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Gravidanza, Novità

Odontostomatologia e gravidanza

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STUDIO ODONTOIATRICO POLISPECIALISTICO

DOTT. NINO PICCIRILLO Odontoiatra

DOTT. FABIO EQUITANI Odontoiatra

Caserta Via Ferrarecce 121

tel. 0823-35.18.37   cell. 347-12.17.349     e-mail: ninopiccirillo@libero.it

PATOLOGIA ODONTOSTOMATOLOGICA IN GRAVIDANZA

INTRODUZIONE

Lo stato gravidico è di per sé stesso un fattore di rischio per la salute dentale. Un vecchio detto dice “un dente perso per ogni figlio”; sembra un proverbio della tradizione popolare ma spesso ciò corrisponde ai fatti. I cambiamenti ormonali, l’aumentata percentuale di batteri gram-negativi, la diminuzione del pH delle ghiandole salivari costituiscono una serie di fattori cariogeni o comunque favorenti l’insorgere o l’aggravarsi  di patologie odontostomatologiche.  L’impregnazione ormonale gravidica di HCG, Prolattina, Estrogeni, Progesterone e relaxina raggiunge concentrazioni sieriche e tissutali molto superiori a quelle delle donne non gravide. A livello delle cellule epiteliali gengivali esistono numerosi recettori citoplasmatici per tali ormoni  che creano  un milieu idoneo per insorgenza della gengivopatia  gravidica, molto comune nelle gestanti al II°-III° trimestre. Il progesterone inibisce l’azione dei linfociti T e induce la sintesi di prostaglandine (PGE), mediatori dell’infiammazione, e il rilascio di istamina ed enzimi proteolitici da parte dei mastociti; L’azione degli estrogeni sulle mucose orali si esplica con un ispessimento del tessuto epiteliale con aumentata desquamazione; gli estrogeni aumentano la vascolarizzazione, con conseguenti edema e tendenza alla gengivorragia. La relaxina, agendo sul rilasciamento della muscolatura liscia viene a incidere sulla stabilità del desmodonto favorendo il vacillamento dei denti (1,10).

Le modificazioni salivari:

  • l’aumentata secrezione di mucina favorisce l’adesione dei batteri alla mucosa gengivale (tab. 1).
  • La diminuzione del pH favorisce la proliferazione dei batteri gram-negativi

Due possibili quadri di patologia orale possono essere identificati nella donna in gravidanza: la gengivite e l’epulide gravidica.

1) la gengivite gravidica:   ha una prevalenza che varia dal 35 al 100% e un andamento in relazione a livelli delle gonadotropine ipofisarie FSH  (Ormone Follicolo Stimolante) e LH (Ormone Luteinizzante).  La gengivite aumenta progressivamente dal primo al quarto mese, si mantiene stabile dal quarto all’ottavo mese, per poi regredire nell’ultimo mese. Il suo instaurarsi è favorito dalla

                                 gengivite gravidica

vasodilatazione indotta dagli ormoni e da un viraggio microbiologico a favore degli anaerobi. In particolare Prevotella intermedia ha un notevole incremento nelle donne in gravidanza (12). La  gengivite gravidica è il risultato di una combinazione di stimoli fisiologici, di un aumentata risposta alla placca batterica e di un deficit di vitamina C (10,11) e vitamina D.

Diversi studi hanno dimostrato le funzioni immunosoppressive degli ormoni durante la gravidanza. In questa fase, infatti, si riduce l’attività delle cellule aspecifiche di difesa e dei fibroblasti, ma soprattutto quella dei linfociti T. I linfociti T delle donne in gravidanza hanno una ridotta attività proprio verso Prevotella Intermedia, maggiore responsabile batterico della gengivite gravidica (12).  Tale lesione può essere ridotta sottoponendo la paziente a cicli d’igiene professionale e personale domiciliare  con rigorose metodiche di igiene orale sia mediante una corretta tecnica di spazzolamento, sia con l’ausilio di altri mezzi come il filo interdentale, lo spazzolino interdentale, semplici strumenti per il controllo della formazione della placca batterica negli spazi tra un dente e l’altro. Inoltre è consigliabile in tali periodi l’ausilio di prodotti per il controllo chimico della placca batterica. I migliori, certamente, sono i colluttori a base di Clorexidina, la piu’ efficace sostanza antiplacca, o sciacqui a base di Triclosan. E’ consigliabile anche l’uso di collutorio al fluoro e l’integrazione dietetica con vitamina C e β-carotene che stimolano le proprietà di difesa e di cicatrizzazione gengivale. Non curata, la gengivite gravidica può condurre a formazione di tasche purulenti  parodontali e recessioni gengivali. Clinicamente le modificazioni gengivali riscontrate sono illustrate nella tabella 2.

 2)  epulide gravidica: Le forme di gengiviti più accentuate sono caratterizzate da una proliferazione epiteliale che nelle zone interincisive assume il quadro di una papillite, a volte così sviluppata da essere nota anche come tumore gengivale o epulide gravidica. Quest’ultima è un granuloma piogenico gengivale, indolore, rotondeggiante, sessile o peduncolare, di consistenza elastica o semisolida, di superficie liscia o moriforme, con un colorito che va dal rosa al rosso al violaceo, a seconda della struttura dell’epulide. L’epitelio di rivestimento si presenta talvolta ulcerato, talora ispessito con impronta acantosica. Ha generalmente una forma rotondeggiante raggiungendo anche il volume di una ciliegia. Per quanto riguarda la sua istogenesi si ritiene che il mesenchima del legamento alveolo-dentale sia il punto di partenza. La lesione, sempre in rapporto ad uno o più denti, non invade l’osso sottostante, anche se aumentando volumetricamente può determinare alveolisi, diastemi e mobilità dentale. Sedi frequenti di riscontro sono a carico del mascellare superiore, nell’area compresa tra canino e canino. La sua exeresi è raccomandata solo dopo il parto, quando può regredire riducendosi a una piccola massa fibrosa. La sua rimozione durante la gravidanza può essere indicata solo da un grave deficit estetico o dall’accumulo di placca, ma è caratterizzata da possibili recidive nei mesi successivi.

3)   Iperplasia gengivale: I fattori ormonali hanno proprietà vasoattive stimolano la proliferazione e l’iperplasia gengivale in concomitanza con stimoli di natura infettiva provenienti da denti cariati o da radici necrotiche, oppure stimoli meccanici da otturazioni debordanti nella regione del colletto, da protesi fisse o mobili imperfette o parodontiti a carattere distrofico infiammatorio. Tale lesione può comparire comunque dal 3° mese di gravidanza ed esistono buone possibilità di regressione dopo il parto.

5)    lesioni cariose in relazione alla presenza di determinati fattori, zuccheri e batteri, in grado di promuovere nuove carie o di accelerare il decorso di quelle preesistenti. In passato si pensava che la forte incidenza della carie nella gravida fosse dovuta a sottrazione di sali minerali, costituenti importanti di smalto e dentina, da parte del feto per il suo necessario sviluppo.

INTERVENTI ODONTOIATRICI IN GRAVIDANZA: premesso che la gravidanza induce una minore resistenza allo stress psico-fisico e quindi agli inteventi odontoiatrici, la gravidanza in normale evoluzione non rappresenta una controindicazione al trattamento odontoiatrico. I problemi sorgono in caso di gravidanze a rischio e nei casi in cui è necessario somministrare farmaci, soprattutto nel I° trimestre.  In tal caso  l’intervento odontoiatrico dovrebbe essere rinviato, se possibile, al II° trimestre della gestazione quando possono essere effettuate le operazioni ritenute indispensabili quali: le terapie della carie, le estrazioni e le terapie endodontiche sugli elementi che presentano patologie periapicali. In ogni caso, qualora l’odontoiatra è costretto ad intervenire e si richiede l’impiego dell’anestesia, la scelta dell’anestetico deve essere effettuata con particolare attenzione e richiede una  particolare conoscenza della sostanza impiegata, del suo meccanismo di azione, dei probabili effetti collaterali e della sua capacità di attraversare la barriera placentare. Nel III° trimestre la resistenza allo stress è ancora minore per le aumentate richieste funzionali e alterazioni fisiologiche: ipotensione arteriosa, tachipnea, dispnea, tachicardia con conseguente facile affaticabilità e rischio di lipotimia.

Lidocaina: è il più comune tra gli anestetici locali utilizzati. Caratterizzato da un breve periodo di latenza, presenta una buona attività anestetica e di superficie. In sede di applicazione, a dosi terapeutiche, non provoca fenomeni irritativi locali. Questo deve essere usato in gravidanza solo in caso di effettiva necessità tenendo presente che i possibili rischi sono rappresentati da insufficienza utero-placentare e da alterazioni comportamentali del neonato.

Mepivacaina: è un anestetico locale di tipo amidico a lunga durata di azione. In sede di applicazione l’anestetico, a dosi terapeutiche, non provoca fenomeni irritativi locali. Il suo picco ematico dipende da vari fattori quali il tipo di blocco, la concentrazione della soluzione e la presenza o l’assenza dell’adrenalina. Quest’anestetico è controindicato nei casi di gravidanza accertata o presuta in quanto sono stati dimostrati effetti nocivi sul prodotto del concepimento che comportano bradicardia e acidosi fetale, anche quando le concentrazioni fetali sono uguali o inferiori a quelle materne.

Prilocaina: il suo uso è particolarmente sconsigliato in gravidanza in quanto può danneggiare il prodotto del concepimento nei due seguenti modi: causando metaemoglobinemia nel feto per un deficit di metaemoglobine reduttasi eritrocitaria oppure causando metaemoglobinemia nella madre e quindi diminuendo la disponibilità di ossigeno disponibile per i tessuti fetali. La donna gravida, per la sua particolare condizione che la espone a diverse complicazioni, deve essere considerata nell’ambito dell’odontoiatria un paziente a rischio, i trattamenti a cui deve essere sottoposta e che richiedono l’uso degli anestetici locali possono essere eseguiti tenendo presente alcuni semplici accorgimenti:

  • consultare il ginecologo per conoscere lo stato psico-fisico della paziente; 
  • considerare il periodo gestazionale in cui si effettua il trattamento evitando di agire nel I° trimestre e scegliendo di preferenza il II° trimestre; 
  • adottare sedute terapeutiche brevi;
  • Collocare la paziente in una posizione comoda, seduta e dando la possibilità di cambiare la posizione a richiesta della paziente, anche a brevi intervalli;
  • usare anestetici locali senza vasocostrittore e nella minima dose efficace avendo cura di effettuare sempre l’aspirazione durante l’iniezione dell’anestetico.I vasocostrittori possono indurre direttamente contrazioni uterine e ipossia fetale mediante vasocostrizione dei vasi placentari con efficacia dose-dipendente.
Protossido d’azoto: La sedoanalgesia con protossido d’azoto non è consigliata nel primo trimestre di gravidanza a causa di un possibile effetto teratogeno e fetotossico dimostrato peraltro solo negli animali a seguito di somministrazione prolungata. Nella specie umana, indagini condotte per esposizioni prolungate e ripetute (superiore alle nove ore alla settimana) hanno evidenziato un aumento di aborti spontanei tra le mogli di dentisti e un aumento di anomalie congenite e aborti nelle assistenti alla poltrona; non esiste, comunque, dimostrazione che singole esposizioni inferiori a 30 minuti si associno a rischio significativo. E’ consigliato di mantenere una percentuale di O2 >50%, e somministrare O2 al termine della seduta.
Antibiotici: l’aumentata volemia, i fenomeni di iperemesi, la diminuzione di globuline carrier e delle percentuali di albumina e l’aumentata escrezione renale comportano una diminuzione dell’efficacia degli antibiotici alle dosi normali per una donna non gravida. D’altra parte occorre valutare il rischio teratogeno di alcuni farmaci come le tetracicline specialmente nel 1° trimestre in cui avviene l’organogenesi fetale. Gli unici antibiotici ritenuti sicuri sono le penicilline (ampicillina, amoxicillina, bacampicillina) ed, in caso di allergia alle penicilline, i macrolidi (eritromicina, Azitrocin®, Ribotrex®, Trozocina®, Zitromax®. Veclam®, Klacid®).

In conclusione: le infezioni stomatologiche e dentarie vanno trattate, possibilmente nel II°-III° ma anche nel I° trimestre nei casi più gravi. Occorre ricordare che ciascun presidio diagnostico e terapeutico, se usato con criterio e cautela, sarà sicuramente meno pericoloso per la salute della donna e del feto di uno stato infettivo o di dolore acuto (7). L’infezione non trattata si associa infatti a sofferenza fetale, ritardato accrescimento fetale (IUGR), parto prematuro e possibile mortalità fetale. La cautela e la “dolcezza” delle manovre ricordando che gli stessi interventi odontoiatrici possono essere causa di aborto nel I° trimestre e parto prematuro nel II°-III° trimestre mediante l’ipersecrezione di prostaglandine, PGF2α in particolare, e di ossitocina (4). Molto utile la presenza del ginecologo di fiducia, obbligatoria in caso di gravidanze a rischio.

