Menopausa, Sessualità

Menopausa e sessualità

Menopausa e sessualità: La menopausa insorge fra i 45 e 55 anni e comporta diminuzione della secrezione estrogenica e spesso anche della secrezione degli androgeni. Il calo estrogenico influisce negativamente sulla secrezione vaginale e sul trofismo dei genitali esterni mentre l’ipoandrogenemia provoca un calo del desiderio sessuale (HSDD). Su quest’ultimo però intervengono in maniera determinante numerosi altri fattori psico-socio-culturali  (1-5). 

Fisiopatologia del calo del desiderio sessuale (HSDD): nelle donne affette da HSDD risultano alterati la secrezione di estradiolo e androgeni. la stimolazione corticale, la vasocongestione pelvica, il turgore clitorideo e  la  lubrificazione vaginale (15-25).

Estrogeni e androgenimodulano la neurobiologia dell’invecchiamento cerebrale rivestendo un ruolo importante nel mantenimento del trofismo neuronale. Essi inoltre modulano positivamente l’umore, il desiderio sessuale e la cascata di eventi neurovascolari che sovrintendono all’eccitazione genitale, lubrificazione e orgasmo. Gli estrogeni sono modulatori della risposta sessuale come favorenti favorenti l’azione del Polipeptide Intestinale Vasoattivo (VIP), che permette il wetness vaginale. Il testosterone ha un ruolo di innescamento sul desiderio sessuale e l’eccitazione corticale e un ruolo di modulazione positiva sulla risposta periferica favorendo l’azione dell’ossido nitrico (NO), il mediatore principale del turgore e congestione dei corpi cavernosi clitoridei e vaginali.

La perdita di estrogeni e androgeni contribuisce all’invecchiamento cerebrale ai disturbi cognitivi, alla riduzione del desiderio sessuale (HSDD), secchezza vaginale, dispareunia. Tutte queste alterazioni causano la perdita di fiducia in se stessi, diminuzione dell’autostima e aumentano le sensazioni di ansia e depressione. 

Stimolazione corticale: le sensazioni erotiche sono trasmesse, attraverso la via lemniscale,  dalla periferia (corpuscoli di Krause) al midollo allungato, quindi al talamo ed  infine alla corteccia cerebrale post-rolandica dove vi è una rappresentazione sensitiva somatotopica dei vari territori della metà eterolaterale del corpo, chiamata omuncolo sensitivo o somato-sensoriale.  Qui gli stimoli ricevuti vengono elaborati  e reinviati ai nn. ipotalamici, area tegmentale ventrale (VTA) e n. accumbens che secernono la dopamina responsabile dell’attivazione del parasimpatico sacrale che induce  miorilassamento, vasodilatazione e turgore delle strutture cavernose clitoridee e labiali. 

Le fibre nervose che si dipartono dai corpuscoli di Krause mammari, clitoridei, vaginali e delle altre zone erogene, raggiungono il  ganglio spinale  dove inizia la via ganglio-bulbo-talamo-corticale (o via lemniscale).  Dal ganglio spinale si dipartono 

Via lemniscale

le fibre che entrano nel midollo spinale come fibre radicolari posteriori formando il fascicolo gracile (del Goll) per la sensibilità degli arti e tronco inferiori e il fascicolo cuneato (del Burdach) per la sensibilità degli arti e tronco superiori. Questi due fascicoli terminano nella parte inferiore del midollo allungato (bulbo) dove si trovano i rispettivi nuclei di Goll e Burdach. Da qui la via prosegue con un unico fascio detto lemnisco mediale che si incrocia con quello controlaterale subito dopo la sua origine ed attraversa il rafe del midollo allungato, la calotta del ponte, il mesencefalo e termina nel nucleo ventrale posteriore del talamo che è il recettore finali di tali stimoli. Il talamo è un centro di smistamento fondamentale per cui i nuclei che lo compongono sono dotati di una quantità enorme di prolungamenti. Dal talamo si dipartono le fibre talamo-corticali, che entrano a far parte della radiazione sensitiva e convogliano l’impulso principalmente alla corteccia sensitiva primaria situata nella zona parietale post-rolandica, ma anche agli altri organi del sistema limbico, al cervelletto e alla corteccia frontale. L’area della sensibilità epicritica è situata precisamente nel 4° strato della corteccia parietale posteriormente alla scissura rolandica ed è costituita, in senso antero-posteriore dalle aree 3b principalmente impegnate nella ricezione degli stimoli sensoriali epicritici e dalle aree 1 e 2 addette alla elaborazione di tali stimoli.  Il sistema lemniscale (o via ganglio-bulbo-talamo-corticale)  è un sistema formato fondamentalmente da tre neuroni:
1. il neurone del ganglio spinale
2. Il neurone posto nel nucleo di Goll e e nel nucleo di Burdach (nuclei gracile e cuneato) dello stesso lato.
3. Il neurone talamico che si proietta nella corteccia.

La dopamina (DA) è secreta dai neuroni dopaminergici che originano nell’area tegmentale ventrale VTAdel mesencefalo, n. accumbens e nucleo arcuato dell’ipotalamo. 

Da queste zone la DA è trasmessa tramite assoni alla corteccia pre-frontale, al nucleo accumbens e al tubercolo olfattorio interessati nella mediazione delle sensazioni di piacere e ricompensa, ippocampo, amigdala, eminenza mediana, locus coeruleus e ai gangli della base nel telencefalo interessati al coordinamento dei movimenti e alla stimolazione di vomito e nausea. In queste aree mancano gli enzimi che trasformano la DA in nor-adrenalina e perciò è resa possibile l’azione dopaminergica.

La vasocongestione pelvica, .circoscritta e contenuta nelle guaine fibroelastiche dei corpi cavernosi e del corpo spongioso, nella donna provoca:

  1. lubrificazione vaginale: è il primo sintomo dell’eccitazione sessuale femminile. Avviene per trasudazione (wetness) dai vasi sottomucosi vaginali congesti sotto lo stimolo diretto del Peptide Vasoattivo Intestinale (VIP).  La secrezione delle ghiandole del Bartolino e delle ghiandole di Skene completa la lubrificazione vulvo-vaginale. Il calo degli estrogeni in menopausa è causa diretta della secchezza e atrofia dei genitali esterni.  La vascolarizzazione dei genitali  e la lubrificazione vaginale dipendono dagli estrogeni, come ampiamente dimostrato nei cicli spontanei della donna fertile, mentre l’ingrossamento clitorideo dipende dagli androgeni. Fra le cause della mancata lubrificazione vaginale sono da annoverare la sindrome di Sjogren, preliminari insufficienti, il clima di ostilità con il partner e la presenza di episodi di violenza e stupro nell’anmnesi della paziente.
  2. allungamento del clitoride e l’ingrossamento dei corpi cavernosi e del corpo spongioso clitorideo.

    vulva normale         vulva  congesta

  3. ingrossamento e distensione delle grandi labbra contro il perineo fino a scoprire parzialmente l’ostio vaginale
  4. aumento del diametro delle piccole labbra fino a sporgere dalle grandi labbra.

La vasocongestione genitale può essere psicogena o riflessa. La prima è attivabile mediante fantasie o stimoli tattili, uditivi, olfattivi, visivi; la vasocongestione riflessa invece è attivabile mediante stimolazione tattile genitale (o da stimoli provenienti dal retto e dalla vescica). La stimolazione tattile del piacere è raccolta essenzialmente dai corpuscoli di Krause, detti anche corpuscoli “a clava”. Questi sono corpuscoli capsulati del diametro di 20-100 µ, situati nella lamina basale sottomucosa e  formati dallo sfioccamento delle fibre nervose che penetrando nel corpuscolo perdono la guaina mielinica e si suddividono in numerosi filamenti che si avvolgono ad ansa e si intrecciano per costituire un gomitolo di fibre immerso in una sostanza reticolare ricca di nuclei. Dal corpuscolo possono fuoriuscire filamenti nervosi che terminano in un corpuscolo di Krause vicino o come terminazioni libere nella lamina sottomucosa. Altre terminazioni libere possono derivare dalla suddivisione delle fibre mieliniche prima di penetrare nel corpuscolo.Le clave di Krause sono presenti in gran numero sui genitali esterni, sui capezzoli e sulla lingua.

Non tutte le donne e tutte le coppie vivono la menopausa in modo negativo per la loro sessualità. Il concetto che  la menopausa coincida con lo spegnersi della sessualità femminile è superato da tempo ed ogni donna ed ogni coppia può, con il giusto supporto, trovare un nuovo equilibrio soddisfacente. Anzi in molte donne di età compresa fra i 40 e 60 anni il desiderio sessuale aumenta  perché viene meno l’azione antagonista esercitata dagli estrogeni nei confronti degli androgeni e la mancata preoccupazione contraccettiva rende possibile una sessualità più libera. Queste donne considerano la menopausa come il “periodo dorato dell’amore” (25-37).  

 La dispareunia  e il vaginismo  sono aggravati dai disturbi trofici  mentre il disturbo del desiderio sessuale ipoattivo (HSDD) spesso già presente prima della menopausa stessa, insorge e/o si aggrava per i disturbi trofici dei genitali. Ma oltre al decadimento ormonale, estrogeni ed androgeni,  nella genesi dell’HSDD intervengono con forza fattori sociali, etici e culturali oltre che i fattori psicologici  come la depressione e le sindromi ansiose, l’instabilità economica, la condizione lavorativa, malattie croniche come il diabete e l’ipertensione arteriosa, malattie endocrine ipofisarie e tiroidee, iperprolattinemia, il cancro, gravi malattie epatiche e degenerative, l’alcoolismo e l’uso di droghe.    Infine, meno pubblicizzati  ma non meno importanti, i problemi di impotenza relativa del coniuge.

In menopausa solo il 20% delle donne  soffre disturbi del desiderio mentre oltre il 40% di esse soffre di dispareunia a conferma che la distrofia delle mucose genitali da sola non è sempre sufficiente causa di HSDD (5-10).

Con la menopausa decade bruscamente la secrezione di estradiolo, il più potente dei tre tipi di estrogeni.

Gli androgeni avrebbero un effetto positivo diretto sulla libido; sarebbero proprio loro a determinare ad esempio l’incremento dell’attività sessuale e delle fantasie erotiche nel periodo ovulatorio. Tra i 20 ed i 50 anni la donna va incontro ad una lenta e progressiva riduzione dei livelli androgenici (pari al 50%) che in assenza comunque di altri fattori interferenti non determina da sola significative variazioni dell’appetito sessuale; dopo la menopausa i livelli androgenici rimangono stabili o subiscono un lieve incremento. E’ principalmente nelle donne che subiscono una castrazione chirurgica, medica (chemioterapia) o radioterapica che il calo di queste sostanze è drammaticamente rapido e può quindi determinare un significativo calo del desiderio; proprio in queste pazienti si è dimostrata utile la somministrazione di piccole dosi di androgeni, ovviamente quando e condizioni cliniche ne consentono la somministrazione. Bassi livelli di androgeni quindi sono conseguenti ovariectomia e ipotiroidismo, all’uso di alcuni farmaci quali gli antidepressivi SSRIs, gli antiipertensivi, i chemioterapici e gli antiormoni, dall’uso di alcool e droghe ricreative, dalle malattie croniche e dai relativi trattamenti  (11-14).

Diagnosi di HSDD:

  • valutazione del pH vaginale
  • Dosaggio sierico per androgeni, estrogeni, dopamina, prolattina
  • valutazione del trofismo vaginale
  • valutazione del pavimento pelvico
  • mappatura del dolore

Management HSDD: occorre intervenire sulle cause fisiologiche e psico-culturali:

  • La somministrazione di estrogeni e/o di androgeni sotto diretto controllo ed indicazione medico-specialistica può avere importanti effetti sulla libido, frequenza dei rapporti sessuali, compliance delle pazienti  e può quindi essere considerata nell’ambito di strategie volte a risolvere questo problema in donne con carenza di estrogeni.  Il trattamento di patch di testosterone è stato approvato dalla Commissione europea dell’Agenzia per la valutazione dei medicinali (EMEA) nel luglio 2006. Tuttavia, esistono ancora polemiche sull’indicazione della terapia testosteronica nelle donne. 
  • Utilizzare lubrificanti vaginali durante i rapporti sessuali
  • Continuare a mantenere un ritmo costante dei rapporti sessuali (almeno 2 volte a settimana). La sessualità oltre che relazionale ed emotiva, è anche un esercizio fisico.
  • Nutrire l’immaginario erotico con video e musica erotica  per potenziare la vasocongestione riflessa e soprattutto quella psicogena
  • Continuare ad utilizzare protezione meccanica (condom) per i rapporti con partner occasionali
  • Preliminari reciproci, più dolci, prolungati e senza ansia di prestazione sono consigliati.  Per una donna giovane sono necessari circa quindici secondi per ottenere una buona lubrificazione vaginale e clitoridea  mentre  per le donne in menopausa il periodo refrattario può durare  molti minuti.
  • Stile di vita salutare, dieta ipo-normocalorica, ricca di verdure crude; anguria 
  • Jogging o ginnastica aerobica per 30 minuti al dì
  • Ginnastica perineale
  • evitare fumo e droghe
  • alcool: a basse dosi ha un effetto disinibente e quindi favorente la libido specialmente nelle persone inibite. Ad alte dosi e soprattutto prolungate nel tempo, ha un effetto deprimente sul desiderio sessuale e, nell’uomo accentua i problemi di erezione
  • Crearsi nuovi interessi gratificanti o sviluppare quelli precedenti

presidi terapeutici:

  • Ospemifene (Senshio cpr 60 mg): modulatore selettivo recettoriale per gli estrogeni (favorente a livello vaginale e inibente a livello mammario)
  • Creme vaginali lubrificanti: utili ma fastidiose perché tolgono spontaneità all’approccio sessuale. Prodotti commerciali: Hyalogyn gel vaginale con applicatori (ac. ialuronico); Saugella idrocrema 30 ml (Calendula); Lubrigyn crema vaginale bustine; Vidermina gel (41-44).
  • Estrogenoterapia sistemica
  • Estrogenoterapia locale: Colpogyn (Estriolo) crema vaginale, ovuli; Colpotrophine crema vaginale; Anello vaginale a base di estrogeni (Estring);  Estradiolo: Vagifem cpr vaginali  (32-35)
  •  Cerotti transdermici bisettimanali  di testosterone (Androderm 2.5 e 5 mg/24 ore, però questi cerotti ad alto dosaggio sono in genere utilizzati per l’ipogonadismo maschile;  per le donne invece sono utilizzati i cerotti bisettimanali Livensa 300 mcg (0.3 mg)/24 ore e  Intrinsa 300 mcg/24 ore) (36-40)
  • crema al testosterone o DHEA (2% in gel di vaselina) applicata localmente in quantità minima giornaliera migliora il trofismo vulvare, la sensibilità del clitoride, l’eccitazione genitale, e la risposta erotica.
  • Minivat Silica cpr (calcio, silicio, zinco e magnesio): protezione del metabolismo osseo e regolazione dell’insulina
  • Mena Gold caps: soia, trifoglio rosso, angelica cinese, luppolo, pepe nero

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Endocrinologia, Gravidanza, Menopausa, Novità

Metabolismo del calcio, ipocalcemie e ipercalcemia

Il calcio è un minerale essenziale per molteplici organi e funzioni tra cui metabolismo delle ossa e dei denti,  contrazione e rilassamento muscolare, contrazioni uterine, endocrinologia e fisiologia neurologica, regolazione della pressione arteriosa e frequenza cardiaca materna e fetale.

 

 Indice    
 distribuzione del calcio  metabolismo del calcio  assorbimento intestinale del calcio
 calcio e menopausa  ipercalcemia  Sindrome dell’ipercalcemia ipocalciurica familiare (FHH)
Milk-alkali syndrome ipocalcemia fumo e densità ossea
  ipocalcemia neonatale   alcolismo e ipocalcemia Terapia dell’ipocalcemia

Il calcio contenuto nell’organismo umano è quasi tutto (98%) concentrato nelle ossa in forma stabile (95%) e in un pool labile del 5%. Il calcio plasmatico costituisce appena l’1% di tutto il calcio del corpo umano e circola in forma labile, ionizzato (Ca++), attivo, prontamente utilizzabile (5.5 mg/dl) ed al 50% legato all’albumina o complessato in forma di sali con (fosfato, citrato, etc). La quota legata all’albumina aumenta e la concentrazione di Ca++ diminuisce in caso di pH basico del sangue e viceversa in caso di abbassamento del pH ematico. Quindi, in caso di alcalosi si ha ipocalcemia ed ipercalcemia in caso di acidosi.  L’1% è costituito dal calcio intracellulare ed extracellulare.

Metabolismo del calcio:  il calcio è assorbito a livello dell’intestino tenue tramite l’azione della vitamina D e degli estrogeni.  Il suo metabolismo è modulato dall’azione di PTH, calcitonina, vitamina D, estrogeni, funzionalità renale e intestinale. Il calcio è particolarmente importante nei bambini, nelle donne gravide e  in quelle in menopausa. 

  • Nell’infanzia: il calcio promuove la crescita e la formazione ossea nei neonati, nei bambini e negli adolescenti; in queste persone è necessario un elevato apporto di calcio proveniente dal fonti alimentari.
  • In gravidanza: se l’assunzione di calcio con l’alimentazione non è sufficiente, il calcio necessario al feto viene  prelevato dalle riserve della gravida esponendola ad un potenziale rischio di osteoporosi e aumentata suscettibilità alla carie dentaria.
  • In menopausa:  le donne in fase menopausale dovrebbero attuare uno scrupoloso monitoraggio della calcemia  ed assumere un adeguato apporto di calcio tramite i prodotti vegetali  al fine di ridurre il rischio di osteoporosi.

