progesterone Archivio

Gravidanza

Colestasi intra-epatica gravidica (Epatogestosi o ittero gravidico)

Colestasi intra-epatica gravidica (Epatogestosi o ittero gravidico)

La colestasi viene definita come una alterata secrezione di bile, nel senso che la escrezione di bile incontra un ostacolo al deflusso fisiologico

Rx – Calcolosi biliare

intestinale per cui la malattia si caratterizza per l’accumulo nel plasma di sostanze che sono, in condizioni fisiologiche, escrete nella bile come gli acidi biliari, il colesterolo e la bilirubina. La produzione delle bile è una funzione secretoria del fegato. Inizia nei canalicoli biliari che sono formati dai solchi (“docce”) sullesuperfici giustapposte di due cellule epatiche prospicienti. Come rami terminali di un albero, i canalicoli si uniscono tra di loro per formare strutture sempre più grandi, a volte definiti Canali di Hering, che a loro volta si fondono per formare piccoli dotti biliari che hanno una superficie epiteliale. Questi si fondono per formare i dotti biliari più grandi, che progressivamente formano il dotto epaticodestro (che riceve la bile dal lobo destro) ed il dotto epatico sinistro (che la riceve, invece, dal lobo sinistro). I due dotti si uniscono per formare il dotto epatico comune, che riceverà poi il dotto cistico della cistifellea per formare il coledoco.Questo dotto entra nel duodeno attraverso l’ampolla del Vater.

 La colestasi intra-epatica gravidica (Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy, ICP) o ittero gravidico,  clinicamente si caratterizza per un fastidioso prurito che si manifesta di solito nel secondo e terzo trimestre di gravidanza (l’80% dei casi dopo la 30ª w), ma può presentarsi anche nelle fasi iniziali di gravidanza (1-3). L’incidenza varia a seconda dell’etnia e nella popolazione europea è stimata in circa 0.5-1.5% (4).
Meno frequente è la colestasi extra-epatica che riconosce un’etiologia prevalentemente meccanica, compressiva come la calcolosi biliare. 
ETIOLOGIA ICP – Non ancora completamente chiarita. Si ritiene che la colestasi intraepatica abbia una eziologia multifattoriale e che si manifesti in donne geneticamente predisposte in seguito all’interazione con diversi fattori ambientali, tra cui le modificazioni ormonali che avvengono fisiologicamente in gravidanza, e fattori dietetici. Gli estrogeni rappresentano un importante fattore colestatico in quanto inibiscono l’uptake degli acidi biliari da parte degli epatociti (7).  Il ruolo degli ormoni è suggerito dal fatto che la colestasi intraepatica si manifesta generalmente a termine di gravidanza e più frequentemente in gravidanze gemellari e multiple, quando le concentrazioni plasmatiche di estrogeni e progesterone sono maggiori (4), e dal fatto che i sintomi si risolvono nel post-partum quando i livelli ormonali si normalizzano (5-11). L’assunzione di contraccettivi orali è anch’esso un fattore di rischio per colestasi intraepatica.
Diverse alterazioni di fattori genetici, come la mutazione del  fattore  ABCB4 interessato alla sintesi della fosfatidilcolina, sono state riscontrate nel 15% delle gravide affetta da ICP (4,9,13).
Bassi livelli ematici di selenio sembrano interessati nell’eziologia della ICP anche se si ignora l’esatto meccanismo (11).

Altra causa di colestasi è la sindrome di Aagenaes, una patologia caratterizzata da ipoplasia congenita dei vasi linfatici, che causa linfedema alle gambe e colestasi ricorrente nell’infanzia, progredendo lentamente a cirrosi epatica ed epatite a cellule giganti con fibrosi delle triadi portali (39,40). La malattia ha una trasmissione autosomica recessiva, il gene responsabile è localizzato sul cromosoma 15q  ma la causa genetica è sconosciuta (41).

ICP iatrogena: farmaci capaci di indurre una colestasi intraepatico sono l’eritromicina, nitrofurantoina, estrogeni e steroidi anabolizzanti.

 

SINTOMATOLOGIA e DIAGNOSTICA - Il sintomo principale è costituito da un fastidioso prurito, di solito localizzato al palmo delle mani ed alla pianta dei piedi prima che si estenda su tutto il corpo, che si associa a lesioni da grattamento. Raramente sono presenti

  • lieve ittero e steatorrea. 
  • Urine scure
  • Aumento del tempo di coagulazione (in caso di carenza di vitamina K il cui assorbimento intestinale è disturbato dall’eccesso di acidi biliari)
  • Facile affaticamento
  • Nausea
  • Diminuzione dell’appetito
  • Ittero
  • Xantomi cutanei
  • Dolore al quadrante superiore destro

I test di funzionalità epatica risultano spesso alterati, ma la più frequente alterazione di laboratorio è l’aumento della concentrazione sierica degli acidi biliari (>10 micromol/L). Non è chiaro se esista un valore critico della concentrazione degli acidi biliari oltre il quale vi sia un effettivo aumentato rischio di complicanze materno-fetali. 40 micromol/L è considerato valore sogliaPossono essere aumentate anche le concentrazioni di aminotransferasi, bilirubina, fosfatasi alcalina e gamma- glutamil-transferasi (gamma-GT) (12-18).


L’esame ultrasonografico
 in caso di colestasi extra-epatica evidenzia con facilità dilatazioni multiple dei canalicoli biliari che si presentano come aree ipo-anecogene, intraparenchimali, irregolarmente tondeggianti, a pareti sfumate, senza coni d’ombra laterali nè rinforzo della parete posteriore (24).

In caso di ICP invece i dotti biliari si evidenzieranno come linee sottili.

Possono ritrovarsi pure litiasi biliare o anomalie dell’albero biliare e lesioni neoplastiche.

DIAGNOSI DIFFERENZIALE:

  • dermatite eczematosa: per definizione una reazione dermica infiammatoria pruriginosa e non contagiosa, 
  • infestazioni parassitarie come la scabbia che produce un prurito di tipo allergico-infiammatorio e cunicoli sottocutanei di tipo lineare  (28-38).

Outcome in gravidanza: La colestasi intraepatica gravidica non trattata, associata a elevati livelli ematici di acidi biliari o ad ittero, si associa, nel 20-40% dei casi,  ad un aumento di complicanze fetali e neonatali, tra cui distress fetale, morte fetale (nella maggior parte dei casi dopo la 34ª settimana), parto pre-termine con sindrome da distress respiratorio neonatale, ingestione di liquido amniotico tinto di meconio, insufficienza placentare (19-24). 

MANAGEMENT e TERAPIA:  

La terapia deve essere iniziata non appena posta diagnosi di colestasi intraepatica gravidica. I livelli di acidi biliari devono essere controllati ogni 2 settimane per guidare la terapia e il timing del parto. Inutili risultano gli antistaminici. La terapia farmacologica con Acido Ursodesossicolico (Deursil cpr 50 mg, 150 mg, 300 mg, 450 m; Deursil RR 225 mg) riduce i livelli di acidi biliari e scioglie i calcoli colesterolici. Conseguentemente il prurito diminuisce e sembra ridursi anche la morbidità e la mortalità perinatale. Effetto collaterale più comune dell’UDCA è la diarrea.  La colestiramina (Questran bustine) è il farmaco di elezione per alleviare prontamente il prurito. A livello intestinale si combina con gli acidi biliari  aumentando la loro eliminazione con le feci.  Ma l’induzione del parto alla 36ª-37ª settimana sembra essere l’approccio migliore per ridurre il rischio di morte fetale.  È indicata la somministrazione di vitamina K per ridurre il rischio di emorragie post-partum e perinatali conseguente ad un deficit da malassorbimento della stessa vitamina (20-24). Misure di carattere generale, come una dieta ipolipidica, docce fredde, abbigliamento comodo e in fibra di cotone, una maggiore assunzione di acqua.

COMPLICANZE DELLA COLESTASI INTRAEPATICA: le principali complicanze materne sono il diabete mellito di 2° tipo, patologie cardiovascolari e tiroidee, cancro epato-biliare, gestosi pre-eclamptica (25).

PREVENZIONE – Nell’immediato post-partum delle pazienti occorre controllare i livelli di acidi biliari e i test epatici  e ricontrollarli ogni 3-6 mesi: se rimangono elevati sono indicati approfondimenti diagnostici. La ricorrenza di colestasi intraepatica è stata stimata pari a circa 45-70%. Alle pazienti ICP non deve essere prescritta terapia contraccettiva ormonale.

Test prenatali inclusi doppler dell’arteria ombelicale e non stress test devono essere eseguiti settimanalmente. Questi test non sono tuttavia risultati né predittivi né protettivi per la compromissione e la morte fetale.

Le pazienti a rischio di colestasi intraepatica gravidica (anamnesi positiva familiare o personale, gravidanza gemellare o multipla) devono essere strettamente monitorate durante la gravidanza circa i sintomi e segni di tale condizione specialmente nel terzo trimestre quando i livelli estrogenici sono più alti. L’esame USG  seriale dovrà escludere un’eventuale dilatazione delle vie biliari.

References:

  1. Rapini, Ronald P.; Bolognia, Jean L.; Jorizzo, Joseph L. (2007). Dermatology: 2-Volume Set. St. Louis: Mosby. ISBN 1-4160-2999-0.  CS1 maint: Multiple names: authors list (link)
  2. Tunzi M, Gray GR (January 2007). “Common skin conditions during pregnancy”. Am Fam Physician 75 (2): 211–8. PMID 17263216.
  3. Pusl T, Beuers U (2007). “Intrahepatic cholestasis of pregnancy”. Orphanet J Rare Dis 2: 26. doi:10.1186/1750-1172-2-26. PMC: 1891276. PMID 17535422.
  4. Lammert F, Marschall HU, Glantz A, Matern S (December 2000). “Intrahepatic cholestasis of pregnancy: molecular pathogenesis, diagnosis and management”. J. Hepatol. 33 (6): 1012–21. doi:10.1016/S0168-8278(00)80139-7. PMID 11131439.  CS1 maint: Multiple names: authors list (link)
  5. Kreek MJ (February 1987). “Female sex steroids and cholestasis”. Semin. Liver Dis. 7 (1): 8–23. doi:10.1055/s-2008-1040559. PMID 3296217.
  6. Gonzalez MC, Reyes H, Arrese M, et al. (July 1989). “Intrahepatic cholestasis of pregnancy in twin pregnancies”. J. Hepatol. 9 (1): 84–90. doi:10.1016/0168-8278(89)90079-2. PMID 2768798.
  7. Reyes H, Sjövall J (March 2000). “Bile acids and progesterone metabolites in intrahepatic cholestasis of pregnancy”. Ann. Med. 32 (2): 94–106. doi:10.3109/07853890009011758. PMID 10766400.
  8. Jacquemin E, Cresteil D, Manouvrier S, Boute O, Hadchouel M (January 1999). “Heterozygous non-sense mutation of the MDR3 gene in familial intrahepatic cholestasis of pregnancy”. Lancet 353 (9148): 210–1. doi:10.1016/S0140-6736(05)77221-4.
  9. Stieger B, Fattinger K, Madon J, Kullak-Ublick GA, Meier PJ. (2000). “Drug- and estrogen-induced cholestasis through inhibition of the hepatocellular bile salt export pump (Bsep) of rat liver”. Gastroenterology 118 (2): 422–30. doi:10.1016/S0016-5085(00)70224-1. PMID 10648470.  CS1 maint: Multiple names: authors list (link)
  10. Debry P, Nash EA, Neklason DW, Metherall JE (January 1997). “Role of multidrug resistance P-glycoproteins in cholesterol esterification”. J. Biol. Chem. 272 (2): 1026–31. doi:10.1074/jbc.272.2.1026. PMID 8995398.  CS1 maint: Multiple names: authors list (link)
  11. Kauppila A, Korpela H, Mäkilä UM, Yrjänheikki E (January 1987). “Low serum selenium concentration and glutathione peroxidase activity in intrahepatic cholestasis of pregnancy”. Br Med J (Clin Res Ed) 294 (6565): 150–2. doi:10.1136/bmj.294.6565.150. PMC: 1245162. PMID 3109544.  CS1 maint: Multiple names: authors list (link)
  12. Geenes, V.; Chappell, L.C.; Seed, P.T.; Steer, P.J.; Knight, M.; Williamson, C. (April 2014). “Association of severe intrahepatic cholestasis of pregnancy with adverse pregnancy outcomes: a prospective population-based case-control study”. Hepatology 59 (4): 1482–91.
  13. Brouwers L, Koster MP, Page-Christiaens GC, Kemperman H, Boon J, Evers IM, Bogte A, Oudijk MA. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: maternal and fetal outcomes associated with elevated bile acid levels. Am J Obstet Gynecol. 2015 Jan;212(1):100.e1-7. doi: 10.1016/j.ajog.2014.07.026. Epub 2014 Jul 18.
  14. Dixon PH, van Mil SW, Chambers J, Strautnieks S, Thompson RJ, Lammert F, Kubitz R, Keitel V, Glantz A, Mattsson LA, Marschall HU, Molokhia M, Moore GE, Linton KJ, Williamson C. Contribution of variant alleles of ABCB11 to susceptibility to intrahepatic cholestasis of pregnancy. Gut. 2009 Apr;58(4):537-44. Epub 2008 Nov 5.
  15. Geenes V, Chappell LC, Seed PT, Steer PJ, Knight M, Williamson C. Association of severe intrahepatic cholestasis of pregnancy with adverse pregnancy outcomes: a prospective population-based case-control study. Hepatology. 2014 Apr;59(4):1482-91. doi: 10.1002/hep.26617. Epub 2014 Feb 26.
  16. Meier Y, Zodan T, Lang C, Zimmermann R, Kullak-Ublick GA, Meier PJ, Stieger B, Pauli-Magnus C. Increased susceptibility for intrahepatic cholestasis of pregnancy and contraceptive-induced cholestasis in carriers of the 1331T>C polymorphism in the bile salt export pump. World J Gastroenterol. 2008 Jan 7;14(1):38-45.
  17. Pauli-Magnus C, Meier PJ, Stieger B. Genetic determinants of drug-induced cholestasis and intrahepatic cholestasis of pregnancy. Semin Liver Dis. 2010 May;30(2):147-59. Epub 2010 Apr 26. Review.
  18. Williamson C, Geenes V. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Obstet Gynecol. 2014 Jul;124(1):120-33. doi: 10.1097/AOG.0000000000000346. Review.
  19. Williamson C1Geenes VIntrahepatic cholestasis of pregnancy. Obstet Gynecol. 2014 Jul;124(1):120-33. doi: 10.1097/AOG.0000000000000346.
  20. The pharmacological management of intrahepatic cholestasis of pregnancy. Azzaroli F, Turco L, Lisotti A, Calvanese C, Mazzella G. Curr Clin Pharmacol. 2011 Feb; 6(1):12-7. 
  21. Correction of maternal serum bile acid profile during ursodeoxycholic acid therapy in cholestasis of pregnancy. Brites D, Rodrigues CM, Oliveira N, Cardoso M, Graça LM. J Hepatol. 1998 Jan; 28(1):91-8. 
  22. Bile acid profiles in intrahepatic cholestasis of pregnancy: is this the solution to the enigma of intrahepatic cholestasis of pregnancy? Sinakos E, Lindor KD. Am J Gastroenterol. 2010 Mar; 105(3):596-8. 
  23. Ursodeoxycholic acid for the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy. Laifer SA, Stiller RJ, Siddiqui DS, Dunston-Boone G, Whetham JC. J Matern Fetal Med. 2001 Apr; 10(2):131-5. 
  24. Alonso J. Rioseco et al.: Intrahepatic cholestasis of pregnancy: A retrospective case-control study of perinatal outcome.  AJOG 1994 Volume 170, Issue 3, Pages 890–895
  25. Yael Raz et al: Severe intrahepatic cholestasis of pregnancy is a risk factor for preeclampsia in singleton and twin pregnancies. AJOG 2015 Volume 213, Issue 3, Pages 395.e1–395.e8
  26. Edward K Markell, John, David C.; Petri, William H, Markell and Voge’s medical parasitology nona edizione, New York – Milano, Elsevier Saunders, 2006, ISBN 0-7216-4793-6.
  27. Roncalli RA, The history of scabies in veterinary and human medicine from biblical to modern times, in Vet. Parasitol., vol. 25, nº 2, luglio 1987, pp. 193–8, DOI:10.1016/0304-4017(87)90104-X, PMID 3307123.
  28. M. Ramos-e-Silva, GC. Bonomo, Giovan Cosimo Bonomo (1663-1696): discoverer of the etiology of scabies., in Int J Dermatol, vol. 37, nº 8, agosto 1998, pp. 625-30, PMID 9732015.
  29. MA. Montesu, F. Cottoni; GC. Bonomo; D. Cestoni, G.C. Bonomo and D. Cestoni. Discoverers of the parasitic origin of scabies., in Am J Dermatopathol, vol. 13, nº 4, agosto 1991, pp. 425-7, PMID 1928627.
  30. Hebra, F. 1868. On disease of the skin including the exanthemata, vol. 2:, p. 164-252. The New Sydenham Society, London, United Kingdom. (Translated by C. H. Fagge and P. H. Pye-Smith.).
  31.  Andrews RM, McCarthy J, Carapetis JR, Currie BJ, Skin disorders, including pyoderma, scabies, and tinea infections, in Pediatr. Clin. North Am., vol. 56, nº 6, dicembre 2009, pp. 1421–40, DOI:10.1016/j.pcl.2009.09.002, PMID 19962029.
  32. DPDx—Scabies, su Laboratory Identification of Parasites of Public Health Concern, CDC.
  33. Green MS, Epidemiology of scabies, in Epidemiol Rev, vol. 11, nº 1, 1989, pp. 126–50, PMID 2509232.
  34. S. Bouvresse e O. Chosidow, Scabies in healthcare settings, in Curr Opin Infect Dis, vol. 23, nº 2, aprile 2010, pp. 111–8, DOI:10.1097/QCO.0b013e328336821b, PMID 20075729.
  35. MI Hicks, Elston, DM, Scabies, in Dermatologic therapy, vol. 22, nº 4, 2009 Jul-Aug, pp. 279–92, DOI:10.1111/j.1529-8019.2009.01243.x, PMID 19580575.
  36. Giorgio Bartolozzi, Guglielmi Maurizio, Pediatria principi e pratica clinica p.762, Torino, Elsevier-Masson, 2008, ISBN 978-88-214-3033-6.
  37. AA. Hegazy, NM. Darwish; IA. Abdel-Hamid; SM. Hammad, Epidemiology and control of scabies in an Egyptian village., in Int J Dermatol, vol. 38, nº 4, aprile 1999, pp. 291-5, PMID 10321946.
  38. Christophersen J., The epidemiology of scabies in Denmark, 1900 to 1975., in Arch Dermatol., vol. 114, 1978, pp. 747-50.
  39. Rapini, Ronald P.; Bolognia, Jean L.; Jorizzo, Joseph L., Dermatology: 2-Volume Set, St. Louis, Mosby, 2007, ISBN 1-4160-2999-0.
  40. Bull LN, Roche E, Song EJ, Pedersen J, Knisely AS, van Der Hagen CB, Eiklid K, Aagenaes O, Freimer NB (2000) Mapping of the locus for cholestasis-lymphedema syndrome (Aagenaes syndrome) to a 6.6-cM interval on chromosome 15q. Am J Hum Genet. ottobre 2000; 67(4): 994-9. Epub 30 agosto 2000.
  41. Heiberg A, Aagenaes syndrome: lymphedema and intrahepatic cholestasis. Tidsskr Nor Laegeforen. 30 maggio 2001; 121(14): 1718-9.
Endocrinologia, Ginecologia

Anovulazione nelle adolescenti

ANOVULARIETA’ DELLE ADOLESCENTI

L’anovulazione indica che l’ovaio non è in grado  di garantire l’ovulazione cioè la ciclica liberazione di un ovocita nella cavità peritoneale da parte dell’ovaio coordinata e seguita dal classico pathway ormonale. La presenza di cicli anovulatori è fisiologica nei primi tre anni dopo il menarca. La frequenza ovulatoria  deve registrare un progressivo incremento durante i primi 5 anni dopo il menarca: un basso trend ovulatorio oltre il 3° anno ginecologico é un elemento diagnostico negativo, specialmente se si associa al persistere di irregolarità mestruali (oligomenorrea e polimenorrea) (1-3).