Radiazioni in gravidanza: In qualunque momento, e non solo durante la gravidanza, qualunque indagine radiografica deve in primo luogo essere giustificata;  bisogna evitare radiografie durante il primo trimestre di gravidanza e ricorrervi solo in casi di assoluta necessità, a causa dei possibili effetti teratogeni dei raggi X. Due sono inoltre gli elementi da considerare: la dose di radiazioni trasmessa e assorbita (misurata in milliGray (mGy) e la regione esaminata. Nelle radiografie dentarie, la dose trasmessa da ogni singola radiografia è molto bassa, e la regione esaminata non è in prossimità della pelvica, né incrocia il suo asse durante la radiografia. Grazie a un centraggio adeguato e all’uso di particolari coperture protettive poste sul torace e sul ventre della paziente, la radiografia dentaria non è suscettibile di recare pregiudizio al nascituro.

Parti prematuri e patologia odontostomatologica: Dal punto di vista medico, la nascita di un bambino pretermine e sottopeso è un evento infausto giacchè si associa ad un elevato rischio di morte neonatale. Tra i fattori di rischio conosciuti, vi sono anche le infezioni materne generalizzate o localizzate dal momento che i batteri e i loro prodotti metabolici possono raggiungere attraverso il circolo ematico le membrane placentari e il liquido amniotico, con effetti dannosi sulla madre e sul feto. Alla luce di tale riscontri, è ragionevole ritenere la malattia parodontale come un fattore di rischio per alterazioni di sviluppo del feto e per il parto prematuro. Un recente studio ha messo in evidenza che il rischio di dare alla luce un bambino pretemine sottopeso in madri con scadenti condizioni di igiene orale è più alto di almeno tre volte rispetto a madri con gengive sane (6-8)

Igiene dentaria: Le modificazioni stomatologiche prima evidenziate richiedono una maggiore attenzione per l’igiene orale in gravidanza con lo spazzolamento dentario tre volte al dì, filo interdentale e collutorio ogni giorno.  La gravida inoltre dovrebbe sottoporsi ad almeno 2 visite odontoiatriche di controllo nel corso della gravidanza per prevenire o arrestare  alterazioni gengivali specifiche, patologia cariosa o tartaro (5).  La gravidanza però non è responsabile dello sviluppo di carie dentarie nè della formazione del tartaro che è bene rimuovere in gravidanza preferendo sedute brevi e ripetute soprattutto nel caso in cui vi sono notevoli quantità di tartaro da rimuovere. Nel caso di gengiviti o parodontiti le sedute dovrebbero essere bimestrali o mensili e dovrebbero continuare anche nel periodo dell’allattamento.  E’ importante che l’igienista insegni alla paziente le corrette manovre di igiene orale, risponda ad eventuali dubbi della paziente la quale ,riscontrando spesso sanguinamento gengivale nel corso delle procedure di pulizia, le sospende aggravando le condizioni orali. Nel caso di pazienti che stanno affrontando gli ultimi mesi di gestazione, è opportuno che l’igienista  si adoperi per trovare  la posizione più confortevole alla poltrona, per rendere meno fastidiosi eventuali dolori alla schiena o meno difficoltosa la respirazione.  L’igienista dovrà consigliare alla paziente gravida soluzioni o gel al fluoro da utilizzare dopo le sedute di igiene orale,soprattutto se sono state riscontrate diverse carie o sono presenti numerosi restauri (3).

Non esistono prove che la somministrazione sistemica di fluoro durante la gravidanza comporti benefici particolari nella futura dentizione del bambino mentre, è certo il beneficio di una sana alimentazione ricca di fibre, latte e verdure. Importante è invece la somministrazione  di preparati contenenti fluoro fin dalla nascita al bambino. A seconda della quantità di fluoro nelle acque potabili, la fluoroprofilassi fino al tredicesimo anno d’età determina una prevenzione della carie dell’80% (5).

 

Bibliografia

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Andrologia

ASA, Anticorpi Anti-Spermatozoi

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Gli anticorpi antispermatozoi (ASA)   sono immunoglobuline IgA, IgG e, più raramente, IgM diretti contro gli antigeni degli spermatozoi. Non sono comuni, ma sia gli uomini che le donne possono produrli quando gli spz. vengono a contatto con il sistema immunitario e perciò possono essere ritrovati nel liquido seminale, secrezioni uretrali e nel siero degli uomini, nel muco cervicale, nel liquido follicolare e nel siero delle donne. In queste ultime gli ASA possono formarsi in seguito ad una reazione immunitaria al seme del partner in seguito a rapporti sessuali anche per via orale o anale (1-3).

Etiologia – A livello dei testicoli, è presente la barriera emato-testicolare che separa il liquido seminale dal sistema circolatorio e quindi dal sistema immunitario. A seguito di tumori o traumi testicolari, biopsia, vasectomia, ostruzioni epididimarie, infezioni testicolari o della prostata, lo sperma di un uomo potrebbe venire a contatto con il suo sistema immunitario e determinare la produzione di auto-anticorpi antispermatozoo (4-6).

Gli anticorpi maschili attaccano gli spermatozoi anche nell’uomo perchè gli spz. sono costituiti da un corredo cromosomico aploide e quindi non riconosciuti come “self” dal sistema immunitario dello stesso individuo (le cellule dell’organismo sono composte da 46 cromosomi).

Gli ASA possono indurre la formazione di sostanze tossiche che possono danneggiare direttamente gli spermatozoi o porzioni dello spermatozoo interferendo con la fertilità in modi diversi: se gli ASA interagiscono con la coda (flagello) dello spermatozoo, tendono a ridurne la motilità e a farli agglutinare tra loro; quando aderiscono alla testa, invece, possono impedirne la penetrazione attraverso il muco cervicale femminile, ridurne la capacitazione e l’attitudine alla fecondazione. La presenza di ASA è si ritrova nel nel 20% circa delle coppie infertili ma non sempre la presenza di ASA induce infertilità (7-13).

Indicazioni per la ricerca di ASA: non tutti gli AA. concordano sull’utilità del dosaggio degli ASA data la scarsa utilità dei farmaci a disposizione per la terapia; comunque le indicazioni principali sono:

  1. oligo-astenospermia 
  2. teratospermia
  3. agglutinazioni nel liquido seminale;
  4. infertilità inspiegata
  5. malattie sistemiche autoimmuni
  6. vasectomia –  il 75% degli uomini vasectomizzati e anche quelli che hanno invertito il processo con vasovasostomia hanno alti livelli di ASA nel sangue.
  7. rapporti non protetti, prostitute e donne con svariati partners – Circa il 40-45% di queste categorie risulta positivo agli anticorpi antispermatozoi (42-44). 

DIAGNOSTICA – 

  • MAR test Mixed Anti-globuline Reaction – è un test diagnostico diretto, effettuato sul liquido seminale per valutare lo stato d’infertilità immunologica e consente di identificare l’eventuale presenza di ASA sulla superficie degli spermatozoi. Il liquido seminale è raccolto per masturbazione dopo un periodo di 2-5 gg di astinenza.  Viene quindi effettuato in laboratorio un prelievo venoso alla partner. Il MAR test è considerato positivo se gli ASA sono presenti su oltre il 50% degli spermatozoi. In tal caso si parla di infertilità immunologica e la possibilità di gravidanze spontanee è molto bassa. Invece una gravidanza spontanea è impossibile in presenza di >90% di spermatozoi ricoperti da ASA.
  • GAT Test (Gelatin Agglutination Test) nel liquido seminale
  • TAT nel liquido seminale e nel siero
  • SIT nel siero
  • Micro-SIT nel muco cervicale
  • Immunobead test (IgG, IgA, IBT) nel liquido seminale. E’ il test più specifico per la ricerca ASA. Piccole sfere di plastca sono ricoperte do antigeni o anticorpi   che causano agglutinazioni in presenza di corrispondenti anticorpi o antigeni.  Il test è considerato positivo se >25% delle sfere risulta conglutinato con gli spermatozoi
  • Latex Agglutination test – Il test di agglutinazione al lattice è un metodo di laboratorio per il controllo di alcuni anticorpi o antigeni in una varietà di fluidi corporei tra cui liquido seminale, liquido follicolare, saliva, urina, liquido cerebrospinale o sangue. Il campione viene inviato al laboratorio dove viene mescolato con perle di lattice rivestite con un anticorpo o antigene specifico. Se la sostanza sospetta è presente, i granuli di lattice si agglutineranno insieme.  I risultati di agglutinazione al lattice richiedono 15-60′ (33-41).

TERAPIA – prevede 3 step:

  1. Terapia eziologica: trattamento della condizione patologica che ha indotto lo sviluppo degli anticorpi anti-spermatozoi.
  2. Farmaci steroidei, come il cortisone, che deprimono il sistema immunitario con lo scopo di ridurre la presenza di anticorpi. 20 mg/die di prednisone (Deltacortene® cpr 5 mg, 25 mg) dal 1° giorno al 10° giorno del ciclo della partner e poi 5 mg/die fino al giorno dell’ovulazione (14-21).
  3. FIV/ICSI IUI (Inseminazione intrauterina) con utilizzo dei gradienti di Percoll e tecnica Swim-up (22-30).

Gradienti di Percoll – Le tecniche più diffuse su gradiente di Percoll utilizzano gradienti piccoli e discontinui con due o tre strati; è da utilizzare nei casi di oligo-astenospermia grave (<5 milioni di spermatozoi per eiaculato). Tale gradiente utilizza tre strati da 0.3 mL di Percoll isotonico rispettivamente al 50%, 70% e al 95%. L’utilizzo, nelle fasi di lavaggio iniziale, di pentossifillina (una molecola antiossidante) determina un miglioramento sostanziale nelle percentuali di fertilizzazione alla IVF.
Gradienti di mini-Percoll sono preparati in provette coniche da centrifuga, caricate con il pellet di spermatozoi lavati e risospesi in 0.3mL di medium di coltura e quindi centrifugati a 300 giri per 30-45 minuti. La separazione in base al gradiente permette di eliminare detriti cellulari ed acellulari, batteri e di recuperare gli spermatozoi mobili,presenti nelle frazioni più concentrate del gradiente e morfologicamente normali localizzati nel sedimento. Questa metodica trova quindi indicazione nei casi di oligoastenospermia severa.

Swim-up –  dopo la liquefazione (30′ circa dalla raccolta), il liquido seminale viene posto in 4 separate provette e miscelato con una quantità doppia di medium di cultura.  Tutto il preparato è quindi centrifugato a 600-800 giri per 4-6 minuti. Quindi si elimina da ogni provetta il sopranatante e il pellet complessivo è riunito in una sola provetta e quindi risospeso in un terreno di coltura fresco e lasciato incubare a 37°C per 40-60 minuti.

 References:

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Endocrinologia, PMA

Muco cervicale

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MUCO CERVICALE

Le ghiandole del canale cervicale secernono muco sotto l’influenza degli ormoni sessuali femminili. Gli estrogeni, il cui picco si verifica in prossimità dell’ovulazione, stimolano le cellule ghiandolari cervicali a secernere grande quantità di muco filante, trasparente ed acellulare.

La filanza e la distensibilità del muco cervicale aumentano in fase pre-ovulatoria e sono valutate con Il test noto come “spinbarkeit”.

Il muco cervicale favorisce la capacitazione (reazione acrosomiale) degli spermatozoi (11-15), la loro sopravvivenza nelle cripte del canale cervicale e la migrazione degli stessi spz. in cavità uterina.

La reazione acrosomiale  è un processo secretorio esocitotico che determina il rilascio di enzimi proteolitici progettati per facilitare sia la penetrazione della ZP che il rimodellamento della superficie dello spermatozoo in preparazione alla fusione dell’ovocita. È possibile valutare lo stato acrosomiale degli spermatozoi umani utilizzando lectine fluorescenti che si legano alla membrana acrosomiale esterna o al contenuto acrosomiale.

Nella fase follicolare precoce vengono secreti circa 50-60 mg/die di muco; nel periodo preovulatorio, la quantità di muco aumenta notevolmente fino a raggiungere circa 600-700 mg/die; nella fase luteinica i valori tornano ai livelli basali.

Sotto lo stimolo del progesterone invece il muco si presenta denso ed acido e forma come un tappo cervicale che impedisce il passaggio degli spermatozoi in cavità uterina.

Durante la gravidanza si forma nel canale cervicale un tappo mucoso che funge da barriera protettiva sia verso l’ingresso di patogeni nell’utero, sia verso la perdita di liquido amniotico. Il tappo mucoso ha anche proprietà antibatteriche. Il tappo mucoso viene espulso solitamente all’inizio del travaglio di parto; l’espulsione è visibile sotto forma di perdita di muco tinto di sangue.

Il muco cervicale è composto prevalentemente da glicoproteine insolubili (mucoproteine e mucina) e da una fase liquida, il plasma cervicale, Nel plasma sono presenti numerosi enzimi (amilasi e prostaglandine), polisaccaridi, lipidi, sali minerali, calciosodio e potassio; elementi in tracce come zinco, rame, ferro, manganese e selenio. La ricchezza di elettroliti determina un caratteristico aspetto “a felce”, soprattutto nel periodo ovulatorio osservabile al microscopio a basso ingrandimento nel muco disteso su un vetrino e lasciato essiccare per pochi minuti. Infatti la disidratazione determina la cristallizzazione dei sali presenti nel muco, che assume l’aspetto delle foglie di felce.

Il “fern test (o indice di cristallizzazione) è facile da effettuare e offre una prima valutazione positiva della presenza di ovulazione. Il fern test è classificato in I°, II° e III° tipo progressivamente, in rapporto alla ricchezza di arborizzazione visibile al M.O..