  L’assorbimento intestinale del calcio apportato con la dieta e la regolazione della calcemia avvengono attraverso molteplici meccanismi:

  1. trasporto passivo regolato dal  gradiente osmotico tra il lume intestinale e il torrente circolatorio tale gradiente dipende dalla quantità di calcio ionizzato (Ca++) presente nel lume intestinale e nel sangue.
  2. trasporto attivo ad opera della Ca-binding protein (Ca-BP) stimolata dalla vitamina D che si lega al recettore specifico (VDR) presente sulla superficie della Ca-BP. La vitamina D favorisce inoltre il riassorbimento tubulare del calcio.
  3. Assorbimento rapido del calcio (transcalchia) ad opera della vitamina D che si avvale dell’azione di una proteina distinta dalla Ca-BP.
  4. trasporto diretto operato dagli estrogeni. Gli estrogeni inoltre stimolano la sintesi dei VDR.
  5. azione del PTH nel favorire l’assorbimento intestinale di calcio e nel suo riassorbimento tubulare renale.
  6. l’assorbimento intestinale è depresso dalla calcitonina che deprime anche il riassorbimento tubulare.

 IPERCALCEMIA

Sintomatologia dell’ipercalcemia: Miopatia, pseudogotta, stanchezza, depressione, letargia, aumento della diuresi, disidratazione, calciuria, nausea, vomito, diarrea, ipertensione, aumento attività reninica plasmatica, osteopenia, osteoporosi, aumento del tono arteriolare, diminuzione intervallo QT, ipertrofia ventricolare. Un’ipercalcemia >18 mg/dl può determinare shock, insufficienza renale e morte.

Etiologia dell’ipercalcemia: solitamente è conseguente ad aumentato riassorbimento osseo da .ipeparatiroidismo primitivo. Ma può verificarsi anche in caso di intossicazione da vitamina D, S. di Burnett (ipercalcemia e pH del sangue alcalino per eccessiva ingestione di latte e/o utilizzo di antiacidi), farmaci tiazidici, M.  di Paget (aumento del riassorbimento osteoclastico a cui fa seguito una reazione riparativa ossea o fibrosa, disordinata e riccamente vascolarizzata), ipertiroidismo, pH acido del lume intestinale. metastasi ossee. Frequente è anche l’ipercalcemia idiopatica.

Ipercalcemia da neoplasie maligne: Sebbene i tumori maligni possano causare ipercalcemia attraverso vari meccanismi differenti, in ognuno di essi l’innalzamento del Ca plasmatico è in definitiva il risultato del riassorbimento osseo. I tumori maligni ematologici, più spesso il mieloma, ma anche alcuni linfomi e linfosarcomi, determinano ipercalcemia attraverso l’elaborazione di un gruppo di citochine che stimolano l’attività di riassorbimento osseo degli osteoclasti, con conseguenti lesioni osteolitiche e/o osteopenia diffusa. Più frequentemente, l’ipercalcemia dei tumori maligni è causata da tumori solidi con metastasi ossee. Il carcinoma della mammella con metastasi ossee è responsabile di > 50% dei casi di ipercalcemia associata a neoplasie maligne. In questi pazienti, l’ipercalcemia è il risultato dell’elaborazione locale di citochine o prostaglandine attivanti gli osteoclasti e/o del riassorbimento osseo diretto da parte delle cellule tumorali metastatiche.

Milk-alkali syndrome: vengono ingerite, di solito durante un trattamento per l’ulcera peptica, quantità eccessive di Ca e basi assorbibili con conseguenti ipercalcemia, insufficienza renale e alcalosi metabolica. La disponibilità della terapia con anti-H2 per la malattia ulcerosa peptica ha fortemente ridotto l’incidenza di questa sindrome.

Sindrome dell’ipercalcemia ipocalciurica familiare (FHH): viene trasmessa come carattere autosomico dominante. Essa è caratterizzata da ipercalcemia persistente, spesso presente fin dai primi anni di vita, elevati livelli di PTH e ipocalciuria. Questa sindrome, associata con l’iperplasia delle paratiroidi, è talvolta considerata un disordine della sensibilità delle paratiroidi ai livelli sierici del Ca++.

Diagnostica di laboratorio:

  • nell’iperparatiroidismo, il Ca plasmatico è di rado > 12 mg/dl (3,00 mmol/l), ma il Ca plasmatico ionizzato è quasi sempre elevato. Un basso livello plasmatico di PO4 suggerisce la presenza di alcune delle forme di iperparatiroidismo, in particolare quando è associato a un’elevata clearance del PO4 (cioè a un ridotto riassorbimento tubulare del PO4) e a lieve ipercloremia (con o senza acidosi).
  • In presenza di insufficienza renale, può essere difficile distinguere l’iperparatiroidismo primitivo da quello secondario. Un Ca plasmatico elevato e un PO4 plasmatico normale suggeriscono un iperparatiroidismo primitivo, specie nei pazienti non dializzati. La presenza di un elevato PO4 suggerisce un iperparatiroidismo secondario.
  • Quando l’iperparatiroidismo determina un incremento del turnover osseo, la fosfatasi alcalina plasmatica è frequentemente aumentata. Il valore del PTH intero di solito è elevato, ma esso viene valutato meglio congiuntamente alla concentrazione plasmatica del Ca ionizzato. Nei pazienti affetti da iperparatiroidismo, il PTH è elevato in maniera inappropriata (cioè in assenza di ipocalcemia). Il PTH è soppresso nei pazienti affetti dalla maggior parte delle altre cause di ipercalcemia

Terapia dell’ipercalcemia: Quando i sintomi sono lievi e il Ca plasmatico è < 11,5 mg/dl (< 2,88 mmol/l), spesso è sufficiente la correzione del disturbo di base. Quando la calcemia supera i 15 mg/dl (3,75 mmol/l) o in presenza di gravi segni clinici di ipercalcemia, è necessario un trattamento diretto allo scopo di ridurre i livelli plasmatici di Ca.

  • Soluzione fisiologica e furosemide: il cardine della terapia nei pazienti con funzione renale relativamente normale consiste nell’aumentare l’escrezione renale di Ca mediante l’espansione del volume extracellulare con soluzione fisiologica EV e somministrazione di furosemide. Lo scopo è di ottenere un volume urinario di almeno 3 l/die. Deficit di volume preesistenti sono spesso presenti nei pazienti ipercalcemici e devono essere corretti prima di avviare la diuresi con l’infusione di soluzione fisiologica. Durante la diuresi per l’ipercalcemia, ai pazienti deve essere consentito di assumere acqua liberamente. La quantità di urina prodotta deve essere reintegrata con soluzione fisiologica EV contenente KCl in quantità sufficiente a prevenire l’insorgenza di ipokaliemia. Durante il trattamento devono essere strettamente controllati l’apporto di liquidi, la diuresi e gli elettroliti plasmatici.

  • per correggere l’ipercalcemia grave nei pazienti affetti da insufficienza renale, l’emodialisi temporanea con liquido di dialisi a contenuto di calcio basso o nullo è probabilmente il metodo più sicuro e più affidabile.

  • Fosfati EV: un approccio più rischioso al trattamento è la somministrazione EV di fosfato disodico e monopotassico. Non se ne devono somministrare più di 0,5-1,0 g EV nelle 24 h; di solito 1 o 2 dosi in 2 giorni sono sufficienti ad abbassare il Ca plasmatico per 10-15 giorni. La riduzione della calcemia con tale trattamento è associata a calcificazioni dei tessuti molli e può comparire insufficienza renale acuta. La somministrazione EV di PO4 deve essere utilizzata esclusivamente quando l’ipercalcemia rappresenta un pericolo per la vita e non risponde ad altri metodi, e quando non è possibile eseguire un’emodialisi temporanea. L’infusione EV di solfato di sodio è ancora più pericolosa e meno efficace dell’infusione di fosfato e non deve essere utilizzata.

  • Calcitonina (tirocalcitonina): la calcitonina è un ormone peptidico ad azione rapida secreto in risposta all’ipercalcemia da parte delle cellule parafollicolari (cellule C) della tiroide. La calcitonina sembra ridurre il Ca plasmatico inibendo l’attività osteoclastica e dunque la velocità di liberazione del Ca dall’osso. Una preparazione commerciale di calcitonina di salmone è attualmente disponibile ed è particolarmente utile nel trattamento della malattia di Paget. È stato suggerito che la somministrazione di calcitonina di salmone (da 4 a 8 UI/kg SC q 12 h) e di prednisone (da 30 a 60 mg/die PO in tre dosi frazionate) può controllare l’ipercalcemia grave associata alle neoplasie maligne, anche nei pazienti nefropatici nei quali il trattamento primario con soluzione fisiologica EV non è consigliabile. La sua utilità nel trattamento dell’ipercalcemia associata alle neoplasie maligne è stata limitata dalla sua breve durata d’azione e dalla mancanza di risposta in una percentuale che arriva al 25% dei pazienti. Tuttavia, la combinazione di calcitonina di salmone e prednisone può tenere sotto controllo il Ca plasmatico anche per diversi mesi in alcuni pazienti affetti da tumori maligni. Se la calcitonina perde di efficacia, essa può essere sospesa per 2 giorni (mentre la somministrazione di prednisone viene proseguita) e poi ripresa.

  • Corticosteroidi: l’aggiunta di 20-40 mg/die di prednisone controlla efficacemente l’ipercalcemia nella maggior parte dei pazienti con intossicazione da vitamina D, ipercalcemia idiopatica dell’infanzia e sarcoidosi. Alcuni pazienti con mieloma, linfoma, leucemia o carcinoma mammario metastatizzato rispondono a dosi di 40-60 mg/die di prednisone. Tuttavia, poiché la risposta ai glucocorticoidi ha una latenza di diversi giorni e poiché più del 50% dei pazienti con ipercalcemia secondaria a neoplasie maligne non risponde ai glucocorticoidi, è di solito necessario un trattamento alternativo.

  • Nitrato di gallio: il nitrato di gallio si è dimostrato in grado di ridurre efficacemente il Ca plasmatico nell’ipercalcemia associata a metastasi ossee, nell’ipercalcemia umorale da neoplasie maligne e nel carcinoma paratiroideo. E’ somministrato per infusione ev continua all dose di 200 mg/m2/dì per un massimo di 5 giorni, Esso sembra inibire il riassorbimento osseo operato dagli osteoclasti. La durata media della normocalcemia durante la terapia con nitrato di gallio è di circa 2 sett. L’infusione di nitrato di gallio è indicata nel caso che la soluzione fisiologica e i diuretici dell’ansa non riescano a controllare l’ipercalcemia associata alle neoplasie maligne,Questo farmaco sembra avere alcuni effetti collaterali diversi dall’ipocalcemia, dall’ipofosfatemia e dalla nefrotossicità. Il nitrato di gallio può causare insufficienza renale acuta e non deve essere usato nei pazienti affetti da grave compromissione della funzionalità renale o contemporaneamente ad altri farmaci nefrotossici. In aggiunta, il nitrato di gallio deve essere somministrato esclusivamente ai pazienti con volume intravascolare normale. Devono essere controllate di frequente le concentrazioni plasmatiche della creatinina, del Ca e del PO4. E’ sconsigliato in gravidanza e allattamento (Classe C della FDA).

  • Bifosfonati: i bisfosfonati, i quali agiscono inibendo il riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti, vengono adesso ampiamente utilizzati come terapia di prima linea in associazione con la soluzione fisiologica e la furosemide per il trattamento dell’ipercalcemia associata alle neoplasie maligne. L’etidronato disodico è stato disponibile per diversi anni negli USA come trattamento efficace per il controllo del riassorbimento osseo nella malattia di Paget. Il suo utilizzo nell’ipercalcemia delle neoplasie maligne è stato limitato dalla tossicità renale. Il pamidronato e il clodronato sembrano essere più sicuri. Entrambi vengono somministrati in infusione EV e riducono la concentrazione plasmatica di Ca in 5-7 giorni. Gli effetti collaterali comprendono febbri transitorie e mialgie. Si possono sviluppare leucopenia occasionale, ipocalcemia sintomatica e ipofosfatemia.

  • Trattamento chirurgico: nell’iperparatiroidismo, il trattamento è chirurgico se la malattia è sintomatica o progressiva. L’esito dell’intervento dipende dall’effettiva rimozione di tutto il tessuto ipersecernente. Tutte le ghiandole affette adenomatose devono essere rimosse. Il rimanente tessuto paratiroideo viene anch’esso generalmente rimosso, poiché è notoriamente molto difficile localizzare le paratiroidi durante un’esplorazione chirurgica successiva. Per prevenire il conseguente ipoparatiroidismo, una piccola porzione di una ghiandola paratiroide apparentemente normale viene di solito reimpiantata nel ventre del muscolo sternocleidomastoideo o in sede sottocutanea nell’avambraccio.

IPOCALCEMIA: 

Sintomatologoa dell’ipocalcemia: L’ipocalcemia provoca un aumento dell’eccitabilità muscolare con sintomatologia correlata alla gravità dell’ipocalcemia. Tra i più precosi sintomi di ipocalcemia ricordiamo la sensazione di intorpidimento o formicolio attorno alla bocca, e di pizzicore e torpore delle dita; se l’ipocalcemia è più severa i formicolii si trasformano in crampi tetanici(mano da ostetrico, segno di Trosseau), fino alle convulsioni. Nelle condizioni più gravi insorgono tacicardia ed aritmie cardiache severe che, insieme al laringospasmo, possono mettere in pericolo la vita stessa del paziente. I sintomi di una lieve ipocalcemia cronica possono precipitare in condizioni quali gravidanza, stress emotivo o fisico ed allattamento.

Etiologia dell’ipocalcemia: Ipoparatiroidismo, resistenza all’azione del paratormone, ridotta assunzione di calcio con la dieta per malnutrizione o malassorbimento, carenza di vitamina D, resistenza all’azione della vitamina D, resezione intestinale, eccesso di fosforo, deficit cronici di magnesio, achilia, acloridia, eccesso acuto di magnesio, pancreatiti, insufficienza renale cronica, ustioni, alcoolismo, fumo, assunzione di farmaci anticonvulsivanti (barbiturici, idantoinici), eccessiva attività fisica prolungata nel tempo, neoplasie.

 

 

 

 

 Fumo e densità ossea: Numerosi studi epidemiologici hanno dimostrato che i fumatori hanno una massa ossea ridotta rispetto ai non fumatori (2,3) I fattori che contribuiscono a ciò comprendono il minor peso corporeo dei fumatori, l’effetto inibitorio diretto del tabacco sulla secrezione estrogenica e di conseguenza sulla degradazione degli  e sulla menopausa anticipata nelle donne fumatrici rispetto alle donne che non fumano. Da una recente meta-analisi è emerso che il fumo aumenta il rischio di frattura del femore nelle donne di circa il 50% (3). Inoltre le sigarette fumate da ragazze non causano solo invecchiamento anticipato e disturbi respiratori, ma anche osteoporosi precoce.

Alcolismo e ipocalcemia: L’alcolismo cronico, in modo particolare nel sesso maschile, aumenta l’incidenza di osteoporosi associata ad una percentuale di frattura compresa fra il 24 ed il 50% (178,179) a livello vertebrale, della cresta iliaca e del femore prossimale. L’osso trabecolare risulta maggiormente coinvolto rispetto a quello corticale. L’etanolo sia in vivo che in vitro esplica effetti diretti sulla funzione osteoblastica con diminuzione dei livelli di osteocalcina e sugli osteoclasti con un incremento dei processi di riassorbimento. L’etanolo può potenziare gli effetti dell’IL-6 ed inibire l’asse GH-RH-GH-IGF-I.  E’ stata segnalata, inoltre, una condizione di ipocalcemia associata ad un alterato assorbimento intestinale di calcio imputabile allo stato flogistico della mucosa gastro-intestinale indotto dall’alcol.

Osteomalacia e Rachitismo: un deficit prolungato e severo di vitamina D determina demineralizzazione nelle ossa altrimenti normali: si defisce rachitismo nei bambini e rachitismo nelle persone in cui la crescita pssea è stata già raggiunta.   Il deficit di vit D determina diminuito assorbimento intestinale e ipocalcemia e di conseguenza aumento dell’osteoclastosi attivata dal TPH e osteoporosi.

Ipocalcemia e rischio fratture:

IPOCALCEMIA DEL NEONATO: Concentrazione di calcio sierico totale (Ca) <8 mg/dl (< 2 mmol/l) nei neonati a termine o <7 mg/dl (< 1,75 mmol/l) nei neonati pretermine; Ca++ ionizzato <3,0-4,4 mg/dl ( <0,75-1,10 mmol/l). L’ipocalcemia neonatale si verifica abbastanza spesso nei prematuri e i neonati di peso basso per l’età gestazionale, i figli di madre diabetica e i neonati che hanno avuto un’asfissia perinatale. La terapia si basa sull’infusione e.v. di soluzioni di calcio. L’eziologia dell’ipocalcemia precoce non è ben conosciuta. Alcuni prematuri o neonati patologici sembra abbiano un periodo transitorio di ipoparatiroidismo relativo dopo la nascita; quando si interrompe il passaggio costante di Ca ionizzato attraverso la placenta il tasso sierico del Ca si riduce. Questo effetto può essere esagerato nei neonati di madre diabetica o iperparatiroidea, poiché queste donne hanno livelli di Ca ionizzato più alti del normale durante la gravidanza e relativa depressione della funzionalità paratiroidea fetale. Alla nascita, le paratiroidi del neonato non funzionano adeguatamente per mantenere una normale calcemia. In altri neonati vi può essere la mancanza della normale risposta fosfaturica renale al paratormone. L’asfissia perinatale può inoltre indurre un’aumentata secrezione di calcitonina, che inibisce il rilascio di Ca dall’osso e provoca ipocalcemia.