Tab.   0-1 FREQUENZA DEI CICLI OVULATORI NEI PRIMI ANNI GINECOLOGICI

Anni Ginecologici Percentuale %
15%
34%
41%
58%
70%
75%
79%
90%

Fisiologia della maturazione ovulatoria adolescenziale: La maturazione della capacità ovulatoria nell’adolescenza è un processo complesso e vulnerabile, essenzialmente condizionato da 2 momenti funzionali:

 progressivo innalzamento del livello di attività dell’ipotalamo, dell’ipofisi e delle gonadi, con relativo aumento di secrezione ormonale;

2° graduale innalzamento e maturazione dei meccanismi di feed-back positivi, da cui deriva il picco di LH in risposta a stimolazione estrogenica adeguata (4).

Fisiopatologia ed eziologia dell’anovulazione adolescenziale: si identificano alla policistosi ovarica. Sotto l’aspetto funzionale i cicli anovulatori dell’adolescente sono caratterizzati dalla tendenza ad un aumento dei livelli di LH già in fase follicolare nel 20% dei casi, e sino al 35% dei casi in fase premestruale, con aumenti corrispondenti di androgeni di derivazione prevalentemente ovarica come testosterone e androstendioneQueste percentuali raggiungono anche il 70% nei casi con amenorrea, che è comunque tra le manifestazioni meno comuni di irregolarità del ciclo (5).

 

Ma l’aumentata secrezione di LH è primitiva o secondaria all’iperandrogenismo o ad altre patologie metaboliche o dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovarico? Nonostante l’enorme quantità di studi in proposito, non  è stata ancora formulata un’ipotesi univoca. L’unico dato costante resta l’elevata concentrazione di LH in una serie di patologie fra di loro collegate in un cerchio che le racchiude e collega tutte (anello di Yen)  (1-5)

 Le  ipotesi eziologiche maggiormente accreditate sono:

  1. “Top-down school”:  disregolazione ipotalamo-ipofisaria primitiva o secondaria (stress, dieta, eccessivo esercizio fisico, danza, neoplasie) con aumentata secrezione di LH, iperstimolazione teca ovarica, aumentata secrezione di androgeni ovarici (androstenedione) (6-10).

 

2. “Bottom-up school”: a causa dell’obesità, c’è un’aumentata conversione, a livello adiposo, degli androgeni in estrone (E1), estrogeno dotato di scarsa attività estrogenica ma capace di “feed-back”  negativo su ipofisi e ipotalamo capace di far diminuire la secrezione di FSH ma non di LH con alterato rapporto FSH/LH a favore di quest’ultimo (11).

3. “Androgen school”:  secondo gli AA. di questa ipotesi, l’iperandrogenismo ovarico o surrenalico è il primum movens dell’iperproduzione di LH. Gli androgeni vengono metabolizzati a livello adiposo in E1  (12).

A livello ovarico possono essere presenti uno o più dei seguenti fattori distorsivi:

  • deficit di 3-β-HSD (olodeidrogenasi), enzima preposto alla trasformazione del DHEA in Androstenedione (A) nella teca ovarica.
  • deficit di 17-α-HSD (17-α-idrossi-deidrogenasi) detta anche chetoreduttasi, che converte l’A in T nella teca e  l’E1 in E2 nella granulosa.
  • deficit di aromatasi che converte il T in E2: la drammatica riduzione dell’estradiolo compromette i meccanismi di feed-back; inoltre gli AA antagonizzano l’azione delle gonadotropine sulla maturazione follicolare; i follicoli vanno in atresia e i follicoli atresici producono ancora maggiori quantità di AA. (4).
  • amplificazione della 5-α-reduttasi nella granulosa che converte l’Androstenedione (A) in 5-α-Androstenedione. Il 5-α-A inibisce a livello recettoriale l’azione dell’aromatasi per cui viene inibita la conversione del testosterone in E2 nelle cellule della granulosa.
  • Aumento dell’attività enzimatica del citocromo P450c17α: L’iperfosforilazione della serina nella molecola dell’enzima stimola significativamente l’attività steroidogenetica sia a livello ovarico sia a livello surrenalico causando un aumento della produzione di androgeni (ed in particolare del 17-OH-P), senza peraltro modificare le quote di ACTH. L’iperattività del citocromo P450c17α sembra essere correlato con l’aumentato numero di follicoli antrali.  Infatti nei follicoli antrali il rapporto teca/granulosa è a favore della prima.
  • deficit di inibina a cui segue iperproduzione gonadotropinica ed in particolare dei picchi di secrezione dell’LH con alterato rapporto LH/FSH.
  • alterazione del fattore EGF (Epidermal Growth Factor) presente nelle cellule della teca ovarica. L’EGF avrebbe un’azione regolatrice in senso prevalentemente inibitorio sull’azione dell’FSH a livello ovarico di sintesi dell’aromatasi.
  • Alterazioni IGF I-II e IGF-BP: l’IGF I e II hanno una struttura molecolare molto simile all’insulina, la sua produzione è ubiquitaria ma in modo preponderante dal fegato. Hanno un’emivita do 8-10 ore  e non sono  soggetti a variazioni circadiane né all’effetto di stress di qualsiasi tipo ma risentono molto dello stato nutrizionale. L’IGF I ha una molteplicità di azioni legata alla crescita e sviluppo di vari organi specialmente cerebrali e nervosi. Nel sangue le IGF sono legate alle globuline spcifiche (IGF-BP, IGF Binding Protein), che ne limitano l’azione ma ne prolungano l’emivita. La IGF-BP 3 lega più del 95% delle IGF circolanti. Un alto dosaggio di IGF-I nel sangue di un bambino è sinonimo di elevato QI, Quoziente Intellettivo (18).  Anche le cellule della granulosa ovarica presiedono alla sintesi del IGF I. Le cellule tecali invece condividono con quelle della granulosa la presenza di recettori specifici. L’IGF I promuove la replicazione delle stesse cellule della granulosa ed anche la trasformazione di esse in altri tipi di cellule ovariche. L’IGF-I e II ha un’azione FSH-sinergica. (19). Un’alta concentrazione di IGF-BP3 può inibire il normale meccanismo steroidogenetico per blocco delle IGF (13-15).
  • Idrossilasi e liasi iperattivi con conseguente iperproduzione di androstendione e Testosterone. Questa iperattività enzimatica è stimolata da LH e Insulina.
  • Aumentata sintesi della MIS (Müllerian-inhibiting substance)  e della β-inibina Entrambe queste citochine inibiscono l’aromatasi nelle cellule della granulosa dove la MIS è prodotta.
 ETIOLOGIA SURRENALICA: Questa ipotesi, oggi poco accreditata come primum movens della anovularietà, si basa sul fatto che la produzione surrenalica di androgeni è precedente all’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovarico. Una iperproduzione androgenica surrenalica produce androgeni (DHEA-s, 11-α-androstenedione e 17-OH-P). che in periferia vengono convertiti in estrone.
  • Iperattività P450c17: alla iperattività del citocromo P450c17 della zona reticolare consegue una iperproduzione di androgeni surrenalici.
  • CAH e NCAH (LOCAH): l’iperplasia surrenalica congenita (Congenital Adrenal  Hyperplasia) classica e quella  non classica (NCAH) o tardiva Late-Onset Adrenal Hyperplasia (LOCAH) sono caratterizzate da deficit di 11- e 21-idrossilasi e conseguente diminuita o assente produzione di aldosterone e cortisolo e iperproduzione di androgeni.

4. “Insulin school”: insulino-resistenza, iperinsulinemia, obesità, aumentata conversione degli androgeni in E1 a livello adiposo. Inoltre l’insulina sembra avere un ruolo cofattoriale nella etiopatogenesi surrenalica dell’iperandrogenismo per la sua sinergia  con l’ACTH. L’insulina agisce direttamente sulle cellule della teca ovarica attivando il citocromo P450c17α e deprimendo la sintesi epatica di SHBG (sex hormone–binding globulin) per cui aumenta il livello sierico degli androgeni free prontamente disponibili e quindi dotati di maggiore attività biologica rispetto agli androgeni legati alle globuline plasmatiche (23). L’insulina sembrebbe agire anche a livello ipotalamico modificando la secrezione pulsatile di LH e favorendo così l’ipersecrezione ovarica di androgeni (16-20).

E’ possibile una predisposizione genetica all’iperinsulinismo: dovuta probabilmente ad una variazione della regione VNTR5’’ del  gene responsabile della secrezione dell’insulina sul cromosoma 19 (Waterworth e coll., 1997) (21,22).

5. “Iperpubertà”: esagerata risposta ipofisaria a normale stimolo di Gn-RH ipotalamico con ipersecrezione di LH per predisposizione genetica ereditaria (“phenotype to genotype”) da madri affette dalla stessa patologia (21).

6. Anomalie del meccanismo di feed-back (ANFB) degli estrogeni

7. Fattori prenatali:

  • · Madri obese (23-26)
  • · gravidanza protratta (Cresswell e Coll. 1997)
  • · macrosomia fetale
  • Neonato SGA: i neonati con basso peso alla nascita (Small for Gestazional Age) cui segue un rapido aumento di peso durante l’infanzia [LBW (Low Birth Weight)-early-life sequence] possono facilmente sviluppare FSH resistenza, ipersecrezione di FSH (7.9 mUI/ml delle SGA vs. 3.5 delle AGA),   anovularietà nel 40% delle adolescenti nate SGA vs. 4% delle adolescenti nate AGA (22,23), insulino-resistenza, diabete di tipo 2, PCOS  (23-32), FSH resistenza (46), elevati valori di FSH  (47) e diminuita secrezione di beta-inibina (48)
  • Leptina: nei bambini LBW (Low Birth Weight) con accelerata crescita (catch-up growth) post-natale  si evidenziano alterazioni della secrezione della leptina che normalmente dovrebbe  essere positivamente correlata con il BMI e le concentrazioni sieriche di LH ed estrogeni. La sua diminuita secrezione permette un eccesso di accumulo di percentuale grassa nell’organismo del bambino e dell’adolescente (33-34,38),   Infatti  la funzione della leptina è quella di  contenere il BMI e la percentuale di massa grassa stimolando la termogenesi adattativa e deprimendo il neuropetide Y (PY) che è il più potente stimolatore della sensazione della fame.  Ma in questi soggetti capita di osservare obesità pur in presenza di elevatissimi livelli sierici di leptina, e si deduce che in questi soggetti il deficit sia rappresentato da una leptino-resistenza.   Esistono forti evidenze che associano l’obesità alla  leptino-resistenza, sia a livello del SNC  che periferico (muscolare), e che la leptino-resistenza possa determinare l’insorgenza della insulino-resistenza e di conseguenza al diabete tipo 2    Inoltre non è da escludere l’esistenza di differenze interindividuali nella risposta della leptina all’introito calorico.

L’eccesso di tessuto adiposo comporta anovulazione secondo i meccanismi descritti precedentemente. Ma in queste ragazze può verificarsi anovulazione anche per la situazione opposta con aumentati livelli di leptina e brusca diminuzione del peso corporeo. Anche quest’ultima situazione comporta gravi disturbi ormonali con mancata insorgenza della pubertà per un peso <48 Kg ed anovulazione cronica  con una percentuale di massa grassa <22% (34). La leptina inoltre   partecipa all’attivazione puberale dell’asse ipotalamico-ovarico e conseguentemente all’insorgenza della pubertà (34-37). La leptina, ancora, stimola la pulsatilità della secrezione di LH ed un eccesso di leptina comporta un ipersecrezione di LH e conseguente anovulazione (38).
  • esposizione fetale in utero ad eccessi di androgeni sierici materni

Diagnostica: Sono molti i rilievi clinici che debbono essere tenuti presenti quali segnali di un incompleto processo di maturazione o di una iniziale anomalia (tab. 2).

Tab. 0-2  SEGNALI DI EVOLUZIONE PATOLOGICA DELL’ANOVULARIETA’
Tappe puberali anomali
Ipertricosi
Acne
Seborrea
Alopecia
Obesità
Iperinsulinemia
Iperglicemia
Basso trend ovulatorio oltre il 3° anno ginecologico
Ovaie ingrandite           oltre il 3° anno ginecologico
Ovaie policistiche       oltre il 3° anno ginecologico
LH elevato
LH/FSH elevato
DHEA elevato
DHEA-S elevato

Sintomatologia: Il significato patologico di ciascun rilievo si modifica in relazione all’età in cui compare o è presente:  ipertricosiacne, seborrea ed alopecia sono sempre elementi clinici che debbono suggerire attenzione. La presenza di sovrappeso o di obesità devono indurre alla ricerca di eventuali insulino-resistenza, iperinsulinemia e iperglicemia, condizioni funzionali profondamente radicate nel pathway della PCOS (7).

Tappe puberali anomali, dopo il 3° anno ginecologico richiedono un’approfondita indagine genetica, dosaggi ormonali di base e sotto stimolo, USG dell’apparato genitale e valutazione dei genitali esterni.

Dosaggi ormonali:  bassi livelli di FSH  (rilevati nella fase follicolare precoce del ciclo) non sono anormali durante i primi anni ginecologici e non sono infrequenti livelli elevati di LH, testosterone e androstendione. Il periodico rilievo di questi parametri clinici permette la constatazione della loro frequente reversibilità o del loro persistere, che può divenire francamente patologico dopo il 3°-4° anno ginecologico, specie in presenza di una condizione di persistente anovulatorietà e di aumento delle ovaie (11). Anche se livelli elevati di DHEA e DHEAS non hanno un preciso significato nell’adolescenza e le relazioni fra le ghiandole surrenali ed il sistema riproduttivo sono poco conosciute, elevati livelli di questi androgeni deboli possono rappresentare un rischio per l’integrità del sistema riproduttivo.

 USG: La struttura multifollicolare é un elemento ecografico di per sé privo di implicazioni patologiche avanzate, ma la contemporanea osservazione di iperecogenicità stromale e  di un volume ovarico >3 cmdopo il 3° anno ginecologico suggerisce la possibilità di una patologia incipiente (39). La struttura multifollicolare è rilevabile ecograficamente  nel 35,7% delle adolescenti  con cicli regolari, interessa sino al 57,9% di quelle con episodi anovulatori e l’84,6% in caso di amenorrea.  Classicamente tali caratteristiche ecografiche e funzionali si riscontrano nella PCOS in cui l’anovulatorietà si presenta nell’80% dei casi ed è quasi sempre associata con LH elevato, iperandrogenismo, alterazioni del ciclo (80%)  (40-43). Il parametro ecografico utilizzato come marker della PCOS è l’area stromale in rapporto all’area totale (S/A) dell’ovaio (44). Il volume dell’utero e delle ovaie presentano  nelle adolescenti nate SGA una riduzione del 20% rispetto alle adolescenti nate AGA (45,48). 

 TERAPIA: 

Fondamentalmente si possono adottare tre strategie per il trattamento dell’anovulatorietà adolescenziale:

  1. la modulazione della secrezione pulsatile di gonadotropine;
  2. la guida diretta della maturazione follicolare;
  3. la soppressione temporanea delle connessioni endocrine riproduttive.

Per questi obiettivi vengono utilizzati quattro tipi di farmaci con differenti meccanismi d’azione: progesterone o progestinici. farmaci dopaminomimetici, ormone follicolostimolante (FSH), associazioni di estrogeni e progestinici.

