Endometriosi

Endometriosi terapia medica

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Ultimo aggiornamento 02/07/2020   22:07:21
TERAPIA MEDICA DELL’ENDOMETRIOSI:
  • in considerazione della complessità degli eventi eziopatogenetici che stanno alla base della patologia endometriosica, la terapia mira ad interrompere l’aggravamento della patologia e soprattutto a controllare il dolore.
  • Trova  indicazione nelle forme lievi e moderate, I° e II° tipo della classificazione dell’ASF-r (American Society Fertility) (1) e prima e dopo la terapia chirurgica.
  • Si basa sull’utilizzo di presidi terapeutici capaci di indurre (provvisoriamente) atrofizzazione del tessuto endometriale ectopico. 
Data la loro miglior tollerabilità e il minor impatto metabolico rispetto ai GnRH agonisti e al danazolo, i progestinici ed i contraccettivi orali combinati ciclici o in continua sono considerati la terapia di prima scelta nel trattamento dell’endometriosi, anche come strategia per evitare la chirurgia. L’obiettivo della terapia medica con E-P è quello di agire sull’ambiente endocrino nel tentativo di renderlo ostile alla manifestazione della malattia. Questo è possibile allorché venga indotta una alterazione ormonale che determini un quadro di pseudo-gravidanza o di pseudo-menopausa o di anovulazione cronica (1,2).
La terapia con agonisti del GnRH o con danazolo, seppur ugualmente efficace, è da considerarsi come trattamento di seconda linea a causa degli effetti collaterali. 
La terapia medica deve essere intesa come sintomatica e non citoriduttiva, poiché le lesioni  non scompaiono e, per qualsiasi durata della terapia, riprendono la loro attività metabolica alla sua sospensione (4-6). 
Non vi è alcun effetto favorevole di qualsiasi terapia medica per l’infertilità associata all’endometriosi (7-10).

 

I. PROGESTINICI – Riconoscendo agli estrogeni una prevalente responsabilitò nel mantenimento della patologia (2,3),  ed essendo stati evidenziati recettori per gli estrogeni e per il progesteronela terapia si avvale soprattutto di farmaci progestino-simili in grado di indurre ipotrofia dell’endometrio ectopico. Sfortunatamente nelle pazienti endometriosiche risulta diminuito il numero e la funzionalità dei recettori del progesterone di tipo β, cioè l’isoforma interessata al 90% della capacità funzionale del progesterone  (11-13).

Farmaci progestinici attualmente in commercio: 

  • Medrossiprogesterone acetato, MAP (Depoprovera® cpr 100, 200, 400 mg, fl 50 mg, 150 mg, Farlutal® cpr 10, 20, 250, 500, 1000 mg, fiale 1 gr, Provera G® cpr 5 mg, 10 m):

Effetti collaterali comuni della terapia con progestinici:

  1. Aumento del senso di fame. È l’effetto collaterale più comune. Un regime dietetico adeguato può servire a limitarne le conseguenze.
  2. Nausea –  A volte può comparire nel corso delle prime settimane di trattamento con il MAP. La nausea scompare spesso spontaneamente, ma se persiste può essere trattata con efficacia con i farmaci antiemetici: metoclopramide (Plasil® cpr), clorpromazina (Largactil® cpr).
  3. Ritenzione di liquidi:   gambe e caviglie si presentano edematose. Questo fenomeno scompare lentamente alla conclusione del trattamento.
  4. Sanguinamento vaginale. Un leggero sanguinamento vaginale (spotting) è possibile durante il trattamento con il MAP. Al termine del trattamento si potrebbe presentare un sanguinamento più abbondante, simile a una mestruazione.
  5. Crampi muscolari. Generalmente si presentano in forma lieve; se creano dolore persistente, può essere utile assumere un antinfiammatorio (Enantyum® cpr).