L’ipocalcemia tardiva (che si verifica dopo i primi 3 giorni di vita), che è rara, è solitamente causata da alimentazione con latte vaccino o con formule a contenuto di fosfato (PO4) troppo elevato; elevati livelli ematici di PO4 conducono all’ipocalcemia. Bambini con ipoparatiroidismo (S. di DeGeorge): ipocalcemia prolungata, difetti cardiaci conotruncali, anomalie facciali, ridotta immunità cellulare.

TERAPIA DELL’IPOCALCEMIA NEONATALE: L’ipocalcemia precoce di solito regredisce in alcuni giorni e i bambini asintomatici non hanno solitamente bisogno di trattamento. I neonati con calcemia > 7 mg/dl o con Ca ionizzato > 3,5 mg/ dl raramente richiedono un trattamento. Ai neonati con calcemia < 7 mg/dl bisogna somministrare Ca gluconato in soluzione al 10%, 200 mg/ kg (2 ml/kg di una soluzione al 10%) mediante infusione lenta EV in 30 min.
Una soluzione di Ca gluconato al 10% contiene 100 mg di Ca gluconato/ml e 9 mg di Ca elementare/ml. Una rapida infusione può causare bradicardia, pertanto, durante la somministrazione, bisogna monitorare l’attività cardiaca. Il luogo dell’infusione EV va osservato attentamente perché l’infiltrazione tissutale da parte di una soluzione di Ca è irritante e può causare localmente danno tissutale.

Dopo la correzione rapida dell’ipocalcemia, il calcio gluconato può essere addizionato all’infusione EV e somministrato continuamente. Iniziando con 400 mg/kg/die di calcio gluconato, la dose può essere aumentata gradualmente fino a 800 mg/kg/die, se necessario, per prevenire una nuova caduta della calcemia. Quando si inizia l’alimentazione enterale, il latte artificiale può essere supplementato, se necessario, con la stessa dose giornaliera di calcio gluconato mediante l’aggiunta di una soluzione di gluconato di calcio al 10% nel latte. Questo è solitamente richiesto per pochi giorni soltanto.

Il trattamento dell’ipocalcemia tardiva si prefigge di apportare Ca al latte in quantità tale da ripristinare il rapporto Ca:PO4 normale di 4:1. Ciò determinerà la precipitazione del fosfato di calcio nel tratto GI, bloccando l’assorbimento di PO4 e aumentando l’assorbimento del Ca dal tratto GI (4-6).

 TERAPIA DELL’IPOCALCEMIA NEGLI ADULTI: La terapia medica si basa, se possibile,  sulla determinazione e sulla correzione della causa etiologica(1). I presidi terapeutici più comunemente utilizzato sono: 

  1. Calcio (Rock D3® cpr masticabili: una compressa contiene Calcio 500 mg + Vit D3 800 UI (20 μg) + Vitamina K 45 μg): riduce la perdita di massa ossea totale con effetti benefici sia gli arti inferiori che  sulla  colonna vertebrale. Nessun effetto collaterale importante tranne la stipsi. E’ opportuno somministrarlo a sera e durante i pasti per aumentarne l’assorbimento.
  2. Vitamina D3 o Colecalciferolo (Rocaltrol®, Difix®): Aumenta l’assorbimento intestinale del calcio e favorisce la mineralizzazione dell’osso. L’80%  del fabbisogno di vitamina D è garantita dall’irradiazione solare. Pochi alimenti contengono quantità apprezzabili di vitamina D concentrata soprattutto nei grassi animali. Un alimento particolarmente ricco è l’olio di fegato di merluzzo. Seguono, poi, i pesci grassi (come i salmoni e le aringhe), il latte ed i suoi derivati, le uova, il fegato e le verdure colorate
  3. Estrogeni: Sono i classici farmaci usati – in genere associati o alternati ciclicamente ai progestinici – nella terapia ormonale sostitutiva post-menopausale, e ovviamente sono utilizzabili solo nell’osteoporosi femminile. Agiscono sull’osso riducendo il riassorbimento e determinando una stabilizzazione dei livelli di massa ossea, o anche un piccolo aumento, specie a livello vertebrale. Questo riduce significativamente il rischio di frattura, in particolare delle vertebre. In genere la terapia viene iniziata subito dopo l’entrata in menopausa e deve essere continuata per almeno qualche anno. I suoi effetti continuano per tutta la sua durata. La terapia sostitutiva ormonale aiuta a entrare più dolcemente in menopausa, riducendo alcuni dei disturbi più fastidiosi. Gli estrogeni proteggono non solo l’osso, ma anche riducono anche i tumori intestinali. Invece, determinano un certo aumento del rischio di tumori dell’endometrio
  4. Bifosfonati (Ac. Alendronico, Rocaltrol caps 0,25 µg o Difix caps 0,25 µg):  per la prevenzione dell’osteoporosi: 10 mg con un bicchiere di acqua al mattino ad assoluto digiuno e mantenere la posizione eretta e digiuno per  almeno 30 minuti.  I bifosfonati vengono assorbiti sui cristalli di idrossiapatite rallentando sia la crescita che il dissolvimento delle ossa. Impediscono l’adesione degli osteoclasti alla superficie ossea e inducono apoptosi degli stessi osteoclasti  Sono impiegati anche nella m. di Paget e nell’ipercalcemia neoplastica. Effetti indesiderati: esofagiti più o meno gravi e disturbi dell’apparato digestivo in genere. Da alcuni anni è stata segnalata una rara anche se potenzialmente grave complicanza dell’uso dei bisfosfonati, la cosiddetta osteonecrosi della mandibola.
  5. Calcitonina: molto usato negli anni ’80; oggi è usato molto raramente. Ormone polipeptIdico prodotto dalle cellule C dela tiroide.  Meccanismo di azione antiriassorbitiva della calcitonina di salmone: inibisce l’attività degli osteoclasti già differenziati; antagonizza la fusione e la differenziazione dei precursori osteoclastici; riduce i livelli sierici di interleukina I che induce il riassorbimento osseo. L’effetto dell’ormone sulla massa ossea può essere  entro  certi limiti dose-dipendente. Dopo 12-18 mesi circa  di   somministrazione   continua  compare una resistenza al trattamento. La resistenza non è dovuta alla comparsa di anticorpi,  ma  alla comparsa di una ridotta sensibilità dei recettori  alla  calcitonina (down regulation). Per evitare la comparsa del fenomeno della resistenza è  opportuno effettuare la terapia a cicli di tre mesi con altrettanti  di intervallo. La via di somministrazione parenterale può provocare  vampate di calore (hot-flushing) e anche nausea e vomito; Con l’impiego dello spray nasale si è osservata una netta riduzione degli effetti collaterali. Posologia: 100 U/die in una sola narice.
  6. Magnesio (Magnesio marino® bustine, Mag 2® flac P):
  7. Dieta ricca di calcio (latte e yoghurt) ma soprattutto ricca di vegetali, rucola e verdure a foglie larga.

Vuoi citare questo contributo?  V. Volpicelli: “Metabolismo del calcio, ipocalcemia e ipercalcemia” pagine elettroniche, 2014;  http://www.fertilitycenter.it

 

Bibliografia:

  1. Harrison, Principi di Medicina Interna (il manuale – 16ª edizione), New York – Milano, McGraw-Hill, 2006
  2. Suzuki T, Yoshida H, Hashimoto T, et al. Case-control study of risk factors for hip fractures in the Japanese elderly by a Mediterranean Osteoporosis Study (MEDOS) questionnaire. Bone. 1997;21:461-7.
  3. Agency for Health Care Policy and Research, U.S. Department of Health and Human Services. Health Technology Assessment. Number 6: Bone Densitometry: Patients with Asymptomatic Hyperparathyroidism. 1995;AHRQ Pub.:96-0004.
  4. Dickerson RN. Treatment of hypocalcemia in critical illness (part 1). Nutrition 2007;23:358-61.
  5. Dickerson RN. Treatment of hypocalcemia in critical illnes (part 2). Nutrition 2007;23:436-37.
  6. Castilla-Guerra L, del Carmen Fernández-Moreno M, López-Chozas JM, Fernández-Bolaños R. Electrolytes disturbances and seizures. Epilepsia 2006;47:1990-98.
  7. G. Igli Baroncelli, F. Vierucci, A. Bartoli, G. Saggese. IPOCALCEMIA: UN SINTOMO DALLE TANTE “FACIES”. Medico e Bambino pagine elettroniche 2008; 11(1) http://www.medicoebambino.com/?id=CL0801_10.html
Menopausa

Osteoporosi

Per  osteoporosi (dal greco osteon-osso e poros-passaggio) si intende una osteopatia cronica ad etiologia multifattoriale caratterizzata da una riduzione della massa ossea per unità di volume (densità ossea) ed un’alterazione della microarchitettura cui consegue una maggiore fragilità ossea e rischio di fratture (World Health Organization -WHO- 1994).

Classificazione dell’osteoporosi.:

1) tipo I, post-menpausale

2) tipo II, senile

3) tipo III, secondaria ad altree patologie o interventi chirurgici o assunzione di farmaci.

 L’osteoporosisi differenzia dalla demineralizzazione ossea che definisce una diminuzione dei soli componenti inorganici delle ossa (calcio e fosforo).

Le donne moderne hanno una densità ossea molto inferiore a quella delle loro trisavole. Un’ipotesi è che le donne nei secoli scorsi facevano molto più movimento, soprattutto camminavano di più. In passato la diagnosi di osteoporosi si limitava ad una valutazione qualitativa della diminuzione della massa ossea basata sull’aumentata radiotrasparenza dei segmenti scheletrici. L’aumento della radiotrasparenza però è visibile solo quando almeno il 30% della massa ossea è perduto.

L’osso è composto principalmente da calcio e fosforo unite in idrossiapatite di calcio (65%) + collagene, proteine e lipidi (35%). L’osso è strutturato in una parte esterna corticale e una parte interna o trabecolare spugnosa. Gli osteociti ricoprono la superficie dell’osso non in crescita.

FISIOLOGIA DEL METABOLISMO OSSEO:

Il modellamento osseo è soggetto, oltre che all’apporto di calcio, ad un’interazione fra osteoblasti, osteoclasti, ormoni sistemici e fattori locali di crescita. La mineralizzazione ossea è favorita da apporto di calcio, vitamina D, estrogeni calcitoninaattività fisica, testosterone, IGF-1, ormoni tiroidei, dieta ed esposizione solare. Il paratormone svolge sia la funzione favorente l’osteoclastogenesi che la funzione protettiva osteoblastica mediante la sintesi delle proteine RNKLE e OPG rispettivamente.Il picco di massa ossea si raggiunge alla fine della IIa decade di vita; dopo di allora si ha una lenta diminuzione della massa ossea che interessa soprattutto la parte trabecolare dell’osso e molto meno la parte corticale che addirittura aumenta in alcune donne. Nelle donne la perdita di tessuto osseo trabecolare si accelera con il crollo della concentrazione sierica degli estrogeni.

A) Calcitonina, ormone polipeptidico secreto dalle  cellule parafollicolari (cellule C) della tiroide. La concentrazione sierica normale si aggira sui 15 pg/ml. Stimola il deposito di calcio nelle ossa (azione antagonista al paratormone), riduce il livello di calcemia,  inibisce l’attività degli osteoclasti già differenziati; antagonizza la fusione e la differenziazione dei precursori osteoclastici; riduce i livelli sierici di interleukina I, IL-11 e IL-6 che inducono il riassorbimento osseo.  La secrezione di calcitonina è stimolata da alti  livelli plasmatici di calcio e dagli estrogeni.

B) Paratormone (PTH): ormone polipeptidico ipercalcemizzante e osteoclastico. Sintetizzato e secreto dalle paratiroidi, quattro piccolissime ghiandole situate posteriormente alla tiroide e al timo. Circola nel sangue in forma libera ed in concentrazione di 30 pg/ml. Il frammento N-terminale biologicamente attivo ha un’emivita di pochi minuti. La produzione di PTH è regolata essenzialmente dalla concentrazione di calcio nel sangue in maniera opposta alla cacitonina: un’aumentata concentrazione di calcio inibisce la secrezione di PTH tramite 2 meccanismi principali:

  1. stimolazione dei calciomimetici -cinacalcet- che si legano ai recettori del calcio sulle paratiroidi e ne impediscono la secrezione di PTH;
  2. stimolazione del recettore CaR (3q13.3-21) da parte del Ca++e conseguente attivazione PLC ed inibizione dell’adenil-ciclasi con riduzione della secrezione di PTH. Sono state descritte mutazioni inattivanti del recettore CaR (3q13.3-21), che determinano ipocalcemia ipercalciurica.La Familial Hypocalciuric Hypercalcemia (FHH) è una sindrome caratterizzata da un alterato setpoint della sensibilità del PTH ai valori della calcemia (resistenza delle paratiroidi all’effetto inibitorio del Calcio sulla secrezione di PTH) e da aumentato riassorbiment renale di Ca++. Si La  FHH è una sindrome caratterizzatada una solitamente asintomatica con alterazione dei valori della calcemia, con relativa ipocalciuria e valoriinappropriatamente nella norma di PTH

In presenza di una riduzione del 5% della calcemia, le paratiroidi, dotate di recettori specifici per il calcio, rispondono rapidamente con un incremento di 4 volte la normale secrezione  di PTH. Il PTH agisce direttamente sugli osteoblasti  e indirettamente sugli osteoclasti (cellule deputate alla disgregazione della matrice ossea e al riassorbimento osseo) aumentando la mobilizzazione del calcio dalle ossa. Inoltre il PTH stimola l’assorbimento intestinale e il riassorbimento tubulare di calcio e l’eliminazione renale di fosfato.

In breve, il PTH aumenta la concentrazione plasmatica di calcio e ne diminuisce la concentrazione ossea.

C) Estrogeni: favoriscono l’osteogenesi con vari meccanismi:

  • favoriscono l’azione del PTH sulla sintesi della proteina OPG nel reticolo endoplasmatico degli osteoblasti con depressione dell’osteoclastogenesi.
  • stimolano la secrezione e l’azione della calcitonina nella depressione degli osteoclasti
  • aumentano l’assorbimento intestinale di calcio tramite l’aumento dei recettori per il calcitriolo
  • stimolano la sintesi epatica di Thyroxine-binding globulin (TBG), inducendo in tal modo un aumento complessivo della concentrazione plasmatica degli ormoni tiroidei ed in particolare della calcitonina.
  • inibiscono la secrezione delle interleuchine IL-I, IL-6 e IL-11 e del TNF-β favorenti l’osteoclastogenesi.

D) Vitamina D: esistono 5 isoforme di vitamina D. Le più importanti sono la vitamina D (colecalciferolo), derivante dal colesterolo e sintetizzato negli organismi animali e la vitamina D2 (ergocalciferolo) di provenienza vegetale. La vitamina D ottenuta dall’esposizione solare o attraverso la dieta è presente in una forma biologicamente non attiva e deve subire due reazioni di idrossilazione per essere trasformata nella forma biologicamente attiva, il calcitriolo o 1,25(OH)2D. La funzione del calcitriolo è quella di:

  1. favorire l’assorbimento intestinale del calcio e dei fosfati legandosi ai recettori specifici della vitamina D (VDR) a livello della mucosa intestinale e stimolando la sintesi di una proteina legante il calcio, la calbindina. 
  2. creare una via di rapido assorbimento del calcio (“transcaltachia”) tramite il legame del calcitriolo con una proteina della membrana cellulare distinta dai suoi recettori specifici VDR. 
  3. favorire il riassorbimento tubulare del calcio 
  4. favorire, nel citoplasma degli osteoblasti, la sintesi di proteine (quali l’osteocalcina -la principale proteina della matrice ossea- e l’osteopontina) e la fosfatasi alcalina che idrolizza i monoesteri fosforici.  

E) Calcio: è l’elemento fondamntale dell’osteogenesi. E’ assorbito a livello dell’intestino tenue tramite l’azione della vitamina D e degli estrogeni. Il calcio contenuto nell’organismo umano è quasi tutto (98%) concentrato nelle ossa in forma stabile (95%) e in un pool labile del 5%. Il calcio plasmatico costituisce appena l’1% di tutto il calcio del corpo umano e circola in forma labile, ionizzato (Ca++), attivo, prontamente utilizzabile (5.5 mg/dl) ed al 50% legato all’albumina o complessato in forma di sali con (fosfato, citrato, etc); la quota legata all’albumina aumenta in caso di pH basico del sangue e viceversa in caso di abbassamento del pH ematico. L’1% è costituito dal calcio intracellulare ed extracellulare.

Ipercalcemia si verifica in caso di iperparatiroidismo, neoplasie, intossicazione da vitamina D, S. di Burnett (ipercalcemia e pH del sangue alcalino per eccessiva ingestione di latte e/o utilizzo di antiacidi), farmaci tiazidici, M.  di Paget (aumento del riassorbimento osteoclastico a cui fa seguito una reazione riparativa ossea o fibrosa, disordinata e riccamente vascolarizzata), pH acido del lume intestinale mentre l’ipoparatiroidismo, il malassorbimento intestinale, un pH basico del lume intestinale, dieta iperlipidica e/o ricca di fosfati  determinano ipocalcemia.

Il metabolismo del calcio è modulato dall’azione di PTH, calcitonina, vitamina D, estrogeni, funzionalità renale e intestinale. L’assorbimento intestinale del calcio apportato con la dieta e la regolazione della calcemia avvengono attraverso molteplici meccanismi:

  1. trasporto passivo regolato dal  gradiente osmotico tra il lume intestinale e il torrente circolatorio tale gradiente dipende dalla quantità di calcio ionizzato (Ca++) presente nel lume intestinale e nel sangue.
  2. trasporto attivo ad opera della Ca-binding protein (Ca-BP) stimolata dalla vitamina D che si lega al recettore specifico (VDR) presente sulla superficie della Ca-BP. La vitamina D favorisce inoltre il riassorbimento tubulare del calcio.
  3. Assorbimento rapido del calcio (transcalchia) ad opera della vitamina D che si avvale dell’azione di una proteina distinta dalla Ca-BP.
  4. trasporto diretto operato dagli estrogeni. Gli estrogeni inoltre stimolano la sintesi dei VDR.
  5. azione del PTH nel favorire l’assorbimento intestinale di calcio e nel suo riassorbimento tubulare renale.
  6. l’assorbimento intestinale è depresso dalla calcitonina che deprime anche il riassorbimento tubulare.