  1. Progesterone e progestinici. Il razionale dell’uso del progesterone nell’anovulatorietà adolescenziale deriva dagli studi di fisiologia della pubertà. Nei primi anni successivi al menarca, quantità anche minime di progesterone prodotto dai follicoli luteinizzati sono in grado di mettere in azione lo sviluppo della funzione ciclica. Ciò causa i primi cambiamenti di frequenza delle pulsazioni gonadotropiniche nell’ambito del ciclo mestruale, portando progressivamente alla sincronizzazione riproduttiva tipica dell’adulto. La somministrazione di progesterone in adolescenti anovulatorie riproduce questi stessi cambiamenti: essa modifica la pulsatilità delle gonadotropine, rallentando la frequenza del rilascio di LH, e riduce i livelli di androgeni circolanti che sono caratteristicamente aumentati nei cicli anovulatori. A causa di un assorbimento incompleto del progesterone per via orale, é più conveniente una terapia con progestinici, quali il medrossiprogesterone acetato o il diidrogesterone, somministrati in dosi da 5 a 10 mg per 10 giorni al mese per almeno 6 cicli.  Con questo dosaggio e questa durata, il trattamento non presenta effetti collaterali o rischi significativi. E’una terapia flessibile, particolarmente adatta all’anovulatorietà adolescenziale anche nei primi anni ginecologici (1).
  2. Farmaci dopaminomimetici. Sia l’anovulatorietà adolescenziale con alti livelli di LH, sia la sindrome dell’ovaio policistico potrebbero dipendere da una riduzione del tasso dopaminergico centrale. Questo postulato é confermato dall’osservazione che la somministrazione di dopamina in entrambi i casi riduce i livelli medi di LH e la frequenza e l’ampiezza delle pulsazioni. La somministrazione di bromocriptina, alla dose di 2,5 mg al giorno per 4-6 mesi, sembra in grado di ridurre i livelli di LH e permette che l’ovulazione abbia luogo in una certa percentuale di casi. Mancano però, a proposito dell’efficacia di questa terapia, dati conclusivi e probanti.
  3. Ormone follicolostimolante. La somministrazione di FSH puro può promuovere la maturazione follicolare in vari tipi di ragazze con cicli anovulatori con diversi background endocrini e differenti rapporti FSH/LH. Ciò conferma il ruolo preminente dell’FSH nello sviluppo del ciclo riproduttivo normale. Nell’anovularietà delle adolescenti, l’FSH é generalmente più basso del normale e manca del fisiologico aumento premestruale.  Perciò il razionale di una terapia con FSH puro nell’anovulatorietà adolescenziale consiste nella riproduzione artificale di questo aumento e nella normalizzazione dei rapporti FSH/LH e androgeni/estrogeni, mediante la promozione dell’attività aromatasica correlata all’FSH. A tale scopo, l’FSH viene somministrato in dosi di 75 UI al giorno per via intramuscolare per 3 giorni al mese (primi 3 giorni del ciclo) per 6 mesi. Secondo la nostra esperienza, questo farmaco non ha effetti collaaterali ed é, a questo dosaggio, privo di qualsivoglia rischio (2).
  4. Estroprogestinici. Sopprimere la secrezione gonadotropinica delle adolescenti con combinazione di estrogeni e progestinici potrebbe sembrare paradossale se lo scopo della somministrazione é diverso da quello anticoncezionale. D’altronde le adolescenti con cicli anovulatori, con alti livelli di LH, ovaie di volume notevolmente aumentato e segni clinici di iperandrogenismo possono trarre vantaggio dalla soppressione della funzione riproduttiva che interrompe un circolo vizioso che può condurre alla sindrome dell’ovaio policistico. Le preparazione estroprogestiniche più adatte sono quelle con una spiccata azione antiandrogenica:
  • la combinazione etinilestradiolo (20 µg) + desogestrel (150 µg)  esplica la sua azione antiandrogenica aumentando la concentrazione plasmatica della sex hormone-binding globulin (SHBG);
  • la combinazione etinilestradiolo (35 µg) + ciproterone acetato (2 mg) ha un’azione antiandrogenica più forte e più specifica, esplicata attraverso la

                                                                                   - riduzione della secrezione dell’FSH,
                                                                                   - blocco dei recettori per gli androgeni
                                                                                   - inibizione dell’attività 5 alfa-reduttasica.

La terapia con questi dosaggi per 12-18 mesi è generalmente sicura, con effetti collaterali minori quali nausea, una modesta mastodinia e aumento di peso.

Scelta della terapia: Utilizzando gli strumenti terapeutici appena descritti, la strategia di trattamento che mira all’accelerazione o alla correzione della maturazione puberale dipende dai seguenti dati:

                                                                             1-  il pattern endocrino ed ovarico;
2-  l’età ginecologica;
3-  i sintomi clinici, quali ipertricosi, acne e ipermenorrea.

In effetti le adolescenti con irregolarità mestruali e cicli anovulatori possono possono essere divise in due gruppi: il primo è composto da adolescenti con livelli alti di LH e di androgeni e con ovaie di volume aumentato; il secondo raggruppa le adolescenti con livelli normali di LH e di androgeni e con volume ovarico normale.

Adolescenti con cicli anovulatori con livelli alti di LH e androgeni e ovaie di volume aumentato. Queste ragazze hanno una prognosi incerta per quanto riguarda la capacità riproduttiva.  Sebbene sia possibile una maturazione spontanea della ovulatorietà con una normalizzazione  della secrezione episodica e circadiana di LH e del volume ovarico normale con l’avanzare dell’età ginecologica. Tali soggetti costituiscono dunque un gruppo ad alto rischio, poichè percorrono un cammino maturativo pericoloso, ai limiti della patologia. Nei primi anni che fanno seguito al menarca e in soggetti con volume ovarico modicamente aumentato (11-15 cm3) il primo passo terapeutico é la modulazione della secrezione aumentata di LH con progestinici o con dopamino-agonisti.  Il diidrogesterone (5-10 mg/die per 10 giorni) viene somministrato per 6 mesi, seguito da 6 mesi di pausa. Durante la terapia sono presenti normali mestruazioni indotte, che evitano l’iperplasia endometriale. Dopo la sospensione della terapia la frequenza ovulatoria aumenta del 20-30%. Il trattamento con bromocriptina viene effettuato per 6 mesi, seguito da 6 mesi senza terapia. Durante la terapia, i cicli diventano più regolari e risultano ovulatori in circa il 50% delle p/ti: questo risultato persiste nel tempo in percentuali variabili (3).

In caso di anovularietà persistente dopo la terapia suddetta, il successivo passo terapeutico è la guida diretta della maturazione follicolare con dosi basse di FSH puro (r-FSH 75 UI/die nei primi 3 giorni del ciclo). Prima di iniziare la terapia, si dovrebbe praticare un esame ultrasonografico delle ovaie per escludere la presenza di cisti funzionali. Secondo la nostra esperienza, durante 6 mesi di trattamento, il 50% delle p/ti mostra ritmo mestruale ed ovulazione regolari. I risultati persistono in circa il 30% dei casi.  Nell’anovulatorietà persistente, può essere opportuna una combinazione dell’azione di guida follicolare dell’FSH con l’effetto LH-modulante della bromocriptina. I due farmaci vengono somministrati secondo le stesse modalità sopra descritte per almeno 6 mesi. Il tasso di successo di questa associazione farmacologica sembra particolarmente buono (4).

Nei casi di adolescenti con ovaie multifollicolari di volume aumentato (> 15 cm3) e con segni di iperandrogenismo, di p/ti con cisti follicolari occasionali o con spiccata ipermenorrea, la terapia più adatta è la soppressione delle connessioni riproduttive con un composti estroprogestinici, anche nell’età ginecologica più precoce (6).

Per i casi più lievi di iperandrogenismo, l’associazione etinil-estradiolo-desogestrel, con i suoi deboli effetti antiadrogenici, è la più adatta. Questa terapia si dovrebbe protrarre per 12-18 mesi, con monitoraggio semestrale del volume ovarico e dell’evoluzione dell’ipertricosi. Nei soggetti con irsutismo evolutivo, si può prescrivere una preparazione fortemente antiandrogenica con ciproterone acetato.  La terapia sopressiva è efficace nel ridurre il volume ovarico ed il numero di follicoli e nel controllare l’iperandrogenismo clinico. Inoltre, la frequenza dell’ovulazione aumenta fino al 40% dopo la sospensione della terapia (5,12).

Adolescenti con cicli anovulatori e con livelli normali di LH e di androgeni e volume ovarico normale. Questo gruppo di ragazze costituisce la condizione di anovulatorietà adolescenziale più fisiologica e con la prognosi migliore. La maggior parte di queste giovani donne giunge ad ovulare spontaneamente entro il 3° anno dopo il menarca. Fino a questo momento, non sono necessarie terapie di sorta, a parte i casi con ipermenorrea, a causa del rischio potenziale di anemia. Oltre agli agenti fibrinolitici, come l’acido tranexamico e l’acido aminocaproico (0,5-1/die), è consigliabile un trattamento ormonale con basse dosi di medrossiprogesterone (MAP) per almeno 6 mesi. Questo trattamento consente un controllo endometriale soddisfacente nella maggior parte dei casi.  La persistenza dell’anovulatorietà nonostante quadri endocrini e gonadici normali è meno comune dopo il 3° anno ginecologico.  Oltre questa età si deve considerare la necessità di aiutare lo sviluppo del potenziale ovulatorio. Un ciclo iniziale di terapia progestinica, possibilmente seguita da 6 mesi di trattamento con FSH, è di solito efficace nel promuovere il sistema ovulatorio. Si può raggiungere una percentuale di ovulatorietà pari a circa il 40-50% durante il trattamento con FSH, con un 30% di cicli ovulatori anche dopo la sospensione della terapia.

Bibliografia:

  1. S. Venturoli, E. Porcu, R. Fabbri, R. Paradisi, L. F. Orsini, C. Flamigni. Ovaries and menstrual cycles in adolescence. Gynecol. Obstet. Invest. 17: pag.219-222, 1984.
  2. S. Venturoli, E. Porcu, S. Macrelli, C. Cavallari, C. Flamigni. L’Ovaire pubertaire . Contracept Fert Sex, 1994; 22: pag.469-474.
  3. E. Porcu. Puberal root of polycistic ovary sindrome. Gynecological Endocrinoology 10; 4: pag.14-16, 1996
  4. Sloboda DM, Hickey  M and Hart R: ”Reproduction in females: the role of the early life environment”. Human reproduction Update; 2011;17,2:210-227.
  5. S.K. Blank, C.R. McCartney, and J.C. Marshall: “The origins and sequelae of abnormal neuroendocrine function in polycystic ovary syndrome”. Hum. Reprod. Update (July/August 2006) 12(4): 351-361
  6. S. Venturoli, E. Porcu, R. Fabbri, O. Magrini, R. Paradisi, G. Pallotti, L. Gammi, C. Flamigni. Postmenarchal evolution of endocrine pattern and ovarian aspects in adolescents with menstrual irregularities. Fertility and Sterility, vol. 48, n. 1: pag.1, 1987.
  7. S. Venturoli, E. Porcu, R. Fabbri, R. Paradisi, L. Gammi,M. Passarini, L. F. Orsini, C. Flamigni. Ovarian multifollicularity, hight LH androgen plasma levels and anovulation are frequent and strongly linked in adolescent irregular cycles. Acta Endocrinol. (Kbh) 111: pag.368-372, 1986.
  8. S. Venturoli, E. Porcu, R. Fabbri, R. Paradisi, L. Gammi, M. Passarini, L. F. Orsini, C. Flamigni. Ovarian multifollicolarity, high LH and androgen plasma levels and anovulation are frequent and strongly linked in adolescent irregular cycles. Critica e riconoscimento internazionale. Obstet. Gynecol. Survey, vol. 41: pag.704, 1986.
  9. E. Porcu, S. Venturoli, O. Magrini, R. Bolzani, D. Gabbi, R. Paradisi, R. Fabbri, C. Flamigni. Circadian variation of luteinizing hormone can have two different profiles in adolescent anovulation. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Vol. 65: pag.488, 1987.
  10. S. Venturoli, E. Porcu, L. Gammi, O. Magrini, R. Fabbri, R. Paradisi, C. Flamigni. Different gonadotropin pulsatile fashion in anovulatory cycles of young girls indicate different maturational pathways in adolescence. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Vol. 65: pag.785, 1987.
  11. R. Paradisi, S. Venturoli, R. Pasquali, M. Capelli, E. Porcu, R. Fabbri, C. Flamigni. Effects of obesity on gonadotropin secretion in patients with polycystic ovarian disease. J. Endocrinol. Invest. 9: pag.139-144, 1986.
  12. Ehrmann DA, Barnes R, Rosenfield RL: “Polycystic ovary syndrome as a form of functional ovarian hyperandrogenism due to dysregulation of androgen secretion”.Endocrin Rev 1995;16:322-353
  13. Adashi E. Y  Insulin-like growth factors as intraovarian regulators of granulosa cell growth and function. Endocr  Rev 1985; 6:400-20.
  14. Yoshimura Y. : “Insulin-like growth factors and ovarian physiology”. J Obstet Gynaecol Res. 1998 Oct;24(5):305-23
  15. Adashi EY, Resnick CE, D’Ercole AJ, Svoboda ME, Van Wyk JJ. Insulin-like growth factors as intraovarian regulators of granulose cell growth and function. Endocrinol Rev. 1985;6:400–420.
  16. Poretsky et al. The insulin-related ovarian regulatory system in health and desease. Endocr Rev 1999;20:535-82
  17. Nestler JE, Powers LP, Matt DW, Steingold KA, Plymate SR, Rittmaster RS, et al. A direct effect of hyperinsulinemia on serum sex hormone–binding globulin levels , Barnes R, Rosenfield RL: “Polycystic ovary syndrome in obese women with the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1991;72:83–89.
  18. Nestler JE, Powers LP, Matt DW, Steingold KA, Plymate SR, Rittmaster RS, et al. A direct effect of hyperinsulinemia on serum sex hormone–binding globulin levels , Barnes R, Rosenfield RL: “Polycystic ovary syndrome in obese women with the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1991;72:83–89
  19. Nestler JE. Role of hyperinsulinemia in the pathogenesis of the polycystic ovary syndrome, and its clinical implications. Semin Reprod Endocrinol 1997;15(2):111-22
  20. Nestler JE, Powers LP, Matt DW, Steingold KA, Plymate SR, Rittmaster RS, et al. A direct effect of hyperinsulinemia on serum sex hormone–binding globulin levels , Barnes R, Rosenfield RL: “Polycystic ovary syndrome in obese women with the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1991;72:83–89
  21. Evanthia Diamanti-Kandarakis and Christina Piperi: “Genetics of polycystic ovary syndrome: searching for the way out of the labyrinth”. Hum. Reprod. Update (November/December 2005) 11(6): 631-643
  22. Vu-Hong TA, Durand E, Deghmoun S, Boutin P, Meyre D, Chevenne D, Czernichow P, Froguel P, Levy-Marchal C: “The INS VNTR locus does not associate with smallness for gestational age (SGA) but interacts with SGA to increase insulin resistance in young adults”. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:2437–2440
  23. Ibáñez L, Potau N, Ferrer A, Rodriguez-Hierro F, Marcos MV, de Zegher F: ” Reduced ovulation rate in adolescent girls born small for gestational age”. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:3391–3393
  24. Ibáñez L, Valls C, Cols M, Ferrer A, Marcos MV, De Zegher F: “Hypersecretion of FSH in infant boys and girls born small for gestational age”. J Clin Endocrinol Metab. 2002 May;87(5):1986-8.
  25. S A PaschouD IoannidisE VassilatouM MizamtsidiM PanagouD LilisI TzavaraA Vryonidou: ”Birth weight and polycystic ovary syndrome in adult life: is there a causal link” ?  Human Reproduction (Impact Factor: 4.59). 08/2010; 25(8):2124-31. 
  26. Melo AS et al: “High prevalence of polycystic ovary syndrome in women born small for gestational age”. Human Reprod 2010, vol. 25, no8, pp. 2124-2131 [8 page(s) (article)] (1 p.1/4)
  27. Paul Saenger, Paul Czernichow, Ieuan Hughes, and Edward O. Reiter: “Small for Gestational Age: Short Stature and Beyond”. Endocrine Reviews 28(2):219 –251 Printed in U.S.A. 
  28. Paul SaengerPaul CzernichowIeuan Hughes, and Edward O. Reiter: “Small for Gestational Age: Short Stature and Beyond”. Endocrine Reviews;2013;28,2
  29. Jaquet D, Gaboriau A, Czernichow P, Levy-Marchal C:Insulin resistance early in adulthood in subjects born with intrauterine growth retardation”. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:1401–1406
  30. Beringue F, Blondeau B, Castellotti MC, Breant B, Czernichow P, Polak M: “Endocrine pancreas development in growth-retarded human fetuses”. Diabetes 2002; 51:385–391
  31. Jaquet D, Deghmoun S, Chevenne D, Collin D, Czernichow P, Lévy-Marchal C: “Dynamic change in adiposity from fetal to postnatal life is involved in the metabolic syndrome associated with reduced fetal growth”. Diabetologia 2005; 48:849–855 CrossRef,
  32. Barker DJ, Hales CN, Fall CH, Osmond C, Phipps K, Clark PM: “Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus, hypertension and hyperlipidaemia (syndrome X): relation to reduced fetal growth”. Diabetologia 1993; 36:62–67 
  33. Jaquet D, Léger J, Levy-Marchal C, Oury JF, Czernichow P: “Ontogeny of leptin in human fetuses and newborns: effect of intrauterine growth retardation on serum leptin concentrations”. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:1243–1246
  34. Jaquet D, Léger J, Tabone MD, Czernichow P, Levy-Marchal C  High serum leptin concentrations during catch-up growth of children born with intrauterine growth retardation. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:1949–1953
  35. Moschos S, Chan JL, Mantzoros S: “Leptin and reproduction: a review”. Fertil Steril 2002;77,3:433-444.
  36. Mann DR, Johnson AOK, Gimpel T, Castracane VD: “Change in circulating leptin, leptin receptor, and gonadal hormones from infancy until advanced age in human”. J Clin Endocrinol Metabolism; 2000;13:7171-7182.
  37. Frisch RE, Revelle R: “Heigth and weight at menarche and an hypotesis of menarche”. Arch. Dis Child; 1971;46:695-701.
  38. Jaquet D, Gaboriau A, Czernichow P, Levy-Marchal C  Relatively low serum leptin levels in adults born with intra-uterine growth retardation. Int J Obes Relat Metab Disord 2001;25:491–495 
  39. RS Ratani , HL Cohen , E Fiore . Ratani RS , Cohen HL , Fiore E .: “Pediatric gynecologic ultrasound”. Ultrasound Q. 2004 Sep;20(3):127-39.
  40. S. Venturoli, R. Paradisi, E. Saviotti, S. Bernabè, E. Porcu, R. Fabbri, C. Flamigni. Ultrasound study of ovarian morfology in women with polycystic ovary syndrome before and during treatment with oestrogen/progestogen preparation. Arch. Gynecol. 234: pag.87-93, 1983.
  41. S. Venturoli, R. Paradisi, E. Saviotti, E. Porcu, R. Fabbri, L. F. Orsini, L. Bovicelli, C. Flamigni. Ultrasound study of ovarian and uterine morphology in women with polycystic ovary syndrome before, during and after treatment with cyproterone acetate and ethinyloestradiol. Arch. Gynecol. 237: pag.1-10, 1985.
  42. Venturoli S, Porcu E, Fabbri R, Pluchinotta V, Ruggeri S, Macrelli S, Paradisi R, Flamigni C. Longitudinal change of sonographic ovarian aspects and endocrine parameters in irregular cycles of adolescence. Pediatric Research, 38, 6: pag.974-980, 1995.
  43. Dramusic VGoh VHRajan UWong YCRatnam SSClinical, endocrinologic, and ultrasonographic features of polycystic ovary syndrome in Singaporean adolescents. J Pediatr Adolesc Gynecol. 1997 Aug;10(3):125-32.
  44. Li SunQingzhao Fu: “Three-dimensional transrectal ultrasonography in adolescent patients with polycystic ovarian syndrome”. Int J Gynec & Obst 2007;98,1:34-38
  45. Ibáñez LPotau NEnriquez Gde Zegher F.Reduced uterine and ovarian size in adolescent girls born small for gestational age.  Pediatr Res. 2000 May;47(5):575-7.
  46. Ibáñez LPotau Nde Zegher FOvarian hyporesponsiveness to follicle stimulating hormone in adolescent girls born small for gestational age.   J Clin Endocrinol Metab. 2000 Jul;85(7):2624-6.
  47. Ibáñez LValls CCols MFerrer AMarcos MVDe Zegher F.  Hypersecretion of FSH in infant boys and girls born small for gestational age.  J Clin Endocrinol Metab. 2002 May;87(5):1986-8.
  48. Ibáñez L1, de Zegher F  .Puberty and prenatal growth.  Mol Cell Endocrinol. 2006 Jul 25;254-255:22-5. Epub 2006 Jun 6.
  1. Scognamiglio G, Giannotti F, Liguori G, Tortora A, Faticato A, Volpicelli T, Civitillo R.M., Tolino A. : “Terapia dell’anovularietà adolescenziale con FSH puro”. Giornale It. di Ost e Ginecol 1999;21;6:268-272
  2. Venturoli S, Paradisi R, Bagnoli A, Colombo FM, Ravaioli B, Vianello F, Mancini F, Gualerzi B, Porcu E, Seracchioli R. Low-Dose Flutamide (125mg/Day) as Maintenance Therapy in the Treatment of Hirsutism. Horm Res. 2001;56 (1 2):25-31
  3. Lourdes Ibáñez and Francis de Zegher: “Low-dose flutamide-metformin therapy for hyperinsulinemic hyperandrogenism in non-obese adolescents and women” Hum. Reprod. Update(May/June 2006) 12(3): 243-252
  4. Welt CK et al.: “Recombinant Human Leptin in Women with Hypothalamic Amenorrhea”. N Engl J Med 2004; 351:987-997.
  5. Farroqi IS, Jebb SA, Langmack G, Lawrence E, Cheetman CH, Prentice AM: “Effects of recombinant leptin therapy in a child with congenital leptin deficiecy”. N Engl J Med 1999;341:879-884.
Andrologia, Sessualità, Spermiogramma