II. Noretisterone  derivato progestinico, commercializzato con il nome di Primolut-Nor® cpr 10 mg, induce inibizione ipofisaria di FSH, conseguente ipoestrogenemia e atrofizzazione endometriale.  Il dosaggio medio è di 5 mg/die per 10 gg/ciclo; il  dosaggio può essere incrementato di 2,5 mg/die (14,15),

III. Danazolo  (Danatrol cps  200 mg)  blocca l’espressione del citocromo P450 aromatasi che permette la trasformazione degli androgeni in estrogeni. Inoltre blocca il release di Gn-RH ipotalamico.  Commercializzato agli inizi degli anni ’70 con la specifica indicazione dell’endometriosi, è rimasto a lungo il farmaco di riferimento.
È in grado di indurre un clima ipoestrogenico- iperandrogenico altamente ostile all’endometriosi. Il dosaggio raccomandato è di 600-800 mg/die. Dosaggi inferiori sono risultati meglio tollerati ma meno efficaci
Presenta importanti effetti collaterali legati all’iperandrogenismo e all’azione sul metabolismo lipidico che ne riducono molto la tollerabilità (16-19).

IV.  Letrozolo (Femara® cpr 2.5 mg): un inibitore non steroideo  di seconda generazione dell’aromatasi, capace di inibire del 90-99% la sintesi degli estrogeni. 

Utilizzato per il trattamento adiuvante del carcinoma mammario in fase precoce in donne in postmenopausa con stato recettoriale ormonale positivo dopo trattamento adiuvante standard con tamoxifene.

La terapia con letrozolo è indicata, in associazione con per il noretisterone, soprattutto per alleviare la sintomatologia dolorosa nella localizzazione endometriosica nel setto retto-vaginale; ma ci sono dubbi sulla reale diminuzione delle lesioni stesse e la sintomatologia dolorosa ricompare dopo la sospensione della terapia.

Controindicato in gravidanza, allattamento e in pazienti allergici, nefropatici ed epatopatici. Effetti collaterali: demineralizzazione ossea, hot flashes, artralgia, facile stancabilità (20-22).

IV. Dienogest – Nel 2013 è stato introdotto in commercio dalla Bayer un nuovo progestinico (8-12), il Dienogest commercializzato come Visanne® 28 cpr 2 mg.  Recentemente il dienogest è anche commercializzato in associazione a etinilestradiolo (Aglae 28 cpr Dienogest 2 mg + EE 0.03 mg). Il Dienogest è un farmaco androgenico ma con una attività anti-estrogenica corrispondente a circa un terzo dell’attività del ciproterone acetato. Dienogest, malgrado la sua debole affinità per i recettori del progesterone, si lega ali recettori del progesterone presenti nell’utero umano producendo un forte effetto progestinico in vivo. Dienogest non presenta attività androgena, mineralcorticoide e glucocorticoide significativo in vivo. Meccanismo d’azione: Agisce sull’endometriosi, riducendo la produzione endogena di estradiolo e inibendo così gli effetti trofici dell’estradiolo sull’endometrio sia eutopico che ectopico. Somministrato senza interruzioni, il dienogest genera un ambiente endocrino iperprogestogenico e ipo-estrogenico, causando decidualizzazione iniziale seguita da atrofia del tessuto endometriale e delle lesioni endometriosiche e diminuzione del dolore in una percentuale del 50-75%  dopo 6 mesi di terapia.  Diversamente dagli analoghi, non sembra esserci diminuzione della densità ossea nè varazioni a carico del profilo lipidico ed epatico.  Effetti collaterali di Aglae: menometrorragia, spotting intermestruale. (23-44).

V. SPIRALI AL PROGESTERONE: 

È stato ipotizzato che la riduzione del dolore indotta dal GNL-IUS nelle donne con endometriosi possa essere mediata da una diminuzione dell’apporto vascolare alle strutture contenute nel bacino con diminuzione della congestione pelvica. All’esame doppler l’indice di pulsatilità dell’arteria uterina in epoca midle-luteale è aumentato da un valore di pre-trattamento di 2,28 ± 0,48 a 2,70 ± 0,67 dopo 3 mesi di utilizzo di GNL-IUS. Il flusso subendometriale nelle arterie spirali è significativamente ridotto nei soggetti del gruppo GNL-IUS e in nessuno dei gruppo IUS rame. In conclusione sembra che la riduzione del sanguinamento uterino sperimentata dagli utenti di GNL-IUS può essere principalmente dovuta a un effetto progestazionale locale caratterizzato da parziale blocco dell’ovulazione, marcata riduzione del flusso sanguigno dell’arterie spirali, atrofizzazione endometriale associato al normale flusso sanguigno sistemico (45,50).In numerosi studi è stata dimostrata l’efficacia su dismenorrea ed endometriosi.