F) BMPs (Bone morphogenetic proteins): fattori di crescita appartenenti alla stessa superfamiglia dei TGF-β (transforming growth factor beta); stimolano l’osteogenesi. Infatti il   BMP-2 può essere utilizzato in vari interventi terapeutici, quali difetti ossei, fratture non-unione, fusione spinale, osteoporosi e chirurgia del canale radicolare (1,2).

L’osteoclasto è una cellula molto grande, polinucleata (sincizio) e ricca di lisosomi. Appartiene alla linea dei monociti-macrofagi, deriva cioè dalla cellula mesenchimale emopoietica. Presenta una membrana basale e una membrana apicale che è ricca di molte estroflessioni che le conferiscono un orletto a spazzola ricco di enzimi proteolitici e idrogenioni. Gli osteoclasti vanno a contatto con la matrice ossea e hanno la funzione fisiologica  di eliminare la parte vecchia dell’osso. Questa attività è svolta in tre fasi: l’adesione alla matrice ossea da riassorbire, la creazione di un ambiente acido che solubilizza la matrice minerale, la digestione enzimatica della matrice organica. L’intensità della loro azione è regolata dalla concentrazione della proteina stimolante l’osteoclastogenesi (RANKLE) e da un recettore solubile inerte (OPG) che attrae e lega a RANKLE   e ne impedisce l’adesione al recettore specifico RANK e la relativa attivazione degli osteoclasti.

ETIOPATOGENESI DELL’OSTEOPOROSI e OSTEOCLASTOGENESI 

L’osteoporosi si presenta allorchè viene a mancare l’equilibrio fra distruzione dell’osso e la sua rigenerazione. Poiché l’osteoporosi è un fenomeno che si registra soprattutto dopo la menopausa, si deduce che, nelle donne, il fattore etiologico principale dell’osteoporosi sia la brusca carenza di estrogeni che si verifica nella donna in menopausa o  con senescenza ovarica o sottoposta ad ovariectomia chirurgica o teratogena. Gli estrogeni agiscono soprattutto inibendo l’adesione recettoriale della proteina RANKLE al loro recettore specifico RANK, attivando l’azione della calcitonina e l’assorbimento intestinale del calcio.

Ma nel meccanismo di insorgenza dell’osteoporosi sono massicciamente coinvolti anche gli ormoni tiroidei e paratiroidei, le interleuchine e i monociti. La presenza e il ruolo fondamentale di questi ultimi ha fatto ipotizzare recentemente come il fattore flogistico sia un elemento essenziale della patologia osteoporotica. Così alcuni AA. sono giunti ad affermare che l’osteoporosi è essenzialmente una malattia infiammatoria.

A) Ipoestrogenismo menopausale o iatrogeno: gli estrogeni sono fondamentali nel complesso meccanismo del metabolismo osseo che risulta orientato in direzione catabolica in caso di diminuita concentrazione plasmatica degli estrogeni con i seguenti meccanismi:

  • viene a mancare la produzione di OPG da parte degli osteoblasti 
  • Diminuzione della secrezione di calcitonina e dell’intensità di azione
  • calo del trasporto digestivo vitamina D mediato
  • calo dell’assorbimento intestinale   del  calcio  senza  modificazioni  significative  dei livelli circolanti  della vitamina D.  Ciò conferma che gli estrogeni favoriscono l’assorbimento del calcio non solo attraverso la mediazione della vitamina D ma anche attraverso un meccanismo diretto.
  • mancata inibizione della secrezione delle interleuchine IL-I, IL-6 e IL-11 e del TNF-β, tutti fattori favorenti l’osteoclastogenesi.
  • diminuito riassorbimento tubulare del calcio e dei fosfati


B) Deficit di vitamina D:
un deficit prolungato e severo determina demineralizzazione nelle ossa altrimenti normali; nei bambini è definito meglio come rachitismo. Il deficit di vit D determina diminuito assorbimento intestinale e ipocalcemia e di conseguenza aumento dell’osteoclastosi attivata dal TPH e osteoporosi.

C) Iperparatiroidismo primario o secondario: Il paratormone (PTH) stimola l’osteoclastogenesi in maniera indiretta, agendo cioè sugli osteoblasti. Questi ultimi sotto l’influenza del PTH secernono una citochina, la M-CSF dotata di azione attivante la trasformazione dei monociti in osteoclasti. I monociti possiedono un recettore specifico per la M-CSF, il recettore c-fms. Inoltre. sempre sotto stimolazione da parte del PTH,  gli osteoblasti secernono una proteina chiamata RANK-L (RANK-ligando), per la quale i monociti possiedono il recettore specifico RANK. La RANK-L interagisce con i monociti, inducendoli a differenziarsi in osteoclasti. Infine gli osteoblasti per mitigare l’azione di RANK-L secernono, con l’aiuto dell’estradiolo un finto recettore solubile, chiamato osteoprotegerina (OPG), che legandosi a RANKL, ne impedisce l’interazione con il corretto recettore (RANK) presente, come detto, sulla superficie dei monocitii. L’iperproduzione di PTH rompe l’equilibrio fra la produzione di RANKL, M-CSF e OPG.  

Altri fattori favorenti l’osteoporosi: 
  1. Fattori genetici
  2. familiarità
  3. Razza bianca o asiatica
  4. Menopausa precoce (<45 anni)
  5. Menarca tardivo (>16 anni)
  6. Nulliparità
  7. Amenorrea secondaria prolungata
  8. Iatrogena: corticosteroidi, anticonvulsivanti. Pazienti in terapia per asma, artrite reumatoide, orticaria cronica, molte immunopatie, trapianti, lupus, polimialgia reumatica, sarcoidosi, linfoma di Hodgkin, miastenia gravis.
  9. Sindrome da PTH ectopico (neoplasie)
  10. Magrezza costituzionale, basso BMI (<20)
  11. Scarsa esposizione al sole
  12. Stile di vita: scarso movimento, fumo, caffè, insufficiente apporto di calcio
  13. Stress meccanico: l’applicazione di protesi meccaniche inserite all’interno dell’osso può provocare   flogosi croniche e queste, anche se apirogene, possono indurre apoptosi degli osteoblasti,  attivazione degli osteoclasti e osteoporosi.

DIAGNOSI di OSTEOPOROSI:

A) SINTOMATOLOGIA: L’osteopororosi spesso avanza silenziosamente; la sintomatologia dolorosa è rara, in assenza di fratture,  ed interessa quasi sempre il rachide e si riduce con il riposo a letto. L’osteoporosi del rachide provoca collasso vertebrale e si manifesta con  diminuzione di altezza e aumento della cifosi dorsale con proiezione del capo e delle spalle in avanti (stooped posture). Assenza di sintomatologia dolorosa  fino a che non si verifichino fratture spontanee.

B) Diagnostica strumentale: In pratica si utilizza la DEXA o gli Ultrasuoni

1° Radiografia convenzionale: non evidenzia alcuna rarefazione ossea se quest’ultima non supera il 30%.

2° ISTOMORFOMETRIA: effettuata su carote di osso prelevato dalla cresta iliaca.  Permette la misurazione della quantità di osso mineralizzato sia corticale che trabecolare, la quantità relativa di tessuto osteoide e la velocità di neoapposizione e riassorbimento osseo. Con tale tecnica si è riscontrata una notevole eterogeneicità dell’osteoporosi. E’ una metodica cruenta e non  facilmente ripetibile.

MINERALOMETRIA OSSEA COMPUTERIZZATA (MOC) A RAGGI X detta DEXA (Dual Emission X-ray Absorptiometry):  si basa sull’attenuazione di uno o due fasci fotonici emessi da una sorgente radioattiva quando incontrano il tessuto osseo. Si applica a livello del rachide lombare (spondili L2-L4), del femore prossimale (triangolo di Ward a livello del collo del femore), dell’anca, dell’avambraccio e dell’intero scheletro. Nei primi studi, la massa ossea veniva misurata  a  livello  del carpo o del polso; questi distretti sono composti  prevalentemente da osso a struttura corticale compatta. E’ un’indagine certamente affidabile ma si limita a fotografare la situazione attuale dei diversi segmenti ossei senza informarci della velocità della perdita di sostanza ossea per anno. Ciò ostacola un’efficace azione preventiva. Inoltre necessita di un’attrezzatura costosa e utilizza pur sempre radiazioni.

4° ATTIVAZIONE NEUTRONICA: è attualmente limitata solo a scopo di ricerca e studio per la notevole irradiazione a cui è sottoposto l’intero organismo ed in particolare il midollo osseo. Essa consiste nell’utilizzo di una sorgente neutronica ad alta energia, che attiva tutto il calcio presente nell’organismo trasformandolo da Ca48 in Ca49. La radioattività emessa in seguito al ritorno successivo del Ca49 a Ca48 viene misurata con un gamma counter e dà un’idea del calcio corporeo totale.

5° DBM SONIC 1200: dispositivo ad ultrasuoni che misura anzitutto la densità ossea (Bone Mineral Density) ma anche l’elasticità e la capacità di sopportare le compressioni basandosi sull’assorbimento e sulla variazione di velocità degli US.  L’indagine è effettuata sulle metafisi distali delle falangi prossimali delle dita lunghe perché esse presentano lo stesso turnover osseo delle vertebre e quindi le sue alterazioni possono essere considerate come rappresentative dell’intero sistema scheletrico, utilizzati pure di routine il calcagno e la tibia (1).  Attualmente i sistemi ultrasonici sono per frequenza i più utilizzati dopo il sistema DEXA.

C)        DIAGNOSTICA DI LABORATORIO:

  • Creatininemia
  • Ormone paratiroideo (PTH)
  • 1,25-OH-vitamina D
  • Fosfatasi alcalina specifica ossea tartrato-resistente  (indicatore di attività osteoblastica (la fosfatasi alcalina dosata di routine è prodotta da fegato e ossa per l’80%).
  • Fosfatasi acida tartrato: prodotta dagli osteoclasti ma anche da processi emolitici.
  • Osteocalcina sierica
  • Idrossiprolina urinaria (marcatore dell’attività osteoclastica), ma si libera anche durante la neoformazione ossea. Può essere assunta con la dieta (alimenti di origine animale).
  • N-telopeptide urinario (NTx)
  • Calciuria
  • Marcatori bioumorali specifici del turnover osseo:

             a) Calcitonina plasmatica (marcatore dell’attività osteoclastica)
             b) Estrogeni plasmatici (fanno aumentare la sintesi di calcitonina ed inibiscono la secrezione di IL-1 da parte dei monociti)
             c) IL-1, IL-6 e IL-11: sobo potenti stimolatori del riassorbimento osseo (2).

TERAPIA:

Lo scopo irrinunciabile di qualsiasi intervento terapeutico è rappresentato dalla riduzione delle fratture. Solo gli estrogeni e la calcitonina hanno dimostrato una reale efficacia nella riduzione delle fratture. La HRT può ridurre il rischio fratture di femore e vertebre del 70% (15).   La prevenzione della osteoporosi è attualmente la sola giustificazione per la HRT (13). Gli estrogeni agevolano la funzione degli osteoblasti che favoriscono la deposizione di calcio nelle ossa e ostacolano l’azione degli osteoclasti che che invece riassorbono il calcio dalle ossa per inviarlo agli organi che ne richiedono.

  1. Estrogeni: Sono i classici farmaci usati – in genere associati o alternati ciclicamente ai progestinici – nella terapia ormonale sostitutiva post-menopausale, e ovviamente sono utilizzabili solo nell’osteoporosi femminile. Agiscono sull’osso riducendo il riassorbimento e determinando una stabilizzazione dei livelli di massa ossea, o anche un piccolo aumento, specie a livello vertebrale. Questo riduce significativamente il rischio di frattura, in particolare delle vertebre. In genere la terapia viene iniziata subito dopo l’entrata in menopausa e deve essere continuata per almeno qualche anno. I suoi effetti continuano per tutta la sua durata. La terapia sostitutiva ormonale aiuta a entrare più dolcemente in menopausa, riducendo alcuni dei disturbi più fastidiosi. Gli estrogeni proteggono non solo l’osso, ma anche riducono anche i tumori intestinali. Invece, determinano un certo aumento del rischio di tumori dell’endometrio
  2. Bifosfonati (Ac. Alendronico, Rocaltrol caps 0,25 µg o Difix caps 0,25 µg):  per la prevenzione dell’osteoporosi: 10 mg con un bicchiere di acqua al mattino ad assoluto digiuno e mantenere la posizione eretta e digiuno per  almeno 30 minuti.  I bifosfonati vengono assorbiti sui cristalli di idrossiapatite rallentando sia la crescita che il dissolvimento delle ossa. Impediscono l’adesione degli osteoclasti alla superficie ossea e inducono apoptosi degli stessi osteoclasti  Sono impiegati anche nella m. di Paget e nell’ipercalcemia neoplastica. Effetti indesiderati: esofagiti più o meno gravi e disturbi dell’apparato digestivo in genere. Da alcuni anni è stata segnalata una rara anche se potenzialmente grave complicanza dell’uso dei bisfosfonati, la cosiddetta osteonecrosi della mandibola.
  3. Calcitonina: molto usato negli anni ’80; oggi è usato molto raramente. Ormone polipeptIdico prodotto dalle cellule C dela tiroide.  Meccanismo di azione antiriassorbitiva della calcitonina di salmone: inibisce l’attività degli osteoclasti già differenziati; antagonizza la fusione e la differenziazione dei precursori osteoclastici; riduce i livelli sierici di interleukina I che induce il riassorbimento osseo. L’effetto dell’ormone sulla massa ossea può essere  entro  certi limiti dose-dipendente. Dopo 12-18 mesi circa  di   somministrazione   continua  compare una resistenza al trattamento. La resistenza non è dovuta alla comparsa di anticorpi,  ma  alla comparsa di una ridotta sensibilità dei recettori  alla  calcitonina (down regulation). Per evitare la comparsa del fenomeno della resistenza è  opportuno effettuare la terapia a cicli di tre mesi con altrettanti  di intervallo. La via di somministrazione parenterale può provocare  vampate di calore (hot-flushing) e anche nausea e vomito; Con l’impiego dello spray nasale si è osservata una netta riduzione degli effetti collaterali. Posologia: 100 U/die in una sola narice.
  4. Calcio (Rock D3® cpr masticabili: una compressa contiene Calcio 500 mg + Vit D3 800 UI (20 μg) + Vitamina K 45 μg): riduce la perdita di massa ossea totale con effetti benefici sia gli arti inferiori che  sulla  colonna vertebrale. Nessun effetto collaterale importante tranne la stipsi. E’ opportuno somministrarlo a sera e durante i pasti per aumentarne l’assorbimento.
  5. Vitamina D3 o Colecalciferolo (Rocaltrol® cpr, Difix® cpr)Aumenta l’assorbimento intestinale del calcio e favorisce la mineralizzazione dell’osso. L’80%  del fabbisogno di vitamina D è garantita dall’irradiazione solare. Pochi alimenti contengono quantità apprezzabili di vitamina D concentrata soprattutto nei grassi animali. Un alimento particolarmente ricco è l’olio di fegato di merluzzo. Seguono, poi, i pesci grassi (come i salmoni e le aringhe), il latte ed i suoi derivati, le uova, il fegato e le verdure colorate.
  6. Reuterin D3 cpr (Vitamina D3 + fermenti lattici attivi)
  7. SERMs  (Modulatori Selettivi dei Recettori Estrogenici): Raloxifene (Optruma® cpr; Evista® cpr 60 mg, 120 mg) e dal 2011 Bazedoxifene: hanno un’azione estrogenica e progestinica e dolcemente androgenica (tab. 3). Svolgono un’azione protettiva su scheletro e sistema cardiocircolatorio senza provocare alcuna stimolazione del thickness endometriale (3) e mammario. Associati con preparati a base di calcio, il Raloxifene permette di aumentare la mineralizzazione ossea (bone mineral density) del 3% rispetto ai placebo (3). In trial multipli è risultato evidente una diminuzione del rischio di fratture vertebrali ma paradossalmente un aumento delle fratture dell’anca (10); però tale dato si riferisce a tutti i tipi di frattura dell’anca comprese le fratture conseguenti a traumi da caduta conseguenti all’età avanzata e invecchiamento cerebrale (5). una riduzione di colesterolo totale del 5% e di LDL del 13%; a quest’ultima azione sembra attribuirsi un effetto antiaterosclerotico. Trial multipli di 3 anni su 6.000 pazienti non sembrano però confermare tale attività che invece è ben documentata nella terapia con estrogeni che producono una diminuzione del 70% delle chiazze aterosclerotiche (3). Attualmente si tende ad affermare la terapia con statine nei casi di severa patologia aterosclerotica (4). Dati contrastanti sono quelli offerti dai trials multipli (MORE) riguardo al livello sierico di PCR che notoriamente è associato ad aumentato rischio di coronariopatia; i SERMs tendono a far diminuire la PCR mentre gli EE tendono a farla aumentare (3). Le vampate di calore (hot flushes) aumentano del 24% rispetto al placebo (4). Il raloxifene  svolge un’azione similestrogenica in alcuni distretti (genito-urinario e osseo) ed azione antiestrogenica in altri (mammella e utero) grazie alla presenza di 2 tipi di recettori (a e b) consentendo la terapia alle persone in cui è controindicata la HRT.
  8. PTH: L’ormone paratiroideo (o paratormone, spesso abbreviato PTH) è l’ormone normalmente secreto dalle ghiandole paratiroidi in risposta a uno stato di ipocalcemia (concentrazione troppo bassa di calcio nel sangue). È il più potente stimolatore del riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti, e permette una rapida mobilizzazione di calcio dallo scheletro, riportando rapidamente la calcemia a livelli normali (effetto ipercalcemizzante). Ovviamente, un eccesso di secrezione di PTH per qualunque causa (iperparatiroidismo) porta a un eccesso di riassorbimento osseo e a una perdita di massa ossea.
    Da alcuni anni, la ricerca scientifica ha dimostrato che nel nostro organismo, in condizioni normali, a ogni stimolazione del riassorbimento osseo, corrisponde una risposta di “neodeposizione” di osso da parte degli osteoblasti, e per questo motivo il paratormone – dopo lunghi studi – è stato introdotto nella terapia dell’osteoporosi. Si è infatti visto che, usato una volta al giorno per periodi limitati, esso può ottenere un risultato che gli altri farmaci anti-osteoporosi non sono in grado di dare: un recupero di massa ossea attraverso lo stimolo alla neoformazione. Ovviamente, a causa dei suoi possibili effetti “a doppio taglio”, è un farmaco da usare con cautela, solo da parte di specialisti esperti, con regolari controlli del metabolismo osseo.
    Oggi in Italia è disponibile solo il “frammento attivo” della molecola del paratormone (chiamato “teriparatide” e commercializzato con il nome di Forsteo®).
    Si usa per iniezione sottocutanea, una volta al giorno, con una speciale penna-siringa, a cicli di 6 mesi (ripetibili al massimo per 4 volte, cioè 24 mesi). A causa della delicatezza del suo uso, è prescrivile solo da parte di Centri specialistici autorizzati dalle varie Regioni o Province autonome, su piano terapeutico.
  9. Sali di stronzio (Protelos®, Osseor® bustine 20 mg): una bustina al dì lontano dai pasti, preferibilmente a sera 2 ore dopo cena.
  10. Sali di fluoro:   Stimolano la neoformazione ossea aumentando il reclutamento e differenziazione degli osteoblasti.  Dovrebbero sempre essere somministrati con Calcio e vitamina D. Possono causare gastrite e lower extremity pain syndrome.
  11. Paratormone (PTH): frammento dell’ormone paratiroideo (in sperimentazione): hPT (1-31) NH2; a differenza dell’ormone completo è dotato solo di un effetto osteosintetico.  Da somministrare in modo intermittente.
  12. Ipriflavone (Iprosten cpr 200 mg): inibitore del riassorbimento osseo, utilizzabile, come alternativa o in combinazione con la terapia ormonale sostitutiva, nell’osteoporosi. Previene la perdita ossea menopausale e sembra efficace nel ridurre le fratture vertebrali del 50%.
  13. Deflazacort (Deflan® cpr 6 o 30 mg Guidotti) è un nuovo corticosteroide di sintesi privo dell’effetto osteopenico.