Criptorchidismo

IL CRIPTORCHIDISMO: una delle più comuni patologie dell’età pediatrica. Si definisce come mancata o incompleta discesa di uno o entrambi i testicoli nel sacco scrotale.

 Cenni di embriogenesi: Il testicolo nasce, nella vita intrauterina, all’interno della cavità addominale, vicino ai reni, e progressivamente, migra verso la borsa scrotale per cui alla nascita, quasi tutti i bambini hanno entrambi i testicoli normalmente presenti nello borsa scrotale (la tunica vaginale che avvolge il testicolo non è altro che  un’emanazione del sacco peritoneale che il testicolo si trascina dietro lungo la sua discesa nel sacco scrotale. Il canale che fa comunicare il peritoneo con la borsa scrotale è il dotto peritoneo-vaginale che normalmente poi si chiude e fa sì che la vaginale del testicolo non comunichi più con il peritoneo nella vita extrauterina (1). Può accadere che questa migrazione del testicolo venga interrotto per motivi diversi in un punto qualunque del tragitto.  In questo caso, si parla di criptorchidismo, cioè di testicolo non disceso (1-5). Il mancato descensus del testicolo determina quella condizione clinica conosciuta come “scroto vuoto” che  riconosce come etiologia non solo il criptorchidismo ma diversi quadri clinici (tab. 1).

E’ bene distinguere il criptorchidismo dall’ectopia testicolare, cioè quando il testicolo non si trova nello scroto ma in una sede diversa da quello che è il tragitto che il testicolo normalmente compie per giungere nel sacco scrotale.

Nell’agenesia testicolare invece, il testicolo è del tutto assente.

Frequenza: L’incidenza del criptorchidismo è del 3,4% nei neonati a termine e del 30,3% in quelli prematuri. Minore è lo sviluppo del prematuro e maggiore risulta l’incidenza del criptorchidismo: i  prematuri <900 gr di peso alla nascita presentano criptorchidismo nel 100% dei casi. Al raggiungimento del I° anno di vita l’incidenza si riduce allo 0,8% a causa del tasso ematico di testosterone relativamente alto nel primo trimestre di vita.  Passato questo periodo è molto improbabile una spontanea discesa del testicolo criptorchide. Ciò è verificato dal fatto che l’incidenza nell’adulto è pressocchè sovrapponibile (0,5 -0,8 %) a quella del bambino ad un anno di vita.   Il lato sinistro è più frequentemente interessato del destro; per cui è presumibile ritenere che la discesa della gonade dal lato sinistro sia più tardiva  durante la vita fetale (3-5).

FISIOLOGIA DEL DESCENSUS TESTICOLARE.

Schematicamente la discesa del testicolo è divisibile in tre stadi:

1)  Allontanamento della zona perirenale, che si verifica entro la 7w di gestazione.

2)  Migrazione trans-addominale fino all’anello inguinale interno che termina alla 12a w.

3)  Migrazione attraverso il canale inguinale fino alla localizzazione  intrascrotale che si verifica dal settimo mese fino alla nascita o poco dopo.

I fattori ormonali che regolano la migrazione sono  l’LH-RH ipotalamico che induce la sintesi nella pre-ipofisi di FSH, LH e la loro secrezione in circolo. L’FSH  ha come organo bersaglio le cellule del Leydig inducendo i recettori per l’LH ad una risposta massimale. L’LH induce la sintesi e secrezione in circolo del testosterone dalle cellule di Leydig. In perferia il testosterone captato dai tessuti bersaglio è attivato da una 5-alfa reduttasi nella forma attiva di deidrotestosterone (DHT). Il DHT combinato con proteine recettoriale induce la migrazione del testicolo dall’anello inguinale interno allo scroto: attraverso l’ingrossamento, l’invaginazione e l’accorciamento del gubernaculum che a sua volta provoca, con la sua messa in tensione, l’allargamento del canale inguinale. Recentemente é stato ipotizzato anche un modello ormonale bifasico in cui si ritiene che non siano solo gli androgeni a controllare la discesa testicolare. Questo modello prevede che le fasi di discesa siano solo due: trans-addominale e trans-inguinale. La fase trans-addominale è controllata da un ormone non androgeno identificato nel fattore X o MIS (Mulleran inhibiting substance); mentre la fase trans-inguinale è controllata dagli androgeni (testosterone e diidrotestosterone). La sede più frequente ove il testicolo si ferma è il canale inguinale, cioè il tragitto che intercorre tra il muscolo obliquo interno, il muscolo trasverso e la fascia del muscolo obliquo esterno.  In casi più rari il testicolo può addirittura fermarsi all’interno della cavità addominale, nel retroperitoneo (5-9)

 ETIOLOGIA:

1)    Insensibilità del testicolo alle gonadotropine (Ipogonadismo Primario)

2)    Deficit di produzione di gonadotropine (Ipopituitarismo): circa un terzo dei ragazzi affetti da ipogonadismo ipogonadotropo è criptorchide e il riscontro di un criptorchidismo, specie se associato ad anosmia, può far scoprire talvolta un deficit di LH (S. di Kallmann). 

3)    Ostacolo anatomico alla discesa: I fattori meccanici hanno un ruolo certo, ma non esclusivo; rappresentano circa il 50% delle possibili cause di criptorchidismo. Gli ostacoli anatomici più frequenti sono: l’impervietà del canale inguinale, l’ernia inguinale, l’esistenza di un’aponeurosi fibrosa al limite tra l’orifizio inguinale e la borsa scrotale e la brevità di uno degli elementi del funicolo spermatico (in particolare, l’arteria).

4)    Disgenesie congenite: oltre 50 sindromi con anomalie cromosomiche, più di 60 senza anomalie cromosomiche e un discreto numero di sindromi malformative da cause esogene presentano il criptorchidismo come elemento più o meno costante (23-25)

 

ANATOMIA PATOLOGICA.

Già nel 1929 Cooper e coll. descrissero numerose alterazioni istologiche presenti nel testicolo criptorchide. Nel 1967 Hecker e coll. con studi condotti in microscopia ottica hanno evidenziato che in gruppi di bambini con età fino a cinque anni il tessuto testicolare presentava una maturazione molto vicina a quelli dei soggetti controllo di pari età. Nell’intervallo di età compresa tra i 6 ed i 10 anni solo l’8% presentava una maturazione normale; questa non era presente in nessun del gruppo tra gli 11 e i 15 anni. Gli stessi autori hanno anche riportato che nel testicolo controlaterale a quello criptorchide vi era una maturazione compatibile con l’età solo nel 45% dei casi del gruppo 6-10 anni e nel 36% in quelli del gruppo 11-15 anni. Più recenti analisi su gruppi di bambini criptorchidi con l’ausilio della microscopia ottica ed elettronica, hanno evidenziato alterazioni morfostrutturali già in età più precoce (22).

Ad un anno sono presenti alterazioni ultrastrutturali delle cellule  di Leydig; a 2 anni si nota un aumento delle fibre collagene della tunica dei tubuli seminiferi  ed una diminuzione della densità volumetrica degli spermatogoni;  dai tre anni si ha un ispessimento della tonaca propria dei tubuli seminiferi ed una progressiva diminuzione delle cellule spermatiche. Secondo alcuni autori queste alterazioni precoci  non rappresentano la conseguenza del criptorchidismo, ma riflettono un difetto congenito del testicolo inteso come una displasia testicolare primitiva in entrambe le gonadi anche nei pazienti criptorchidi monolaterali. Tali osservazioni sono supportate dal riscontro di anomalie istologiche anche nel testicolo controlaterale normalmente disceso.  Questi risultati sono in  accordo  con la constatazione dell’infertilità maggiore tra i soggetti criptorchidi unilaterali e della maggiore incidenza di neoplasie maligne nel testicolo normoposizionato. In definitiva questi dati confermano la necessità di un orchidopessi prima dei due anni di età e comunque entro i 4 o 5 anni piuttosto che attendere se alla pubertà si dovesse completare spontaneamente la discesa dello scroto, anche perchè la riduzione della spermatogenesi è proporzionale a livello anatomico della criptochidia ed all’epoca di correzione della stessa.

 

FERTILITA’ E CRIPTORCHIDISMO.

L’infertilità costituisce insieme alla possibile torsione del testicolo ritenuto una delle maggiori complicanze del criptochidismo. E’ indubbio che il danno ai tubuli seminiferi del testicolo criptorchide sia responsabile di una minore  fertilità. Cywes e coll. nel 1981 hanno effettuato una analisi delle statistiche presenti in letteratura sui dati di 228 pz criptochidi trattati in periodo prepuberale con orchidopessi. Da questo studio hanno riscontrato un’incidenza di fertilità (n. di spermatozoi/ml >20 milioni) del 42%, però di questi solo il 10% presentava conte spermatiche >60 milioni contro una media di 73,7 milioni per la popolazione fertile di controllo. Lo stesso Autore su di una casistica propria di pazienti con criptorchidismo  monolaterale ha ottenuto un’incidenza di fertilità teorica (>20 milioni) nel 68% dei casi, ma presentando una conta >di 60 milioni solo nel 35% dei casi, tutti trattati in età prepubere ((27-32).

Dall’ analisi di queste casistiche tre sono i concetti che appaiono prevalere:

Gli individui criptorchidi, anche se monolaterali e corretti in età prepubere, presentano indici di fertilità assoluta (>60 milioni) diminuiti rispetto alla popolazione normale, variando dal 10 al 20%;

Il testicolo criptorchide va incontro ad alterazioni degenerative, solo parzialmente reversibili con il riposizionamento  in sede anatomica,  evidenziato dall’indice di fertilità teorica (>20 milioni) che a seconda delle casistiche varia dal 45 al 70%;

Il testicolo ritenuto e lasciato a se stesso, presenta alla pubertà una scarsissima probabilità di possedere una spermatogenesi normale.

In conclusione l’orientamento circa il recupero della fertilità è quello di effettuare l’intervento al più presto possibile  perché le alterazioni della spermatogenesi avvengono già prima del 1° anno di vita (1).

 CRIPTORCHIDISMO E NEOPLASIE TESTICOLARI.

Il criptorchidismo rappresenta il fattore di rischio più frequente nel determinare l’insorgenza del cancro del testicolo. Da numerosi studi si è notato come il rischio relativo di insorgenze  del carcinoma del testicolo aumenti da 3 (nelle persone con testicolo in sede ortotopica) a 14 (nelle persone con testicolo criptorchide).  Il pericolo di insorgenza é legato anche alla sede dove il testicolo é localizzato, nel senso che il rischio di neoplasia in un testicolo non disceso é tanto più  frequente quanto più alta é la sede anomala. La forma istologica più frequente è il seminoma, mentre l’età di deviazione neoplastica è quasi sempre al di sopra del 10° anno di vita (33-37).

Il riportare tramite orchidopessi il testicolo non migrato nello scroto non costituisce una sufficiente garanzia alla possibile insorgenza del cancro; in particolare, l’ intervento di orchidopessi con o senza biopsia testicolare intraoperatoria, eseguito dopo l’ infanzia non previene il rischio nè l’incidenza di neoplasia. Il vantaggio che si ricava però da tale procedura è costituito dalla facile ispezione e palpazione della gonade interessata, per cui la diagnosi precoce di neoplasia, e il controllo nel tempo del testicolo riposto in sede anatomica, sono resi più agevoli. Tuttavia vi è anche la reale possibilità che un eventuale tumore insorto nel testicolo riposto nella borsa scrotale possa avere una diversa è maggiore diffusione linfoghiandolare, con interessamento precoce dalle stazioni inguinali, grazie alle neoanastomosi linfatiche createsi dopo l’intervento. In virtù di questa eventualità, alcuni A.A., in caso di criptorchidia monolateraleaddominale o in ogni caso di soggetti adultisostengono che sia preferibile eseguire sempre una orchiectomia poichè il testicolo ha poche possibilità di essere fertile, molte di sviluppare una neoplasia e poche di essere abbassato chirurgicamente (38-42).

Anche  per il testicolo controlaterale e quello criptorchide è verificato un aumento di due volte il rischio relativo di incidenza neoplastica, pur se in sede ortotopica, sulla base della teoria della displasia congenita delle gonadi (42).

Nella eziopatogenesi del criptorchidismo rivestono un ruolo importante gli ormoni estrogeni non steroidei che possono essere chiamati come possibili fattori di rischio per i tumori del testicolo. In letteratura sono  riportati numerosi casi di cavie gravide trattate con dietilstilbestrolo nella cui prole maschili si è notato un aumento dei casi di criptorchidismo. Analogamente in donne che hanno assunto estrogeni (e progestinici) durante i primi mesi di gestazione come test per accertamento della gravidanza, come metodo per il controllo delle nascite o come adiuvante durante il loro periodo di fertilità è stato accertato un aumento del rischio di criptorchidismo di ben 3-4 volte e quindi dei tumori testicolari.

APPROCCIO DIAGNOSTICO NELLA RICERCA DEL TESTICOLO NON PALPABILE.

L’approccio diagnostico per la ricerca non palpabile ha evidenziato, in questi ultimi anni notevoli progressi, consentendo un più corretto approccio teraupeutico al problema, permettendo un preciso e razionale orientamento chirurgico. Con le indagini angiografiche (arteriografia e venografia spermatica selettiva) è possibile determinare in modo attendibile, la presenza o assenza di un testicolo attraverso l’individuazione o meno, rispettivamente, di un plesso arterioso epididimale  o di un plesso venoso pampiniforme. Ambedue le indagini non sono facilmente eseguibili in tutti casi e, come tutte le metodiche angiografiche, oltre all’insorgenza di possibili e non trascurabili complicanze (lacerazioni vascolari, embolia, insufficienza renale acuta), richiedono competenza specifica ed esperienza, sedazione o anestesia nei bambini e l’esposizioni a grosse dosi di radiazioni (43). La laparoscopia esplorativa permette di visualizzare il deferente ed i vasi spermatici allo loro uscita del canale inguinale attraverso l’anello inguinale interno (43). Le informazioni desumibili dalla ricerca laparoscopica del testicolo possono essere:

  • testicolo intraperitoneale, in genere ad 1-3 cm dall’anello inguinale interno;
  • testicolo ritenuto nel canale inguinale: non direttamente osservabile il testicolo ma si evidenziano i vasi testicolari ed il deferente emergente dal canale stesso;
  • atrofia testicolare, in questo caso i vasi testicolari sono entrambi assenti o visibilmente ipoplasici. 

La TAC addomino-pelvica fa parte delle indagini non invasive, ma utile per la localizzazione di testicoli non palpabili. Essa appare essere più completa della ecotomografia, ma risulta essere di scarsa utilizzazione nei bambini al di sotto dei 5 anni di età. Il testicolo in questi pazienti appare di difficile interpretazione sia per le piccole dimensioni, sia  per la mancanza  di un sufficiente  contrasto del tessuto adiposo; la sua efficacia cresce per lo studio del testicolo non palpabile dopo la pubertà. La non discesa del testicolo è evidenziata dalla sua assenza e delle strutture spermatiche sotto il livello della cresta iliaca.

Anche la RMN è utilizzata per questo tipo di studio: il testicolo, nelle sequenze  di immagini successive, appare come un organo di media intensità, in contrasto con l’alta intensità  del tessuto adiposo. La risoluzione della metodica è accurata solo nella localizzazione nel canale inguinale, presentando gli stessi limiti della TAC, in relazione dell’età del paziente, nell’individuazione di un testicolo intraddominale o pelvico.

