Rabdomiolisi

La rabdomiolisi è una complessa patologia derivata dalla rottura delle fibre muscolari scheletriche e caratterizzata da elevate concentrazioni sieriche di mioglobina e creatinchinasi (1-6). La prima descrizione nota di questa condizione appare nel Libro dei Numeri dell’Antico Testamento, che riporta una piaga che colpì gli ebrei durante il loro esodo dall’Egitto dopo aver consumato grandi quantità di quaglie. Si ritiene generalmente che la piaga sia un riferimento ai segni e ai sintomi della miolisi, un esito osservato da tempo nel Mediterraneo dopo l’assunzione di quaglie.

EZIOLOGIA: le cause più comuni di rabdomiolisi sono intensa attività fisica, sindrome da schiacciamento, esposizioni a temperature estreme, infezioni batteriche e virali, farmaci.

1. Exertional rhabdomyolysis: durante sforzi fisici intensi in persone non allenate le fibre muscolari possono subire microlesioni che possono provocare danni diffusi, con rilascio di mioglobina (una proteina che trasporta ossigeno nei muscoli) ed enzimi come la creatin-chinasi (CK) che serve a fornire rapidamente energia alle cellule muscolari. Paradossalmente anche l’inattività forzata e prolungata (pazienti allettati per lunghi periodi) può essere causa di rabdmiolisi.
2. Traumi, ustioni estese, folgorazione (7)
3. Sindrome da schiacciamento (Crush syndrome) –   L’insorgenza della rabdomiolisi si verifica solo dopo che la compressione acuta del muscolo viene alleviata, consentendo così ai prodotti della degradazione muscolare di entrare nel sistema circolatorio (8).
4. Sindrome neurolettica maligna (SNM) è una rara malattia neuropsichiatrica  spesso riscontrata in concomitanza con l’uso di farmaci antipsicotici (di solito antipsicotici atipici di prima generazione come l’aloperidolo). E’ caratterizzata da confusione mentale, ipertermia (>40 °C) e rigidità muscolare. L’ipertermia sembra essere responsabile dell’insorgenza di rabdomiolisi (9).
5. Ipertermia maligna (IM) – malattia genetica autosomica dominante nel 50% degli individui affetti e una malattia genetica autosomica recessiva in un altro 20% degli individui affetti. Similmente alla sindrome neurolettica maligna (SNM), i sintomi della IM includono rigidità muscolare scheletrica, febbre (>40 °C), iperventilazione, tachicardia,  instabilità emodinamica e acidosi lattica. L’IM si verifica solitamente in pazienti predisposti sottoposti ad anestesia generale e la sua incidenza è stata stimata in 1 caso ogni 15.000 anestesie nei bambini e in 1 caso ogni 50.000-100.000 anestesie negli adulti.
6. Ipotermia: può portare allo sviluppo di rabdomiolisi a causa della riduzione della perfusione ematica dei muscoli.
7. uso di cocaina, eroina, anfetamine, alcool, ketamina, ectasy (10)
8. Statine – Le statine sono farmaci ampiamente utilizzati per ridurre i livelli di colesterolo nel sangue e prevenire malattie cardiovascolari. Tuttavia, uno degli effetti collaterali più comuni associati al loro uso è la tossicità muscolare. Questa condizione può manifestarsi in varie forme, dalla mialgia, che è un dolore muscolare lieve, fino alla più grave rabdomiolisi. L’incidenza di rabdomiolisi in corso di terapia con statine si aggira su 0.3-33% dei pazienti. La frequenza aumenta specialmente se presenti fattori di rischio come malattie epatiche, uso di antibiotici come claritromicina, abuso di alcol, anamnesi familiare positiva, età  >70 anni (11-14). Le statine più comunemente associate a questi effetti collaterali includono la simvastatina, lovastatina e l’atorvastatina. Le differenze farmacocinetiche tra le varie statine sono rilevanti per il rischio di rabdomiolisi. Le statine lipofile (simvastatina, atorvastatina, lovastatina) sono metabolizzate prevalentemente dal CYP3A4, mentre le statine idrofile (pravastatina, rosuvastatina) seguono vie alternative. L’associazione con farmaci che inibiscono il CYP3A4 (antifungini azolici, macrolidi, inibitori delle proteasi, amiodarone, verapamil, diltiazem) aumenta il rischio di accumulo di statina e di tossicità muscolare. Fisiopatologia del danno da statine: le statine esercitano la loro azione ipolipemizzante attraverso l’inibizione competitiva dell’enzima HMG-CoA reduttasi, riducendo la sintesi endogena di colesterolo. Tuttavia, questa inibizione coinvolge anche la via del mevalonato, da cui derivano intermedi fondamentali per la sintesi di altre molecole, tra cui il coenzima Q10 (ubichinone), essenziale per la funzione mitocondriale ed in particolare per la fosforilazione ossidativa. Una considerazione su statine/rabdomiolisi: Il rischio di mortalità associato alla rabdomiolisi è ampiamente compensato dalla riduzione della mortalità per tutte le cause osservata con l’uso di statine.
9. anestesie generali prolungate (15,16)
10. farmaci antidolorifici come il propofol (17,18)
11. Succinilcolina (19,20) rilassante muscolare scheletrico depolarizzante composto da due molecole di acetilcolina, neurootrasmettitore, legate dai loro gruppi acetilici. Principalmente utilizzato come mezzo di blocco neuromuscolare durante l’intubazione e fornire il rilassamento muscolare scheletrico durante interventi chirurgici o ventilazione meccanica. Il blocco neuromuscolare si manifesta entro 60 secondi dalla somministrazione endovenosa e dura circa quattro-sei minuti, legandosi ai recettori colinergici della placca motrice, inducendo la depolarizzazione della membrana e conseguente fascicolazioni transitorie iniziali seguite da paralisi muscolare scheletrica mantenendo la placca depolarizzata e quindi ineccitabile. La depolarizzazione causata dalla succinilcolina determina un’uscita di potassio dalle cellule muscolari. In condizioni normali l’aumento della potassiemia è modesto, ma in alcune situazioni diventa pericoloso. Dopo una denervazione, un’immobilizzazione prolungata, ustioni estese, traumi da schiacciamento, lesioni midollari o ictus, e nelle miopatie, il muscolo esprime recettori nicotinici extragiunzionali e immaturi distribuiti su tutta la membrana: la succinilcolina li attiva tutti e provoca una massiva fuoriuscita di potassio, con iperkaliemia acuta e possibile arresto cardiaco.  La succinilcolina è anche, insieme agli anestetici alogenati, il principale fattore scatenante dell’ipertermia maligna: l’esposizione al farmaco provoca un rilascio incontrollato di calcio dal reticolo sarcoplasmatico, con ipermetabolismo muscolare. 
12. Isotreotinina, antidiabetici orali, anticcoagulanti
13. Farmaci antipsicotici
14.   disturbi metabolici
15. difetti genetici (difetto di CPT2)
16. grave ischemia territoriale
17. malattie cardiovascolari. Queste ultime possono ostruire la microcircolazione impedendo un adeguato afflusso di sangue ai muscoli.
18. gravi infezioni  e vaccinazioni – I meccanismi proposti per lo sviluppo della rabdomiolisi includono l’ipossia tissutale secondaria a sepsi o disidratazione, il rilascio di tossine, la febbre associata, l’invasione batterica o virale direttamente nel muscolo o esagerata risposta immunitaria alle infezioni e alle vaccinazioni (21-30)
19. avvelenamento da sostanze chimiche o tossine alimentari, punture di insetti o morsi di serpente
20. attacchi epilettici ripetuti e prolungati:  le crisi convulsive causano contrazioni continue e massicce che stressano i muscoli.