Il post-coital test o test di Hühner: è un esame di laboratorio che consente di studiare le proprietà del muco cervicale nel periodo periovulatorio, e permette di apprezzare la mobilità degli spermatozoi del partner all’interno del muco stesso. La concentrazione di spermatozoi nel muco è massima nei 15-120 minuti dopo la deposizione vaginale.

Test di Hühner positivo:  il muco è abbondante, è filante , trasparente, pH 6.5-8.5 e la cristallizzazione risulta  normale.  Assenza di germi o leucociti e ci sono ≥5 spermatozoi  dotati di motilità rettilinea per campo visivo.

Test di Hühner negativo: Muco di scarsa quantità, pH <6, opaco, spinbarkeit <8 e fern test I° tipo.  Gli spermatozoi vivi mobili sono <5. In questo caso  si ripeterà il test due o tre giorni dopo o al ciclo successivo. 

Test di Hühner negativo con muco di buona qualità: tutte le caratteristiche fisiche e chimiche del muco sono nella norma e non sono presenti segni di infezione, gli spermatozoi vivi e mobili sono assenti o poco numerosi oppure la mobilità degli spermatozoi presenti è anomala.  In questo caso bisognerà assicurarsi che il rapporto sessuale si sia svolto in condizioni normali e si verificherà che lo spermiogramma sia normale. In caso di spermiogramma normale, il muco o l’interazione muco/spermatozoi è verosimilmente la causa della negatività del test. A questo punto si procederà a un test di penetrazione incrociata per scoprire se l’anomalia proviene dallo sperma o dal muco. Si potrebbe valutare ad esempio il comportamento degli spermatozoi con il muco bovino. Quest’ultimo test potrebbe far sospettare l’esistenza di una immunizzazione antispermatozoi nel muco o nello sperma  stesso, cioè la presenza di anticorpi antispermatozoi. La presenza di anticorpi tuttavia è un’eventualità rara.

Cervical score secondo Insler: letteralmente punteggio cervicale, viene fatto derivare  dalla valutazione di

  1. quantità del muco cervicale,
  2. spinbarkeit
  3. fern test
  4. beanza OUE

La portio  è esaminata ad occhio nudo e il suo grado di “beanza” è espresso in numeri.  la quantità del muco cervicale è valutata empiricamente. lo spinbarheit viene valutato stirando all’esterno il muco cervicale con una bacchetta di polietilene fino a chè non si rompe e il grado di resistenza viene espresso in cm; in periodo pre-ovulatorio dovrebbe raggiungere i 12-13 cm con una media di 9 cm. Il fern test è valutato aspirando  il muco cervicale con una semplice cannula di polietilene con mandrino, detto “aspiglaire” e depositandolo su un vetrino dove viene strisciato, fatto essiccare all’aria ed osservando al M.O. la formazione di “foglie di felce” e la complessità delle ramificazioni di 1-2-3-4° tipo,

Il cervical score è direttamente correlata con i livelli sierici di estrogeni.  

Sperm mucus penetration test (test di penetrazione degli spermatozoi nel muco cervicale): è direttamente correlato alla quantità e filanza del muco cervicale, alla concentrazione e motilità degli spermatozoi ed assenza di anticorpi antispermatozoi (ASA) nel liquido seminale e nel muco cervicale (16-19). 

La donna deve essere in periodo ovulatorio; il muco cervicale è raccolto tramite una cannula sottile (aspiglaire).  Il liquido seminale è raccolto dopo il prelievo del muco cervicale e dopo  2-5 gg  di astinenza.

TEST DIRETTO:  al muco cervicale strisciato sottilmente su un vetrino si aggiunge qualche microlitro di liquido seminale ben omogeneizzato.  Dopo circa 90 minuti si osserva se gli spz. sono riusciti a penetrare nel muco cervicale e a quale distanza. Inoltre si osserva se ci sono fenomeni di shaking  (v.n. <25%).

TEST CROCIATO: usando muco cervicale di donatrice o muco bovino (in vitro bovine cervical mucus penetration test, CMPT) e spermatozoi del paziente, oppure muco cervicale della partner e liquido seminale da donatore. Tale test permette di vedere se fenomeni di shaking sono dovuti ad autoanticorpi del paziente o della partner.

si possono avere i seguenti risultati:

TEST DIRETTO POSITIVO: Normalmente gli spermatozoi penetrano il muco cervicale e si muovono in esso con motilità progressiva.

TEST DIRETTO ANORMALE: Gli spermatozoi non riescono a penetrare il muco cervicale o se lo penetrano si arrestano a breve distanza o si muovono con movimento sheking, o talvolta formano agglutinati specialmente testa-testa. Ciò dimostra la presenza di anticorpi antispermatozoo, che possono essere presenti sia nel muco cervicale o sugli spermatozoi. Una indagine accurata (MAR TEST, IBT TEST) sul liquido seminale può dimostrare la presenza di anticorpi antispermatozoo.

TEST CROCIATO:

  • gli spermatozoi di donatore ma non quelli del partner maschile penetrano nel muco cervicale  (test anomalo per il liquido seminale del partner).
  • gli spermatozoi del partner non penetrano nel muco cervicale della donatrice (test anomalo per il partner maschile, confermato).
  • gli spermatozoi del partner e del donatore non riescono a penetrare nel muco cervicale della partner.(test anomalo per il muco della paziente)

La presenza, nel muco cervicale, di immunoglobuline e soprattutto di lattoferrina, proteina che inibisce la crescita batterica, costituisce una vera barriera tra l’ambiente vaginale e quello uterino, favorendo l’asepsi della cavità uterina. La concentrazione di lattoferrina nel muco cervicale si modifica in rapporto al ciclo mestruale, essendo ridotta prima del sanguinamento mestruale e sensibilmente elevata subito dopo. La concentrazione plasmatica di lattoferrina non mostra analoghe modificazioni (4).

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Anatomia

Cervice uterina

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La cervice uterina rappresenta la parte terminale, inferiore, extra-pelvica dell’utero. Si presenta come una formazione cilindro-conica, di consistenza parenchimatosa,  di 2-4 centimetri di lunghezza, diametro di 2 cm circa ed un volume di 3 cm3 nelle pluripare e 4 cm3 nelle pluripare.  Le dimensioni variano con l’età e la parità. Prima della pubertà la cervice rappresenta circa la metà della dimensione totale dell’utero. Nella donna in età fertile e soprattutto in seguito a gravidanza, le dimensioni relative diminuiscono: la cervice rappresenta 1/3 del viscere  uterino, dato il notevole sviluppo longitudinale del corpo dell’utero (1-3).

La cervice è in rapporto:

  1. anteriormente con il setto vescico-vaginale, il trigono vescicale e la parte terminale dell’uretere
  2. lateralmente con i ligamenti cardinali di Mackenrodt
  3. posteriormente con il cul de sac peritoneale retto-uterino.

Irrorazione: arteria cervico-vaginale, voluminoso ramo dell’a. uterina che nasce a livello dell’incrocio dell’uterina con l’uretere. Subito dopo essere passata sotto l’uretere l’arteria si divide in numerosi rami anteriori e posteriori che irrorano la cervice uterine (6 rami anteriori e 6 posteriori), il fornice vaginale anteriore, il collo e la base  della vescica. Le vene defluiscono in ambo i lati nei plessi venosi del legamento largo che a loro volta defluiscono nelle vene ipogastriche.

Innervazione: piccole diramazioni dei nervi uterini, a loro volta derivanti dalla porzione superiore  del plesso ipogastrico inferiore;   si accompagnano ai rami arteriosi cervicali.

La cervice è composta da due strati:

  1. Endometrio: Il canale cervicale ha una struttura simile a quella del corpo uterino con alcune differenze. La mucosa non è liscia come quello della cavità uterina ma presenta delle pliche a forma di “foglia di felce” che formano una immagine arboriforme detta “arbor vitae”. La mucosa dell’endocollo è formata da cellule cilindriche, colonnari, ciliate monostratificate intervallate da numerose cellule secernenti muco. La mucosa cervicale non subisce modificazioni cicliche così eclatanti come quelle della mucosa della cavità uterina. Ciò che varia macroscopicamente è soprattutto la secrezione di muco da parte delle ghiandole cervicali. La mucosa della portio vaginalis è composta da un epitelio pavimentoso pluristratificato non corneificato e carico di glicogeno; non ci sono ghiandole. Al di sotto dello strato superficiale della mucosa si trova lo strato basale con funzioni di rigenerazione.
  2. Miometrio  costituito per il 90% da fibrocellule muscolari lisce riunite in fasci da un’impalcatura fibro-elastica. Le fibrocellule hanno una lunghezza di 50 µ in donne non gravide e raggiungono i 1500 µ in gravidanza in cui si assiste anche a fenomeni di iperplasia che regrediscono nel puerperio.   Il miometrio è disposto in tre strati: l’esterno è costituito da fibre longitudinali, lo strato muscolare intermedio costituito da fibre miste circolari e longitudinali intrecciate fra di loro (strato plessiforme) riccamente vascolarizzate mentre lo strato interno è costituito da fibre circolari particolarmente abbondanti a livello istmico. Il miometrio contiene la maggior parte dei nervi e dei vasi sanguigni che irrorano l’utero (1-6).

La zona di transizione fra epitelio pavimentoso ed epitelio cilindrico e detta giunzione squamo-colonnare.   Nella giovane adulta, la giunzione squamocellulare è posizionata nel versante vaginale della cervice, mentre nella donna adulta la giunzione si approfonda all’interno dell’orificio uterino esterno, ma le variazioni sono frequenti. Questa zona di transizione istologica  assume una particolare importanza in oncologia essendo la zona anatomica maggiormente interessata allo sviluppo di carcinoma della cervice uterina.

Il canale comunica da un lato con l’ambiente vaginale attraverso l’orificio uterino esterno (OUE) e dall’altro con la cavità uterina attraverso l’orificio uterino interno (OUI). La porzione di cervice che protrude in vagina viene detta portio vaginalis. E’ a forma di cono, della lunghezza di 8-12 mm,  con la punta rivolta in basso.

L’orifizio esterno (OUE) del corpo dell’utero subisce modificazioni:

  • Puberale:  l’orificio ha la forma di una fessura delimitata da due labbri, anteriore e posteriore; ricorda il muso di tinca
  • Nullipara: cilindrico
  • Primipara: cilindro-conico;
  • Multipara l’orifizio diventa più largo
  • Durante il parto l’OUE  può dilatarsi fino a raggiungere dimensioni di 8–10 cm.

Tinca: pesce di acqua dolce della famiglia dei cipriniformi

VARIAZIONI CITOLOGICHE ORMONALI

Estrogeni e progesterone determinano modificazioni morfologiche e funzionali dell’epitelio di rivestimento, influenzando il ritmo di replicazione cellulare e lo spessore dell’epitelio, la desquamazione dello strato superficiale ed il metabolismo delle cellule dei vari strati.

  1. Durante la fase follicolare gli estrogeni stimolano progressivamente la divisione cellulare dell’epitelio di rivestimento pluristratificato esocervicale. Dal 10° al 14° giorno del ciclo, il numero degli strati aumenta da 20 a 40. L’aumento di spessore dello strato superficiale si accompagna a desquamazione cellulare, più accentuata nella fase preovulatoria. Alla fine della fase follicolare, le cellule degli strati intermedio, di trasposizione e superficiale mostrano un alto contenuto di glicogeno nel loro citoplasma, aumenta il numero di giunzioni intercellulari ed è apprezzabile una variazione nel metabolismo delle cellule dello strato basale che mostrano un progressivo accumulo di gocce lipidiche. L’epitelio cilindrico endocervicale, in questa fase, è costituito da cellule con citoplasma relativamente denso e basofilo, il nucleo ha forma ellittica o sferica. Alla fine della fase follicolare, il citoplasma delle cellule cilindriche si riempie di abbondante e chiaro muco che spinge il nucleo verso la porzione basale della cellula.
  2. Nella fase luteinica si verifica l’aumento del progesterone. Esso è responsabile dell’inibizione della moltiplicazione cellulare dell’epitelio squamoso, della riduzione delle giunzioni desmosomiali e quindi dell’incremento della desquamazione cellulare. Questi fenomeni determinano una riduzione notevole del numero degli strati cellulari. Si assiste, inoltre, ad una infiltrazione leucocitaria nella tonaca propria che determina lo scollamento dello strato basale.
    L’analisi al microscopio dell’esame citologico, ottenuto con lo striscio cervicovaginale (pap-test, thin prep), può dare, oltre che, naturalmente, informazioni sulla presenza di affezioni vaginali o di neoplasie cervicali, anche indicazioni utili sulla funzione ovarica o sulla efficacia di terapie estro-progestiniche.
    L’indice di maturazione dell’epitelio di rivestimento e l’entità dei fenomeni desquamativi che dipendono direttamente dal grado di proliferazione raggiunto durante la fase estrogenica, si ripercuotono sulle caratteristiche delle cellule osservate al microscopio. Ad esempio, uno striscio atrofico, con marcata riduzione del livello di maturazione dell’epitelio squamoso, indica l’assenza di attività estrogenica, mentre uno striscio composto prevalentemente da cellule squamose eosinofile indica un effetto estrogenico endogeno od esogeno. Anche l’epitelio ghiandolare endocervicale subisce le variazioni ormonali, ma queste sono di più difficile evidenziazione al Pap-test. Gli estrogeni inducono la completa maturazione degli epiteli. Lo striscio cervico-vaginale all’inizio della fase estrogenica, mostra la presenza di cellule squamose dello strato intermedio raggruppate in clusters e cellule superficiali sparse; in fase preovulatoria, è dominante la presenza di cellule squamose superficiali completamente mature, con nucleo picnotico e citoplasma acidofilo, isolate tra loro.
    Eritrociti, leucociti e macrofagi sono comunemente evidenziabili all’inizio della fase estrogenica e divengono scarsi fino a scomparire in fase ovulatoria. Le cellule endocervicali hanno citoplasma basofilo e sferico con nucleo centrale. Al momento dell’ovulazione lo striscio è composto soprattutto da cellule superficiali squamose di grosse dimensioni ed intensamente eosinofile, i leucociti sono infrequenti, esso viene definito “pulito”. Le cellule endocervicali divengono rigonfie e larghe con citoplasma ripieno di muco chiaro, e restano poi immodificate fino alla fine del ciclo.
    Durante la fase progestinica si assiste ad una graduale riduzione nella proporzione di cellule squamose superficiali che sono sostituite da cellule dello strato intermedio. È possibile identificare rare cellule navicolari (cellule intermedie con depositi gialli di glicogeno), i leucociti divengono numerosi. Verso la fine del ciclo le cellule intermedie divengono prevalenti formano piani continui o clusters.
  3. Subito prima delle mestruazioni, a causa della citolisi indotta dai lattobacilli, compaiono nuclei spogli e frammenti cellulari accompagnati da un incremento di leucociti che danno allo striscio un aspetto “sporco” (1,2).