L’ecotomografia è stata utilizzata nello studio del canale inguinale, della pelvi e della cavità addominale; essa ha, però, evidenziato la sua massima affidabilità ed accuratezza nello studio del canale inguinale e quindi nel testicolo palpabile. Le informazioni desumibili dallo studio ecografico del canale inguinale  sono descritti nella tab. 2.

 

Tab. 2 – USG criptorchidismo
Sede Calcolando attraverso rapporti anatomici, valutati ecograficamente, la distanza tra il testicolo e l’anello interno od esterno.
Rapporti con i vasi iliaci e con la vescica.
Mobilità esercitando una modica trazione con la sonda, utile per valutare se il canale inguinale è anatomicamente ristretto o chiuso (inutilità della terapia medica).
Biometria rispetto al controlaterale.
Forma di solito più ovale ed appiattita rispetto al controlaterale.
Margini usualmente lineari e regolari.
Ecostruttura ipoecogena, qualora vi sia un’immaturità ghiandolare;
iperecogena, qualora vi sia sclero-atrofia ghiandolare;
disomogenea, qualora vi sia un’atrofia parcellare (più frequente nell’adulto).
Disomogenità associata ad un aumento volumetrico ghiandolare depone per un sospetto di degenerazione neoplastica.

 

Da questa disamina tra le varie indagini utilizzabili nella ricerca di un testicolo non palpabile si ha

  • Bambini di età <5 anni: laparoscopia esplorativa tra le metodiche invasive per la localizzazione pre-operatoria intraddominale, seguita nella stessa seduta dall’orchidopessi. 
  • Bambini di età >5 anni: TAC o RMN addomino-pelvica tra le non invasive. La laparoscopia esplorativa seguita da orchidopessi tra quelle invasive  con associata biopsia effettuata dopo la pubertà. Ecotomografia per il testicolo    ritenuto nel canale inguinale.
TERAPIA DEL CRIPTORCHIDISMO: può essere medica e/o chirurgica; l’età d’elezione per il trattamento del criptorchidismo deve ritenersi tra il I° e il II° anno di vita; le opzioni terapeutiche prevedono la terapia ormonale, l’orchidopessi e l’orchiectomia. Il successo terapeutico dipende dall’età del paziente e dalla posizione del testicolo (44-60).

 Terapia Medica:  al momento attuale vengono utilizzati due presidii terapeutici ormonali: hCG e Gn-RH. La gonadotropina corionica (hCG) viene utilizzata in virtù della sua capacità nello stimolare le cellule di Leydig alla produzione di testosterone, il cui incremento plasmatico favorisce la discesa dei testicoli. Il Gn-RH stimola la secrezione LH e conseguentemente le cellule del Leydig nella secrezione di testosterone.  

L’HCG (Gonasi HP®fiale s.c. 2.000 e 5.000 UI; Ovitrelle® (r-HCG) 250 mcg/5 ml (= 5.000 UI)  fl s.c.; Pregnyl ) ha mostrato un grado di efficacia variabile dal 14 al 50%  nell’indurre la discesa del testicolo con dosi totali da 3000 UI a 40.000 UI frazionate in 6 settimane. La frequenza di somministrazione é variata da giornaliera a settimanale. Fino a 15.000 UI non si determinano modificazioni istologiche del testicolo e variazioni dell’età ossea. Raramente si riscontra un incremento delle dimensioni del pene, che comunque regredisce al termine della terapia.

L’utilizzo del Gn-RH esogeno come terapia del criptorchidismo alla dose di 1,2 mg/die sotto forma di spray nasale (Gonadorelina, Kryptocur® 0,2 mg/dose) che libera 0,2 mg di GnRH ogni puff. La posologia giornaliera è di 1,2 mg di gonadorelina, equivalente cioè a 6 spruzzate (3 in ciascuna narice), da suddividere in tre volte al dì prima dei pasti.  La gonadorelina può essere somministrata  anche  per infusione pulsatile ev/sc (Gonadorelina, Lutrelef® flac 10.8 mg/10 ml = 8.0 mg di farmaco/flac)  mediante microinfusori computerizzati e portatili. Le dosi variano da 1 a 30 µg per bolo con una frequenza di somministrazione fra i 60 ed i 180 minuti. La durata della terapia è programmata in cicli di quattro settimane. Risulta efficace in misura variabile dal 6 al 70% (59,60). La spiegazione  a questa così ampia  differenza di risultati in studi sull’impiego del Gn-Rh tra diversi autori può essere dovuta al fatto che i testicoli retrattili non furono accuratamente esclusi nei primi studi dando esito a tassi di successo superiore a quelli di studi successivi in cui maggiore attenzione è stata posta nell’esclusione dei pazienti con testicoli retrattili. Non sono riportate alterazione sul testicolo come crescita precoce.

Nei pazienti in cui non viene osservato nessuno effetto, si somministra hCG alla dose di 1500 UI ogni settimana per 3 settimane migliorando la risposta teraupetica fino al 67%. I livelli di testosterone nel corso della terapia del  criptorchidismo sono risultati più alti con l’hGC che con il Gn-RH. L’uso prolungato  di tali composti in età pre-puberale é assolutamente  controindicato  dal momento che esso potrebbe dar luogo a saldatura precoce dell’epifisi ed a  soppressione dello sviluppo gonadico.

 Terapia chirurgica

L’orchidopessi, cioè la riposizione del testicolo nella sacca scrotale  e la sua fissazione in questa sede, resta il trattamento elettivo del criptorchidismo in età prescolare ove la terapia medica abbia fallito. Tale intervento, se effettuato verso il II° anno di vita (e comunque sempre prima dei 4-5 anni), consente un soddisfacente recupero  funzionale della gonade, un dimuito rischio  di degenerazione neoplastica  e un danno psicologico ridotto, per il bambino, dovuto alla  sindrome della borsa scrotale vuota (81-67).

In età post-puberale l’orchidopessi ha una sola funzione: rendere più accessibile il testicolo al controllo clinico e quindi per una diagnosi precoce di evoluzione maligna; oltre all’effetto “estetico” dello scroto pieno.

E’ sempre, invece, da eseguire l’orchiectomia nell’adulto con l’impianto di protesi testicolari, da praticare sia a scopo preventivo oncologico sia per prevenire la possibilità che autoanticorpi formatisi contro il testicolo criptorchide, ritenuto non-self, possano inficiare la linea seminale del testicolo sano.

In caso di orchidopessi difficile (testicolo addominale troppo alto, con vasi troppo corti), le alternative all’orchiectomia sono la sezione alta dei vasi spermatici e affidamento del trofismo testicolare ai vasi deferenziali con orchidopessi quanto più bassa possibile. Successivo reintervento di orchidopessi in sede scrotale dopo opportuna terapia ormonale mirata ad un miglioramento del trofismo della gonade ed allungamento dei vasi.

Tecnica dell’orchidopessi:

1)    Incisione della piega cutanea che sovrasta l’ anello inguinale interno

2)    Incisione del m. obliquo esterno.

3)    Separazione del testicolo dal peritoneo locale per eliminare aderenze fibrose

4)    Se la lunghezza dei vasi spermatici è adeguata, procedere con la discesa

5)    Se la lunghezza non permette la discesa, in un primo tempo si porta il testicolo soltanto fuori  dell’anello inguinale; a distanza di tempo, in un secondo intervento, si procede alla discesa senza più tensioni, quando si è avuta la crescita in lunghezza dei vasi. Oppure  avvalersi della tecnica di Fowler e Stephens, che consiste nella sezione dei vasi spermatici interni e nel posizionamento del testicolo nell’emiscroto affidando il suo apporto arterioso alle altre arterie minori. Oppure ricorrere all’autotrapianto del testicolo con anastomosi microchirurgica termino-terminale con i vasi spermatici ed epigastrici inferiori; è un intervento relativamente recente, tecnicamente impegnativo e gravato da molte complicanze (69,70).

Complicanze: atrofia testicolare e infezioni sopravvengono nel 10% dei casi fino al 25% per le posizioni addominali (69,70).  

BIBLIOGRAFIA:

  1. Wensing CJ. The embryology of testicular descent. Horm Res. 1988;30(4-5):144-52.
  2. Russel, L. (1992). Normal Development of the Testis. In U. Mohr, D. Dungworth, C. Capen,(Eds.), Pathobiology of the Aging Rat, Volume 1 (pp. 395-403). Washington D.C.: Intl Life Sciences Inst Press.
  3. Backhouse KM. The natural history of testicular descent and maldescent. Proc R Soc Med. Apr 1966;59(4):357-60.
  4. Elert A, Jahn K, Heidenreich A, et al. [The familial undescended testis]. Klin Padiatr. Jan-Feb 2003;215(1):40-5.
  5. Heyns CF, Hutson JM. Historical review of theories on testicular descent. J Urol. Mar 1995;153(3 Pt 1):754-67.
  6. Hutson JM, Beasley SW. The mechanisms of testicular descent. Aust Paediatr J. Aug 1987;23(4):215-6
  7. Heyns CF. The gubernaculum during testicular descent in the human fetus. J Anat. Aug 1987;153:93-112
  8. Toppari J, Kaleva M. Maldescendus testis. Horm Res. Dec 1999;51(6):261-9.
  9. Frey HL, Peng S, Rajfer J. Synergy of abdominal pressure and androgens in testicular descent. Biol Reprod. Dec 1983;29(5):1233-9.
  10. Maeda, K., Ohkura, S., & Tsukamura, H. (2000). Physiology of Reproduction: Puberty. In G. Krinke,(Ed.), The Laboratory Rat (Handbook of Experimental Animals) (pp. 145-176). Toronto: Academic Press.
  11. Suckow, M., Weisbroth, S., & Franklin, C. (2005). The Laboratory Rat, Second Edition (American College of Laboratory Animal Medicine). Toronto: Academic Press.
  12. Keeble, E., & Meredith, A. (2009). BSAVA Manual of Rodents and Ferrets (BSAVA Manuals Series). Gloucester: Bsava.
  13. Pholpramool, C., White, R., & Setchell, B. (1982). Influence of androgens on inositol secretion and sperm transport in the epididymis of rats. J Reprod Fertil, 66(2), 547-53.
  14. Hutson JM, Donahoe PK. The hormonal control of testicular descent. Endocr Rev. Aug 1986;7(3):270-83.
  15. Shono T, Ramm-Anderson S, Goh DW, et al. The effect of flutamide on testicular descent in rats examined by scanning electron microscopy. J Pediatr Surg. Jun 1994;29(6):839-44.
  16. Ahmed SF, Cheng A, Dovey L, et al. Phenotypic features, androgen receptor binding, and mutational analysis in 278 clinical cases reported as androgen insensitivity syndrome. J Clin Endocrinol Metab. Feb 2000;85(2):658-65.
  17. Yamanaka J, Baker M, Metcalfe S, et al. Serum levels of Mullerian inhibiting substance in boys with cryptorchidism. J Pediatr Surg. May 1991;26(5):621-3.
  18. Hutson JM, Watts LM. Both gonadotropin and testosterone fail to reverse estrogen-induced cryptorchidism in fetal mice: Further evidence for nonandrogenic control of testicular descent in the fetus. Pediatr Surg Int. 1990;5:13-18.
  19. Fentener van Vlissingen JM, Koch CA, Delpech B, et al. Growth and differentiation of the gubernaculum testis during testicular descent in the pig: changes in the extracellular matrix, DNA content, and hyaluronidase, beta-glucuronidase, and beta-N-acetylglucosaminidase activities. J Urol. Sep 1989;142(3):837-45.
  20. Hadziselimovic F, Duckett JW, Snyder HM 3rd, et al. Omphalocele, cryptorchidism, and brain malformations. J Pediatr Surg. Sep 1987;22(9):854-6.
  21. Tzvetkova P, Tzvetkov D. Etiopathogenesis of cryptorchidism and male infertility. Arch Androl. Sep-Oct 1996;37(2):117-25.
  22. Elder JS. Epididymal anomalies associated with hydrocele/hernia and cryptorchidism: implications regarding testicular descent. J Urol. Aug 1992;148(2 Pt 2):624-6.
  23. Storm D, Redden T, Aguiar M, et al. Histologic evaluation of the testicular remnant associated with the vanishing testes syndrome: is surgical management necessary?. Urology. Dec 2007;70(6):1204-6.
  24. Levard G, Laberge JM. The fate of undescended testes in patients with gastroschisis. Eur J Pediatr Surg. Jun 1997;7(3):163-5.
  25. Koivusalo A, Taskinen S, Rintala RJ. Cryptorchidism in boys with congenital abdominal wall defects. Pediatr Surg Int. Mar 1998;13(2-3):143-5.
  26. Scorer CG, Farrington GH. Congenital Deformities of the Testis and Epididymis, New York, Appleton-Century-Crofts. 1971.
  27. Agarwala, S., & Mitra, K. (1996). Fertility and unilateral undescended testis in the rat model. Pediatric Surgery International, 11(4), 266-268.
  28. McAleer IM, Packer MG, Kaplan GW, et al. Fertility index analysis in cryptorchidism. J Urol. Apr 1995;153(4):1255-8.
  29. Hadziselimovic F, Herzog B. The importance of both an early orchidopexy and germ cell maturation for fertility. Lancet. Oct 6 2001;358(9288):1156-7.
  30. Lee PA, O’Leary LA, Songer NJ, et al. Paternity after cryptorchidism: lack of correlation with age at orchidopexy. Br J Urol. Jun 1995;75(6):704-7.
  31. Cendron M, Keating MA, Huff DS, et al. Cryptorchidism, orchiopexy and infertility: a critical long-term retrospective analysis. J Urol. Aug 1989;142(2 Pt 2):559-62; discussion 572.
  32. Coughlin MT, Bellinger MF, LaPorte RE, et al. Testicular suture: a significant risk factor for infertility among formerly cryptorchid men. J Pediatr Surg. Dec 1998;33(12):1790-3.
  33. Cortes D, Thorup JM, Visfeldt J. Cryptorchidism: aspects of fertility and neoplasms. A study including data of 1,335 consecutive boys who underwent testicular biopsy simultaneously with surgery for cryptorchidism.Horm Res. 2001;55(1):21-7.
  34. Huff DS, Fenig DM, Canning DA, et al. Abnormal germ cell development in cryptorchidism. Horm Res. 2001;55(1):11-7.
  35.  Stuart A et al: “Evaluation of men with unilateral or bilateral uindescended testes: does age of correction make a difference?”. Fertil Steril 2003;80,suppl 3,S4
  36. Abratt RP, Reddi VB, Sarembock LA. Testicular cancer and cryptorchidism. Br J Urol. Dec 1992;70(6):656-9.
  37. Tuazon E, Banks K, Koh CJ, et al. Re: Prepubertal orchiopexy for cryptorchidism may be associated with lower risk of testicular cancer. J Urol. Aug 2008;180(2):783-4; author reply 784-5.
  38. Walsh TJ, Dall’Era MA, Croughan MS, et al. Prepubertal orchiopexy for cryptorchidism may be associated with lower risk of testicular cancer. J Urol. Oct 2007;178(4 Pt 1):1440-6; discussion 1446.
  39. Campbell HE. Incidence of malignant growth of the undescended testicle: A critical and statistical study.Arch Surg. 1942;44:353.
  40. Martin DC. Germinal cell tumors of the testis after orchiopexy. J Urol. Apr 1979;121(4):422-4.
  41. Pettersson A, Richiardi L, Nordenskjold A, et al. Age at surgery for undescended testis and risk of testicular cancer. N Engl J Med. May 3 2007;356(18):1835-41.
  42. Giwercman A, Dezuyei N, Lundwall A, et al. Testicular cancer and molecular genetics. Andrologia. Dec 2005;37(6):224-5.
  43. Lenz S, Skakkebaek NE, Hertel NT. Abnormal ultrasonic pattern in contralateral testes in patients with unilateral testicular cancer. World J Urol. 1996;14 Suppl 1:S55-8. [Medline].
  44. Cisek LJ, Peters CA, Atala A, et al. Current findings in diagnostic laparoscopic evaluation of the nonpalpable testis. J Urol. Sep 1998;160(3 Pt 2):1145-9; discussion 1150. [Medline].
  45. Kolon TF, Herndon A, Baker LA, et al. Evaluation and Treatment of Cryptorchidism: AUA Guideline. Journal of Urology. American Urological Association. Published online May 20, 2014. Available athttp://www.jurology.com/article/S0022-5347(14)03531-9/fulltext. Accessed November 12, 2014.
  46. Kolon TF, Herndon CD, Baker LA, Baskin LS, Baxter CG, Cheng EY, et al. Evaluation and treatment of cryptorchidism: AUA guideline. J Urol. Aug 2014;192(2):337-45. [Medline].
  47. Farrer JH, Walker AH, Rajfer J. Management of the postpubertal cryptorchid testis: a statistical review. J Urol. Dec 1985;134(6):1071-6. [Medline].
  48. Whitaker RH. Management of the undescended testis. Br J Hosp Med. 1970;4:25.
  49. Martin DC, Menck HR. The undescended testis: management after puberty. J Urol. Jul 1975;114(1):77-9.[Medline].
  50. Rogers E, Teahan S, Gallagher H, et al. The role of orchiectomy in the management of postpubertal cryptorchidism. J Urol. Mar 1998;159(3):851-4. [Medline].
  51. Hrebinko RL, Bellinger MF. The limited role of imaging techniques in managing children with undescended testes. J Urol. Aug 1993;150(2 Pt 1):458-60. [Medline].
  52. Tasian GE, Copp HL, Baskin LS. Diagnostic imaging in cryptorchidism: utility, indications, and effectiveness.J Pediatr Surg. Dec 2011;46(12):2406-13. [Medline].
  53. Rajfer J, Handelsman DJ, Swerdloff RS, et al. Hormonal therapy of cryptorchidism. A randomized, double-blind study comparing human chorionic gonadotropin and gonadotropin-releasing hormone. N Engl J Med. Feb 20 1986;314(8):466-70. [Medline].
  54. De Muinck Keizer-Schrama SM, Hazebroek FW, Drop SL, et al. LH-RH nasal spray treatment for cryptorchidism. A double-blind, placebo-controlled study. Eur J Pediatr. 1987;146 Suppl 2:S35-7. [Medline].
  55. Fedder J, Boesen M. Effect of a combined GnRH/hCG therapy in boys with undescended testicles: evaluated in relation to testicular localization within the first week after birth. Arch Androl. May-Jun 1998;40(3):181-6. [Medline].
  56. Hesse V, Fischer G. Three injections of human chorionic gonadotropin are as effective as ten injections in the treatment of cryptorchidism. Horm Res. 1988;30(4-5):193-7. [Medline].
  57. Lala R, Matarazzo P, Chiabotto P, et al. Combined therapy with LHRH and HCG in cryptorchid infants. Eur J Pediatr. 1993;152 Suppl 2:S31-3. [Medline].
  58. Bica DT, Hadziselimovic F. The behavior of epididymis, processus vaginalis and testicular descent in cryptorchid boys treated with buserelin. Eur J Pediatr. 1993;152 Suppl 2:S38-42. [Medline].
  59. Hadziselimovic F, Girard J, Herzog B, et al. Hormonal treatment of cryptorchidism. Horm Res. 1982;16(3):188-92.
  60. Hadziselimovic F, Herzog B. Treatment with a luteinizing hormone-releasing hormone analogue after successful orchiopexy markedly improves the chance of fertility later in life. J Urol. Sep 1997;158(3 Pt 2):1193-5.
  61. Schwentner C, Oswald J, Kreczy A, et al. Neoadjuvant gonadotropin-releasing hormone therapy before surgery may improve the fertility index in undescended testes: a prospective randomized trial. J Urol. Mar 2005;173(3):974-7.
  62. Sfoungaris D, Mouravas V, Petropoulos A, Filippopoulos A. Prentiss orchiopexy applied in younger age group. J Pediatr Urol. Nov 1 2011
  63. Docimo SG. The results of surgical therapy for cryptorchidism: a literature review and analysis. J Urol. Sep 1995;154(3):1148-52.
  64. Feyles F, Peiretti V, Mussa A, Manenti M, Canavese F, Cortese MG, et al. Improved sperm count and motility in young men surgically treated for cryptorchidism in the first year of life. Eur J Pediatr Surg. Oct 2014;24(5):376-80. [Medline].
  65. Bellinger MF, Abromowitz H, Brantley S, et al. Orchiopexy: an experimental study of the effect of surgical technique on testicular histology. J Urol. Aug 1989;142(2 Pt 2):553-5; discussion 572.
  66. Dixon TK, Ritchey ML, Boykin W, et al. Transparenchymal suture fixation and testicular histology in a prepubertal rat model. J Urol. May 1993;149(5):1116-8.
  67. Kawada T, Yamanaka H, Hasegawa Y. Decreased immunoreactive inhibin and increased FSH levels in cryptorchidism after orchidopexy. Endocr J. Aug 1995;42(4):577-80.
  68. Jordan GH, Robey EL, Winslow BH:. Laparoendoscopic surgical management of the abdominal/transinguinal undescended testicle. J Endourol. 1992;6:159.
  69. Docimo SG. The results of surgical therapy for cryptorchidism: a literature review and analysis. J Urol.1995;154:1148–1152.
  70. Strittmatter T. Testicular Autotransplantation – The Mönchengladbach Experience. Horm Res. 2001;55
Eco, Endocrinologia, Ginecologia, PMA