La quantità di sangue mestruale diminuisce drasticamente dopo tre o più mesi di utilizzo. Circa il 20% delle donne smette di avere periodi dopo un anno di utilizzo di IUD-NGL.

Effetti collaterali IUD-NGL:

  • di tipo metabolico (aumento ponderale, acne, seborrea, mastodinia) che testimoniano un significativo assorbimento uterino del farmaco
  • ansia, disturbi dell’umore. 
  • dolore pelvico, tensione addomino-pelvica 
  • deve essere usato con cautela nelle donne con malattie cardiache congenite o patologie delle valvole cardiache a rischio di endocardite batterica. Queste pazienti devono essere sottoposte a profilassi antibiotica al momento dell’inserimento e della rimozione del dispositivo intrauterino. 
  • Nelle pazienti diabetiche che utilizzano Mirena, si deve tenere sotto controllo la glicemia. Tuttavia, non è generalmente necessario modificare la terapia antidiabetica.
  • Sanguinamenti irregolari possono mascherare alcuni sintomi e segni di polipi o cancro dell’endometrio ed in questi casi bisogna prendere in considerazione le necessarie misure diagnostiche.
  • IUD  GNL non è il metodo di prima scelta né per le donne giovani nullipare, né per le donne in postmenopausa con avanzata atrofia uterina.
  • Espulsione – Le contrazioni muscolari dell’utero durante le mestruazioni possono qualche volta spostare il dispositivo dalla sua sede o provocarne l’espulsione. I possibili sintomi sono dolore e sanguinamento anormale (AUB) (51-55).
  • Perforazione uterina: quasi sempre avviene durante l’applicazione. La paziente lamenta dolore trafittivo, metrorragia anomale (AUB) e dopo poco tempo, ipertermia. L’USG permette agevolmente la diagnosi.
  • GEU:  Nelle utilizzatrici di IUD-NGL il rischio di una gravidanza ectopica, è basso a seguito della ridotta probabilità complessiva di gravidanza ma più elevato ripetto alla popolazione controllo.

 Mirena:   IUD a forma di T con serbatoio allocato nel braccio verticale dotato di serbatoio contenente levonorgestrel  rilasciato in dose di 20 μg/die che si riduce a circa 18 μg/24 h dopo 1 anno e a 10 μg/24 h dopo 5.  Scadenza: 5 anni. 

Jaydess microspirale al progesterone a forma di T – Nel braccio trasversale è posto un serbatoio contenente 13.5 mg di levonorgestrel che rilascia 20 μg/die di levonorgestrel (GNL). La sua efficacia è garantita per 3 anni.

 Kyleena –  serbatoio posto nel braccio verticale e contenente  19.5  mg di levonorgestrel che rilascia 20 μg/die di levonorgestrel (GNL). Scadenza: 5 anni.

                    IUD-NGL – alcuni prodotti commerciali

VI.  Analoghi del Gn-RH long-acting (Leuprorelina: Enantone® fl im  3.75 mg e 11.25 mg) con iniezioni mensili o  trimestrali per 3 mesi; Goserelin (Zoladex fl sc 3.6 mg, 10.8 mg) per iniezione sottocutanea  a livello della parete addominale; Triptorelina (Decapeptyl® fl im 3.75 mg, 11.25 mg) (37). Gli analoghi bloccano l’espressione del citocromo P450 aromatasi che permette la trasformazione degli androgeni in estrogeni. Inoltre essi bloccano il release di Gn-RH ipotalamico dopo un breve periodo di flare-up (8,9). In tal modo bloccano la secrezione di estrogeni inducendo così atrofizzazione del tessuto endometriale uterino ed ectopico.