FISIOPATOLOGIA – Sebbene l’eziologia di un caso specifico di rabdomiolisi sia spesso nota, i percorsi esatti attraverso i quali i vari insulti che possono causare questa sindrome portano in definitiva al danno muscolare e alla necrosi sono meno chiari. Molto più chiaro è il quadro degli eventi finali comuni condivisi dalle diverse eziologie della rabdomiolisi. Indipendentemente dall’insulto iniziale, le fasi finali che portano alla rabdomiolisi implicano o un danno diretto ai miociti o un’interruzione dell’apporto energetico all’interno delle cellule muscolari.

Durante la normale fisiologia muscolare a riposo, i canali ionici (incluse le pompe Na ⁺/K ⁺ e gli scambiatori Na ⁺/Ca2 ⁺) situati sulla membrana plasmatica (sarcolemma) mantengono basse concentrazioni intracellulari di Na ⁺ e Ca2 ⁺ e alte concentrazioni di K⁺ all’interno della fibra muscolare. La depolarizzazione muscolare determina un afflusso di Ca2 ⁺ dalle riserve immagazzinate nel reticolo sarcoplasmatico nel citoplasma (sarcoplasma), causando la contrazione delle cellule muscolari attraverso il cross-linking actina-miosina. Tutti questi processi dipendono dalla disponibilità di energia sufficiente sotto forma di adenosina trifosfato (ATP). Pertanto, qualsiasi insulto che danneggi i canali ionici attraverso una lesione diretta del miocita o che riduca la disponibilità di ATP per la produzione di energia, causerà un’alterazione del corretto equilibrio delle concentrazioni elettrolitiche intracellulari.