LUF Syndrome o cisti teco-luteinica

Introduzione:

  La LUF Syndrome (Luteinized Unrupted Follicle Syndrome) o cisti teco-luteinica é una patologia clinica nella quale la rottura della paretedel   follicolo preovulatorio  ed il   rilascio   dell’ovocita (ovulazione)    non   avvengono ma le cellule della granulosa subiscono  un     normale   processo di luteinizzazione (1,11). La LUF-S rientra tra le patologie dell’ovulazione evidenziate dalle tecniche di fecondazione in vitro, con relativa iperstimolazione ovarica (COH) (tab. 1).  

Fisiologia dello scoppio follicolare:  Diverse ipotesi sono   state formulate per spiegare il meccanismo di rottura del follicolo di Graaf; attualmente sono tre le ipotesi più accreditate   (tab.2): 

  1. Una prima ipotesi affermava che la rottura del follicolo era   dovuta ad aumento della pressione colloidosmotica intrafollicolare; in un primo momento si pensò che ciò fosse  conseguenza dell’incrementata attività secretoria   delle cellule della granulosa oppure conseguenza della depolimerizzazione dei mucopolisaccaridi ad opera della jaluronidasi   oppure conseguenza di entrambi questi meccanismi.  Ma ulteriori osservazioni esclusero che tali meccanismi si verificassero nel periodo preovulatorio.  Fu quindi ipotizzato che le cellule muscolari lisce permettessero   lo scoppio del follicolo contraendosi. Infatti i farmaci tocolitici (anestetici   locali, calcio antagonisti, inibitori della ciclossigenasi) inibiscono anche lo scoppio del follicolo (10).
  2. Una seconda ipotesi chiama in gioco gli enzimi proteolitici ed   in particolare l’attivatore del plasminogeno capace di trasformare il plasminogeno in plasmina, enzima   fibrinolitico capace di dissolvere i coaguli di fibrina ma dotato   anche di analoghi effetti sulle altre proteine plasmatiche consimili e di indebolire la parete del follicolo in vitro.  Alti dosaggi di attivatore del plasminogeno  sono  presenti in   cellule della granulosa prelevate in periodo  immediatamente preovulatorio.  La produzione dell’attivatore del plasminogeno é stimolata da LH e FSH.  I sostenitori di tale teoria portano a loro sostegno il fatto che l’indometacina inibisce l’ovulazione inibendo l’attivatore del plasminogeno (9). Da esperimenti condotti sul coniglio si é avuta la conferma che l’ovulazione può essere inibita  dall’indometacina che é un   inibitore della PG sintetasi mentre può essere indotta da PGE2α. Le prostaglandine (PG), tranne la PGF2 -α, stimolano la produzione di attivatore del plasminogeno da parte delle cellule della   granulosa.

 

Frequenza:   L’incidenza della LUF-s riportata dai vari Autori é estremamente   variabile: dal 9% al 55%  e ciò é  dovuto       molto   probabilmente alle difficoltà di diagnosi differenziale soprattutto con il corpo luteo cistico. Le cisti teco-luteiniche si possono riscontare  sia nelle donne sterili che nelle donne fertili (4,5) sono molto più frequenti (35%) nelle   pazienti con endometriosi (25).

LUF-s e variazioni ormonali: le pazienti LUF presentano una crescita follicolare normale ma un surge dell’LH inferiore alla norma. Il quadro ormonale plasmatico   della fase luteale risulta simile ai cicli normali   ovulatori   ma le concentrazioni sieriche di progesterone sono decisamente inferiori alla norma come pure il picco middle-luteale  (2). La percentuale di follicoli normalmente scoppiati è significativamente correlata con la concentrazione sierica del progesterone middle-luteale: (46.97 ± 8.95 nmol/1 versus 108.74 ± 12.27 nmol/1; P = 0.02)  (15)Le concentrazioni di FSH hanno un decremento più       lento   rispetto ai   cicli   normali: 4-5     giorni invece di 1-2 giorni. Probabilmente questa variazione è      dovuta alla mancata azione dell’inibina in conseguenza della mancata deiscenza ovarica. La durata della fase luteale è nei limiti della norma (14). La temperatura basale é di tipo bifasico (3); La  citologia vaginale   ed il quadro istologico dell’endometrio sono di tipo secretivo. 

Il   pregnancy   rate delle pazienti con cicli LUF senza altre patologie associate é simile a quello di donne fertili.

 

DIAGNOSI

Per la diagnosi di LUF-S ci si avvale della esplorazione delle   ovaie per via laparascopica, del dosaggio   del   17-beta- estradiolo   (E2)   e  del   progesterone (P) nel Fluido Peritoneale (FP) e del  monitoraggio follicolare ecografico  (MF)   della crescita follicolare ( tab. 3).            

1. ECOGRAFIA

  Attualmente é la metodica più affidabile purché effettuata da un   esperto operatore e con apparecchio adeguato. Inoltre l’ecografia   ha un alto rapporto beneficio/costo ed ha una buona compliance   della paziente. Per il monitoraggio follicolare (MF) attualmente usiamo una   scansione addominale al 2°-4° giorno del ciclo per una valutazione complessiva della pelvi e delle ovaie a riposo funzionale e   quindi scansioni transvaginali con sonda da 6,5 MHz iniziando     dall’8° giorno a giorni alterni dapprima e successivamente tutti i giorni nel periodo immediatamente pre-ovulatorio. Il MF continua fino all’osservazione dell’avvenuto scoppio del follicolo o fino a quando compaiono almeno due dei   segni indicatori della luteinizzazione follicolare (tab. 4). I segni ecografici dell’ avvenuta ovulazione (tab. 5) più noti sono la brusca diminuzione del diametro follicolare, la perdita della regolarità dei margini follicolari e la comparsa di una falda transonica non saccata nello scavo del Douglas (6,7). Accurati studi random su pazienti sottoposte a COH con HMG + HCG hanno riportato percentuali di ovulazione del 69% dei cicli, non determinati nel 24% e non scoppio nel in 7% in controlli USG effettuati 2-3 giorni dopo l’iniezione di HCG o il surge dell’LH (16).

  Durante la fase follicolare non ci sono differenze sostanziali nella velocità di crescita fra follicoli LUF e quelli normali; Essa  raggiunge i 2.3 mm al giorno nei tre giorni precedenti l’ovulazione ma     dopo il picco dell’LH i  follicoli LUF mostrano una tipica accelerazione di crescita.    Una percentuale del 13% di falsi positivi é stato descritto per tale tecnica. Probabilmente ciò è da riferire a corpi lutei cistici che sono stati diagnosticati per LUF (8,26).

  2. DOSAGGIO P e E2 NEL FLUIDO  PERITONEALE.

L’ovaio è il maggior produttore di fluido peritoneale (FP).  Donne con tube occluse hanno livelli di FP uguali a quelli delle   donne con tube pervie.   Gli uomini hanno trascurabili quantità di FP. L’incremento rapido del FP in corrispondenza dell’ovulazione é dovuto alla rottura del follicolo di Graaf con conseguente versamento di fluido follicolare in peritoneo. Le pazienti in terapia con contraccettivi orali hanno livelli di   FP costantemente bassi. Gli estrogeni fanno aumentare la produzione di FP da parte del mesotelio peritoneale. La concentrazione del progesterone (P) e  del 17-beta-estradiolo   (E2) nel FP è uguale o di poco inferiore a quella plasmatica tranne che nel  periodo immediatamente post-ovulatorio, quando subisce un incremento anche di 5-6 volte. Tale aumento non si osserva in caso di   mancata deiscenza del follicolo.   La raccolta del FP     si    effettua     durante   una laparascopia di controllo o più spesso  pungendo il cul de  sac  di Douglas per via vaginale utilizzando una minitrousse epidurale   (Portex Limited System 4)  del diametro di 16 G.

     

3. LAPAROSCOPIA:

  La diagnosi ideale e risolutiva per la LUF-S sarebbe la dimostrazione istologica di un ovocita intrappolato in un follicolo; sono   stati effettuati tentativi per recuperare laparascopicamente un   intero follicolo ma senza risultato.  La mancata visualizzazione dello stigma ovulatorio sulla superficie ovarica entro le 36 ore   successive alla presunta ovulazione é un elemento fondamentale per la diagnosi di LUF-S.  Purtroppo in molti casi non si riesce a rilevare lo stigma anche   quando si é  certi dell’avvenuta ovulazione  perchè   molti stigma vanno incontro a riepitelizzazione rapida.  A causa di aderenze  addomino-pelviche  spesso  non  é  possibile  evidenziare del tutto o parzialmente le ovaie.   Per lo stesso motivo talvolta non é possibile praticare neppure   la laparascopia. In conclusione: data l’esistenza di un alto numero di falsi negativi e  di   falsi positivi       la laparascopia non può ricoprire un    ruolo risolutivo nella diagnosi di LUF-S.

 

ETIOPATOGENESI: Si possono    distinguere  due  probabili   cause  della     luteinizzazione follicolare: quella centrale e quella periferica (tab. 5).

 Nell’etiopatogenesi centrale rientrano      quei     fenomeni      di       disregolazione ipotalamo-ipofisaria caratterizzati   da un’alterata increzione di gonadotropine, iperprolattinemia (18), stress. Lo stress è  in grado di aumentare la prolattinemia.

        A sostegno di una etiopatogenesi periferica é stato osservato che molte pazienti affette  da LUF-S       riportano nella storia clinica una malattia infiammatoria pelvica (PID) al punto che é stato proposto il termine di “mechanically unruptured follicle syndrome”. L’incidenza della LUF-S in pazienti   con   fenomeni    aderenziali é molto più alta (71%) rispetto alle pazienti con pelvi normale (33%) (14).  Le aderenze periovariche sarebbero responsabili   della mancata rottura del follicolo. Anche in assenza di fatti aderenziali, gli stati infiammatori pelvici coinvolgenti le ovaie potrebbero impedire lo scoppio del follicolo pur permettendone la luteinizzazione. Un miglioramento del deficit della fase luteinica si osservava  in seguito a antibiotico-terapia. Anche la terapia prolungata con FANS (Indometacina, diclofenac, ketoprofene, ibuprofene) o paracetamolo e tutti gli inibitori delle prostaglandine in genere ma specialmente gli inibitori dell’enzima COX-2 (direttamente interessato nella sintesi delle PG) e gli antistaminici possono indurre una aumentata incidenza di LUF (17,19-24).

        Nell’ambito della patologia pelvica associata alla LUF syndrome un discorso a parte merita l’endometriosi. Il rapporto fra LUF e endometriosi é molto controverso: Brosens e Coll. affermano che l’endometriosi é secondaria alla LUF-S perché un basso livello ormonale in cavità peritoneale favorisce l’impianto di cellule endometriali sul mesotelio. Donnez e Thomas affermano che l’incidenza dei cicli LUF è significativamente più alta nelle pazienti con endometriosi (18l); per altri ancora non c’è nessuna connessione.      La presenza di ben tre fattori etiologici che implicano aderenze e ostacoli meccanici   ci ha spinti a studiare la possibilità terapeutica di un diretto intervento meccanico confortati anche dalle osservazioni del gruppo di Rochester effettuate durante cicli di PMA. Nel corso di induzione di crescita follicolare multipla il ciclo non deve essere abbandonato se si presentano follicoli LUF perché il pregnancy rate é simile a quello degli altri cicli anche se i criteri di classificazione degli ovociti indicano ovociti di cattiva qualità.

TERAPIA DELLA LUF SYNDROME:

Le principali possibilità finora sperimentate nella terapia della LUF-S sono: 

1) Citrato di clomifene: risultati molto controversi; Molti AA  ritengono  addirittura il Clomifene possibile causa di LUF specialmente in pazienti che ovulano spontaneamente (20).                

2) Gonadotropine: buoni risultati nel 65% delle pazienti con LUF(15).

3)  Adesiolisi  in caso di aderenze pelvi-peritoneali.

4) Aspirazione di follicolo ill-timed leading: Il follicolo dominante viene aspirato se di diametro >6 mm rispetto a tutti gli altri follicoli. Secondo Barash e altri ciò sarebbe sufficiente per evitare un precoce picco di LH  permettendo a tutti gli altri follicoli di svilupparsi normalmente

5) Scoppio meccanicamente indotto (studio personale).

6) iniezione intraovarica  di PGE2 and PGFè stata sperimentata com successo negli equini (26)

Bibliografia:

  1. Marik J, Hulka J: “Luteinized unruptured follicle syndrome: a subtle cause of infertility”. Fertil Steril1978;29:270-274.

  2. Zaidi J, Jurkovic D, Campbell S, Collins W, McGregor A, Tan SL: “Luteinized unruptured follicle: morphology, endocrine function and blood flow changes during the menstrual cycle”. Hum Reprod 1995;10:44-49.

  3. Moghissi KS: ”Accuracy of basal body temperature for ovulation detection”. Fertil Steril 1976;27:1415-1421.

  4. BiH. Qublan,  Z. Amarin, M. Nawasreh, F. Diab, S. Malkawi, N. Al-Ahmad  and M. Balawneh: “Luteinized unruptured follicle syndrome: incidence and recurrence rate in infertile women with unexplained infertility undergoing intrauterine insemination “. Human Reprod 2006; 21,8: 2110-13.

  5. Aksel S: . Thou shall not luteinize nor rupture. Fertil Steril1987;47:762-764.
  6. Liukkonen S, Koskimies AI, Tenhunen A, Ylostalo P: “Diagnosis of luteinized unruptured follicle syndrome by ultrasound”. Fertil Steril1984;41:26-30.
  7. Queenan JT, O’Brien GD, Bains LM: ”Ultrasound scanning of ovaries to detect ovulation in women”. Fertil Steril1980;34:99-105.
  8. Vermesh M, Kletzy OA, Davajan V, Jarold R: “Monitoring techniques to predict and detect ovulation”. Fertil Steril1987;47:259-264.
  9. Murdoch WJ, Cavender JL: “Effect of indomethacin on the vascular architecture of preovulatory ovine follicle: possible implication in the luteinized unruptured follicle syndrome”. Fertil Steril 1989;51:153-155. 
  10. Killick S, Elstein M: ”Pharmacologic production of luteinized unruptured follicles by prostaglandin synthetase inhibitors”. Fertil Steril1987;47:773-777.

  11. Mardesic T.: “Unruptured luteinized follicle syndrome”.  Zentralbl Gynakol. 1990; 112(18):1133-41. 

  12. Hilgers T.W. (2004) The Medical & Surgical Practice of NaProTECHNOLOGY. Pope Paul VI Institute Press, Omaha, NE.

  13. Hilgers T.W. (2004) Introduction to the Creighton Model System. [In:] The Medical & Surgical Practice of NaPro-TECHNOLOGY, Pope Paul VI Institute Press, Omaha,NE, pp. 43-248.