  14. Denosumab (Prolia®, Xgena®): anticorpo monoclonale, della classe IgG2, interamente umano indicato per la prevenzione delle fratture ossee in post-menopausa. Agisce come l’OPG, per competizione recettoriale  con i recettori RANK. Intercetta la proteina RANK-L impedendole di legarsi ai recettori RANK e quindi annullando la stimolazione osteoclastica. 

  15. Abolizione del fumo: il fumo anticipa la menopausa anche di 2 anni perché riduce la steroidogenesi ovarica e quindi la concentrazione sierica di estrogeni.
  16. Dieta iposodica, ipocalorica, ricca di verdure. aumentare l’assunzione di rucola (300 mg di calcio in 100 gr di alimento), verza (150 mg di calcio in 100 gr di verza), cavolo riccio (140/100), cavolo cappuccio e cime di rapa  (100/100), broccoli (50/100), cipolle (20 mg/100 gr), fagioli e ceci (140/100), spremuta d’arancia (40/100), carciofi, crescione,  lenticchie. Le verdure, oltre all’apporto di fibre e minerali,  sono ricche di calcio e sostanze a pH basico.  Aumentare, con moderazione,  l’assunzione di tofu (derivato dal latte di soya, contiene 350 mg di calcio in 100 gr di tale formaggio), latte scremato, yogurt magro e formaggi ligt. L’uso eccessivo di formaggi e latticini produce un ambiente acido a livello del circolo renale con necessità da parte del rene di attingere alle riserve di calcio per equilibrare tale acidità: un paradosso in negativo della dieta latteo-casearia.
  17. Erbe e aromi: li usiamo tutti i giorni per rendere più saporita la nostra cucina, senza sospettare che contengono enormi quantità di calcio: la santoreggia ne contiene 2132 mg, la maggiorana 1990 mg, il timo 1890 mg, la salvia 1652 mg, l’origano 1576 mg, la menta 1488 mg, il rosmarino 1280 mg, i semi di finocchio 1196 mg, l’alloro 834 mg, solo per citare i più ricchi e comunemente utilizzati! Un motivo in più per utilizzarli ad ogni pasto, considerando che rendono anche più digeribili e gustosi legumi e cereali, oltre ad avere numerose proprietà salutari.
  18. Riduzione di caffè, cioccolato, cibi piccanti ed alcool

 

Fisiokinesiterapia specifica e maggiore attività fisica (molto raccomandate le lunghe passeggiate), massaggi, yoga e meditazione. L’attività fisica rinforza il metabolismo attivo delle ossa mentre tutte le altre pratiche menzionate fanno liberare endorfine che determinano un senso di benessere.

BIBLIOGRAFIA:

  1. Chen D, Ahao M, Mundy GR: “Bone morphogenetic proteins”. Growth Factors. 2004 Dec;22(4):233-41.
  2. Chen D, Zhao M, Harris SE, Mi Z.; “Signal transduction and biological functions of bone morphogenetic proteins”. Front Biosci. 2004 Jan 1; 9:349-58. Epub 2004 Jan 1.
  3. B. Bianco, M. D’Aniello e V. trotta: “Screening dell’osteoporosi: tecniche a confronto”. Giorn. It. Ost. Gin. N. 4/1997.
  4. Pfeilschfter J et al.: “Interleukin 1 and Tumor Necrosis Factor stimulate the formation of human osteoclast-like cells in vitro”. J. Bone Min. Res. 4:113,1989.
Menopausa

Sindrome climaterica: terapia

Il management della menopausa consiste nel prevenire la patologia degenerativa della menopausa coinvolgente soprattutto l’apparato cardiovascolare, le hot flushes, l’apparato scheletrico e l’umore. Esistono però delle condizioni particolari che richiedono una terapia specifica.

Psicoterapia: Alcune pazienti in questo periodo avrebbero bisogno solo di essere ascoltate e rassicurate. La sintomatologia da esse lamentata, chiaramente su base psicosomatica, va affrontata e analizzata per contribuire a risolvere conflitti e stadi d’ansia che, con estrema facilità, fanno sopravvalutare piccoli disturbi ed accentuare la sensibilità nei confronti delle manifestazioni che accompagnano in genere la sindrome menopausale. Il substrato di vulnerabilità bio-ormonale alla depressione è sostenuto e rinforzato da quegli elementi psico-sociali che nella esistenza della donna in menopausa sono vissuti come condizioni di stress acuto (lutto di un genitore anziano) o cronico (cambiamento di ruolo, demansionamento). L’adattamento al climaterio è direttamente dipendente dalla capacità del singolo individuo di fare fronte agli avvenimenti della vita. La paziente deve essere invitata a riconoscere e accettare la propria vulnerabilità, deve convicersi della capacità di riproporsi alla vita in modo creativo e curioso con la determinazione di sfruttare appieno le proprie potenzialità, capaci di provare piacere nell’intimità e nella sessualità. Deve essere indirizzata ad affrontare questo periodo  come una seconda adolescenza fatta da tempeste ormonali e da sovvertimenti e scossoni della propria identità femminile. Deve ottimizzare le nuove disponibilità che si presentano numerose e permettono nuovi impegni gratificanti che prima non era possibile coltivare per mancanza di tempo: maggiore intimità di coppia, volontariato, attenzioni per figli e nipotini, cura del corpo, viaggi, hobby (cucina, giardinaggio, bricolage, collezioni). In tal modo si supera facilmente la depressione che frequentemente si presenta in perimenopausa. Gli studi epidemiologici confermano infatti che l’incidenza di episodi depressivi aumenta in particolare proprio durante la perimenopausa, mentre una volta raggiunta stabilmente la menopausa, la depressione torna alle stesse percentuali rilevate nel corso della vita riproduttiva.

 

STILE DI VITA: svolgere una regolare attività fisica, evitare il fumo e l’eccessivo uso di alcol;  evitare di bere bevande calde; Curare l’igiene del sonno. 

Svolgere una regolare attività fisica, meglio se all’aria aperta.

Il fumo, sia attivo che passivo, induce nella donna un’anticipazione della menopausa di circa 2 anni. Inoltre il fumo rappresenta uno dei maggiori fattori di rischio per l’apparato cardiovascolare: la probabilità di coronaropatie, in donne fumatrici, >10 sigarette/die, é da 2 a 4 volte più elevato rispetto alle donne che non fumano. Il fumo inoltre peggiora considerevolmente il rischio di osteoporosi: le donne magre e fumatrici sono le più vulnerabili. Inoltre, riducendo le capacità di circolo periferico ed interferendo sul metabolismo degli estrogeni contribuisce a rovinare la pelle

ALIMENTAZIONE: Il vuoto lasciato dalla scomparsa delle mestruazioni viene troppo spesso colmato con il cibo. Infatti il 50% delle donne tra i 50 e 65 anni è in sovrappeso (BMI >34). Una buona ed equilibrata alimentazione è il consiglio migliore durante la menopausa. 

  • Ridurre il consumo di caffeina: la caffeina in dosi normali ha effetti tonici e stimolanti sulle funzioni cerebrali, cardiache, respiratorie, sull’umore, sulla diuresi, sulla digestione e sulla lipolisi  molto graditi dalla maggior parte delle persone. Sembra che la caffeina e i flavonoidi contenuti nel caffè, nel tè e nella noce di coca abbiano un effetto protettivo contro il diabete di tipo 2, il Parkinson e patologie epatiche (cirrosi e carcinoma epatocellulare). Ma l’eccesso di caffeina (>4 tazzine /die = 400 mg/die) produce effetti negativi soprattutto in menopausa. Infatti la caffeina stimola il rilascio di adrenalina e nor-adrenalina  con conseguente ipertensione arteriosa (1), tachicardia, hot flushes  e cardiopatia ischemica (2,3). La caffeina inibisce l’azione dell’adenosina (il segnale della stanchezza) con meccanismo di competizione recettoriale  mantenendo lo stato di veglia e inducendo insonnia (4,5), agitazione e tremori. Inibisce l’attività dell’insulina inducendo anoressia. L’ipermotilità gastrica può provocare reflusso gastro-esofageo, gastrite ed ulcera gastrica. Il comportamento relativo al pesante consumo di caffè potrebbe aggiungersi agli effetti di altre sostanze psicostimolanti come tè, cacao, coca-cola e farmaci contenenti caffeina come Neo-cibalgina®, Optalidon® e Saridon®.  Inoltre potenzia l’effetto delle anfetamine mediante il blocco delle fosfodiesterasi che le metabolizzano. 
  • Nei casi di overdose massiccia possono verificarsi stato maniacale, depressione, mancanza di giudizio, disorientamento,  disinibizione, illusioni, allucinazioni,  e può provocarsi rabdomiolis (rottura delle cellule dei muscoli scheletrici)i.
  • La dose media letale è di 192 mg/Kg.

La presenza di caffeina, in accordo con la Direttiva Europea 2002/67/CE, deve chiaramente figurare sull’etichetta delle bevande che contengono >150 mg/L.

CONTENUTO DI CAFFEINA NEGLI ALIMENTI:

  • 1 tazza di espresso: 80 mg
  • 1 tazza di caffè solubile: 57 mg
  • 1 lattina di Coca-Cola (330 ml): 35 mg
  • 1 tazza di tè: 60 mg (variabile a seconda del tè)
  • 1 lattina di energy-drink (Red Bull o Burn) (250 ml): 80 mg


  • Non esagerare con le proteine. L’eccessivo consumo di proteine animali (carne, formaggi, uova) porta ad una maggior perdita di calcio con le urine.
  • Le calorie totali giornaliere, per una donna normopeso, non devono superare le 26 KCal/Kg/die = 1.700 KCal /die per una donna del peso di 65 Kg e alta 165 cm.
  • dare la preferenza alle proteine di origine vegetale (legumi, soia e derivati) e quelle del pesce.
  • Usare poco sale. Una sua eccessiva assunzione causa un aumento dell’escrezione urinaria di calcio.
  • Preferire piatti di semplice elaborazione, evitando i grassi di origine animale come il burro e lo strutto, limitare le fritture e variare il più possibile i componenti.
  • Assumere una giusta quantità di calcio con la dieta. Latte, yogurt e formaggi sono importanti fonti di calcio, ma per evitare l’eccessivo introito di grassi saturi, colesterolo e calorie, è meglio assumerli nella forma totalmente o parzialmente scremata. Una tazza di latte da 100 ml a colazione e uno yogurt scremato da 125 ml tutti i giorni, 150 gr di formaggi a ridotto contenuto di grassi 1–2 volte la settimana e un piatto a base di 400 gr di legumi 3-4 volte la settimana, riusciamo a coprire gran parte del fabbisogno di calcio. Anche l’acqua (2 litri/die) rappresenta una fonte di calcio e non fornisce calorie e grassi. Preferire le acque con calcio superiore a 150 mg/L e povere di sodio.
  • Frutta fresca e verdure crude,  lessate o arrostite forniscono un adeguato apporto di fibre, sali minerali e vitamine. Le verdure colorate e le cipolle rosse di Tropea e di Montoro sono ricche di antiossidanti ed in particolare di polifenoli che conferiscono le colorazioni rosse, viola e blu. I polifenoli riducono lo stress ossidativo che svolge un ruolo importante nell’invecchiamento cellulare e nella progressione dell’aterosclerosi.
Una donna in climaterio dovrebbe sempre porre attenzione a non superare un indice di massa corporea (o Body Mass Index, BMI = peso (Kg): altezza2 (cm)) di 24. In caso di sovrappeso dovrà sottoporsi a restrizione dietetica soft ma costante in modo da raggiungere molto gradualmente il peso forma (grossolanamente corrispondente all’altezza in cm), Tale peso forma dovrà essere conservato con una dieta molto varia ma controllata con ferrea determinazione calcolando il totale delle calorie introdotte nell’arco della giornata. Proponiamo uno schema dietetico da 1.800 KCal/die e relative sostituzioni per una donna di 65 Kg alta 165 cm con BMI nella norma (23,89).
 

SOSTITUZIONI:

Colazione (214 KCal):

  • 100 cc latte scremato (34 KCal) = 80 cc latte parzialmente scremato = 60 cc latte intero = yogurt bianco magro 125 ml (1 vasetto) = yogurt greco magro 60 cc = yoghurt greco intero 25 cc (2 cucchiai)
  • 30 gr biscotti al latte (125 KCal) = fette biscottate 32 gr = 40 gr fiocchi di avena = 50 gr  Corn Flakes = 300 gr germogli di soia
  • 20 gr marmellata 55 KCal (1 cucchiaio) = 10 gr burro (1 cucchiaino) =  fragole o ribes nero 200 gr = albicocche gr 120 = melone bianco o anguria gr 180 = uva gr 80 = melograno 60 gr
Spuntino (150 KCal):
  • Spremuta  d’arancia 200 gr (90 KCal)
  • germogli di soya 120 gr (60 KCal)
Pranzo (986 KCal):
  • Pasta o riso  60 gr   (216 KCal) =  gnocchi di patate 150 gr
  • cipolla 120 gr (32 KCal)
  • olio d’oliva 2 cucchiai (170 KCal) 
  •  parmigiano 10 gr (39 KCal)
  • pane di segale 55 gr  (120 KCal) = pane integrale 50 gr = pane bianco 40 gr = 1 bicchiere di vino rosso (125 ml)
  • Carne: capretto o coniglio 300 gr (300 KCal) = tacchino o vitello o bresaola 180 gr  = pollo 150 gr  =  manzo 115 gr = prosciutto crudo 60 gr
  • Verdure: asparagi lessi 250 gr (55 KCal) = lattuga 280 gr
  • Frutta: fragole o ribes nero o pere sbucciate 200 gr (54 KCal) = ciliege o arance o papaya 150 gr = ananas o fichi freschi o prugne fresche 120 gr = mele o fichi d’india 100 gr
Merenda (130 KCal):
  • Formaggio Philadelfia al tonno o al prosciutto cotto 65 gr (90 KCal) = Philadelfia alle erbe 50 gr =  uva 150 gr = anguria o melone bianco 300 gr = carote 220 gr
  • grissini 10 gr (40 KCal)

oppure:

  • Carote lesse tagliate a dadi 150 gr (61,5 Kcal)
  • Aceto di vino rosso 50 cc (9,5 Kcal)
  • Origano: un pizzico
  • Grissini 10 gr (40 Kcal)
  • Aglio sminuzzato 10 gr (14,9 Kcal)   

oppure

  • yogurt greco intero 125 ml (1 vasetto) 150 KCal

 

Cena (320 KCal):