Quando si verifica una lesione muscolare o una deplezione di ATP, il risultato è un eccessivo afflusso intracellulare di Na⁺ e Ca⁺⁺. Un aumento del Na ⁺ intracellulare richiama acqua nella cellula e compromette l’integrità dello spazio intracellulare. La presenza prolungata di alti livelli di Ca⁺⁺ a livello intracellulare porta a una contrazione miofibrillare sostenuta che depleta ulteriormente l’ATP. Inoltre, l’aumento del Ca⁺⁺ attiva proteasi e fosfolipasi calcio dipendenti, promuovendo la lisi della membrana cellulare e ulteriori danni ai canali ionici. Il risultato finale di queste alterazioni all’interno dell’ambiente della cellula muscolare è una cascata miolitica infiammatoria autosostenuta che causa la necrosi delle fibre muscolari e rilascia il contenuto muscolare nello spazio extracellulare e nel flusso sanguigno.

 In sintesi i principali meccanismi coinvolti comprendono:

• Riduzione della produzione di ATP: la deplezione energetica determina il malfunzionamento delle pompe Na+/K+ ATPasi e Ca++ ATPasi, con accumulo intracellulare di sodio e calcio.
• Aumento del calcio intracellulare e iperkalemia: l’accumulo di calcio attiva proteasi, fosfolipasi e altre enzimi litici, favorendo la degradazione delle strutture cellulari e la necrosi.
• Danno ossidativo: la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) contribuisce al danno mitocondriale e alla morte cellulare.
• Rilascio di mioglobina, CK e altri componenti: la mioglobina, filtrata dai reni, può precipitare nei tubuli renali, causando ostruzione e tossicità diretta, soprattutto in presenza di acidosi e ipovolemia.

Le cause di rabdomiolisi sono molteplici e includono traumi, ischemia, esercizio fisico estremo, infezioni, squilibri elettrolitici, disturbi endocrini, patologie genetiche e, appunto, farmaci e tossine.

SINTOMATOLOGIA: La rabdomiolisi può variare da una malattia asintomatica con aumento dei livelli di CK a una condizione potenzialmente letale associata a livelli estremamente elevati di CK, squilibri elettrolitici, insufficienza renale acuta (IRA) e coagulazione intravascolare disseminata (CID).

I sintomi più comuni e precoci comprendono:

1. 1. 1. estrema debolezza
      2. dolore, tensione, gonfiore e rigidità muscolare
      3. pigmenturia macroscopica senza ematuria, soprattutto localizzata agli arti inferiori
      4. urine scure per la presenza di mioglobina (mioglobinuria).

Le manifestazioni sistemiche possono includere tachicardia, malessere generale, febbre, nausea e vomito e, come tali, sono aspecifiche.

DIAGNOSI: oltre che sulla sintomatologia si basa su elevati livelli sierici di:

• mioglobina (34),
• creatinchinasi sierica (CK):   supponendo l’assenza di lesioni cardiache o cerebrali concomitanti,  il suo aumento rappresenta il gold standard per la diagnosi di laboratorio.  Soglia di cutoff, si utilizza comunemente una concentrazione 5 volte superiore al limite superiore dell’intervallo di riferimento normale (ovvero 1.000 UI/L). ² Il livello di CK è generalmente considerato predittivo della probabilità di sviluppare insufficienza renale acuta (IRA), e una concentrazione >5.000 UI/L è strettamente correlata allo sviluppo di danno renale. 
• iperkalemia (34),
• ipo/ipercalcemia. Da ricordare che la calcemia può variare con il decorso della malattia; in particolare, nello stadio iniziale della rabdomiolisi il valore tende ad essere basso (ipocalcemia). Successivamente, con l’avanzare della necrosi muscolare  si potrà apprezzare un’ipercalcemia, visto l’elevato rilascio di calcio dalle cellule muscolari danneggiate.

–  elevati livelli di creatina, calcio, potassio ed acido urico, aldolasi e lattato deidrogenasi, nonché di elettroliti nel sangue e nello spazio extracellulare.