  14. Hamilton CJ et al: “Follicle growth curves and hormonal patterns in patients with the luteinized unruptured follicle syndrome”. Fertil Steril [1985, 43(4):541-548]
  15. T. Coetsier and M. Dhont: “Complete and partial luteinized unruptured follicle syndrome after ovarian stimulation with clomiphene citrate/human menopausal gonadotrophin/human chorionic gonadotrophin”. Human Reprod; 1995;11,3:583-587.
  16. J. Check, HG Adelson, C Dietterich and J Stern: “Pelvic sonography can predict ovum release in gonadotrophin-treated patients as determined by pregnancy rate”. Human Reprod; 1989;5,3:34-36
  17. G. Smith, R. Roberts, C. Hall and  G. Nuki: “reversible ovulatory failure associated with the development of LUF in women with inflammatory arthritis taking non-steroidal  anti-inflammatory drugs”. Human Reprod 1995;35;5:458-462.
  18. Kugu K et al: “Exaggerated prolactine response to thyrotropin-releasing hormone in infertile women with the luteinized unruptured follicle syndrome”. Arch Gynecol Obstetr 1991; 249: 27-31.
  19. H. Bourne, K. Reynolds, J. Waterstone, E. Okokon, D. Jurkovic, S. Campbell and Dr W P. Collins: “Paracetamol-associated luteinized unruptured follicle syndrome: effect on intrafollicular blood flow”. Ultrasound in Obstetrics & Gyneacology; 2003;1;6:420-425.
  20. Mikuni M, Pall M, Peterson CM, Peterson CA, Hellberg P, Brannstrom M, et al. The selective prostaglandin endoperoxide synthase-2 inhibitor, NS-398, reduces prostaglandin production and ovulation in vivo and in vitro in the rat. Biol Reprod 1998; 59: 1077–83.
  21. Killick S, Elstein M. Pharmacologic production of luteinized unruptured follicle syndrome. Fertil Steril 1987; 47: 773–7.
  22. Pall M, Friden BE, Brannstrom M. Induction of delayed follicular rupture in the human by the selective COX-2 inhibitor rofecoxib: a randomized double-blind study. Hum Reprod 2001; 16: 1323–8.
  23. Smith G, Roberts R, Hall C. Reversible ovulatory failure associated with the development of luteinized unruptured follicles in women with inflammatory arthritis taking non-steroidal anti-inflammatory drugs. Br J Rheumatol 1996; 35: 458–62.
  24. Mendonca LL, Khamashta MA, Nelson-Piercy C, Hunt BJ, Hughes GR. Non-steroidal anti-inflammatory drugs as a possible cause for reversible infertility. Rheumatology (Oxford) 2000; 39: 880–2.
  25. Yasuyki M, Toshiko T, Tasuku H, Naoki T: “Luteinized unruptured follicle in the early stages of endometriosis as a cause of unexplained infertility”. Am J Obst Gynecol;1992; 167,1:271-273
  26. Parsons, Anna K: “Ultrasound of the Human Corpus Luteum”. Ultrasound Quarterly: 1994;12,3:
  27. R. Martínez-Boví and  J. Cuervo-Arango: *“Intrafollicular treatment with PGE2 and PGF inhibits the formation of luteinised unruptured follicles (LUF) and restores normal ovulation in mares treated with flunixin-meglumine”.  Equine Veterinary J.
Endocrinologia

Endocrinologia ginecologica del feto, dell’infanzia e dell’adolescenza

In gravidanza l’ipotalamo fetale inizia la secrezione di Gn-RH dalla 6a settimana; dalla 10ª settimana di gestazione l’ipofisi fetale inizia la secrezione di FSH ed LH che si possono riscontrare in circolo in quantità dosabili a partire dalla 11-12a. Questa notevole secrezione di gonadotropine è riconducibile all’immaturità dell’ipotalamo fetale non ancora sensibile al feed-back negativo esercitato dagli steroidi sessuali circolanti, sia di origine placentare che fetale (1).  Prelievi ematici effettuati mediante cordocentesi a 17-24 settimane hanno permesso di rilevare che le gonadotropine sono molto più elevate nei feti di sesso femminile che in quelli di sesso maschile (LH, 48 ± 4 vs 6.3 ± 0,7 mUI/ml; FSH, 35 ± 2 vs 0,7 ± 0,1 mUI/ml) (2). Con il progredire della gravidanza si osserva una graduale maturazione dei recettori ipotalamici e quindi si ha una inibizione della dismissione di Gn-RH dell’ipotalamo ad opera del feed-back negativo. Infatti nella seconda metà della gravidanza si ha una progressiva riduzione dei livelli di FSH ed LH nei feti sia maschili che femminili (LH, 0,24 ± 0,05 vs ± 0,3 mUI/ml; FSH 0,45 ± 0.1 e 0.5 ±  0,1 mUI/ml) (2) a  cui contribuisce in modo determinante la secrezione di testosterone  (3).

Nel feto ci sono aumenti esponenziali delle concentrazioni plasmatiche di cortisolo negli ultimi 10 giorni di gestazione preceduti da incremento di ACTH fetale (3).

Lo stress prenatale, la grave malnutrizione materna, l’insufficienza placentare e l’esposizione materna a glucocorticoidi esogeni   possono provocare nel feto alterazioni permanenti della funzionalità dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA). A tali alterazioni fetali dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene possono essere correlati diabete mellito, ipertensione arteriosa e dislipidemia ad insorgenza in età adulta  (4) specialmente nei feti di sesso femminile (5). La  terapia con glucocorticoidi a fine gravidanza per promuovere la maturazione polmonare fetale e prevenire la sindrome delle membrane ialine non sembra avere gravi complicazioni, a basse dosi, sull’asse HPA per la diminuita sensibilità recettoriale ipotalamica in questo periodo della gravidanza (6,7).  Tuttavia i glicocorticoidi sintetici, a differenza dei glucocorticoidi endogeni,

  • non sono metabolizzati dalla steroido-deidrogenasi placentare (11-β-HSD2) e  conseguentemente aumentano i mineralcorticoidi nel circolo fetale (8)
  • i glicocorticoidi sintetici possono legarsi oltre che ai recettori per i glicocorticoidi anche ai recettori neurosteroidei cerebrali (9)

I recettori glucocorticoidi (GR) e  mineralcorticoidi (MR) sono presenti nella corteccia cerebrale fetale e in tutte le regioni dell’ippocampo e giro dentato dal 40°  giorno di gestazione con un picco al 3° mese ed una costante diminuzione dal 2° trimestre fin quasi a termine di gravidanza per poi ripresentare un picco all’inizio del travaglio (10).

Per tali motivi, in Nord America, una conferenza di aggiornamento consenso National Institutes of Health raccomanda di limitare l’uso di dosi multiple e ripetute di betametasone e raccomandazioni analoghe sono state fatte in Europa (11).

Alla nascita si ha una caduta degli steroidi di origine placentare e questo provoca nel neonato un aumento della concentrazione delle gonadotropine ipofisarie che inizia al termine della prima settimana di vita (12).

Nel neonato di sesso femminile le concentrazioni di FSH ed LH aumentano fino ai tre mesi di vita, dopo di che cominciano a decrescere per raggiungere i valori prepuberali verso i 3-4 anni di vita.

Nel caso invece del neonato di sesso maschile, l’aumento è molto meno evidente, il massimo viene raggiunto intorno al primo mese di vita, dopo di che i valori decrescono per raggiungere i valori prepuberali intorno  al quarto mese.

L’aumento post-natale, come già detto, è espressione della risposta alla caduta degli steroidi circolanti di origine placentare; la riduzione che si osserva successivamente è dovuta alla comparsa degli steroidi di origine gonadica ed alla conseguente azione di soppressione ipotalamica ed ipofisaria.

Fanciullezza: è il periodo che va da 4 agli 8 anni di età, si hanno bassi livelli di gonadotropine e di steroidi sessuali in tutti e due i sessi.

Questi valori ridotti sono dovuti alla sensibilità dei centri ipotalamici al meccanismo di feed-back negativo esercitato dagli steroidi che in questo periodo è particolarmente evidente. E’ inoltre da tenere presente che in questa fase, come nelle precedenti, manca l’effetto di feed-back positivo esercitato dagli estrogeni e specie dall’estradiolo, sull’ipotalamo nella vita adulta. Durante questa fase si ha un graduale aumento dell’escrezione urinaria degli steroidi di origine gonadica, mentre dopo gli otto anni cominciano ad aumentare gli steroidi di origine surrenalica. 

Il 17-α-OH-P é un ormone steroideo, progestinico naturale, prodotto in gran parte dalle cellule della teca interna del follicolo in crescita e del corpo luteo e, in quantità minore, dalla corteccia surrenale. I livelli per entrambi i sessi rimangono bassi e costanti durante l’infanzia e aumentano progressivamente durante la pubertà, dove raggiungono i livelli dell’adulto di circa 100-150 ng/dL

 Verso i 10 anni di età inizia nelle femmine lo sviluppo mammario (telarca)  fa seguito l’adrenarca (sviluppo dei peli pubici e ascellari): inizia a livello pubico e prosegue   a livello  ascellare; come per il telarca, Tanner distingue cinque fasi di adrenarca, da P1 a P5.  L’adrenarca è  dovuto alla secrezione surrenalica di DHEA ed all’inizio della secrezione di androstenedione da parte  delle cellule dello stroma ovarico.  La secrezione del DHEA aumenta prima della maturazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio; il DHA compare in circolo prima delle gonadotropine mentre il testosterone compare quando inizia la secrezione dell’FSH e dell’LH. E’ probabile, quindi, che il DHEA giochi un ruolo importante sulla maturazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio.

PUBERTA’:la pubertà segue l’adrenarca di circa due anni.  Il momento del passaggio dalla fanciullezza all’adolescenza e quindi l’inizio della pubertà, è dato da una riduzione della sensibilità dell’ipotalamo al feed-back negativo esercitato dagli steroidi sessuali sulla dismissione degli ormoni ipotalamo-ipofisari.

In una fase più avanzata dello sviluppo puberale si manifesta anche un meccanismo di feed-back positivo da parte degli estrogeni, specie dell’estradiolo, sulla secrezione gonadotropinica.  A tale meccanismo è dovuto il caratteristico picco gonadotropinico che compare a metà ciclo nella donna adulta. Alla modificazioni della risposta ipotalamica agli stimoli endocrini di natura gonadica, va aggiunto un processo di maturazione del sistema nervoso centrale, che interviene con un meccanismo non ancora conosciuto sull’asse ipotalamo-ipofisi-gonadico; si avrebbe l’aumento della secrezione di un fattore gonadotropinico-stimolante o la riduzione di un fattore gonadotropino-inibente. Da tutto ciò deriva un aumento dell’increzione del Gn-RH, cui segue un aumento della secrezione ipofisaria di FSH e LH, la maturazione follicolare e l’elevazione del tasso degli steroidi circolanti che porta alla comparsa dei caratteri sessuali secondari.

Pertanto mentre la fanciullezza è caratterizzata da bassi livelli di gonadotropine, l’adolescenza si accompagna a valori progressivamente crescenti delle gonadotropine e degli steroidi sessuali, sia ovarici che surrenalici.

Oltre alle variazioni quantitative degli ormoni ipotalamo-ipofisi-gonadici, si hanno anche variazioni qualitative delle loro cellule bersaglio, che diventano più sensibili agli stimoli ormonali.

L’inizio della pubertà é caratterizzato dalla comparsa di variazioni cicliche delle concentrazioni ormonali, che corrispondono alla maturazione del follicolo, all’ovulazione ed alla formazione del corpo luteo. Verso i 10 anni, oltre al lieve aumento dei valori basali di FSH ed LH, nonché dell’estradiolo, si cominciano ad osservare delle oscillazioni della concentrazione di LH: inizialmente si ha la comparsa di picchi notturni che scompaiono con la maturazione sessuale.

In quest’ultima fase, si manifesta completamente la secrezione pulsatile delle gonadotropine, tipica dell’età adulta. Tale modalità di secrezione è strettamente dipendente dalla concentrazione degli steroidi sessuali ed infatti la frequenza e l’ampiezza delle scariche pulsatili varia nelle diverse fasi del ciclo mestruale in rapporto alla concentrazione degli steroidi circolanti.

Oltre a queste variazioni che si osservano nel corso della giornata, nella prima pubertà si cominciano ad avere cicli mensili di increzione gonadotropinica (da 28 a 40 giorni), che determinano la maturazione e regressione dei follicoli ovarici, con conseguente incremento della produzione di steroidi.

Nella media pubertà alla caduta degli estrogeni, durante il ciclo, segue la prima mestruazione o “menarca”. La comparsa del menarca è secondaria non solo alle citate variazioni ormonali, ma anche al raggiungimento  di un peso” critico”. 

Normalmente nei primi due anni dopo il menarca, i cicli sono anovulatori nel 55-90%; tale frequenza scende a circa il 20% nei primi 5 anni.

La situazione ormonale tipica dell’età adulta, compare verso i 14-16 anni, epoca in cui in seguito alla maturazione del tratto ipotalamo-ipofisi-gonadico si ha l’instaurarsi del ciclo mestruale normale.

La pubertà è associata ad un cambiamento della responsività dell’ipofisi al Gn-RH.

E’ sufficientemente documentato che un’alterazione del metabolismo degli androgeni può produrre una pubertà ritardata e che una elevata concentrazione di testosterone inibisce l’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio. Una iperreazione delle surrenali allo stress che nell’adolescenza è spesso secondario a problemi psicologici può determinare danni all’orologio biologico con anovularietà ed amenorrea.

La produzione di DHEA e DHEAS, cui segue un lieve aumento dell’androstenedione, inizia verso i 7 anni ed aumenta gradualmente.

L’increzione di testosterone comincia ad aumentare verso i 9-10 anni e raggiunge gradualmente i valori della donna adulta verso i 16 anni.

Gli androgeni, oltre a determinare l’adrenarca, coadiuvano con il GH ipofisario alla crescita staturale; assieme agli estrogeni stimolano l’accrescimento delle cartilagini di coniugazione, ma contemporaneamente sulla stessa cartilagine hanno un’azione maturativa, determinandone l’ossificazione e l’arresto della crescita.

Riassumendo, il quadro ormonale si modifica in primo luogo per la riduzione della sensibilità ipotalamica al feed-back negativo degli estrogeni con innesco dei meccanismi di controllo della pulsatilità ipotalamica della secrezione di LHRH.

L’ipofisi risponde all’LHRH prima con il rilascio del solo FSH, in seguito tende a prevalere la produzione dell’LH.  L’FSH comincia a stimolare i follicoli primordiali ed induce lo sviluppo dei recettori allo stesso FSH; in presenza degli estrogeni, inoltre, può indurre anche lo sviluppo dei recettori all’LH, coadiuvato da altri ormoni, quali prolattina, corticosteroidi surrenalici e, forse, GH.

Sotto lo stimolo gonadotropinico le ovaie iniziano la loro attività steroidogenetica, rilasciando inizialmente estrogeni, più tardivamente anche progesterone.

Con l’aumento degli estrogeni ed adeguata disponibilità di LHRH a livello ipotalamico, si ha lo sviluppo del feed-back positivo agli estrogeni, responsabile dell’ “LH surge” a metà ciclo.  Anche la prolattina subisce un lieve aumento rispetto ai livelli plasmatici infantili.

Un’ altra modifica riguarda la SHBG (Sex Hormon Binding Globulin), proteina che veicola principalmente estrogeni e testosterone. Durante la pubertà la sua concentrazione plasmatica si riduce lievemente, aumentando così la quota libera, e quindi attiva, di steroidi sessuali.

La sintesi androgenica della corteccia surrenalica sembra avere un ruolo determinante nella progressiva maturazione puberale.  Sembra che gli androgeni surrenalici siano attivatori dei centri ipotalamici dai quali parte l’impulso per l’inizio della pubertà.  Si dosano gli steroidi urinari sulla seconda minzione rapportando i valori ai livelli di creatininuria.

Valutazione dell’attività della 3-ß-deidrogenasi mediante il rapporto Androsterone + Etiocolanolone/DHEA.  Valutazione dell’attività della 21 idrossilasi mediante il rapporto THS + 5-Pregnantriolo/Pregnantriolo.  Valutazione dell’attività della 17-a-idrossilasi mediante il rapporto pregnatriolo/pregnandiolo.

Valutazione dell’attività della 17-20 desmolasi mediante il rapporto Androsterone + Etiocolanolone/Pregnantriolo.

Alcuni AA. (1) hanno dimostrato:

1)  un aumento significativo (p< 0.001) dell’attività della 17-20 desmolasi fra lo stadio T1 e T2 a conferma di uno shift enzimatico surrenalico in favore della produzione di androgeni.

2)  DHEA presente in quantità minima, mentre sono maggiormente rappresentati l’androsterone e l’etiocolanolone mentre nel sangue il DHEA rappresenta il 50-70% di tutti i 17-K-steroidi.

 La relazione fra altezza e menarca sembra essere notevole anche se non tale da definire un’altezza “critica”. In uno stadio immediatamente prepuberale notiamo un aumento significativo dell’altezza in concomitanza all’aumento sia degli androgeni che dei corticosteroidi. Così pure molta importanza sembra attribuirsi alla presenza di una massa grassa “critica” al di sotto della quale non scatta il “grilletto” della pubertà (2).