Gli analoghi possono presentare effetti collaterali da deprivazione estrogenica (menopausa iatrogena) come vampate di calore, irritabilità, depressione, insonnia, cefalee, demineralizzazione ossea. Per rimediare a questi effetti negativi è stata proposta una “add-back therapy” (38-39) cioè una contemporanea somministrazione di estrogeni.  Tuttavia, nonostante l’importante e imprescindibile attività terapeutica, gli estrogeni in generale e l’estradiolo in primis, presentano un intensa attività inducente nei confronti delle cellule endometriali con iperplasia endometriale e aumentato rischio di carcinoma endometriale (56-59).

VIII. Integratori– i presidi terapeutici antistress e antiossidanti sono utilizzati come terapia complementare. La melatonina (Melatonina cpr 3, 5 mg, Melamil® gocce sublinguali) esercita un effetto inibitorio sulla secrezione di Gn-RH e delle gonadotropine. Un deficit di secrezione della melatonina o l’epifisiectomia in età pre-puberale causa l’insorgenza della pubertà precoce mentre in età adulta si accompagna ad ipergonadotropinemia.  La melatonina inoltre possiede un elevato potere antiossidante; I radicali liberi sono importanti markers delle lesioni endometriosiche. Essi aggravano la patologia endometriosica attivando le citochine pro-infiammatorie (60,61).

IX. Immunomodulatori: agiscono direttamente sulla componente immunologica della malattia e dovrebbero rallentare per lungo tempo l’evoluzione della malattia. Gli studi però sono ancora controversi e troppi sono ancora gli aspetti oscuri della patogenesi dell’endometriosi per avere un target specifico.

 X. Melatonina –  Oltre a migliorare il sonno, la melatonina possiede proprietà anti-infiammatorie e antiossidanti, per tale motivo è efficace nel combattere l’endometriosi favorita invece dalla presenza di radicali liberi (60,61).

XI In fase sperimentale sono farmaci anti-TNFα, inibitori delle Metalloproteasi e anti-VEGF (Vascular Endothelial cell Growth Factor). Tali sostanze iniettate in circolo si legano alla proteina Fltl recettore naturale del VEGF endogeno e quindi esercitano la loro azione con meccanismo di competizione recettoriale (62-64).

E’ stata dimostrata una relazione dose-risposta nella terapia anti-VEGF (65).

Effetti collaterali degli anticorpi monoclonali anti-VRGF e recettori solubili (sVEGFr) – La neutralizzazione dei livelli fisiologici di VEGF con anticorpi monoclonali (bevacizumab) o con recettori VEGF solubili (aflibercept) può danneggiare il meccanismo della filtrazione glomerulare e conseguente proteinuria.

DIETA e ENDOMETRIOSI
E’ possibile trarre benefici da alcune precauzioni dietetiche che si possono riassumere in un aumentato consumo di fibre e Omega 3  e riduzione di carne rossa, latticini e alimenti ad alta concentrazione glicemica e grassi saturi. 
FIBRE: si consiglia di aumentare le fibre sino al 20–30%  (frumento integrale, frutta e vegetali non amidacei, legumi, riso integrale).
OMEGA 3:  promuovono la produzione della prostaglandina PGE1 ad azione antinfiammatoria. gli alimenti ad alto contenuto di Ω3 sono: Tonno, Pesce azzurro, Olio di oliva, Noci, Mandorle.
LATTICINI e CARNI ROSSE:  stimolazione della produzione di prostaglandine PGE2 e PGF2A,  ad azione flogogena. Tè, Caffè e cacao esercitano identica azione flogogena e quindi anch’essi vanno limitati al massimo.
ALIMENTI AD ELEVATO INDICE GLICEMICO e ACIDI GRASSI SATURI: alcool, cioccolato, burro, margarina, bevande dolcificate,  carboidrati raffinati. 
Iperstimolazione ovarica controllata (COH) nelle pazienti endometriosiche: il protocollo che ottiene migliori risultati in termini di numero di follicoli maturi, percentuali di fertilizzazione e pregnancy rate è il protocollo lungo che prevede iniezione di Gn-RH-a al 21° giorno del ciclo precedente, alti dosi di r-FSH dal 2° giorno del ciclo, LH-added negli ultimi giorni di stimolazione e supporto luteale con Progesterone micronizzato.
 

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Enzo Volpicelli

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1 Commento

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