Le modificazioni cito-istologiche che si evidenziano in relazione al ciclo ovarico possono essere motivate data la presenza di modificazioni molecolari che evidenziano una variazione dell’espressione dei recettori per estrogeno e progesterone a livello cervicale: in particolare, è stato dimostrato che in fase estrogenica si verifica una lieve-moderata espressione di recettori estrogenici nello strato basale e parabasale, l’espressione è ridotta in fase progestinica. Assente l’espressione di recettori progestinici in tutto l’epitelio esocervicale (3).

PATOLOGIE CERVICALI

La presenza di una cervice corta (17) è la condizione più strettamente associata a parto prematuro (18-20).   Alcuni interventi chirurgici come la crioterapia, la conobiospia e la procedura di escissione elettrochirurgica ad ansa (utilizzati per la prevenzione del carcinoma della cervice uterina) possono essere responsabili della condizione di cervice uterina corta.

La patologia infettiva più spesso associata a cervicite è sostenuta da Candida albicansNeisseria gonorrhoeaeChlamydia e Mycoplasma (21,22). Le forme virali sono invece sostenute da herpes simplexcitomegalovirus e papillomavirus. Quest’ultimo, unitamente ad altri fattori e condizioni di rischio, è responsabile del carcinoma della cervice uterina (3).

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Gravidanza, Oncologia

Coriocarcinoma gestazionale

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Il coriocarcinoma di origine gestazionale è una proliferazione di tessuto trofoblastico,  tumore maligno raro (1/25.000-45.000 gravidanze) che può svilupparsi in gravidanza o dopo qualsiasi gravidanza, anche a seguito di un parto normale o un aborto o una gravidanza extrauterina, anche se di solito si forma dopo una mola vescicolare (50%) Primariamente si localizza nella cavità uterina ma non sono rari i casi di coriocarcinoma gestazionale primari della tuba.

Altre forme maligne di tumori del trofoblasto, oltre al coriocarcinoma, sono il tumore del sito placentare Placental Site Trophoblastic Tumor (PSTT) e il tumore trofoblastico epitelioide.

Il coriocarcinoma di origine gestazionale è stato il primo tumore solido a essere curato con la chemioterapia e oggi la maggior parte delle pazienti guarisce anche quando la malattia ha già dato delle metastasi. Una caratteristica importante di questa neoplasia è l’iperproduzione di  HCG.

Fattori di rischio – Il fattore di rischio più importante in assoluto è la mola vescicolare, altri fattori di rischio sono l’età, dato che questo tipo di patologia è più comune prima dei 20 anni e dopo i 40; precedente gravidanza molare e la razza asiatica. Il coriocarcinoma di solito insorge a distanza di 7-11  dall’evento gravidico ma può presentarsi anche dopo anni.

Sintomatologia – i sintomi sono tardivi nonostante la rapida diffusione del coriocarcinoma. lI sintomo più comune del coriocarcinoma gestazionale è rappresentato da perdite anomali di sangue (AUB) in  gravidanza e/o dopo una gravidanza per lungo periodo.

Se la neoplasia è metastatizzata, si possono osservare tosse, dolore al torace e dispnea, cefalea, lipotimia, vomito e altri in relazione all’organo colpito.

Se la malattia si presenta durante una gravidanza, si verificano tipicamente

La malattia trofoblastica gestazionale viene sospettata in donne con un test di gravidanza positivo e una delle seguenti situazioni:

  • utero di dimensioni molto più grandi rispetto al previsto
  • sintomi o segni di preeclampsia
  • perdita di tessuto simile a uva
  • reperti ecografici suggestivi: massa contenente cisti multiple, assenza feto e liquido amniotico evidenziati durante l’ecografia effettuata per valutare la gravidanza
  • metastasi di origine sconosciuta in donne in età fertile
  • livelli inaspettatamente alti di β-hCG durante i test di gravidanza (il tumore trofoblastico del sito placentare e il tumore trofoblastico epitelioidale determinano bassi livelli di β-hCG

Diagnostica – Dosaggio delle gonadotropine, biopsia, USG, TAC total body, RMN.

USG: massa ipercogena che quasi sempre occupa l’intera cavità uterina, ipervascolarizzata. Durante ln gravidanza potrebbero essere visibili residue formazioni fetali.

Anatomia patologica – tumore invasivo, di solito altamente metastatico è composto da cellule del cito-sinciziotrofoblasto  con atipie ed elevato indice mitotico; non si osservano, normali o  idropici.

Stadiazione – L’International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) Oncology Committee nel 2000 ha sviluppato un sistema di stadiazione per la neoplasia trofoblastica gestazionale 

STADIAZIONE FIGO DEL CORIOCARCINOMA GESTAZIONALE 

   I

Confinato all’utero

   II

Che si estende al di fuori dell’utero ma limitatamente alle strutture genitali (annessi, vagina, legamento largo)

  III

Che si estende ai polmoni, con o senza coinvolgimento del tratto genitale

  IV

Diffuso a diversi organi

 

 

 

SEDE DELLE METASTASI NELLA MALATTIA TROFOBLASTICA MALIGNA
POLMONE: 80-90%
– VAGINA: 30%
– PELVI: 20%
– FEGATO: 10%
– ENCEFALO: 10%
– INTESTINO: 25%
– RENE: <5%
– MILZA: <5%
– ALTRO: <5%

Terapia – Curetage della cavità uterina o isterectomia; se la malattia persiste, la chemioterapia quasi sempre è in grado di risolvere la patologia anche in caso di metastasi diffuse. La chemio si avvale dello schema EMA/CO che prevede il ricorso a Etoposide, Actinomicina D, Methotrexate, Vincristina, Ciclofosfamide, Cisplatino per 8 settimane; terapia complementare con Ac.folico. Controllo settimanale delle concentrazioni sieriche di HCG.

Il trattamento chemioterapico è considerato efficace se almeno 3 misurazioni consecutive di β-hCG sierica ripetute ad intervalli di 1 settimana sono normali.

La gravidanza deve essere prevenuta per 6 mesi dopo il trattamento poiché la gravidanza aumenterebbe i livelli di β-hCG, rendendo difficile determinare se il trattamento ha avuto successo.

La malattia non metastatica può essere trattata con un singolo farmaco chemioterapico (metotrexato o D-actinomicina).

Se la chemioterapia con un singolo farmaco è inefficace, è indicata l’isterectomia o la chemioterapia di combinazione. Praticamente il 100% delle pazienti con malattia non metastastica può guarire. La malattia metastatica a basso rischio è trattata con chemioterapia con un singolo farmaco o con farmaci in combinazione. La malattia ad alto rischio di metastatizzazione richiede una chemioterapia aggressiva di combinazione.

I tassi di guarigione sono del 90-95% per la malattia a basso rischio e del 60-80% per il coriocarcinoma ad alto rischio.

L’isterectomia è presa in considerazione per le pazienti >40 anni o per quelle che desiderano essere sterilizzate e può essere necessaria per le donne con una grave infezione o un sanguinamento altrimente non sopprimibile.

Prognosi – Una cattiva prognosi è anche suggerita dai seguenti criteri proposti nel 2000 dal National Institute of Health [NIH]:

  1. Escrezione urinaria hCG > 100 000 UI in 24 h
  2. Durata della malattia > 4 mesi (intervallo dalla precedente gravidanza)
  3. Metastasi cerebrali o epatiche
  4. Malattia dopo una gravidanza a termine
  5. hCG sierica > 40 000 mUI/mL
  6. Precedente insuccesso della chemioterapia
  7. Punteggio OMS >8

 

La malattia trofoblastica gestazionale non compromette la fertilità e non predispone a complicanze prenatali o perinatali (malformazioni congenite, aborti spontanei).

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Endocrinologia

Pregnandiolo

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PREGNANDIOLO o 5β-pregnano-3α,20α-diol è un alcool bivalente con struttura steroidea, contenente due gruppi ossidrilici
(-OH), è il principale catabolita urinario del progesterone, 17-OH-progesterone e dell’ormone corticosurrenalico desossicorticosterone. La sua produzione avviene essenzialmente a livello epatico mediante coniugazione del progesterone con acido glicuronico o, in minor misura, con acido solforico. l progesterone naturale, sia esogeno che endogeno, viene trasformato in una trentina di metaboliti, di cui i principali sono il 20-α–deidro-progesterone, il 17-α-OH-progesterone e il pregnandiolo 3-α-gluconato.
L’escrezione dei cataboliti del progesterone avviene attraverso le vie biliari in percentuale del 30%, attraverso le feci (10%) e  in percentuale del 60% è escreto a livello renale sotto forma di pregnandiolo.
Il pregnandiolo non ha alcuna attività biologica ma la sua determinazione nelle urine è utile nelle gravidanze a rischio per valutare la funzionalità placentare e la vitalità del feto.
VALORI NORMALI:
fase pre-ovulatoria: 0,5-1 mg/24 h (1,5-3 μmol/urine delle 24 h)

fase luteinica: <5 mg/24 h (15 μmol/urine delle 24 h)
gravidanza >30 settimane: 15-80 mg/24 h (45-240 μmol/urine delle 24 h)
menopausa: 0,5-0,8 mg/24 h (1,5-2,4 μmol/urine delle 24 h)
AUMENTATI LIVELLI SIERICI DI PREGNANDIOLO
– Assunzione di ACTH

Cisti luteiniche
– Corionepitelioma
– Deficit di 11-β-idrossilasi
– Deficit di 17-β-idrossilasi
– Gravidanza
– Iperplasia adrenocorticale
Neoplasie ovariche
– Pubertà precoce
 
DIMINUZIONE:
Aborto o minaccia di aborto

Amenorrea
– Assunzione di estro-progestinici
Gestosi
– Insufficienza ovarica
Morte intrauterina
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  6. Enciclopedia della Medicina – DeAgostini Ed. 2010 – Autori e riferimenti scientifici: vedi link
  7. Enciclopedia Medica Treccani online – www.treccani.it
  8. Anatomia Umana Autori MARTINI F. M.; TIMMONS M. S. – Editore: EDISES Anno 2000
  9. Chimica Organica Autori Brown William H.; Foote Christopher S.; Iverson Brent L. – Editore: Edises Anno 2006
  10. Microbiologia – Autori Lansing Prescott, Donald Klein, John P. Harley, Donald A. Klein – Editore: Zanichelli Anno 2000
  11. Il Gene VI – Autori Lewin Benjamin – Editore: Zanichelli Anno 1999
  12. Patologia Generale – Autori Pontieri, Russo, Frati – Editore: Piccin Anno 2004
  13. Farmacologia generale e clinica – Autori Katzung Bertram G. – Editore: Piccin Anno 2008
  14. Biologia – Autori: PURVES W.K.; SADAVA D.; ORIANS G. – Editore: Zanichelli Anno 2001
  15. Principi di Biochimica – Autori Lenhinger Nelson; Cox – Editore: Zanichelli Anno 2010
Ginecologia

Annessite tubercolare

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Mycobacterium tubercolosis: immagine al microscopio elettronico a scansione

La TBC, nota anche come tisi, è stata la principale causa di morte per migliaia di anni. Essa è provocata dal mycobacterium tubercolosis (detto anche bacillo di Koch dal nome di Robert Koch che lo scoprì nel 1882). Il MT è  batterio asporigeno, prevalentemente gram+, aerobio obbligato, con parete cellulare particolarmente complessa, pluristrati e ricca di lipidi, in particolare acidi grassi (acidi micolici), cere e fosfatidi. Grazie alla particolare struttura della parete cellulare e alla presenza dal fattore cordale,  il bacillo è in grado di inattivare i macrofagi, poiché causa il blocco della fusione fagosoma-lisosoma, un processo fondamentale per l’eliminazione degli agenti patogeni fagocitati. Tale blocco, pertanto, consente al batterio di sopravvivere e replicarsi all’interno dei macrofagi ormai inattivati. Questa replicazione intracellulare porta alla formazione di nuovi bacilli, di detriti cellulari e batterici, e provoca l’innesco di una risposta immunitaria cellulo-mediata che prevede l’attivazione di linfociti T e macrofagi. L’infezione e la conseguente attivazione del sistema immunitario portano alla formazione dei cosiddetti granulomi o tubercoli (da cui deriva il nome “tubercolosi”). Al centro dei tubercoli è spesso presente una necrosi caseosa circondata da cellule di Langhans (cellule giganti multinucleate nelle quali i nuclei sono disposti a ferro di cavallo), a loro volta circondate da linfociti T e plasmacellule, il tutto racchiuso da uno strato di tessuto fibroso. La formazione dei granulomi si verifica sostanzialmente perché il sistema immunitario non è capace di eliminare l’agente patogeno.