COMPLICANZE:

• Insufficienza renale acuta a causa dell’accumulo intraduttale di mioglobina. Si stima che il 10%-40% dei pazienti con rabdomiolisi sviluppi IRA e che fino al 15% di tutti i casi di IRA possa essere attribuito alla rabdomiolisi.  In condizioni di normalità, la mioglobina viene filtrata in piccole quantità dai glomeruli passando poi nei tubuli renali, dove viene riassorbita e degradata senza causare danni. Nei pazienti affetti da rabdomiolisi, l’alta concentrazione di mioglobina filtrata e la precipitazione di uromodulina (detta anche proteina di Tamm Horsfall) può ostruire i tubuli renali distali, impedendo il regolare flusso dell’urina, e rilasciare sostanze come gli ioni di ferro che contribuiscono a generare radicali liberi  che attivano il sistema renina-angiotensina riducendo il flusso arteriolare afferente e danneggiano le cellule dei reni aumentando il rischio di insufficienza renale (31-33).

• Sindrome compartimentale – Il danno muscolare post-traumatico e/o ischemico ai gruppi muscolari avvolti da una fascia non elastica porta a un aumento dell’ipertensione intracompartimentale. I compartimenti muscolari sono soggetti a ulteriori danni muscolari e pressione una volta che il muscolo schiacciato si riempie di sangue e diventa edematoso, una condizione definita iperperfusione di rimbalzo. Questo flusso sanguigno eccessivo e il drenaggio linfatico compromesso possono compromettere la perfusione arteriolare. Una volta che la pressione è sufficiente a far collassare le arteriole, la perfusione efficace dei muscoli e dei nervi si arresta con l’insorgenza della sindrome compartimentale (37-39).

• iperkalemia: Livelli alti di potassio sono rilevati clinicamente da formicolii, riflessi attutiti, paralisi  muscolare, diminuzione del tono muscolare, meteorismo e nausea.
• Livelli sierici di K⁺ superiori a 5,0 mmol/L, possono interferire con la normale attività elettrica del cuore, causando aritmie gravi (34,35). Le caratteristiche patologiche dell’ECG nell’iperkaliemia includono:
  • Onda P piccola o assente
  • Intervallo PR prolungato
  • Onda R aumentata
  • QRS ampio
  • Onde T con picco
• La sindrome da infusione di propofol (PRIS), coniata da Bray nel 1998, è stata inizialmente utilizzata per descrivere uno stato clinico osservato nei bambini, solitamente in condizioni critiche, che erano stati sedati con propofol per un periodo prolungato. Dalla sua scoperta iniziale, la sindrome è stata osservata anche negli adulti, con il primo decesso in un adulto correlato alla PRIS segnalato nel 2000. La sindrome non sembra essere esclusiva dei pazienti in condizioni critiche, poiché la PRIS è stata segnalata anche in pazienti sani e in pazienti sottoposti a infusioni di propofol ad alto dosaggio e a breve termine (40-42).

TERAPIA – Il trattamento della rabdomiolisi, almeno inizialmente, è principalmente di supporto, incentrato sulla gestione delle vie aeree, della respirazione e della circolazione e su misure per preservare la funzione renale, inclusa una reidratazione energica.

1. Idratazione intensa: somministrare liquidi per via endovenosa aiuta a diluire le sostanze tossiche rilasciate dai muscoli danneggiati e facilita la loro eliminazione attraverso i reni. Spesso vengono utilizzate soluzioni saline in grandi quantità (fino a sei litri al giorno nei casi acuti) (35). Oltre ai liquidi, nella terapia di idratazione possono essere addizionati alcuni principi attivi:
   1. 1. il bicarbonato di sodio e il mannitolo. Il Bicarbonato di sodio (NaHCO₃) è indicato per ridurre l’acidità dell’urina, così come gli effetti nocivi della mioglobina a livello renale;
      2. il mannitolo e altri diuretici come la furosemide favoriscono l’eliminazione di acqua (36, 37).
2. Regolazione dell’iperkalemia:  La terapia con calcio (Calcio gluconato 10% fiale 10 ml) non agisce sulla concentrazione sierica di K ma stabilizzerà la risposta cardiaca all’iperkaliemia e dovrebbe essere iniziata per prima nel contesto di tossicità cardiaca. Infusione ev di 10 mL di calcio gluconato al 10% in 500 cc di glucosio 5% e 5-10 unità di insulina rapida sc.  L’insulina e il glucosio, o l’insulina da sola nei pazienti iperglicemici, riporteranno il potassio nelle cellule, riducendo efficacemente il potassio sierico.
3. Dialisi nei casi gravi

PREVENZIONE – Per chi pratica attività fisica intensa, è fondamentale evitare di sottoporre i muscoli a sforzi eccessivi in modo improvviso, con allenamenti estremi in condizioni di calore o umidità. Allo stesso tempo, l’idratazione costante prima, durante e dopo l’attività fisica è essenziale per proteggere i muscoli e i reni.

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