  • Minestrone di legumi: fagioli 20 gr (64 KCal) + piselli  40 gr (32 KCal) + fave fresche 100 gr  (41 KCal) + cipolla 120 gr (32 KCal), olio di oliva 1 cucchiaio (85 KCal), parmigiano 10 gr (39 KCal), carote 60 gr (25 KCal)
Focaccia integrale con cipolle:
Ingredienti per 4 persone: 100 gr di farina 0, 100 gr di farina integrale, 2.5 gr di lievito di birra, 100 cc di acqua, 600 gr di cipolle di Tropea, 50 gr di olive nere, 10 gr di origano, 30 gr di olio di oliva (3 cucchiai), 10 gr di sale.
Preparazione: sciogliere il lievito nell’acqua tiepida, immettere le farine, il sale ed impastare fino ad ottenere una pasta morbida  che va coperta e tenuta al caldo per 4 ore per farla lievitare. Sbucciare e dividere le cipolle in spic. chi che vanno rosolare in padella in cui, alla fine vanno aggiunte le olive nere snocciolate e l’origano. Foderare una padella con i 2/3 dell’impasto, versare le cipolle rosolate con olive ed origano, coprire con un velo di impasto, e sigillare. Bucare la superficie con i rebbi di una forchetta e cuocere nel forno caldo a 180 °C per 30′.
Valore nutrizionale per porzione:  KCal 288, proteine 7 gr, grassi gr 11 (10% saturi), carboidrati 43.  
Igiene del sonno:
  • la stanza in cui si dorme non dovrebbe ospitare altro che l’essenziale per dormire; è da sconsigliare la collocazione nella camera da letto di televisore, computer, ed altri apparecchi generatori di campi elettromagnetici che alterano le funzioni della ghiandola pineale.
  • la stanza in cui si dorme deve essere sufficientemente buia, silenziosa e di temperatura adeguata (evitare eccesso di caldo o di freddo).
  • evitare di assumere, in particolare nelle ore serali, bevande a base di caffeina e simili (caffé, the, coca cola, cioccolata).
  • evitare di assumere nelle ore serali,  bevande alcoliche (vino, birra, superalcolici).
  • evitare pasti serali ipercalorici o comunque abbondanti e ad alto contenuto di proteine.
  • evitare il fumo di tabacco nelle ore serali.
  • evitare sonnellini diurni, eccetto un breve sonnellino post-prandiale; evitare in particolare sonnellini dopo cena, nella fascia oraria prima di coricarsi.
  • evitare, nelle ore prima di coricarsi, l’esercizio fisico di medio-alta intensità (per es. palestra). L’esercizio fisico è invece auspicabile nel tardo pomeriggio.
  • il bagno caldo serale non dovrebbe essere fatto nell’immediatezza di coricarsi ma a distanza di 1-2 ore.
  • evitare, nelle ore prima di coricarsi, di impegnarsi in attività che risultano particolarmente coinvolgenti sul piano mentale e/o emotivo (studio;lavoro al computer;video-giochi etc…) e dedicarsi invece ad attivita’ rilassanti ed a tecniche di rilassamento.
  • cercare di coricarsi la sera e alzarsi al mattino in orari regolari e costanti e quanto più possibile consoni alla propria tendenza naturale al sonno.
  • non protrarre eccessivamente il tempo trascorso a letto di notte, anticipando l’ora di coricarsi e/o posticipando l’ora di alzarsi al mattino.

Solo in caso di necessità si può ricorrere a farmaci che possano bilanciare la carenza di ac. gamma-aminobutirrico (GABA), serotonina e melatonina (inibitori dell’eccitabilità neuronale) spesso coesistenti con un aumento del cortisolo e di catecolamine. Allo scopo si possono utilizzare melatonina, precursori ed attivatori della serotonina( 5-OH-triptofano ed estratto di Ziziphus jujuba, vit B3 o vit. PP o Niacina, magnesio) o del GABA (l-Teanina, Ziziphus), nonché modulatori dei livelli notturni di cortisolo e catecolamine (estratto di magnolia, Ziziphus), si rivelano di grande utilità nella terapia dell’insonnia menopausale anche per i loro effetti positivi nella modulazione delle vampate vasomotorie notturne (11,12).

HRT: Il trattamento di elezione dei disturbi della menopausa è costituito dalla terapia ormonale sostitutiva (HRT) che agisce su vampate di calore, sudorazione, insonnia, secchezza vaginale, pollachiuria, stato dell’umore, benessere generale, e qualità della vita.

 

Estrogeni: I disturbi vasomotori e le sindromi distrofiche cedono molto bene al trattamento con estrogeni tutti i giorni o per cicli di 21 giorni. Si è osservata una netta correlazione fra l’estrogenoterapia e la riduzione di osteoporosi (7). Il periodo ottimale di trattamento dovrebbe essere 5-10 anni. La sospensione della terapia comporta la immediata sospensione dei benefici effetti della terapia stessa. La monoterapia con estrogeni comporta un aumentato rischio di iperplasia e ca. dell’endometrio, ovviamente nelle donne con utero, giá dopo pochi mesi, e persistenza di tale rischio fino a 5 anni dopo la fine del trattamento. Per questo motivo é indispensabile associare un progestinico oppure valutare l’efficacia dei fitoestrogeni (isoflavoni di soia, cimifuga e trifoglio rosso; resveratrolo (Resveton®  night & day cps). 

ESTRADIOLO:

  • Progynova® cpr 2 mg (estradiolo valerato)
  • Estrofem® 28 cpr 2 mg (estradiolo emidrato)
  • Sandrena® gel bustine 1 gr (estradiolo emidrato)
  • Vagifem® caps vaginali con applicatore  0.025 mg
  • Sprediol® spray nasale: 150 mg (estradiolo emidrato)
  • Aerodiol® spray nasale: 150 mg (estradiolo emidrato)
  • Climara® 50 cerotti bisettimanali (ogni cerotto rilasciao 50 µg di estradiolo emidrato nelle 24 ore)
  • Femseven® 50 cerotti (ogni cerotto rilascia 50 µg di estradiolo emidrato nelle 24 ore)

ESTRIOLO:

  • Colpogyn® crema vaginale 30 gr + 6 applicatori
  • Colpogyn® 20 ovuli 1 mg
  • Ortho Gynest Depot® ovuli 3.5 mg
  • Ovestin® 20 cpr 1 mg

ETINILESTRADIOLO:

  • Etinilestradiolo AMSA  cpr  10 mcg   50 mcg  1.000 mcg  (= 1 mg)
ESTROGENI CONIUGATI: gli estrogeni coniugati sono costituiti da: sodio estrone solfato, sodio equilin solfato, 17a-diidroequilina, 17a-estradiolo, equilenina, 17a-diidroequilenina, 17b-diidroequilina, 17b-diidroequilenina, 17b-estradiolo e D8,9-deidroestrone.
  • Premarin® cpr 0.3 mg, 0.625 mg, 1.25 mg, 2.5 mg
 Progestinici: Indicati soprattutto in pre-menopausa per la carente o assente luteinizzazione (Luteal Phase Defect, LDP). Nelle meno-metrorragie non organiche si utilizza il progesterone naturale micronizzato per os o per via vaginale (Progeffik®, Prometrium® gel vaginale, cps molli 100 mg, 200 mg) o i progestinici di sintesi  come il MAP (Provera G® cpr 5mg, 10 mg; Farlutal® cpr 10 mg, 20 mg) o il norprogesterone (Lutenyl® cpr 5 mg ) che hanno un minore impatto sul metabolismo soprattutto lipidico. Se invece prevalgono i fenomeni di iper-polimenorrea si preferisce il noretisterone acetato (Primolut-nor® cpr 10 mg). La durata della terapia è a cicli di 10-20 giorni in fase luteale.

Estro-progestinici: lo schema piú utilizzato finora é quello sequenziale, che tende a riprodurre quanto avviene durante il ciclo ovulatorio somministrando prima gli estrogeni da soli e poi associati con il progestinico. Possiamo utilizzare lo schema sequenziale ciclico e lo schema sequenziale continuo.  La somministrazione ciclica ha l’inconveniente, in alcune donne, di lasciar ricomparire, nella settimana senza terapia, il corteo dei sintomi vasomotori, sia pure in forma più attenuata. Entrambi gli schemi sequenziali prevedono la comparsa di perdite ematiche simil-mestruali nel 90% dei casi. Utilizzando invece uno schema terapeutico estro-progestinico continuo e non sequenziale non dovremo avere mestruazioni.

Estro-Progestinici sequenziali ciclici: Estrogeno-terapia per 21 gg con supplementazione progestinica negli ultimi 10-12 giorni (Klaira® 28 cpr, Premarin® 0.625 mg + Prometrium 100 mg o Progeffik 100 mg 0 Farlutal 10 mg o Primolut-Nor 10 mg). Praticare solo per alcuni mesi.

Estro-Progestinici sequenziali continui: Premelle S®  28 cpr 5 mg, Premelle S® 10 mg (14 cpr:  0.625 estrogeni coniugati + 14 cpr estrogeni coniugati 0.625 mg e MAP 5 mg o 10 mg)

Estro-Progestinici non sequenziali ciclici: (Effiprev® 21 cpr o Sibilla®  21 cpr (etinil-estradiolo 30 mg + dienogest 2 mg)): da preferire nei casi di polimenorrea pre-climaterica.

Estro-progestinici non sequenziali continui (Premelle  C® 28 cpr 2.5 o 5 mg (estrogeni coniugati 0.625 mg + MAP 2.5 mg 0 5 mg)): è il classico schema utilizzato per le pazienti in menopausa da almeno 2 anni.

Estrogeni + androgeni: In caso di persistenza degli hot flushes è opportuno passare al trattamento con Estrogeni coniugati + androgeni (Premarin® + metil-testosterone: 0.625-1,25 mg  + 1.25-2.5 mg).  L’associazione EE + AA è inoltre indicata nei disturbi della libido. L’aggiunta del progestinico non fa diminuire l’efficacia degli estrogeni.

Danazolo (Danatrol cpr 50 mg, 100 mg, 200 mg o noretisterone acetato (Primolut-Nor cpr 10 mg) o il più recente progestinico di IVgenerazione, il Dienogest (Visanne® cpr 2 mg) in terapia continua: nelle gravi ipermenorree e metrorragie disfunzionali.

Il dienogest, agisce con meccanismo recettoriale progestinico come agonista del progesterone. Inoltre, pur essendo strutturalmente simile al  testosterone,  ha un’intensa e peculiare attività anti-androgenica (8-10)

Gn-RH-a (Decapeptyl® o Gonapeptyl® 3.75 mg fl, 11.25 mg fl):  3,75 mg ogni mese o 11,25 mg depot ogni tre mesi: nelle gravi ipermenorree e metrorragie disfunzionali

Fitoestrogeni ed integratori alimentari

  • Evestrel cpr giorno e notte: una compressa gialla al mattino, una compressa blu a sera/
  • Resveton cpr night & day  (resveratrolo + melatonina + ac. Folico + vit D + vit C + vit B6[2] + EFA + calcio)
  • Estromineral serena: 2 capsule a sera (se predomina insonnia)
  • Estromineral fit: 2 capsule al mattino, se prevale astenia
  • Agres 50® spray sublinguale: 3 spruzzi al dì (Resveratrolo + Vit E + Vit D3)
  • Promensil forte cpr (80 mg di isoflavoni estratti da foglie e stelo di trifoglio rosso)
  • Inofolic NRT bustine (inositolo + polifenoli del cacao + isoflavoni di soia)
  • Climavera cpr  (Isoflavoni + Vit D + antiossidanti)
  • Sedd flex cps (olio di semi di lino)
  • Evanil cps  (Isoflavoni di soia[1] + L-fosfatidilserina + fosfolipidi + Mg)
  • Femarelle cpr (Lignani + Isoflavoni + Cumestani)
  • Menoflavon cpr (isoflavoni + trifoglio rosso + calcio + vit D)
  • Climil patch (isoflavoni di soia) da applicare ogni 3 gg
  • Climil 80 bustine, cpr  (Isoflavoni di soia e Cimicifuga)
  • fitormil capsule
  • Ciclopausa (isoflavoni di soia e licopene)
  • Soymen capsule (Isoflavoni di soya, Vit C, Vit E, Vit B6, Vit B2, Vit B1)
  • Hiperogyn caps (Hypericum antidepressivo + Cimicifuga)
  • Piascledine caps (avocado e soja).
  • Rinnova bustine  Isoflavonoidi, magnesio, calcio
  • Pausactiv cpr: 2 cpr al dì durante i pasti per almeno 30 giorni  (polivitaminici, fitoestrogeni)
  • Ciclativ cpr: 1 cpr al dì durante i pasti per almeno 30 giorni  (polivitaminici, fitoestrogeni)
  • Phyto Soya, berico forte caps: 2 cps dopo i pasti principali per almeno 3 mesi  (Vit. E, C, Puellae cpr: agnus castus, etc
  • Fitormil ovuli vaginali (fitoestrogeni)
  • Donnamag menopausa cpr effervescenti (Mg + Ca + K + Vit D3 + Vit C + estratto di iperico)
  • Keratose caps (Ac. Grassi essenziali, beta-carotene, Vit. E, Estratto di Bromelia)
  • Serenel-Plus cf  (Magnesio, Boro, Selenio Viit E  Vit BVit B1)
  • Azinco cps (Calcio, Zinco, Vit D,  Vit E, Ac. Grassi polinsaturi Omega 3 e Omega 6)
  • Parmigiano, Emmental, Pecorino, formaggi stagionati in genere.

[1] Genisteina + daidzeina

[2] La vitamina B6 svolge un ruolo chiave nella biosintesi della dopamina e della serotonina, neurotrasmettitori la cui carenza nel periodo della menopausa può originare irritabilità e nervosismo.

 

OBESITA’ e INSULINO-RESISTENZA: L’esercizio fisico fatto con regolarità (4 ore settimanali) favorisce la perdita di peso e può migliorare la sensibilità all’insulina e la dislipidemia.

ALOPECIA ANDROGENETICA: la terapia con EE fa aumentare la SHBG e fa diminuire l’alopecia androgenetica (EE 0,02 mg/die dal 1° al 25° giorno + MAP 10 mg/die dal 16° al 25°). La diminuzione degli EE si collega  ad una marcata attività di alcune funzioni enzimatiche del bulbo pilifero per cui il T si trasforma in DHT ad opera della 5-α-reduttasi ed il DHEA si trasforma in Androstendione ad opera della 17-β-OH-deidrogenasi (1).

References:

  1. Myers M.G. (2004). Effect of Caffeine on Blood Pressure Beyond the Laboratory. Hypertension 43:724-5
  2. López-García L. et al (2006). Coffee Consumption and Coronary Heart Disease in Men and Women: A Prospective Cohort Study. Circulation 113:2045-53
  3. Cornelis M.C. and El-Sohemy A. (2007). Coffee, caffeine and coronary heart disease. Current Opinion in Lipidology 18(1):13-9
  4. Higdon J. et al (2006). Coffee and health: a review of recent human research. Critical Reviews in Food Science and Nutrition 46(2):101-23
  5. Fredholm B. et al (1999). Actions of caffeine in the brain with special reference to factors that contribute to its widespread use. Pharmalogical Review 51,1:83-133
  6.  Flamigni C., Venturoli S., Ravaioli B., Vianelo F., Bagnoli A.: Cyproterone acetate and other antiandrogens In: “The Ovary: Regulation, Dysfunction, and Ttreatment”. Marco Island, Florida. “5-27 January 1996.
  7. Cauley JA et al. : « Estrogen replacement therapy and fractures in older women » Ann Intern Med 1995 ;122 :9-16.
  8. Nakamura M, Katsuki Y, Shibutani Y, Oikawa T, Dienogest, a synthetic steroid, suppresses both embryonic and tumor-cell-induced angiogenesis in European Journal of Pharmacology, vol. 386, n. 1, 1999, pp. 33–40.
  9. Raudrant D, Rabe T, Progestogens with antiandrogenic properties in Drugs, vol. 63, n. 5, 2003, pp. 463–92.
  10. Oettel M, Bervoas-Martin S, Elger W, Golbs S, Hobe G, Kaufmann G, Mathieu M, Moore C, Schneider B, Puri C, Ritter P, Reddersen G, Schon R, Strauch G, Zimmermann H, A 19-norprogestin without 17α-ethinyl group II: Dienogest from a pharmacokinetic point of view in Drugs of Today, vol. 31, n. 7, 1995, pp. 499–516.
  11. Saper C. B., Scammell T. E., Lu J. (2005). Hypothalamic regulation of sleep and circadian rhythms. Nature 437 1257–1263.
  12. Drake C, Kryger M, Phillips B. National Sleep Foundation. 2005 sleep in America poll: summary of findings. www.sleepfoundation.
    org ; March 2005
Menopausa

Climaterio: fisiopatologia e diagnostica

Il climaterio (dal greco “klimactèr” che significa passaggio/scalino)  rappresenta il periodo in cui si esaurisce l’attività dell’ovaio. E’ il periodo di transizione fra l’età feconda e la menopausa e comprende quindi il periodo che va dalla pre-menopausa alla post-menopausa fino alla senescenza esclusa .Questo fenomeno coinvolge anche un insieme di funzioni che con l’ovaio sono correlate attraverso link neuroendocrini.  L’importanza del climaterio si è dilatata con l’aumentare della durata della vita. Si parla di climaterio precoce quando i fenomeni vasomotori e gli altri disturbi neurovegetativi si verificano prima dei 45 anni e di climaterio tardivo quando essi si manifestano dopo i 55 anni. Menopausa dal greco “μήν” mese e “παὒσις” fine  letteralmente significa cessazione delle mestruazioni.

Il periodo che precede la menopausa, definito appunto come «pre-menopausa», si caratterizza frequentemente per la presenza di cicli anovulatori ed irregolarità mestruali. Il livello sierico della  β-inibina decresce in pre-menopausa ed in menopausa a livelli di 28 e 20 pg/ml rispettivamente e può quindi essere utilizzata per la diagnosi di insorgenza di menopausa (1-4).