Epidemiologia della TBC: Prima della scoperta degli  antibiotici, le persone che la contraevano venivano portate in ospedali a lunga degenza, chiamati sanatori. Nonostante la sua incidenza sia drammaticamente diminuita, l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha stimato che, nel mondo, la TBC in forma latente interessi ancora 1/3 della popolazione. Sempre secondo i dati dell’OMS, la TBC attiva rappresenterebbe ancora la principale causa di morte dovuta a infezione  (1.5 milioni di persone all’anno), in maniera particolare nei paesi in cui l’HIV è endemica.

Secondo i dati ufficiali, in Italia, nel cinquantennio compreso tra il 1955 e il 2008, ci sarebbe stato un decremento dell’incidenza di TBC pari al 64%, passando da 12.247 a 4418 casi annuali. Nonostante il numero di casi sia in continua diminuzione, esistono categorie a rischio come i viaggiatori internazionali, i senzatetto e le persone che vivono in carceri, centri di accoglienza o qualsiasi altra soluzione abitativa condivisa da numerose persone. 

Circa il 90% delle persone che entrano in contatto coi bacilli della tubercolosi guariscono per sempre senza sequele, e senza bisogno di ricorrere ad alcun tipo di terapia. Per questo motivo i medici distinguono la tubercolosi cosiddetta latente (o infezione tubercolare) dalla tubercolosi attiva (o malattia tubercolare). Nel primo caso, i batteri rimangono nell’organismo in uno stato latente ed il soggetto – oltre a non sviluppare alcun sintomo – non è contagioso; al contrario, la tubercolosi attiva si trasmette con facilità.

Uno dei maggiori problemi mondiali nella gestione della TBC attiva, consiste nel progressivo aumento della percentuale di casi di TBC resistenti agli antibiotici utilizzati correntemente. In Italia, il 2.6% dei casi totali notificati, corrisponde a ceppi TBC multiresistenti (Multi Drug Resistent; MDR-TB) e quindi non trattabili con gli antibiotici utilizzati normalmente.

Salpingite tubercolare

La localizzazione annessiale della tubercolosi si presenta comunemente come una localizzazione secondaria ad una lesione primaria.  Infatti nell’80-90% dei casi la localizzazione primaria è a livello polmonare. La diffusione in altri organi avviene prevalentemente per via linfatica mentre la diffusione ematica è meno comune e ancora minore è la frequenza di diffusione peritoneale. Rarissimi (1-2%) sono i casi di TBC primaria a livello annessiale (1-3). La malattia colpisce prevalentemente le pazienti in età fertile (20-40 anni) (1-3).

Diagnosi: la diagnosi precoce è molto difficile a causa dell’assenza di sintomi nella maggior parte dei casi.

  • Esame obiettivo: addome ipertonico e dolente alla palpazione, annessi aumentati e dolenti, utero dolente ai movimenti di lateralizzazione
  • Sintomatologia: febbricola, sudorazione notturna, dolenzia pelvica, dispareunia, irregolarità mestruali, infertilità e amenorrea secondaria.

Diagnostica strumentale:

  1. LPS:  gold standard diagnostico, si osservano aree emorragiche e  granulomi tipici sulla superficie di  una o entrambe le tube, sactosalpinge, falda liquida nel Douglas e linfoadenite, I granulomi si presentano come tubercoli nodulari se recenti oppure in forma caseosa, fibrotici e calcificati nelle fasi successive.
  2. USG: tube visibili, aumentate di volume, e di calibro fortemente irregolare,  sactosalpinge, tubo-ovarian complex
  3. Rx-torace in due proiezioni ed eventualmente TAC
  4. Broncoscopia
  5. RMN
  6. Toracentesi: in caso di pleurite il liquido pleurico viene raccolto tramite toracentesi ma l’analisi è di difficile interpretazione.
  7. Mantoux-Tine-test (test intradermico alla tubercolina) con controllo della positività a 24, 48 e 72 ore. Il test si considera negativo se il ponfo locale non supera i 2 mm di diametro. Il test risulta negativo in caso di soggetto indenne, soggetto precedentemente tubercolino-positivo affetto da patologia anergizzante (emopatia, malattie infettive, ecc.) o in terapia immunosoppressiva (cortisonici, ecc.). Il test risulta positivo in caso di soggetto ammalato, soggetto vaccinato, soggetto immunizzato e soggetto clinicamente guarito. La reazione tubercolinica è un utile screening per selezionare soggetti a rischio da sottoporre a vaccinazione. Tubercolina: proteine micobatteriche purificate -PPD (purified protein derivative).
  8. Diagnostica di laboratorio: 
  • Emato-chimici: leucocitosi neutrofila
  • Microscopia: 
  • Colture: il Mycobacterium tubercolosis cresce nel terreno liquido di Kirchner formando piccoli fiocchi o intorbidamento uniforme; i sali di tetrazolio presenti nel terreno vengono ridotti a formazzano dai micobatteri in crescita; il formazzano, rosa-violetto ed insolubile, si fissa alla superficie delle colonie permettendone il riconoscimento
  • Ricerca di antigeni
  • Sonde di acidi nucleici (PCR): DNA probe, HPLC degli acidi micolici, sequenziamento genico, 16S, rDNA, SOD, HSP65
  • esame dell’espettorato: deve essere raccolto al mattino in contenitori sterili; normalmente si  raccolgono 3 campioni in 3 giorni successivi
  • escreato o il liquido di lavaggio gastrico: è necessario raccogliere più campioni in quanto il numero di bacilli escreti può essere esiguo
  • esame microscopico diretto: I campioni devono pervenire al laboratorio meglio se entro 30 minuti dalla raccolta e in ogni caso non oltre le 24 ore se refrigerati. I campioni vengono innanzitutto processati previa sedimentazione per centrifugazione. Primo passo nella diagnosi laboratoristica consiste nello allestimento del preparato microscopico: strisci colorati con metodiche che evidenzino l’alcool-acido resistenza tipica dei micobatteri come la metodica di Ziehl-Neelsen. La sensibilità dell’esame microscopico è purtroppo bassa e richiede perché sia positiva una carica di 10.000 bacilli/ml, dato che sottolinea, se considerato da una diversa angolazione, la grande importanza di una eventuale positività e che giustifica il fatto che viene considerato altamente sospetto il riscontro anche di un solo batterio. La diagnosi definitiva si ottiene però tramite l’esame colturale, ostacolato dall’esasperante lentezza di crescita dei micobatteri.
  • Istologia:  presenza di granulomi multipli composti da aggregati di istiociti epitelioidi con piccoli linfociti sparsi e il tipo di cellule giganti multinucleari di Langhans. Parete tubarica assottigliata e le pieghe epiteliali appiattite.  Vasi peritubali congestionati; molteplici granulomi epitelioidi e cellule giganti di Langhans.

Complicanze:

  1. PID: flogosi che interessa diffusamente utero, annessi, peritoneo ed intestino
  2. Aderenze parieto-pelviche
  3. GEU
  4. Sterilità
  5. S. di Fitz-Hugh-Curtis: PID + aderenze epatiche
  6. LUF Syndrome

Terapia: antibiotici specifici, principalmente Isoniazide, Rifamicina, Etambutolo e Pirazinamide,  per un massimo di 18-24 mesi; quindi escissione chirurgica dei foci resistenti.

Come detto sopra, distinguiamo due casi: infezione TBC latente e malattia tubercolare. Senza trattamento l’infezione latente può passare allo stadio attivo più facilmente che, se a sua volta non trattato, può diventare fatale. I pazienti con infezione latente non hanno sintomi e non sono contagiosi, ma spesso si preferisce iniziare comunque una terapia per evitare il rischio di passaggio allo stadio attivo. Secondo il Ministero, nei bambini di età ≤5 anni anche in presenza di un test TST  negativo il trattamento è raccomandato subito dopo l’esposizione al contagio, una volta che sia stata esclusa la forma attiva.

La cura farmacologica dev’essere effettuata il prima possibile dopo la comparsa dei primi sintomi, chiaramente previo accertamento diagnostico. Fase iniziale: somministrazione di 4 farmaci mirati e sensibili e precisi (combinazioni farmacologiche), utili sia per ridurre la carica batterica in modo tempestivo, sia per prevenire la formazione di parassiti resistenti. Fase di mantenimento: impiego di 2 farmaci mirati e sensibili ai quali il bacilli devono essere completamente sensibili. La malattia è più complicata dal punto di vista terapeutico quando il bacillo infesta aree extra-polmonari. Il trattamento va protratto per 4-6 mesi.

Farmaci della prima fase: I farmaci di seguito elencati devono essere somministrati 3 volte alla settimana per 2 mesi. 

  • Etambutolo (Etambu®, Etapiam®) la dose consigliata è 30 mg/kg, tre volte la settimana. Il farmaco può anche essere omesso nel caso il rischio di resistenza al farmaco fosse basso. In alternativa, assumere streptomicina (Strept S FN). Non assumere streptomicina in gravidanza. 
  • Isoniazide (Isoniazi FN®) assumere 15 mg/kg per adulti e bambini, tre volte la settimana. Non somministrare più di 900 mg di farmaco. Rifampicina (Rifampic) si raccomanda di assumere 10 mg/kg di farmaco al dì per os o per via endovenosa. In alternativa, assumere 15 mg/kg di farmaco tre volte a settimana. Non superare i 600 mg.
  • Pirazinamide (Piraldina®) se il paziente pesa meno di 50 kg, somministrare 2 grammi di farmaco tre volte a settimana. Se il peso supera i 50 kg, si raccomanda di assumere il farmaco alla posologia di 2,5 g tre volte a settimana.
  • Rifater® cpr: associazione di Rifampicina + Isoniazide + Pirazinamide, farmaco dotato di meccanismi d’azione complementari utili a massimizzare l’efficacia terapeutica riducendo al contempo l’insorgenza di potenziali resistenze farmacologiche. Prima fase della durata di due mesi seguita da una seconda fase di 4 mesi di terapia. Utile associazione con vitamina B6.

Chemioproflassi nei pazienti affetti da TBC latente: L’isoniazide TB è particolarmente indicata, specie in pazienti affetti da AIDS e negli infanti. Il trattamento va protratto per 9 mesi. l’isoniazide TB è particolarmente indicata, specie in pazienti affetti da AIDS e negli infanti. Il trattamento va protratto per 9 mesi.

Farmaci utilizzati nella seconda fase della tubercolosi:
Isoniazide e Rifampicina vanno assunti per 4-6 mesi, tre volte la settimana, nel pieno rispetto di quanto prescritto dal medico.

Prevenzione: La tubercolosi si può cercare di prevenire evitando contatti con chi ha la malattia attiva, usando farmaci come misura di prevenzione in casi di alto rischio, mantenendo degli standard igienici adeguati

Vaccinazione: La vaccinazione per la profilassi della tubercolosi  si effettua con il vaccino BCG. costituito dal bacillo di Calmette-Guérin, un microorganismo attenuto da ceppi di Mycobacterium bovis. il BCG è utile per favorire una certa sensibilità nei confronti del bacillo tubercolare Mycobacterium tuberculosis. La vaccinazione rappresenta una misura preventiva della tubercolosi, la cui indicazione è limitata a particolari situazioni.

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Novità

Cefalosporine

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Le cefalosporine sono un gruppo di antibiotici beta-lattamici, battericidi, di estrazione vegetale o semisintetiche, resistenti alle più comuni β-lattamasi, che agiscono con un meccanismo d’azione simile alle penicilline, bloccando cioè la sintesi della parete batterica, attivi soprattutto sui gram positivi ma anche gram negativi.

Origine delle cefalosporine – Le cefalosporine hanno origini naturali. La cefalosporina C è il capostipite di questa classe di antibiotici. Essa fu scoperta nel 1945 da Giuseppe Brotzu  quando egli riuscì ad isolare, dalle acque marine inquinate, una moniliacea del genere Cephalosporium, in seguito identificata come Cephalosporium acremonium. Da questa monilia ricavò la cefalosporina C, dotata di attività antibatterica in vitro ad ampio spettro. Ma non era sufficientemente attiva per poter essere immessa in terapia come tale. Perciò furono apportate delle modifiche alla sua struttura fino a che non si riuscì ad isolare il nucleo principale: l’acido 7-amminocefalosporanico (7-ACA). Nel corso degli  dotata anni, sono state apportate numerose modifiche al nucleo 7-ACA consentendo così lo sviluppo di cefalosporine più efficaci rispetto al loro precursore naturale e con uno spettro d’azione più ampio.

