I)

Disordini mestruali Segni di iperandrogenismo Alterazioni ovariche

Amenorrea 5%

Irsutismo

cisti multiple di dimensioni variabili

Ipomenorrea

Alopecia androgenetica

iperplasia dello stroma

Oligomenorrea 85%

obesità di tipo ginoide

fibrosi dello stroma

Cicli normali 10%

Acne

Collagenizzazione della superficie ovarica

Seborrea

ipoplasia mammaria

 

Tipo II comprende forme iniziali della sindrome con livelli sierici di LH normali o di poco aumentati, lieve   iperandrogenismo e da ovaie di poco o nulla aumentate di volume pur presentando un certo grado di ipertecosi ovarica.

L’ovaio multifollicolare invece è una patologia che presenta solo un quadro ecografico di micropolicistosi ovarica, con minimo o assente aumento di volume e  apparentemente senza implicazioni cliniche.

 - Classificazione dinamica della PCOS:

PARAMETRI TIPO I: (Stein-Lev. Classica)

TIPO II:

(Forme lievi, iniziali)

  • LH
+++

+ – -

  • FSH

+ –

+ – - -
  • LH/FSH

> 3

< 2

  • ·Risposta al test Gn-RH
+++   “esplosiva”

+

  • Test al clomifene

+ + +

+

  • D-4-Androstenedione [3]

++

+

  • ·Integrità del feed-back estrogenico positivo e negativo

+++

+

  • 17- KS urinari e 17-OHCS urinari (DHEA-S)
+ ++
  • Iperandrogenismo

++

+

  • Ovaie aumentate di volume

+++

+

  • Ipertecosi ovarica

++

+

  • ·Aumento di spessore della corticale

+ +

+

  • numero di follicoli 

(diametro 2-10 mm)

>12

7-10

 

2°  Classificazione etiopatogenetica: in base alla sede di origine del primum movens ipotizzato:

  • patologia centrale,
  • etiologia di origine ovarica,
  • etiologia di origine surrenalica
  • alterazioni geniche
  • fattori esterni pre-natali e post-natali

3°  Classificazione anatomopatologica: in 4 tipi: dal tipo I al tipo IV diminuisce il numero delle cisti e aumenta il numero dei follicoli atresici e l’iperplasia stromale.

-        CLASSIFICAZIONE ANATOMOPATOLOGICA DELLA PCOS

TIPO I

TIPO II

TIPO III

TIPO IV

Numero di cisti

++++

+++

++

+

Ipertecosi

+

++

+++

++++

 

FREQUENZA: La PCOS presenta una frequenza del 2-20% a seconda dei criteri con cui viene valutata dai diversi Autori. È accettabile il dato di 5% delle donne in età fertile. La frequenza aumenta di molto nelle donne affette da diabete  mellito di tipo II e di insulino resistenza (16). Non ci sono correlazioni con la razza. L’incidenza di PCOS in madri e sorelle di pz PCOS è rispettivamente del 24% e del 32% (27).  L’insorgenza è tipicamente dell’età puberale (puberal onset). In quest’epoca la base funzionale ovarica è particolarmente favorevole allo sviluppo di situazioni di iperandrogenismo e anovularietà (42).

Un profilo particolare presenta la Pre-PCOS che oltretutto offre un’altra teoria etiologica: LBW-early-life sequence.

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BIBLIOGRAFIA:

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La struttura fisiopatologica primaria di questa sindrome consiste nella presenza cronica e persistente di livellli elevati di LH con un rapporto LH/FSH superiore a 3, con un certo grado di iperandrogenismo ovarico e di iperestrogenismo relativo, e con ovaie ingrandite e policistiche (tab. 0-1).

 

Tab. 0-1  CARATTERISTICHE PRINCIPALI DELLA PCOS
LH elevato
LH/FSH > 3
Iperandrogenismo ovarico (Androstendione e Testosterone)
Ovaie ingrandite e policistiche

 

 

L’espressione clinica di questa struttura endocrina (irsutismo, obesità, iperinsulinismo e acantosi) non presenta elementi cruciali nel definire la sindrome (tab. 0-2).

 

Tab. 0-2 – SEGNI CLINICI DELLA PCOS
Irsutismo
Obesità
Iperinsulinismo
Acantosi ***

 

*** Acanthosis nigricans : la pelle appare ispessita, con pigmentazione brunastra e superficie ruvida, talvolta verrucosa, limitata solitamente al collo e alle ascelle. Questo fenomeno si accompagna ad insulino-resistenza, essendone, anzi, una spia. In questo caso, la grave insulino-resistenza è sproporzionata rispetto alle condizioni associate di iperandrogenismo e obesità ; le lesioni della pelle sembrano essere causate dall’iperinsulinemia.

Esiste un accordo generale sull’insorgenza puberale della micropolicistosi ovarica, anche se non esiste alcuno studio accettabile che documenti le prime tappe della malattia.

DD adolescenti con LH elevato/PCOS

Confrontando le caratteristiche endocrine delle adolescenti PCOS con quelle delle anovulatorie con LH alto – il cui profilo circadiano è effettivamente diverso da quello delle adolescenti anovulatorie con LH normale (Fig. 2) – si rileva che gli aspetti secretori dell’LH sono sovrapponibili dal punto di vista sia episodico che circadiano, così come l’iperandrogenismo.  Nonostante l’impressione coincidenza di queste importanti carat-teristiche, non sembra che queste ragazze possono essere classificate come PCOS.

La nostra opinione é che le caratteristiche PCOS-simili delle adolescenti appartengono a sentieri funzionali endocrini ed ovarici che mostrano, a differenza della PCOS, una grande plasticità durante il periodo di sviluppo che può condurre alla maturità in alcuni soggetti.

La riduzione dei livelli medi di LH e quindi anche di androgeni é infatti sostenuta da una diminuzione della frequenza e dell’ampiezza delle pulsazioni che si accompagna alla scomparsa del ritmo circadiano invertito nei soggetti che acquisiscono la capacità ovulatoria (Fig. 3). D’altra parte, la persistenza di caratteristiche simil-PCOS oltre l’adolescenza indica probabilmente la strutturazione irreversibile di un’anoma-lia endocrina.

Sfortunatamente non é ancora possibile identificare un indice significativo di avvenuta transizione dall’adolescenza all’età adulta, così come attualmente è assai difficile documentare quali siano i fattori cruciali responsabili del viraggio verso la normale ovulatorietà o verso la patologia manifesta in queste giovani donne.

 

 

Bibliografia:

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[1] PCOM = Polycystic ovary morphology on ultrasound

[2] HA clinico: virilizzazione, irsutismo, acne, obesità addominale; HA biologico: T>50 ng/ml e LH/FSH >2

[3] In condizioni normale è secreto al 50% dall’ovaio e al 50% dal surrene mentre nella PCOS 1 è secreto quasi esclusivamente dall’ovaio. Dalla sua conversione epatica ed extra-epatica deriva il testosterone plasmatico; anche l’aumento dell’estradiolo e soprattutto dell’estrone derivano dalla conversione periferica dell’Androstenedione.