Si parla di «climaterio fisiologico», allorché questo insorge spontaneamente e di «climaterio artificiale» allorché esso è indotto da trattamenti medici, chirurgici o radianti.  Mentre il climaterio artificiale presuppone l’eliminazione dell’attività ovarica, la menopausa artificiale può essere indotta anche dalla sola asportazione dell’utero, con la quale cessano soltanto le mestruazioni.

La menopausa si definisce:

  • Precoce: se insorge prima dei 40 anni
  • Prematura: se insorge tra i 40 e 45 anni
  • Tempestiva: se insorge tra i 45 e 53 anni
  • Tardiva: se insorge oltre i 53 anni

Il declino dell’attività ovarica si accompagna ad un insieme di manifestazioni locali e generali, il cui complesso viene riunito sotto la denominazione di «sindrome climaterica».  Solo il 25% circa delle donne supera la fase climaterica senza ripercussioni (5-8).

Nelle altre la sintomatologia può manifestarsi già prima della cessazione dei flussi mestruali o coincidere con la cessazione delle mestruazioni (menopausa) o infine comparire dopo che la menopausa si è già instaurata (8).

L’età in cui compare il climaterio si aggira per lo più dai 45 ai 55 anni (in media 51 anni); in genere è più precoce nelle donne che hanno avuto un menarca tardivo. Altri fattori che influenzano l’epoca di insorgenza della menopausa sono l’ereditarietà, la razza e il clima (le nordiche hanno una menopausa più tardiva), la nutrizione, la occupazione, la sedentarietà, il fumo.

 Altro fattore predittivo di menopausa precoce sembra essere la presenza del fattore V di Leiden (9).

 

 

Menopausa precoce (POF, Premature Ovarian Failure): è un’amenorrea secondaria non gravidica in età <40 anni con FSH elevato (>40 UI/ml).. Esiste un riarragiamento cromosomico a carico del cromosoma X (delezione braccio lungo X o dislocazione).

Frequenza della sindrome climaterica:  80% delle donne in menopausa. 

 

ETIOPATOGENESI MENOPAUSA

1)    FATTORI ESTERNI: sono diversi ed agiscono con meccanismi diversi sull’epoca di insorgenza del climaterio ed intensità dei disturbi correlati (v. tabella seguente).

 

2)   Senescenza ovarica

La senescenza ovarica si riconduce principalmente a riduzione del numero e della sensibilità dei follicoli ovarici. La riduzione del numero dei follicoli è progressiva (un feto di 5 mesi possiede 7 milioni di follicoli; una donna di 40 anni ne possiede appena 10.000)  ed è dovuta a fattori ereditari (6) ed è influenzata dalla nulliparità ma non dal numero di gravidanze o dall’uso di contraccettivi. Il miglioramento delle condizioni di vita e soprattutto di nutrizione  hanno innalzato l’età di inizio della insensibilità dei follicoli. Nel periodo perimenopausale la dilapidazione dei follicoli è formidabile sotto la spinta di elevati livelli di FSH. Inoltre numerosi sono i follicoli irregolari con teca e granulosa scarsa o addirittura mancante. Questi follicoli difettosi e a diminuita responsività ma possono essere fecondati e dare origine ad embrioni con malformazioni cromosomiche. In caso di necessità di stimolazione ovarica per PMA, la quantità di gonadotropine necessarie per la crescita follicolare è maggiore dopo i 40 anni per l’accresciuta insensibilità dei follicoli allo stimolo gonadotropinico. In questi follicoli si instaura una iperplasia dello stroma ovarico sotto l’azione dell’FSH prodotto in aumentate quantità dall’ipofisi. Le cellule steroidogenetiche si organizzano attorno ai corpi albicans in micronoduli ai quali si dà il nome di cellule di Berger  o cellule LU, cellule stromali che producono androgeni; si pensa essere la controparte ovarico delle cellule interstiziali del testicolo.

Le modificazioni funzionali a livello ovarico hanno un ruolo fondamentale per l’insorgenza di tutti i fenomeni del climaterio.  Escludendo la menopausa precoce prodotta dalla S. dell’ovaio resistente (S. di Savage), l’atteggiamento ormonale della donna nel periodo del climaterio passa, molto spesso, attraverso le seguenti fasi:

  1. Fase Iperestrogenica, premenopausica, nella quale l’ovaio tende a produrre una quantità di estrogeni diversa da quella abituale e soprattutto compaiono cicli anovulatori, per cui la situazione è di solito caratterizzata da un deficit della secrezione di progesterone e da iperestrogenismo assoluto o relativo; la produzione di steroidi sessuali avviene attraverso l’intermediazione del ∆-4-Androstenedione.
  2. Fase Ipoestrogenica, Menopausica, nella quale l’ovaio non realizza più la biosintesi steroidea (prima diminuisce la produzione di progesterone e poi quella degli estrogeni) e cessa il fenomeno della mestruazione; va anche scomparendo ogni inibizione sulla adenoipofisi, venendo a cessare il feed-back degli estrogeni e dell’inibina entrambi prodotti dalle cellule della granulosa;
  3. Fase Ipergonadotropa, Post-Menopausica, caratterizzata da iperproduzione di FSH prima (10 volte la norma) e poi anche di LH (3 volte rispetto ai valori normali). Gli estrogeni all’inizio sono normali poi iniziano a diminuire insieme all’LH e in post-menopausa sono rappresentati dalla produzione di estrogeni di origine surrenalica. L’ipergonadotropinemia che si instaura dopo la menopausa rimane costante per molti anni fino alla senilità, poiché l’ipotalamo e quindi l’ipofisi sono ormai liberi da ogni controllo steroideo. L’ipergonadotropinemia conduce a massiva sollecitazione follicolare producendo la dilapidazione dei pochi follicoli sensibili rimasti.

3. Iperproduzione surrenalica: Le modificazioni a livello surrenalico possono avere un ruolo non indifferente nel sostenere la sintomatologia della sindrome climaterica.  Il surrene incrementa la sua produzione ormonale:      

  • iperproduzione  di steroidi sessuali e insorgenza di relativa sindrome da virilizzazione,
  • iperproduzione di cortisolo con relativa sindrome di osteoporosi, obesità, diabete, ipercolesterolemia, ipertensione arteriosa. Istologicamente si nota spesso in questa ghiandola, dopo i 50 anni, un ingrandimento della zona fascicolata ed un arricchimento in lipidi.

 

4)  Aumento dell’attività tiroidea: La tiroide presenta di solito quadri di iperattività, mentre sono rare le situazioni di ipotiroidismo.  Gli estrogeni stimolano la sintesi della TBG (Thyroid-binding-globulin); la diminuzione degli EE produce quindi una diminuzione della TBG ed un aumento della tiroxina libera con quadri di ipertiroidismo (vampate di calore, instabilità emotiva, tachicardia).

 

5)  Disordini della funzionalità ipotalamica: col sopraggiungere della menopausa la donna perde quell’atteggiamento ciclico, bifasico, che caratterizza l’ipotalamo femminile e si realizza, a quel livello, un orientamento funzionale di tipo maschile, cioè tonico, monofasico. C’è una ipersecrezione di Gn-RH conseguente a:

  • diminuzione/assenza del feed-bak negativo estrogenico,
  • aumento dell’attività noradrenergica a sua volta dovuta alla maggiore presenza di enzima Tyr-idrossilasi,
  • diminuzione del tono dopaminergico
  • diminuzione del tono serotoninergico
  • diminuzione del tono oppioide

 6)  Flogosi: Talune flogosi come l’ovarite post-parotitica sembrano essere responsabili di una menopausa precoce. 

7)  Etiologia iatrogena (ormonale, chirurgica, da irradiazione).

 8)  Fattori Immnunitari: frequentemente chiamati in causa nelle menopause precoci. E’ infatti frequente trovare altre patologie immunitarie concomitanti come la tireopatia di Basedow e Hashimoto, vitiligine, Addison, Ipoparatiroidismo, Gastrite atrofica, Artrite reumatoide, M. di Crohn, Diabete tipo I etc. La S. dell’ovaio resistente (S. di Savage), causa di menopausa precoce, è a sua volta causata da anticorpi contro i recettori delle gonadotropine.

CONSEGUENZE SUI VARI ORGANI ED APPARATI      

Le modificazioni anatomiche più significative si sviluppano tardivamente e cioè nel periodo della postmenopausa.

1) Mezzi di sospensione degli organi pelvici: la diminuzione della quantità e della qualità del collagene (rapporto collagene tipo III/collagene tipo I) incide profondamente sulla relaxatio pelvica e quindi sul prolasso genitale. Il collagene è particolarmente rappresentato nella matrice del tessuto connettivo e quindi dei legamenti e dei sistemi di sospensione.

Occorrerebbe sempre effettuare una terapia HRT pre e post-operatoria nella chirurgia della relaxatio pelvica.

2) Utero e endometrio: Il miometrio va incontro ad una regressione allorché la produzione di estrogeni diminuisce. L’endometrio si caratterizza dapprima (fase premenopausale) per la mancanza delle trasformazioni secretive, quadro questo non associato ad un’iperplasia ghiandolare cistica. La successiva involuzione post-menopausale, verso l’atrofia, è in genere lenta e passa attraverso stadi intermedi, qualificati dal restringimento dei lumi ghiandolari, da alterazioni dell’epitelio, che diventa più basso e dalla diminuzione del numero delle ghiandole. Nello stroma prevale la componente fibrosa.  Il canale cervicale e la portio uterina nella post-menopausa presentano anch’essi modificazioni regressive: l’orificio uterino si restringe, la portio si appiattisce.

3) Ovaio:   L’ovaio va incontro ad un lento processo involutivo.  Nel periodo premenopausico l’ovaio assume spesso un aspetto micropolicistico ed è tipica la presenza in esso di follicoli in vari stadi di maturazione, senza che nessuno di questi giunga alla deiscenza e riesca a dare origine ad un corpo luteo (cicli anovulatori). Follicoli primari sono rilevabili anche nelle ovaie della post-menopausa: essi però non sono più in grado di svilupparsi fino a costituire un vero e proprio follicolo di Graaf. A carico delle tube si assiste dopo la menopausa ad una progressiva scomparsa delle pliche mucose, mentre la muscolare, involvendosi, cede il posto a tessuto connettivale.

 4) Vagina e vulva: Nella post-menopausa, venendo meno l’azione degli steroidi sessuali ovarici oltre all’endometrio che assume un aspetto atrofico e alle ovaie che si riducono di volume, anche l’epitelio vaginale va incontro ad una serie di modificazioni (scarsità delle cellule superficiali contenenti glicogeno, riduzione della presenza di bacilli di Doderlein, aumento del pH vaginale) che giustificano una più alta incidenza di episodi infiammatori, caratterizzati da una sintomatologia di tipo irritativo: bruciore, prurito, leucorrea,  dispareunia ed occasionalmente perdite ematiche. La diminuzione dei fluidi vaginali, del flusso sanguigno e della produzione di glicogeno porta alla scomparsa delle rilevatezze che costituiscono le colonne vaginali anteriore e posteriore, l’epitelio vaginale senile si presenta liscio; alla riduzione della trasudazione con conseguente ostacolo alla normalità dei rapporti sessuali.  Questi ultimi sono resi ancora più difficili dalla perdita di elasticità dei tessuti con riduzione della profondità dei fornici e del diametro della vagina e dell’ostio vaginale. La vagina diventa un canale atrofico e perde le sue pliche, si fa liscia, più corta, più stretta e più secca per mancanza di secrezioni.

L’epitelio in età fertile risulta costituito da 4 strati cellulari sovrapposti che si rinnovano in continuazione. In climaterio l’epitelio vaginale risulta costituito da un minor numero di strati cellulari (basale e parabale) e pressoché privo di glicogeno e quindi di acido lattico (trasformazione del glicogeno ad opera del bacillo di Doderlein) con conseguente alcalinizzazione dell’ambiente vaginale. Diminuisce così anche il potere di difesa dell’ambiente vaginale e diventano più frequenti le infezioni.

La mucosa vaginale sanguigna al minimo traumatismo, diventa più sensibile ed i rapporti sessuali possono così farsi dolorosi.  Lo striscio vaginale della post-menopausa è caratterizzato da una diminuzione delle cellule eosinofile e dell’indice cariopicnotico e dalla comparsa di cellule degli strati più bassi dell’epitelio vaginale (cellule parabasali).

Anche la vulva, seppure tardivamente, subisce nella post-menopausa fenomeni involutivi con diminuzione del grasso, modificazioni cutanee ed alterazioni dei peli che diventano grigi, ispidi, rari.

L’orifizio vulvare può diventare stenotico.

 5) Vescica e Uretra: La mucosa vescicale presenta soprattutto nelle zone del trigono fatti di atrofia e queste alterazioni possono condizionare una sintomatologia che simula una cistite. Anche gli apparati di contenzione urinaria si atrofizzano e più facile è la perdita involontaria di urina. A causa della comune derivazione embriogenetica, l’epitelio vescico-uretrale va incontro a modificazioni atrofiche simili a quelle già descritte per l’epitelio vaginale, soprattutto a livello del trigonoe dell’uretraPertanto facilmente la donna lamenta in questo periodo episodi di tipo cistitico con urine sterili, caratterizzati da tenesmo, disuria e pollachiuria, ribelli alle comuni terapie antimicrobiche. E’ presente anche con una certa frequenza l’incontinenza urinaria. E’ importante a questo proposito tenere presente che taluni casi di incontinenza nella donna in menopausa sono dovuti ad una instabilità del detrusore o a diminuzione del collagene periuretrale causata dalla carenza estrogenica.  La stress incontinence può essere corretta chirurgicamente riposizionando l’uretra prossimale in posizione retropubica alta così che la pressione endoaddominale possa essere trasmessa sull’uretra e ricreando l’angolo cisto-uretrale con intervento di colposospensione, sling, etc. La urge incontinence instabilità detrursoriale invece è corretta da farmaci miorilassanti, anticolinergici[1], calcio antagonisti, bladder training e in casi estremi con la denervazione sacrale selettiva.


[1] Anticolinergici: inibiscono il sistema nervoso parasimpatico abolendo la risposta degli stimoli colinergici sul muscolo detrursore. Rilasciano la muscolatura liscia. Effetti collaterali (side effects) anticolinergici: sudorazione, cefalea, astenia, stipsi, tachicardia, tremori. Genurin cpr, cistalgan cf, detrusitol cpr 1 mg e 2 mg.

 

6) Mammelle

  • Ca. mammario: oltre gli 85 anni: Ca mammario 10%.
  • Le mammelle risentono piuttosto precocemente della carenza di estrogeni, diminuiscono di volume e il loro supporto legamentoso si allenta, per cui si fanno cadenti. Molte pazienti sono influenzate sul piano psicologico in modo molto negativo da questi mutamenti. La mammella non deve essere considerata solo simbolo di femminilità ma anche organo bersaglio. A parte la stimolazione generale esercitata su tutti i tessuti dall’ormone della crescita, della tiroxina, dal cortisolo dall’insulina, l’epitelio della mammella é un organo bersaglio per gli steroidi sessuali ed é sottoposto ad una specifica stimolazione ormonale. Gli estrogeni e il progesterone sono gli ormoni sessuali primari che sono in grado di regolare strutture e funzioni della mammella: infatti lo sviluppo del sistema duttale dipende dagli estrogeni, mentre lo sviluppo degli alveoli è controllato principalmente dal progesterone. Anche la prolattina é un fattore importante in tutte le fasi della fisiologia della mammella. La produzione cellulare di fattori di crescita e probabilmente le prostaglandine possono esercitare un effetto considerevole sulla biologia del tessuto della mammella attraverso meccanismi paracrini o autocrini.  L’estradiolo é divenuto il punto centrale della ricerca sui meccanismi di induzione e di crescita del cancro mammario.  I punti significativi sono legati al declino graduale della ciclica funzione ovarica.Al momento della menopausa questo quadro endocrino cambia rapidamente: il ruolo del progesterone diventa minore e la fonte di estradiolo, che prima era rappresentata principalmente dalla secrezione ovarica diretta, si sposta in periferia dove la produzione indiretta degli ormoni é rappresentata principalmente dalla secrezione del proormone androgeno.

·      Estrogeni nel tessuto mammario: Nelle donne dopo la menopausa il contenuto di estrogeni del tessuto mammario é molto più alto in confronto al tasso di ormoni circolanti. Il rapporto di concentrazione di estrone tessuto/plasma è 3 a 20. Mentre l’estrone ed il relativo solfato prevalgono sull’estradiolo nel sangue periferico, nel tessuto mammario, specialmente neoplastico, questo rapporto viene rovesciato.  Anche il contenuto di estrogeni nel tessuto adiposo é maggiore della concentrazione che questi raggiungono nel sangue, comunque in questo compartimento l’ormone principale é l’estrone.  Una delle principali osservazioni a sostegno della produzione locale di estrogeni é la capacità del tessuto tumorale di mantenere un’alta concentrazione di estradiolo anche nella postmenopausa.

  • attività enzimatica mammaria: Sia il tessuto mammario normale che quello canceroso hanno nel loro contesto gli enzimi necessari per la biosintesi degli estrogeni. Questi tessuti possiedono anche gli enzimi che intervengono nel catabolismo degli estrogeni. La formazione dell’estradiolo attivo dipende principalmente da due enzimi, l’aromatasi e la 17-deidrogenasi.  Questi dati suggerirebbero l’esistenza di un’associazione della biosintesi locale di estrogeni con la presenza di una lesione neoplastica che ne incrementa la captazione.

In conclusione: 

1º il tessuto canceroso possiede tutti gli enzimi necessari per la formazione locale di estradiolo ma il miglior bersaglio per il trattamento endocrino di queste neoplasie – quando si miri ad inibire la biosintesi di estrogeno nel tumore  – sembra essere l’aromatasi.  