Struttura base delle cefalosporine – è simile a quella delle penicilline; è una struttura composta da due anelli: un anello β-lattamico e un anello diidrotiazinico.  Il gruppo beta-lattamico inibisce la crescita dei batteri, ostacolando la sintesi del peptidoglicano, un componente fondamentale della parete batterica. L’altro componente che caratterizza le cefalosporine è il nucleo diidrotiazinico, che le differenzia dalle penicilline. Sia all’anello beta-lattamico che a quello diidrotiazinico sono legate delle catene laterali, la modifica delle quali consente di ottenere un gran numero di derivati cefemici.

Efficacia delle cefalosporine – Le cefalosporine sono molto efficaci nel trattamento di:

  • Infezioni dell’apparato respiratorio superiore e inferiore;
  • Infezioni della cute e dei tessuti molli;
  • Infezioni ossee e articolari;
  • Setticemie;
  • Endocarditi di origine infettiva;
  • Infezioni addominali e delle vie biliari.

Le cefalosporine penetrano facilmente nella maggior parte dei liquidi corporei e nel liquido extracellulare della maggior parte dei tessuti, compresi quello pleurico, pericardico e sinoviali. La flogosi aumenta la diffusione. Tuttavia, le uniche cefalosporine che raggiungono livelli elevati nel liquido cerebrospinale utili per il trattamento di meningite sono quelle di IIIa e IVa generazione:

  • Cefotaxime (Zariviz® IIa generazione)
  • Ceftriaxone (Rocefim®  IIIa generazione)
  • Ceftazidima (Glazidim® IIIa generazione)
  • Cefepime (Maxipime® IVa generazione)

Tutte le cefalosporine hanno una scarsa penetrazione nel compartimento intracellulare e nell’umor vitreo.

Meccanismo d’azione

Le cefalosporine agiscono inibendo la sintesi della parete cellulare batterica, in particolare del peptidoglicano, un polimero costituito da catene parallele di carboidrati azotati, unite fra loro da legami trasversali.
Le cefalosporine si legano alla transammidasi, l’enzima implicato nella formazione dei suddetti legami trasversali. L’interazione cefalosporina-transammidasi impedisce la formazione di questi legami, generando così delle zone deboli all’interno della struttura peptidoglicanica che conducono a lisi cellulare e alla conseguente morte della cellula batterica.

Escrezione – La maggior parte delle cefalosporine viene escreta per via urinaria, pertanto le loro dosi devono essere personalizzate nei pazienti con insufficienza renale.  Cefoperazone  (Cefobid®) e ceftriaxone (Rocefin®), fanno eccezione perchè sono  eliminate prevalentemente per via biliare.   

Classificazione

Le cefalosporine possono essere suddivise in quattro generazioni, in funzione del loro spettro d’azione.

CEFALOSPORINE DI PRIMA GENERAZIONE

Questi farmaci hanno un’eccellente attività contro Cocchi Gram-positivi e sono comunemente utilizzate in alternativa alle penicilline per le infezioni non complicate della cute e dei tessuti molli, che sono generalmente dovute a stafilococchi e streptococchi. Fanno eccezione lo streptococco pneumoniae resistente alle penicilline e lo stafilococco resistente alla meticillina.

La cefazolina parenterale (Cefamezin® fl 250, 500 mg intramuscolo, 1 gr im/ev)  è utilizzata spesso per l’endocardite da S. aureus meticillino-sensibile e per la profilassi in chirurgia cardiotoracica, ortopedica, addominale e pelvica. Altre cefalosporine di prima generazione sono la cefalexina (Keforal ® caps 500 mg, 1 gr, Ceporex®  caps 1 gr),  cefradina (Planocid®  cpr 1 gr).

CEFALOSPORINE DI SECONDA GENERAZIONE 

Le cefalosporine di seconda generazione sono efficaci contro i batteri Gram-positivi come quelle di prima generazione, ma presentano un’efficacia maggiore nei confronti dei Gram-negativi.
Fanno parte di questa categoria il cefamandolo, il cefonicid, la cefuroxima, la cefoxitina, il cafotetan, il cafaclor, il loracarbef e il cefprozil.  La cefotaxima (Zariviz® fl) e la cefixima (Unixime®  Cefixoral® cps 400 mg)  sono i farmaci di prima scelta nella terapia dello streptococco.

CEFALOSPORINE DI TERZA GENERAZIONE

Le cefalosporine di terza generazione possiedono un’efficacia ridotta nei confronti degli stafilococchi (batteri Gram-positivi), ma possiedono una maggior attività contro i Gram-negativi rispetto alle cefalosporine di prima e seconda generazione.
Appartengono a questa categoria la cefotaxima, la ceftizoxima, il ceftriaxone, la ceftazidima, il cefoperazone, la cefixima (Cefixoral® cpr 400 mg), il ceftibuten, la cefpodoxima, il cefdinir e il cefditoren.  Il ceftriaxone (Rocefin®, Fidato®) è la cefalosporina di IIIa generazione dotata di più lunga emivita.  Ceftazidime (Glazidim® fl 250 mg, 500 mg fl im, 1 gr, 2 gr im/infusione) è il composto più attivo su Pseudomonas aeruginosa.

CEFALOSPORINE DI QUARTA GENERAZIONE

Le cefalosporine di quarta generazione possiedono uno spettro d’azione molto simile a quello delle cefalosporine di terza generazione, ma sono attive anche contro alcuni tipi di enterobatteri resistenti a queste ultime.
Cefepima (Maxipime® 500 mg, 1 gr), cefalosporina di IVa generazione, risulta particolarmente attivo contro lo Stafilococco aureo.

CEFALOSPORINE DI QUINTA GENERAZIONE

Ceftbriole, ancora in fase di studio, attività su MRSA ma non su Pseudomonas aeruginosa. Approvata dalla FDA americana ma non ancora in Europa dove sono state richieste ulteriori sperimentazioni cliniche.

Effetti Collaterali

Gli effetti collaterali che compaiono più di frequente durante il trattamento con cefalosporine sono nausea lieve e temporanea, vomito e diarrea. Tali effetti sono da attribuire all’interazione del farmaco con la normale flora batterica intestinale.
Più raramente, può insorgere diarrea severa dovuta a colite pseudomembranosa. Tale effetto è da imputarsi a un’infezione da Clostridium difficile, un patogeno anaerobio opportunistico. Questo patogeno si trova normalmente nel microbiota umano e la sua crescita è tenuta sotto controllo da altri batteri facenti parte della flora batterica stessa. Tuttavia, in seguito a una terapia antibiotica – soprattutto se di lunga durata – i batteri responsabili del controllo della crescita del C. difficile possono essere distrutti; ciò permette al patogeno di prendere il sopravvento e gli consente d’instaurare un’infezione.

Altri effetti collaterali:

  • reazioni locali: flebite, tromboflebite, dolore, indurimento e fragilità nella sede d’iniezione;
  • disturbi gastrointestinalinauseavomitodiarreadolori addominali;
  • disturbi dermatologiciesantemaorticariadermatiti;
  • disturbi neurologicicefaleavertigini;
  • anomalie ematologiche: eosinofilia, neutropenia, trombocitosi, fenomeni emorragici;
  • disturbi a carico del sistema nervoso centrale: nervosismo, disturbi del sonno, confusione, sensazione di stordimento;
  • anomalie nella funzionalità epatica;
  • anomalie nella funzionalità renale;

Reazioni allergiche

Le cefalosporine possono scatenare reazioni allergiche: orticaria, reazioni anafilattiche, ipotensione, broncospasmo, laringospasmo. Esse compaiono meno frequentemente rispetto alle penicilline e perciò le cefalosporine  possono essere somministrate anche a pazienti con una storia di reazioni allergiche lievi o ritardate alle penicilline.
Tuttavia, in pazienti cha hanno avuto episodi acuti e gravi d’intolleranza alle penicilline l’uso delle cefalosporine è controindicato.

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Anatomia, Endocrinologia

Epifisi e melatonina

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L’epifisi è una ghiandola endocrina diencefalica a forma di pigna, da cui il nome, della grandezza di un pisello (6 mm circa e del peso di 100-150 mg), di colorito rosso scuro, localizzata dietro l’ipotalamo, sotto e attaccata alla parete posteriore del III° ventricolo mediante un breve peduncolo e sopra il letto del diencefalo. E’ posta quindi al confine fra diencefalo in alto e mesencefalo in basso.

Si sviluppa durante il secondo mese di gestazione come un diverticolo nel tetto diencefalico del terzo ventricolo.

In prossimità dell’epifisi ci sono i colliculi  (corpi mammillari) superiori del mesencefalo, strutture pari che svolgono un ruolo importante della funzione visiva.

Avendo la stessa struttura di base dell’organo visivo è considerata da alcune religioni come un “terzo occhio” o sesto chakra. Il terzo occhio, secondo tradizioni mistiche, sarebbe una parte del cervello non usata, ma fondamentale per aprire le nostre menti e vedere al di là di quello che vede la vista dei due occhi, non sempre in grado di poter osservare tutto.

Anatomia – La ghiandola è interamente avvolta da un involucro di tessuto connettivale di tipo collagene e reticolare che costituisce attorno all’epifisi una capsula vera e propria.  Dalla superficie interna della capsula.  si dipartono, insieme ai vasi,  dei setti connettivali che dividono il parenchima in lobuli in cui  si  indovano cellule parenchimali o pineociti  e cellule stromali organizzate in strutture cordoniformi, a palizzata o a mosaico.

  1. pineociti, cellule parenchimali, essenzialmente neuroni specializzati collegati coni e bastoncelli retinici,  secernenti melatonina, ormone derivato dalla serotonina. Il pineocita è circondato da uno stroma di astrociti fibrillari, All’esame istologico, l’impregnazione argentea sottolinea la basofilia del citoplasma, nonché la struttura dendritica, cioé con lunghi e sottili prolungamenti che terminano in prossimità dei capillari.
  2. cellule neurogliali, cellule stromali  che fungono da supporto per i pineociti
  3. concrezioni calcaree, visibili dall’epoca puberale, detta anche sabbia epifisaria o acervuli; iniziano a comparire fin dalla pubertà e determinano la calcificazione della ghiandola. .

Irrorazione – Il sistema arterioso pineale è ricchissimo, in rapporto alla grandezza della ghiandola (4 ml/minuto/gr), secondo solo a quello renale. Le arterie coroidali mediali e posteriori, a loro volta derivate dall’a. carotide interna, raggiungono l’epifisi e penetrano in essa seguendo i sepimenti intraepifisari e sfioccandosi in capillari circondati dai prolungamenti dendritici dei pineociti.

Le venule coroidali affluiscono al seno retto della dura madre ⇒ seno occipitale ⇒ v. succlavia interna oppure affluiscono alle vene cervicali interne ⇒ v. giugulare interna.

Con una circolazione così abbondante, è evidente che le sostanze secrete dall’epifisi  rapidamente sono immesse in circolo e rapidamente diffuse a tutto l’organismo.

L’epifisi è sprovvista di un sistema linfatico.

Innervazione – La ghiandola pineale è riccamente innervata dal  simpatico in un percorso che origina nella retina e dalla retina attraverso il fascio retino-ipotalamico raggiunge il nucleo soprachiasmatico dell’ipotalamo, quindi il ganglio cervicale superiore del midollo spinal e da quì l’epifisi. Dopo stimolazione, la ghiandola pineale converte l’input simpatico in uscita ormonale producendo melatonina,

L’epifisi secerne diversi derivati indolici tra cui La DMT (Dimetiltriptamina) e diversi  fattori neuropeptici ma la secrezione epifisaria target è la melatonina, principale modulatore del ritmo circadiano dell’organismo, identificata per la prima volta da Aaron nel 1958. La melatonina deriva dalla serotonina, a sua volta derivata dal triptofano. Ha un minimo di secrezione durante il giorno ed un picco durante la notte in risposta alla mancata stimolazione dei fotorecettori retinici da parte della luce diurna. La secrezione della melatonina è minima in età neonatale, massima in età pediatrica e puberale, si stabilizza in età adulta e tende a diminuire drasticamente con la vecchiaia a causa della progressiva calcificazione dell’epifisi; calcificazione che inizia in pubertà e rende visibile la ghiandola ai raggi X.

La DMT (Dimetiltriptamina) viene descritta come un composto naturale diffuso in tutto il regno vegetale, (da qui l’importanza di mangiare frutta e verdura e ridurre il consumo di carne rossa). Questo permetterebbe all’individuo di entrare in uno stato di canalizzazione o visione costante nella maggior parte del tempo, attivando questi centri speciali che ognuno possiede. Gli sciamani ad esempio fanno uso di questa sostanza estratta da erbe, bevendo infusi che ne contengono il principio attivo, come tradizione tramandata da generazioni, attivando la capacità di percepire altre dimensioni. Gli esseri umani quindi sarebbero capaci a livello potenziale, di sfruttare informazioni provenienti da altre dimensioni, attraverso questi viaggi cosmici e trascendere l’ego, con la possibilità di guarire da sofferenze, conflitti interiori e purificare il karma.

Azione della melatonina: la melatonina è il principale modulatore del ritmo circadiano.  Non è un sonnifero ma ha un effetto sedativo contribuendo a risolvere eventuali irregolarità del ritmo veglia-sonno. E’ perciò utilissima per annullare gli effetti di stanchezza e confusione del jet lag. Inoltre  la melatonina svolge un’azione antiossidante ed antitumorale. In particolare, secondo le recenti, acquisizioni la melatonina sarebbe in grado di ridurre considerevolmente gli effetti collaterali di determinati farmaci utilizzati nella terapia antitumorale.

I bioritmi epifisari sembrano controllare anche il tono dell’umore, l’equilibrio ormonale, l’equilibrio immunitario ed avere un’azione antistress e antiossidante. 

Infine, l’epifisi è strettamente collegata alla percezione di sé, alla capacità di auto-riconoscimento rispetto al mondo circostante.

La melatonina ha un effetto inibitorio sulla secrezione di Gn-RH e delle gonadotropine. Un deficit di secrezione della melatonina o l’epifisiectomia o il ca. epifisario in età pre-puberale causa l’insorgenza della pubertà precoce mentre in età adulta si accompagna ad ipergonadotropinemia.

Inoltre la melatonina agisce sui melanociti in antagonismo con l’intermedina secreta dalla pars intermedia ipofisaria. 

La somministrazione di melatonina deve essere effettuata sempre alla stessa ora e almeno 2 ore prima di coricarsi perchè occorre dare all’organismo il tempo necessario di assimilare la melatonina ingerita.

Jet lag ed ormoni: I disturbi del sonno sono legati ad uno squilibrio nella secrezione di melatonina. I disturbi psicofisici (che dipendono dai ritmi circadiani) sono provocati da uno squilibrio nel ritmo di secrezione del cortisolo, prodotto dalle ghiandole surrenali, che reagisce per adattarsi alle situazioni esterne stressanti, come il cambio di fuso orario. A causa del jet lag, i livelli di cortisolo in circolo tendono a permanere al di sopra della normalità per qualche giorno. In condizioni normali, il cortisolo viene abitualmente secreto 2-3 volte in più al mattino rispetto al tardo pomeriggio.

La gravità delle manifestazioni del Jet lag può essere variabile e dipende da:

  • Numero di fusi orari attraversati: la probabilità di sviluppare il Jet lag aumenta proporzionalmente con il numero di meridiani attraversati.
  • Direzione del volo: il Jet lag si verifica solo in caso di voli trasversali, da ovest verso est e viceversa, e non quando si viaggia lungo lo stesso meridiano (nord-sud). Il disturbo si può avvertire maggiormente se si viaggia verso est, perché si “perdono” ore. Il problema del Jet lag è particolarmente pronunciato per i piloti di linea, gli equipaggi e chi viaggia con una certa frequenza. Le compagnie aeree hanno regolamenti volti a combattere la stanchezza dei piloti, causata da Jet lag.
  • Ora di partenza e di arrivo.
  • Fattori ambientali: la ridotta umidificazione dell’ambiente durante il viaggio aereo e la limitazione dei movimenti per periodi prolungati possono favorire la comparsa di alcuni sintomi del Jet lag.
  • Suscettibilità individuale: età, sesso e condizioni di stress.

Durante il viaggio, soprattutto se è molto lungo, è consigliabile cercare di riposare il più possibile, consumare pasti leggeri, bere molta acqua ed evitare il consumo di alcolici o bevande quali tè o caffè.

Farmaci

Prima di intervenire con un trattamento di tipo farmacologico, si potrebbero adottare dei piccoli accorgimenti (sia prima, sia durante il viaggio) per cercare di prevenire – o perlomeno limitare – i sintomi indotti dal jet lag.
Prima del viaggio si può cercare – se possibile – di avvicinare leggermente i propri ritmi di sonno e gli orari dei pasti a quelli che si seguiranno una volta giunti nella località di destinazione.
Durante il viaggio, invece – soprattutto se è molto lungo – è consigliabile cercare di riposare il più possibile, consumare pasti leggeri, bere molta acqua ed evitare il consumo di alcolici o bevande quali tè o caffè.
Nel caso in cui gli spostamenti fra diversi fusi orari siano frequenti e/o nel caso in cui il jet lag sia percepito come un disturbo molto limitante, allora si può pensare di intervenire con un trattamento farmacologico. Quest’ultimo, generalmente, è mirato a contrastare i disturbi del sonno provocati dallo stesso jet lag.
I farmaci che si possono impiegare per il trattamento del jet lag sono benzodiazepine a breve durata d’azione e i farmaci simil-benzodiazepinici. La benzodiazepina maggiormente usata è il triazolam (Halcion®). Questa benzodiazepina possiede indicazioni terapeutiche specifiche per il trattamento occasionale e a breve termine dell’insonnia. La dose di farmaco solitamente impiegata nei pazienti adulti è di 125-250 microgrammi di principio attivo al giorno, da assumersi per via orale appena prima di coricarsi.

Inoltre, anche l’assunzione di melatonina in piccole dosi potrebbe essere utile nel contrastare il fenomeno del jet lag, soprattutto quando si attraversano molti fusi orari.
Infine, in alcuni casi, si può far ricorso alla fototerapia per ristabilire il corretto ritmo sonno-veglia.

Effetti collaterali della somministrazione di melatonina:   la somministrazione di melatonina può dare sonnolenza durante il giorno successivo, tachicardia e depressione, vertigini e irritabilità, iperglicemia e diminuzione dei fattori della coagulazione ematica.

E’ controindicata in gravidanza, allattamento, in età pediatrica e per tutti coloro che devono guidare auto o utilizzare strumenti precisione nelle 4 ore successive all’assunzione del farmaco.

Gli anticoncezionali estro-progestinici contribuiscono ad aumentare la secrezione di melatonina.

 

Bibliografia:

  1. Luciano Fonzi, Anatomia Funzionale e Clinica dello Splancnocranio, Ed. Edi Ermes, ISBN 88-7051-238-x
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  7. L. Testut e A. Latarjet, Trattato di Anatomia Umana, UTET, Torino, 1966,Vol VI: 503-556.
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  10. Philip Felig, John D. Baxter, Lawrence A. Frohman, Endocrinologia e metabolismo, a cura di A. Pinchera, G. Faglia, S. Filetti et al., 3ª ed., Milano, McGraw-Hill Italia, 1997, 
  11. Giovanni M. Pontieri, Paola Allavena et al., Patologia generale, 3ª ed., Padova, Piccin, 2005,
  12. Giuseppe Anastasi et al., Trattato di anatomia umana, 4ª ed., Milano, edi.ermes, 2006, 
  13. Pasquale Rosati, Roberto Colombo, Nadir Maraldi, Istologia, 5ª ed., Milano, edi.ermes, 2006, 

 

Anatomia, Endocrinologia

Ipotalamo

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L’ipotalamo è un organo diencefalico situato nella zona centrale interna ai due emisferi cerebrali, corrispondente al pavimento e alla parte inferiore delle pareti del terzo ventricolo. Ne fanno parte: il chiasma ottico, il tuber cinereum, i due corpi mammillari e il peduncolo.  L’ipotalamo è formato da cellule della sostanza grigia raggruppate in nuclei, divisi in tre gruppi: anteriore, intermedio e posteriore. L’ipotalamo è collegato alla corteccia cerebrale, ai centri del telencefalo, al talamo, all’epitalamo, al mesencefalo e al bulbo.

 

Le dimensioni dell’ipotalamo sono  1,5 cm  di altezza e 1,3 cm di larghezza; il peso è di circa 2,5 gr. L’ipotalamo è limitato anteriormente dalla lamina terminale, posteriormente del margine posteriore dei corpi mammillari; in basso termina con il tuber cinereum dal cui centro sporge l’infundibolo ipofisario, riccamente vascolarizzato, che collega ipotalamo e ipofisi formando il cosiddetto asse ipotalamo-ipofisario. 

Lateralmente i margini sono mal definiti anche se la capsula interna forma un limite approssimativo.

Tuttavia questi confini topografici sono approssimativi e molti sistemi funzionalmente vicini attraversano molte delle strutture ipotalamiche rendendo difficile l’esatta dissezione anatomica e identificazione precisa.

CONTROLLO SULLE FUNZIONI IPOFISARIE – per il controllo completo che esercita sull’attività dell’ipofisi. viene considerata un organo endocrino fondamentale. Gli assoni che originano dai neuroni ipotalamici  peptidergici e aminergici formano il fascio tubero-infundibulare che termina in parte nell’eminenza mediana del tuber cinereum, nella parte prossimale del peduncolo ipofisario dove ACTH, Gn-RH, GH-RH, HPRL-RH, CRT e TSH vengono secreti, immessi nel circolo portale e riversati nel parenchima dell’adenoipofisi. Una parte degli assoni invece penetra nell’ipofisi posteriore  e nel parenchima dell’ipofisi posteriore dove depositano ADH e ossitocina che vengono poi trasportati in circolo agendo in particolare sui surreni (ADH),  sugli acini delle mammelle e sul miometrio (OT).
CONTROLLO SUL SISTEMA NERVOSO AUTONOMO – L’ipotalamo attraverso il nucleo anteriore e il nucleo preottico riesce a stimolare il sistema nervoso parasimpatico, generando bradicardia, incremento della salivazione e della sudorazione e ipotensione arteriosa. 
Invece la stimolazione del nucleo ventromediale genera una reazione difensiva combatti o fuggi” (fight or flight response)  mediata dall’ipertono del sistema nervoso simpatico e ipersecrezione di adrenalina, dalla midollare del surrene e dai gangli del sistema nervoso simpatico, con aumento della frequenza e della gittata cardiaca, aumento della pressione arteriosa, deviazione del flusso sanguigno verso i muscoli, il fegato, il miocardio e il cervello; aumento della glicemia, diminuita motilità intestinale e diminuito apporto ematico intestinale.

CONTROLLO DELLE FUNZIONI VEGETATIVE – l’ipotalamo regola le principali funzioni vegetative del nostro organismo e controlla vari fenomeni della vita istintiva, l’omeostasi biologica e le emozioni fornendo al connotato emotivo il sostegno neurovegetativo in stretta correlazione con il sistema limbico di cui fa parte insieme a talamo, ippocampo, corteccia cingolata e neocorteccia.
L’ipotalamo controlla il comportamento sessuale e la fisiologia della riproduzione. il bilancio idro-salino, il senso di fame e di sete (ADH).
Controllo del il ritmo sonno/veglia, o ritmo circadiano, attraverso il nucleo sovrachiasmatico a sua volta modulato dalle sensazioni della luce ambientale trasmesse dal n. ottico.

 

Nuclei ipotalamici – La componente cellulare dell’ipotalamo è rappresentata da neuroni di varie dimensioni raggruppati in nuclei a volte mal definiti o dispersi nel tessuto nervoso.  I neuroni più grandi (magnocellulari) formano i nuclei sopraottico e paraventricolare; gli assoni di queste cellule formano parte del peduncolo ipofisario e terminano (la maggior parte ma non esclusivamente) nel processo infundibulare dell’ipofisi. Una seconda popolazione di neuroni, più piccoli, sono dispersi in tutto l’ipotalamo. I limiti di questi nuclei sono meno definiti rispetto ai precedenti, il loro numero e la loro nomenclatura è pertanto spesso non univoco.

I nuclei ipotalamici possono essere raggruppati in 3 gruppi principali:

  1. gruppo anteriore: comprende i nuclei sopraottico, paraventricolare e preottico;
  2. gruppo intermedio: in esso, prendendo come riferimento un piano sagittale passante per la colonna del fornice, possiamo distinguere una regione mediale con i nuclei ventromediale, dorsomediale e arcuato, il quale si estende nell’eminenza mediana) e una regione  laterale:nucleo ipotalamico laterale e tuberali laterali;
  3. gruppo posteriore: comprende i corpi mammillari nei quali si distinguono i nuclei mammillari mediale, laterale e intermedio, e i nuclei ipotalamici posteriori.

Funzionalmente possiamo raggruppare i nuclei ipotalamici in nuclei con neuroni magnocellulari  e parocellulari. I primi (NPV e NSO) secernono ossitocina e vasopressina (o ADH) che verranno “rilasciati” nell’ipofisi posteriore e quindi immessi nel circolo sistemico.

I nuclei con neuroni parvicellulari secernono Gn-RH, TRH, HPRL-RH, GH-RH, CRF (corticotropin releasing factor).  Tutti questi ormoni verranno veicolati tramite il sistema portale ipofisario all’adenoipofisi per stimolare rispettivamente la secrezione di gonadotropine, TSH, prolattina, GH, ACTH.

IPOTALAMO E SISTEMA IMMUNITARIO – Il sistema immnunitario, riconosciuti gli stimoli antigenici, non cognitivi, non soltanto elabora le risposte di difesa relative (produzione di anticorpi e sostanze citotossiche) ma, attraverso la produzione di particolari sostanze  come le citochine ed altri peptidi contatta l’asse ipotalamo-ipofisario e lo stimola alla produzione dei relativi ormoni che a loro volta, attraverso le ghiandole endocrine periferiche modulano la risposta immunitaria (1).