2º Sembra incrementata la captazione dell’estradiolo dal siero nel tessuto neoplastico.

 

7) apparato cutaneo: Importanti sono anche le modificazioni cutanee generali, in relazione all’assottigliarsi dello strato di cheratina e dello spessore dell’epidermide per la perdita d’acqua.  Si ha anche una diminuzione della secrezione sebacea.  Il sottocutaneo si assottiglia per la diminuzione del collagene con conseguente perdita dell’elasticità cutanea, appiattimento delle creste interpapillari, alterazione delle giunzioni dermo-epidermiche con scomparsa della rete pegs..

Sotto un profilo più generale, si può inoltre notare che molte donne durante il climaterio aumentano di peso.  Questo aumento, la cui frequenza è valutata dai vari AA. tra il 20 e il 40% di tutti i soggetti in climaterio, è dovuto ad un accumulo di grasso di tipo androide localizzato cioè soprattutto a livello dell’addome, delle braccia, delle spalle e delle mammelle ed è particolarmente resistente alle terapie. La localizzazione del grasso  a livello  dei fianchi, delle natiche e perifemorale é di tipo ginoide e non sembra essere aterogeno come quello androgeno perchè avrebbe una diversa composizione. Si ammette che la sostituzione del grasso di tipo ginoide con quello di tipo androide  sia da porre in relazione sia con variazioni metaboliche, legate alla diminuita quantità di estrogeni presenti sia con problemi di bilancio calorico, poiché generalmente esiste in questa età un apporto calorico eccessivo per quelle che sono le reali esigenze dell’organismo.  La aumentata resistenza periferica all’insulina avrebbe un ruolo di primo piano nel processo metabolico discusso. La terapia sostitutiva ormonale arresta le variazioni patologiche citate.

Altro grave problema legato alla diminuzione degli EE in climaterio è l’alopecia androgenetica, molto spesso sottovalutata dai medici e anche dalle stesse pazienti. Il tricogramma in condizioni di normalità prevede un rapporto di capelli in fase Anagen del 90%, in fase Telogen del 9% e in fase Catagen dell’1%. In climaterio la percentuale dei capelli in fase Anagen tende a diminuire.

La terapia con EE fa aumentare la SHBG e fa diminuire l’alopecia androgenetica (EE 0,02 mg/die dal 1° al 25° giorno + MAP 10 mg/die dal 16° al 25°).  

La diminuzione degli EE si collega  ad una marcata attività di alcune funzioni enzimatiche del bulbo pilifero per cui il T si trasforma in DHT ad opera della 5-a-reduttasi ed il DHEA si trasforma in Androstendione ad opera della 17-β-OH-deidrogenasi (11)

Si crea comunque uno stato di iperandrogenismo relativo dovuto alla diminuzione di Estradiolo e Progesterone che sono antiandrogeni fisiologici. Anche il tasso sierico della prolattina si abbassa a livello adolenscenziali (5-10 µg/l) per la scomparsa dell’azione trofica dell’estradiolo sull’adenoipofisi.

8) Metabolismo:  occorre anche notare che in climaterio si osserva una maggiore frequenza del diabete Tipo I (insulino-dipendente e Tipo II (non insulino-dipendente).  Tutto inizia con l’accumulo di adipe addominale e conseguente aumento di acidi grassi liberi (NEFA) i quali competono con il glicogeno per la captazione a livello epatico. Ne consegue un aumento del glucosio circolante, iperinsulinemia, resistenza all’insulina, potenziamento della sintesi androgenica ovarica sia per azione diretta dell’insulina sull’ovaio che tramite una iperproduzione della IGF-I che a sua volta svolge la stessa azione dell’insuliona sull’ovaio.

L’esercizio fisico fatto con regolarità (4 ore settimanalii) favorisce la perdita di peso e può migliorare la sensibilità all’insulina e la dislipidemia.

9) Apparato cardio-vascolare:

Si accentuano anche le manifestazioni arteriosclerotiche, che nell’uomo iniziano talora dopo il 30º anno di vita, mentre nella donna vanno incontro ad un incremento netto solo dopo la menopausa.

Un altro dato significativo è quello relativo all’ipertensione, che nella donna intorno all’età menopausale compare molto più frequentemente e più rapidamente che nell’uomo.

10) Apparato osseo: La diminuzione del collagene fa indebolire il traliccio connettivale che funge da sostegno alla calcificazione delle ossa. Un’altra patologia legata al fattore età ed anche alla situazione ormonale della menopausa è rappresentata dall’osteoporosi, dalla quale molte donne sono colpite dopo la scomparsa delle mestruazioni.

 11) Olfatto: in climaterio diminuisce la sensibilità dell’olfatto per ipotrofismo dell’epitelio delle narici. La S. di Kallman (ipogonadismo ipogonadotropo dovuta a lesioni dei neurono secernenti Gn-RH), caratterizzata da amenorrea primaria, sterilità, scarsa libido ed anosmia, può essere considerata un valido esempio della correlazione che intercorre fra olfatto ed attività riproduttiva. In seguito a terapia ormonale la citologia dei turbinati mostra segni di trofismo (12).

 12) Udito: gli estrogeni potrebbero esercitare un’azione diretta sulla coclea. Gli effetti degli ormoni sui centri cerebrali per l’udito vengono studiati mediante l’impiego dei potenziali evocati (ABR = Auditory Braistem Response) che permettono di valutare la trasmissione degli stimoli uditivi al SNC (13). Lo stimolo sonoro viaggia ad una velocità maggiore nelle donne.

 

13) Fonazione: Nel periodo premestruale è nota la disfonia dovuta ad edema delle corde vocali così come nel periodo perimenopausale si verifica una atrofia della mucosa delle corde vocali con variazione del timbro di voce.

 14) Umore: sembra che dopo il periodo della perimenopausa gli EE agiscano migliorando l’umore (14,15) avendo un effetto IMAO-like e quindi antidepressivo mentre il progesterone ha un effetto ansiolitico. Gli AA sull’umore hanno un effetto tonificante. La severità di alterazioni dell’umore può essere quantificata utilizzando l’indice di Kupperman (v. tabella seguente).

SINTOMATOLOGIA e CLINICA

Dal punto di vista clinico, la sintomatologia del climaterio è quanto mai varia e multiforme e deve essere anche  vista in rapporto al tipo psicologico del soggetto, alla reattività dei diversi organi ed apparati e all’atteggiamento di prevalenza ormonale che in ogni soggetto si determina. 

Esiste quindi un turbamento neuro-endocrino-metabolico che caratterizza questo periodo, spesso condizionato nelle sue manifestazioni da iperfunzione ipotalamica, ipofisaria, tireotropa, corticotropa e diabetogena, forse secondarie alla disregolazione ipotalamica.  Oltre al notevolissimo aumento delle gonadotropine, si ha infatti anche un aumento della produzione di ACTH e di TSH.  Secondo la prevalenza di uno o l’altro di queste componenti, il quadro clinico si manifesta più in un senso che nell’altro.

  • L’iperattività tireotropa porta a stati di ipertiroidismo transitorio (con accentuazione dei disturbi dell’emotività, con crisi vasomotorie, tachicardia, tremori, ecc.). 
  • Se prevale la funzione corticotropa si hanno invece condizioni variabili, in rapporto all’atteggiamento surrenalico, che può orientarsi in senso glicocorticoide (dando luogo a manifestazioni di obesità, ipercolesterolemia, ipertensione, diabete, osteoporosi) e/o in senso steroideo-sessuale (con insorgenza di quadri di virilizzazione surrenalica e più raramente di origine surrenalica).
  • La iperattività del sistema noradrenergico, oltre a far aumentare la produzione di Gn-RH, è responsabile dei fenomeni neurovegetativi della sindrome climaterica, le hot flashes, le palpitazioni e la tachicardia. La tipica vampata di calore è preceduta da un aura tipica come per le crisi epilettiche e perciò da alcuni AA. denominata epilessia menopausale. Clinicamente le vampate di calore si manifesta con vasodilatazione localizzata principalmente nella metà superiore del corpo con diffusione a tutto l’organismo e infine con una sudorazione profusa e diffusa.  Si accompagnano spesso a chiazze eritematose sul volto, a cefalea, tachicardia, vertigini e insonnia. Sembra che le vampate di calore siano associate a picchi di iperproduzione di Gn-RH la cui area ipotalamica di secrezione è contigua all’area della termoregolazione. L’aumento del tono simpatico, accelerando la lipolisi, innalza il livello degli acidi grassi liberi (NEFA) nel siero inducendo un effetto diabetogeno. L’ipertonia del simpatico tende anche a far aumentare la pressione arteriosa.
  • L’iperattività del sistema dopaminergico oltre a far aumentare la secrezione di Gn-RH produce alterazioni del sistema termoregolatore.
  • La riduzione della serotonina produce, oltre all’aumento del Gn-RH, stato depressivo e aumento dell’appetito ed aumentata sensibilità nocicettiva.
  • La diminuzione del tono oppioide produce inoltre aumentata sensibilità nocicettiva. L’artropatia climaterica ovaro-priva, o artralgia climaterica, che colpisce di preferenza le articolazioni del ginocchio, del carpo e del metacarpo.
  • Diminuzione  della secrezione di E2, Inversione E2/E1, arresto della produzione di progesterone, triplicata produzione ovarica di testosterone, diminuzione produzione ovarica di  androgeni, inversione EE/AA.  L’esaurimento ovarico produce, oltre a ipersecrezione di Gn-RH, irregolarità mestruali, seguite ad un certo momento da amenorrea, progressivi processi di involuzione a livello dell’utero, vagina, vulva, mammelle, mucosa vescicale, sistema cutaneo, apparato cardiovascolare, apparato osseo, metabolismo glicidico.
  • Diminuzione della produzione di DHEA (Deidroepiandrosterone): il DHEA è prodotto dal surrene. Si riduce con l’età (2% l’anno dopo i 30 anni) con una brusca riduzione, del 50-60%, con la menopausa. Questo può spiegare una parte di sintomi (debolezza generale, ridotta energia vitale, perdita di tono muscolare, perdita di concentrazione e di memoria) non sempre riconducibili al solo esaurimento dell’attività dell’ovaio.

 

Ne conseguono così manifestazione diverse, che possono dare origine a:

 a) Una forma vasculopatica-dismetabolica;

 b) Una forma neuropsichica;

 c) Una forma distrofico-atrofica;

 d) Una forma osteo-articolare.

a) Nella forma vasculopatica-dismetabolica, la sintomatologia è rappresentata  dapprima da fenomeni vasomotori: vampate di calore (Sono il sintomo più noto e fastidioso interessando l’80% delle donne. Sembra dipendere da pulses di LH e ACTH),  sudorazioni, crisi di tachicardia, cardiopalmo, dolori stenocardici, modificazioni a carico della pressione arteriosa (ipertensione o ipotensione). Questi disturbi sono soprattutto presenti nella fase premenopausale. 

Successivamente, dopo la menopausa, cresce il rischio per la malattia coronarica, attraverso tre elementi caratteristici di quest’epoca: l’iperlipidemia, aumentato tono del simpatico, instabilità emotiva. 

 L’iperlipidemia (In particolare aumentano le LDL e le VLDL che, com’è noto, veicolano il colesterolo e i trigliceridi), caratteristica dell’età climaterica, favorisce un bilancio calorico positivo ed accelera per azione diretta i processi di arteriosclerosi attraverso l’imbibizione  lipidica della parete arteriosa; indirettamente l’iperlipidemia interferisce in modo negativo anche nel metabolismo glucidico. 

 Infine la labilità emozionale e la tendenza alla depressione sono fattori che possono portare all’iperfagia psichica e all’inattività fisica. L’obesità che ne deriva ha pure un effetto diabetogeno, inducendo nei tessuti periferici una resistenza all’insulina.  Rientrano in questo gruppo anche alcune manifestazioni allergiche, come ad esempio sindromi asmatiche che insorgono per la prima volta in climaterio, ecc.

b) La forma neuropsichica è caratterizzata da facile irritabilità, instabilità emotiva, modificazioni a carico del carattere, cefalea, emicrania, dolori neuritici e atteggiamenti depressivi e psico-nevrotici. Rare sono invece le manifestazioni epilettiche transitorie della menopausa che, secondo le vedute più recenti, sarebbero di natura diencefalica e neurovegetativa.

 c) La forma con distrofia-atrofia genito-urinaria, ad insorgenza piuttosto tardiva nella fase post-menopausale, origina dalle modificazioni anatomiche descritte e dalla diminuita lubrificazione ed è rappresentata da algie, bruciori e facili sanguinamenti della mucosa vaginale e vescicale e dalla facile insorgenza di infezioni genitali e urinarie a seguito della alcalinizzazione dell’ambiente vaginale.

 d) Forma osteo-articolare. L’osteoporosi della menopausa è caratterizzata da una rarefazione ossea, per demineralizzazione conseguente ad iposecrezione di estrogeni. Gli estrogeni si oppongono al riassorbimento osseo determinato dal paratormone. La deficienza degli estrogeni sensibilizza forse al paratormone o deprime la somatotropina, inducendo un difetto nel trasporto del calcio a livello intestinale o renale e di conseguenza un riassorbimento dell’osso. Si calcola che in media le donne nei primi 5 anni di menopausa possono perdere il 15% della massa ossea. Le ossa più colpite sono le vertebre, il bacino, il femore e il polso.  Anche l’osteoporosi rappresenta certamente una patologia legata all’età, ma accelerata dalla menopausa. Alcune donne presentano invece non una rarefazione del tessuto osseo ma un addensamento delle ossa subcondrali e relativa diminuzione della deformabilità e quindi aumento dell’usura delle ossa e fratture.

 Altra caratteristica dell’ipoestrogenismo è l’insorgenza o aggravamento delle lesioni artrosiche e comparsa di caratteristiche lesioni a livello delle piccole articolazioni interfalangee distali che vengono grossolanamente deformate  per la presenza dai “noduli di Heberden” e talora subiscono deviazioni dal proprio asse con danni estetici e funzionali.

 

DIAGNOSTICA DEL CLIMATERIO:

  •  Esame obiettivo ginecologico + pap-test + visita senologica + mammografia
  • Esame obiettivo generale
  • Peso e BMI (Body Mass Index): BMI <22 è un fattore favorente l’osteoporosi
  • Pressione arteriosa
  • La β-inibina attualmente rappresenta un precoce marker dell’insorgenza del climaterio; ancora più precoce della diminuzione del numero dei follicoli (16-18). La inibina B decresce con velocità diversa nelle varie razze. Infatti, secondo uno studio condotto dal gruppo di Philadlphia, le donne caucasiche presentano una velocità di diminuzione molto maggiore delle donne di colore USA (19).
  • AMH: Anti-Müllerian hormone: è una glicoproteina dimerica strutturalmente simile  a inibina e attivina con cui è classificata nella famiglia dei transforming Growth Factor-β (TGF-β). Lo si ritrova aumentato in tutte le pazienti con  PCOS e particolarmente nelle pazienti PCOS anovulatorie ad ulteriore conferma che l’AMH bloccano la sensibilità dei follicoli all’ormone follicolo stimolante (FSH). L’AMH si ritrova diminuito nella senescenza ovarica precoce (POF) o amenorrea ipergonadotropa e dopo i 38 anni con un decremento lineare e precoce rispetto a inbina e FSH. Non risulta diminuito nell’amenorrea da stress e nell’ipogonadismo ipogonadotropo (amenorrea ipotalamica). Attualmente costituisce un valido marker della funzionalità ovarica insieme a β-inibina, conta dei follicoli antrali, volume ovarico e dosaggio FSH (20-22). Questi ultimi tre parametri vanno misurati in fase follicolare precocissima mentre l’AMH può essere misurato in qualsiasi giorno del ciclo perchè non subisce variazioni di rilievo nelle varie fasi del ciclo. Ciò è dovuto verosimilmente alla crescita continua dei follicoli preantrali per cui  si può affermare che i livelli sierici di AMH siano direttamente proporzionali al numero dei follicoli antrali disponibili. Risulta utile il dosaggio dell’AMH nelle giovani donne eumenorroiche con modesta ipergonadotropinemia per diagnosticare una insufficienza ovarica ancor prima della comparsa di irregolarità mestruali o POF.
  • MAP test: un MAP test negativo (mancanza di perdite emtiche) indica bassa produzione di estrogeni. L’FSH >30 mUI/ml conferma lo stato di cessazione di attività ovarica.
  • Dosaggio colesterolo HDL e LDL per valutare il rischio aterogeno.
  • Valutazione calcemia, fosforemia, creatinina, calciuria, fosfaturia, idrossiprolinuria sulle urine delle 24 ore per valutare il metabolismo calcio-fosforo delle ossa.
  • Valutazione diretta della densità ossea: la DEXA costituisce il Gold standard per individuare precocemente le donne a rischio di osteoporosi (13). USG:  metodo alternativo per la valutazione della densitometria ossea. Nei primi studi, la massa ossea veniva misurata  a  livello  del carpo o del polso; questi distretti sono composti  prevalentemente da osso a struttura corticale compatta. Attualmente l’esame si applica a livello del rachide lombare, del femore prossimale (triangolo di Ward a livello del collo del femore), dell’anca, dell’avambraccio e dell’intero scheletro.

TERAPIA

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Ringrazio i lettori per la loro cortese attenzione e li prego di voler comunicare le loro osservazioni e consigli su eventuali errori o esposizioni incomplete.

Grazie. Enzo Volpicelli

References list:

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  2. Klein NA et al: “Decreased Inhibin B secretion is associated with the monotropic rise of FSH in older ovulatory women: a study of serum and follicular fluid levels of dimeric inhibin A and B in spontaneous menstrual cycles”. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:2742-2745.
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