Che il Sistema Nervoso Centrale possa influenzare la risposta immunitaria è largamente dimostrato. Lesioni dell’ipotalamo anteriore ad es. modificano l’asma; i ratti con deficienza ereditaria di CRH, che come è noto regola la secrezione di ACTH, sono più vulnerabili ai processi infiammatori inclusa l’artrite e l’encefalite autoimmune. Le modificazioni della funzione immunitaria dopo alterazioni del sistema nervoso centrale suggeriscono che la immunocompetenza possa essere regolata dal cervello. Sembra, ad esempio, che i ragazzi mancini e dislettici abbiano una maggiore incidenza di malattie autoimmuni.

Il sistema nervoso può modulare il sistema immunitario in  molti modi. Ciascuno degli ormoni dell’ipofisi anteriore è controllato dall’ipotalamo e la loro secrezione può essere influenzata da stimoli di origine sopra-ipotalamica come ad esempio il ritmo del sonno e stimoli fisici ed emozionali. D’altra parte ciascuno di questi ormoni ha un effetto, diretto o indiretto, sulla risposta immunitaria attraverso la secrezione delle rispettive ghiandole dipendenti. Il più convincente esempio di neuro-immuno-modulazione è l’attivazione della secrezione adrenocorticale che si verifica in risposta a stimoli antigenici o infiammatori. Le cellule immunocompetenti sono coinvolte dall’ormone dell’accrescimento e dalla prolattina. I recettori del GH sono presenti sui linfociti; gli animali deficitari di GH hanno atrofia del timo e sono immunodeficienti ed inoltre la immunodeficienza si corregge in seguito al trattamento con GH. La prolattina, oltre ad essere un essenziale fattore di accrescimento in una linea di cellule linfoidi, si lega a specifici recettori di varie classi di linfociti e ne stimola  la secrezione di citokine. La ciclosporina, una sostanza immunosoppressiva, lega i recettori della prolattina. Il trattamento con bromocriptina, sostanza che inibisce la secrezione di prolattina, migliora l’encefalite sperimentale autoimmune e, limitatamente agli studi condotti nell’uomo, migliora varie malattie autoimmuni incluse la psoriasi, l’iridociclite e l’irite. Gli estrogeni secreti dall’ovaio aumentano l’incidenza delle malattie autoimmuni.

Una seconda via di regolazione nervosa della funzione immunitaria è quella che si realizza attraverso il sistema nervoso simpatico mediante liberazione di catecolamine a livello delle terminazioni nervose autonomiche e della midollare del surrene. L’attivazione del sistema nervoso simpatico o l’iniezione di adrenalina causa leucocitosi, linfopenia (per sequestro) e inibizione dell’attività delle cellule natural-killer. I principali organi inmmunoregolatori (linfonodi, timo, milza e placche intestinali di Peyer ) sono abbondantemente innervate da fibre del sistema autonomico e la immunosoppressione periferica indotta dall’iniezione intracerebroventricolare di CRH è parzialmente inibita dal blocco autonomico periferico.

I neuroni sensitivi contengono una varietà di neurotrasmettitori e neuropeptidi che possono influenzare la funzione linfocitaria, la sostanza P, il polipetdine intestinale vasoattivo (VIP), l’angiotensina II, la somatostatina ed infine il peptide calcitonina gene-correlato. Il timo secerne anche molti peptidi immunoregolatori  e la secrezione di alcuni di essi è direttamente regolata dal sistema nervoso autonomico (o indirettamente attraverso gli ormoni ipofisari). La sostanza P e la sostanza K, secrete dalle terminazioni delle vie afferenti sensitive, stimolano le cellule immunocompetenti a secernere le citochine infiammatorie.

L’integrazione, a livello ipotalamico, di stimoli provenienti dal sistema nervoso, da quello endocrino e da quello immunitario è dunque evidente : l’ipotalamo è il crocevia attraverso il quale gli stimoli cognitivi possono influenzare vari aspetti della patologia internistica (manifestazioni vegetative, patologia tiroidea, funzioni genitale, l’apparato cardiovascolare, la coagulazione, la trombolisi, la malattia ulcerosa, l’asma bronchiale, le mesenchimopatie reattive, ecc.).

Comunque, durante la fase acuta della risposta agli stimoli endogeni, le citochine, Il-1, IFN-gamma , TNF-alfa, e Il-6, contribuiscono a stimolare le cellule neurosecretrici ipotalamiche.

Patologia ipotalamica
L’ipotalamo può essere sede di tumori, di difetti di sviluppo embriologico e può essere coinvolto nei traumi cranici, nel colpo di calore, negli stati tossici, nell’alcolismo e in alcune patologie infettive. In genere la sua lesione determina il cointeressamento del diencefalo e dell’ipofisi. È pertanto eccezionale osservare sindromi ipotalamiche pure. Tra i sintomi di sofferenza ipotalamica si segnalano: i disturbi del ricambio idrico, sotto forma di sete intollerabile con esagerata assunzione di liquidi (polidipsia) e contemporaneo aumento della secrezione urinaria (poliuria: da 5-10 fino a 40 l al giorno); l’ipertermia non accompagnata da variazioni del polso e del respiro in un quadro di relativo benessere; l’alterazione delle singole funzioni dell’ipofisi (di solito nel senso della carenza, ma in quello di eccesso nel caso della prolattina) e quindi delle ghiandole bersaglio (ipogonadismo, nella maggior parte dei casi).

Bibliografia

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PMA

Iperstimolazione ovarica (COH) in pazienti endometriosiche

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Iperstimolazione ovarica controllata (COH) nelle pazienti endometriosiche: i protocolli che ottengono i migliori risultati in termini di numero di follicoli maturi, percentuali di fertilizzazione e pregnancy rate sono i protocolli lunghi, gli  stessi previsti per le pazienti “high responders”.

Le pazienti sottoposte a cicli IVF sono classificate “High Responders” se, in corso di iperstimolazione ovarica controllata (COH), sviluppano >10 follicoli maturi/ovaio e/o presentano un picco di estradiolo sierico >100 pg/ml per follicolo maturo con picchi di E2 >1800 pg/ml  (1). In genere si tratta di donne <35 anni con BMI <20 Kg/m2FSH basale <9 mUI/ml e quasi tutte le pazienti endometriosiche e/o affette da PCOS. Le pazienti high responders rappresentano il 15% circa delle pazienti FIV.

PROTOCOLLI COH CONSIGLIATI PER PAZIENTI ENDOMETRIOSICHE:

1) Antagonist/Agonist Protocol:costituisce il protocollo di iperstimolazione ovarica controllata (COH) gold standard per le pazienti endometriosiche in cicli ART. Prevede la somministrazione dell’antagonista (Cetrotide® o Orgalutran® fl 0.25 mg) dal 1° giorno di stimolazione, contemporaneamente alle gonadotropine e fino alla maturazione follicolare desiderata. Come trigger dell’ovulazione si utilizzano gli agonisti in sostituzione dell’HCG. L’effetto flare-up dell’agonista induce il desiderato surge dell’LH  e nello stesso tempo protegge dal rischio di iperstimolazione ovarica severa (OHSS) che potrebbe facilmente sopravvenire per l’azione dell’HCG sui follicoli più piccoli sfuggiti al pick-up. Utilizzando questo protocollo abbiamo ottenuto una percentuale di gravidanze cliniche del 40% e OHSS 0%.

2) Agonist Long Protocol:  protocollo di più semplice esecuzione con ottima risposta ovulatoria, molto utilizzato per le pz. high responders. Prevede  l’uso di Gn-RH-a in forma depot (Gonapeptyl, Decapeptyl, Enantone fl 3.75 mg) somministrato al 21° giorno del ciclo precedente, somministrazione di r-FSH 150 UI/die dal 2° al 7° giorno del ciclo, r-FSH in dosi personalizzate dall’8° giorno del ciclo, eventale LH-added se valori di LH <10 UI/ml, fino ad almeno 2 follicoli >18 mm, HCG 10.000 UI come trigger ovulatorio. Si ottengono migliori risultati in termini di numero di ovociti recuperati e un consumo minore di fiale di gonadotropine ma è gravato da un maggior rischio di OHSS.

3) Step Down Protocol: si inizia con r-FSH 225 UI dal 2° giorno per 5 giorni e quindi si riduce la quantità di gonadotropine in relazione alla crescita follicolare e al dosaggio dell’estradiolo; antagonista dal 2° giorno per evitare un precoce surge di LH. Si aggiunge Doxiciclina (Bassado® cpr 100 mg) 80 mg/Kg/die per contrastare l’iperpermeabilità vascolare ed edema interstiziale (fattori importanti nell’etiopatogenesi della OHSS) provocati dall’azione di istamina e interleuchina-2 (2). La supplementazione luteale è sempre effettuata con progesterone.

4) Mild Protocol: le gonadotropine vengono somministrate a basse dosi (r-FSH 75-150 UI/die) o per un breve periodo di tempo (dal 2° al 7-8° giorno) in associazione ad antagonista. Questo protocollo gode della compliance delle pazienti, è poco costoso, a basso rischio di OHSS ed una buona sincronizzazione della crescita follicolare.

5) Coasting (withholding gonadotrophins): blocco della somministrazione delle gonadotropine per 3 giorni, mentre continua la somministrazione di analoghi o antagonisti, in modo da far scendere il livello sierico di E2 al di sotto di 3.000 pg/ml. Il giorno di inizio del coasting è  collegato alla soglia dell’estradiolo: 3.800 pg/ml. Un blocco della somministrazione delle gonadotropine per 3 giorni non danneggia la CFM e il Pregnancy rate (3). Un coasting di durata superiore ai 3 giorni non ha effetti negativi sulle percentuali di fertilizzazione e sullo sviluppo degli embrioni ma produce una diminuzione del numero di ovociti ed una  eccessiva  (<1.8 mm) riduzione del thickness endometriale  e ciò comporta una ridotta percentuale di annidamento rispetto alle pz. con coasting <4 giorni  (12%  vs. 35%) (4-6).

6) Ganirelix Salvage: protocollo di emergenza che consiste nella sospensione delle gonadotropine e somministrazione di antagonista (Cetrotide o Orgalutran 0.25 mg/die; Ganirelix in USA) nei casi in cui la concentrazione plasmatica di  E2 è >4.000  pg/ml e fino a che quest’ultima scenda sotto i 3.000 pg/ml. Permette di evitare la cancellazione del ciclo in moltissimi casi in cui le altre opzioni sono inutili o dannose (7,8).

7) LH added: la somministrazione di r-LH 37,5 o 75 UI/die (Luveris® fl 75 UI) dal 7° giorno di stimolazione è da considerare nei protocolli di CFM in cui si utilizzano  r-FSH  con agonisti e/o antagonisti, nelle pazienti >35 anni, nelle pz. con risposta inadeguata alla stimolazione ovarica, nelle pz. con polimorfismo dell’LH  ed in quelle con amenorrea ipotalamica (WHO II) (10).

In queste pazienti i livelli sierici di LH sono ridottissimi (<1 mUI/ml). L’LH è essenziale nella fase midfollicolare per l’ottimale sviluppo follicolare (11-13)  e per la normale decidualizzazione della mucosa endometriale. Anche per l’LH come per l’FSH esiste un livello minimo (“threshold”) ed un tetto ottimale oltre il quale si osservano effetti deleteri sulla qualità ovocitataria (“cieling effect”) ed occorre destreggiarsi per raggiungere il miglior outcome ovocitario e gravidico. Le percentuali di annidamento si abbassano di molto utilizzando gli antagonisti (14).  Confrontando i protocolli agonist low-dose long-protocol + r-FSH 150 UI dal 2° giorno del ciclo (gruppo A), r-FSH + Luveris 37,5 UI/die dal 7° giorno di stimolazione (gruppo B) e r-FSH + Luveris 75 UI/die (gruppo C) Campbell e Coll. hanno riportato percentuali di annidamento per embrione trasferito del 9%, 11% e 16% rispettivamente e percentuali di gravidanze cliniche rispettivamente del 19%,  23% e 31% (15).

 Non ci sono differenze significative di numero di ovociti recuperati, percentuali di fertilizzazione degli ovociti fra i cicli LH-added e non; si osserva invece una maggiore incidenza di embrioni di migliore qualità (grado I e II) nei cicli LH-added (15).

La decisione di iniziare la somministrazione di r-LH dal 7° giorno è basata sulla teoria delle “2 cellule-2 gonadotropine” che comprende il passaggio dalla semplce stimolazione della granulosa nelle fasi follicolari precoci alla stimolazione combinata FSH-LH resa possibile nella fase mid-follicolare per l’acquisizione dei recettori per LH da parte delle cellule della granulosa (16). Questa fase corrisponde approssimativamente al giorno in cui il follicolo raggiunge un diametro medio di 10 mm. Le dosi di FSH a questo punto (follicolo leader di 10 mm) vengono conservate, ridotte o aumentate in relazione alla crescita quotidiana del follicolo e ai livelli sierici di estradiolo ma le dosi di r-LH restano inalterate, ad ulteriore dimostrazione dell’importanza di elevati valori di LH nelle fasi finali di crescita follicolare (11-18).

L’European Recombinant Human LH Study Group in studi randomizzati ha dimostrato che l’LH-added non induce surge di LH, è esente da reazioni immunologiche ed è ben tollerato in dosi da 25 a 225 UI/die (17).

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