Bibliografia:

  1. Swaab DF, van Leeuwen FW, Dogterom J, Honnebier WJ: “The fetal hypothalamus and pituitary during growth and differentiation”. J Steroid Biochemistry; 1977;8,5:145-551.
  2. Beck-Peccoz P1, Padmanabhan V, Baggiani AM, Cortelazzi D, Buscaglia M, Medri G, Marconi AM, Pardi G, Beitins IZ: “Maturation of hypothalamic-pituitary-gonadal function in normal human fetuses: circulating levels of gonadotropins, their common alpha-subunit and free testosterone, and discrepancy between immunological and biological activities of circulating follicle-stimulating hormone”. J Clin Endocrinol Metab. 1991 Sep;73(3):525-32.
  3. Fowden AL, Li J & Forhead AJ (1998). Glucocorticoids and the preparation for life after birth: are there long-term consequences of the life insurance? Proc Nutr Soc 57, 113–122.
  4. P. BECK-PECCOZ, V. PADMANABHAN, A. M. BAGGIANI, D. CORTELAZZI, M. BUSCAGLIA, G. MEDRI, A. M. MARCONI, G. PARDI, and I. Z. BEITINS: “Maturation of Hypothalamic-Pituitary-Gonadal Function in Normal Human Fetuses: Circulating Levels of Gonadotropins, Their Common a-Subunit and Free Testosterone, and Discrepancy between Immunological and Biological Activities of Circulating Follicle-Stimulating Hormone”. J. Clin. Endocr & Metab. 2013;73;3
  5. Dalziel SR, Walker NK, Parag V, Mantell C, Rea HH, Rodgers A & Harding JE (2005). Cardiovascular risk factors after antenatal exposure to betamethasone: 30-year follow-up of a randomised controlled trial. Lancet 365, 1856–1862.                        
  6. Brunton PJ, Meddle SL, Ma S, Ochedalski T, Douglas AJ & Russell JA (2005). Endogenous opioids and attenuated hypothalamic-pituitary-adrenal axis responses to immune challenge in pregnant rats. J Neurosci 25, 5117–5126.
  7. Ma S, Shipston MJ, Morilak D & Russell JA (2005). Reduced hypothalamic vasopressin secretion underlies attenuated adrenocorticotropin stress responses in pregnant rats. Endocrinology 146, 1626–1637.
  8. van Uum SH, Hermus AR, Smits P, Lenders JW:  ”The role of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase in the pathogenesis of hypertension”. Cardiovasc Res. 1998 Apr;38(1):16-24.
  9. Kliewer SA, Moore JT, Wade L, Staudinger JF, Watson MA, Jones SA, McKee DD, Oliver BB, Willson TM, Zetterström RH, Perlmann T & Lehmann JM (1998). An orphan nuclear receptor activated by pregnanes defines a novel steroid signalling pathway. Cell 92, 73–8, 2.                        
  10. Setiawan E, Owen D, McCabe L, Kostaki A, Andrews MH & Matthews SG (2004). Glucocorticoids do not alter developmental expression of hippocampal or pituitary steroid receptor coactivator-1 and -2 in the late gestation fetal guinea pig. Endocrinology 145, 3796–3803
  11. Gilstrap LC (2001). Antenatal corticosteroids revisited: repeat courses. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement, August 17–18, 2000. Obstet Gynecol 98, 144–150.
  12. Kinch R.A.H.: “The gynecology of Childood an adolescence”. Can Fam Physician; 1969; 15(5):85
  13. Surks MI, Ortiz E, Daniels GH, Sawin CT, Col NF, Cobin RH, Franklyn JA, Hershman JM, Burman KD, Denke MA et al: “Subclinical thyroid disease: scientific review and guidelines for diagnosis and management. Journal of the American Medical Association 2004 291 228–238.
  14. Cooper DS & Biondi B: Subclinical thyroid disease. Lancet 2012 379 1142–1154. 
  15. Canaris GJ, Manowitz NR, Mayor G & Ridgway EC: . The Colorado thyroid disease prevalence study. Archives of Internal Medicine 2000 160 526–534. 
  16. Parle JV, Franklyn JA, Cross KW,Jones SC &Sheppard MC . Prevalence and follow-up of abnormal thyrotrophin (TSH) concentrations in the elderly in the United Kingdom. Clinical Endocrinology 1991 34 77–83. 
  17. Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, Hannon WH, Gunter EW, Spencer CA & Braverman LE . Serum TSH, T(4), and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2002 87 489–499. (doi:10.1210/jc.87.2.489)

 

Gravidanza

Modificazioni funzionali in gravidanza

La gravidanza è un fenomeno biologico che interessa tutto l’organismo e comporta una serie di modificazioni a carico dell’organismo della donna che interessano:

1. L’aspetto generale ed il il peso corporeo

2. il sistema cardiocircolatorio

3. il sistema emocoagulatorio

4. l’apparato respiratorio

5. Il sistema urinario 

6. l’apparato genitale

7. l’apparato gastrointestinale

8. il sistema endocrino

9. il sistema nervoso centrale

10. La cute

11. Apparato muscolo-scheletrico

1. AUMENTO DI PESO

In gravidanza l’aumento di peso è di 2 Kg nelle prime 20 settimane e poi di 500 grammi circa ogni settimana fino a termine l’aumento di peso raggiunge i 12-15 Kg. Circa 1/3 dell’aumento ponderale è da attribuire al peso del feto ed annessi: 

  • Alla nascita, il bambino pesa circa 3KG 3 kg
  • La placenta  pesa 700 gr .
  • Il liquido amniotico pesa 800 gr


Gli altri due terzi del peso supplementare è dovuto ai cambiamenti che avvengono nell’organismo della gestante. In media:

  • Lo strato muscolare dell’utero a termine pesa 900 gr
  • Il volume del sangue aumenta di 1,2 Kg
  • Il liquido interstiziale aumenta di 1,3 Kg
  • Le mammelle aumentano di 400 gr ognuna
  • Il grasso cutaneo aumenta di circa 4 Kg

 

l’incremento dei singoli componenti non è omogeneo durante le varie fasi della gravidanza: spicca l’accelerazione nel 3° trimestre dei liquidi interstiziali e del peso fetale a cui è  correlato l’aumento di volume e peso dell’utero.

  

 

2. SISTEMA CARDIO-CIRCOLATORIO:

Maggiori prestazioni sono richieste all’attività cardiaca per far fronte alle esigenze del feto e ciò determina un progressivo aumento   della gittata sistolica (da 4.3 l/min a 6.2 l/min) e della frequenza cardiaca che aumenta in media di 10-15 battiti/minuto raggiungendo gli 80-100 bpm. Tale incremento inizia dalla 6w e raggiunge il massimo alla 24w circa; quindi si mantiene costante fino alla 32w circa quando subisce un lieve decremento a causa della compressione dell’utero gravido sulla vena cava. Al termine della gravidanza il flusso ematico che giunge all’utero è pari a circa 1 l/min, con aumento del 20% rispetto alla normale gittata cardiaca in conseguenza dello shunt artero-venoso intervilloso. Durante il travaglio aumenta ulteriormente del 30%.

L’aumento della gittata cardiaca e della frequenza, insieme all’alcalosi respiratoria, contribuiscono ad incrementare l’efficienza degli scambi gassosi. Frequentemente compaiono aritmie o, più raramente, tachicardia. . I battiti prematuri di origine atriale o ventricolare sono di comune riscontro durante la gravidanza e non hanno significato patologico. Tuttavia, la tachicardia atriale parossistica si verifica con maggior frequenza nelle donne gravide e può richiedere una digitalizzazione profilattica.

L’aumento di volume dell’utero fa innalzare  il diaframma facendo ruotare il cuore in avanti e a sinistra con modificazioni all’ECG (deviazione a sx dell’asse, modificazioni reversibili dell’onda T, Q e del tratto ST).

.La pressione arteriosa dalla 12alla 36settimana si abbassa leggermente (-10 mm Hg per la massima e -20 mm Hg per la pressione diastolica) a causa della vasodilatazione periferica  che favorisce l’irrorazione placentare; questo può talvolta causare lipotimie soprattutto in caso di prolungata stazione eretta o decubito dorsale e nel III° trimestre.

3. SISTEMA EMOCOAGULATORIO La massa sanguigna, pur con ampie variabilità individuali,  aumenta sensibilmente durante la gravidanza, in particolare si ha un incremento di circa il 50% (da 2500 ml a 4000 ml circa) del plasma mentre la parte corpuscolata del sangue aumenta solo del 30%.   I globuli rossi aumentano per fornire la maggior quantità di ossigeno richiesta dai tessuti materni e placentari, ma il maggior incremento del plasma ne determina agli esami di laboratorio una “apparente diminuzione”, con valori di emoglobina che da circa 12 g/dl possono scendere a un minimo normale in gravidanza di 10,5 g/dl (anemia fisiologica da emodiluizione). Ciò può provocare diminuzione delle proteine plasmatiche con diminuzione del rapporto albumina/globuline, soffi cardiaci funzionali modesti (<1/3),  accentuazione dei toni cardiaci,  facile affaticamento e lipotimie specialmente in posizione eretta prolungata o in posizione supina.

I globuli bianchi aumentano leggermente in gravidanza mentre una marcata leucocitosi (20.000/ml) si verifica in corso di travaglio e nei primi giorni del post-partum. Non si conosce l’etiologia di tale leucocitosi.

Le piastrine rimangono stabili o lievemente diminuite. I fattori della coagulazione aumentano, determinando una riduzione del tempo di coagulazione, con effetto protettivo nei riguardi delle emorragie, ma con un lieve aumento del rischio trombotico.

Aumento di sintesi dei fattori della coagulazione: V, VII, VIII, IX, X, fibrinogeno e protrombina, con massime concentrazioni a termine gravidanza

• Inalterati valori di ATIII e proteina S

Amento del D-Dimero, incremento del fibrinogeno: determina ipercoagulabilità in gravidanza che avrebbe il vantaggio di prevenire le emorragie ma con rischio di trombosi.

Nel corso del travaglio le contrazioni uterine provocano un’autotrasfusione di circa 500 ml che permetterà poi di compensare la perdita emorragica fisiologica di 300-500 ml che accompagna il parto normale.

La necessità di ferro aumenta fino a un totale di circa 1 g durante l’intera gravidanza ed è più elevata durante la seconda metà della gestazione (6-7 mg/die). Il feto e la placenta usano circa 300 mg di ferro e l’aumentata concentrazione materna di GR richiede un ulteriore apporto di 500 mg. L’escrezione incide in ragione di 200 mg. È necessario un apporto supplementare di ferro  perché la quantità assorbita con la dieta più quella prelevata dalle riserve (in media, 300-500 mg) risulta, in genere, insufficiente a soddisfare il fabbisogno della gravidanza.

4. APPARATO RESPIRATORIO Nella seconda metà della gravidanza l’utero sospinge in alto il diaframma e le escursioni respiratorie sono rese più difficili. L’organismo materno reagisce con un aumento della circonferenza toracica di circa 10 cm, aumento della frequenza e  della profondità dei singoli atti respiratori. Il tipo di respirazione diventa  costale, per cui sono più frequenti episodi di dispnea, specie sotto sforzo. Il normale aumento della ventilazione/minuto du­rante la gravidanza comporta un aumento della pressio­ne arteriosa di ossigeno con il conseguente aumento della captazione dell’ossigeno.  L’aumentata ventilazione della gestante comporta un sensibile abbassamento della pCO2 alveolare ed arteriosa che passa dal valore pre-gravidico di circa 40 mm Hg a valori di circa 30 mm Hg. Nonostante l’abbassamento della pCO2 il pH arterioso rimane stabile a valori intorno a 7.4; questo dipende dal fatto che l’abbassamento della pCO2 è accompagnato dalla riduzione dei bicarbonati plasmatici per aumentata escrezione renale: ciò significa che l’alcalosi di tipo respiratorio causata dall’iperventilazione è compensata da una condizione di acidosi di tipo metabolico.

A carico della mucosa delle vie respiratorie e del canale uditivo si verificano una considerevole iperemia e un considerevole edema. Ciò provoca congestione ed ostruzione nasofaringea asintomatica, diminuzione del diametro delle trombe di Eustachio, diminuzione della pressione dell’aria sul lato interno del timpano e quindi offuscamento dell’udito, modificazione del tono e della qualità della voce (barotrauma). Questo disturbo si può attenuare masticando chewing-gum, sbadigliando o provando ad espirare delicatamente con bocca chiusa  e naso bloccato (manovra di Valsalva): in tal modo l’aria penetra nella tromba di Eustachio e ristabilisce  una pressione interna uguale a quella esterna al timpano, Alternativamente si può ricorrere alla manovra di Toynbee: inghiottire mantenendo le narici chiuse; inghiottire tende ad aprire le trombe di Eustachio, mentre il movimento della lingua forza l’aria all’interno di esse quando le narici sono chiuse  (1-3).

5. APPARATO URINARIO Si ha riduzione del tono e della peristalsi ureterale e vescicale per effetto del progesterone che aumenta in gravidanza. Sotto l’azione del progesterone e per effetto della compressione dell’utero gravido e del plesso venoso ovarico congestionato gli ureteri si dilatano, specialmente il destro.  Gli ureteri, specie quello di destra, vengono dislocati lateralmente mentre la vescica è spinta anteriormente ed in alto. La compressione della vescica da parte dell’utero provoca difficoltà allo svuotamento, pollachiuria e aumentato rischio di infezioni o coliche renali. La filtrazione glomerulare aumenta  dalla 15a settimana fino a raggiungere un massimo del 50-70%; dopo il parto decresce progressivamente per tornare ai livelli normali alla terza settimana dopo il parto. L’aumentata filtrazione glomerulare comporta:

  • aumentata escrezione urinaria di glucosio, aminoacidi, vitamine idrosolubili e farmaci,
  • caduta dell’azotemia a valori, di solito, <10 mg/dl,
  • diminuzione della creatininemia a 0,7 mg/dl
  • diminuzione dell’uricemia
  • aumentato riassorbimento tubulare di acqua e sodio particolarmente favorito dagli estrogeni
  • attivazione del sistema renina-angiotensina anche 10 volte maggiore rispetto al periodo pre-gravidico con conseguente iperincrezione di aldosterone

L’aumento della glicosuria è, come detto, fisiologico anche se un incremento eccessivo impone uno screening per escludere una possibile infezione urinaria o diabete.

Si verifica una attivazione del sistema renina-angiotensina per:

  • riduzione della pressione di perfusione del rene, secondaria alla compressione dei grossi vasi da parte dell’utero
  • per ostacolo al deflusso urinario lungo gli ureteri
  • per riduzione della sodiemia.

Si verifica una inibizione del sistema renina-angiotensina per:

  • aumento del volume plasmatico
  • aumento dei liquidi interstiziali.

La funzionalità renale, come quella cardiaca, è molto influenzata dalla postura in corso di gravidanza. Diminuisce nella posizione eretta ed aumenta nella posizione eretta ed ancor di più nel decubito laterale perché questa ultima posizione elimina la compressione dell’utero gravido sui grossi vasi.

6. APPARATO GENITALE L’utero aumenta di volume e peso (970 gr) soprattutto a livello del fondo. La cervice si ispessisce per aumento della vascolarizzazione e del contenuto di acqua, costituendo una barriera contro le infezioni grazie anche al muco denso che ne ostruisce il canale (tappo mucoso). A gravidanza avanzata, in risposta alle aumentate contrazioni preparatorie indolori (contrazioni di Braxton Hicks), la cervice va incontro ad un processo di “maturazione”, diventando più molle e di consistenza pastosa. La vagina, per effetto degli estrogeni, è più elastica, quindi più facilmente dilatabile durante il parto e più vascolarizzata. Inoltre l’epitelio di rivestimento vaginale si ispessisce, con un cambiamento dell’ecosistema e un abbassamento del pH. Una leucorrea è quasi sempre presente dal 2° trimestre di gravidanza e, se non associata a sintomi fastidiosi, non deve destare preoccupazione. Il prurito è spesso correlato alla vasodilatazione con aumento della temperatura locale. E’ consigliabile indossare indumenti ampi e di cotone non colorato.

7. APPARATO GASTROINTESTINALE La crescita dell’utero verso destra spinge lo stomaco e le anse intestinali in alto e a sinistra. Per effetto del progesterone vi è una riduzione del tono muscolare di stomaco, esofago, colecisti e di tutto l’intestino. Questo comporta un rallentamento dello svuotamento gastrico e intestinale che se da un lato massimizza l’assorbimento di nutrienti dall’altro è responsabile di disturbi come difficoltà digestiva, pirosi gastrica, reflusso gastro-esofageo, nausea o stipsi.
Le gengive talora si presentano edematose, con facile tendenza a infiammazioni e al sanguinamento.
La salivazione è normale; ciononostante, viene riferita da molte donne la sensazione soggettiva di ipersalivazione (scialorrea), dovuta in realtà ad una maggiore difficoltà a deglutire.

La pirosi gastrica e le eruttazioni sono di riscontro comune in gravidanza dopo il 5° mese. Esse sono dovute alla compressione meccanica dell’utero gravido sullo stomaco e  al ritardato svuotamento gastrico e al reflusso gastroesofageo a sua volta causato dal rilassamento dello sfintere esofageo inferiore e dello iato diaframmatico provocati dall’aumentata concentrazione sierica del progesterone.

  • Evitare alcolici, caffè, cioccolato, agrumi  e spezie; 
  • Masticare lentamente e a lungo il cibo;
  • Fare piccoli bocconi;
  • Mangiare poco e spesso;
  • Evitare di bere molta acqua, o altri liquidi, durante i pasti. Meglio assumere la giusta quantità di liquidi nell’arco della giornata;
  • Lasciar passare almeno un’ora tra il pasto e il riposo notturno o la siesta pomeridiana;
  • Dormire adagiate su due o tre cuscini in modo che la schiena rimanga leggermente alzata; in tal modo si ostacola la risalita dei succhi gastrici.

Se il problema persiste si può assumere un antiacido.

L’ulcera peptica è poco frequente in gravidanza e le ulcere preesistenti spesso migliorano perchè la produzione di HCl diminuisce.

8. SISTEMA ENDOCRINO La tiroide e le paratiroidi, il surrene e l’Ipofisi aumentano di volume e risultano modicamente iperfunzionanti. La funzione tiroidea in gravidanza  in genere non si modifica perchè ad un aumento dei livelli plasmatici di T3 e T4 corrisponde un parallelo aumento della TBG (thyroid binding globulin) per azione degli elevati livelli di estrogeni. Raramente possono  presentarsi sintomi da ipertiroidismo come tachicardia, palpitazioni, eccessiva traspirazione e instabilità emotiva.

Il volume della tiroide in gravidanza può essere aumentato per:

  • aumento dell’escrezione urinaria di iodio
  • ipervascolarizzazione della ghiandola
  • stimolazione della tireotropina corionica placentare

I livelli sierici di ACTH diminuiscono e quelli degli ormoni surrenalici aumentano. Questi ultimi sono quasi sempre bilanciati da  un contemporaneo aumento della transcortina per effetto degli alti livelli di estrogeni cosicchè i livelli di cortisolo libero, attivo, sono immodificati. L’eccesso di cortisolo, non sufficientemente bilanciato, è causa delle smagliature e uno dei fattori che contribuiscono all’aumento della sofficità cutanea. Gli aumentati livelli di glicocorticoidi, di estrogeni e di progesterone alterano il metabolismo del glucosio e aumentano il fabbisogno di insulina sommandosi allo stress derivante dalla gravidanza e, verosimilmente, all’aumentata increzione di lattogeno placentare umano. L’insulinasi prodotta dalla placenta può anche aumentare il fabbisogno di insulina, cosicché le pazienti affette da una condizione prediabetica sviluppano spesso forme manifeste di malattia diabetica.

In gravidanza si realizza una ipertrofia ed una iperplasia delle cellule lattotrope che secernono la prolattina, per effetto dei livelli aumentati degli estrogeni. I livelli più elevati di prolattina in gravidanza si ritrovano nel liquido amniotico e nella decidua: la PRL avrebbe un ruolo nel metabolismo delle prostaglandine e nel mantenimento della osmolarità del liquido amniotico.

Nella seconda metà della gravidanza si verifica un aumento dei livelli plasmatici di paratormone ed un aumento dei livelli plasmatici di calcitonina.

L’hCG, prodotto dalla placenta previene l’ovulazione.

9. SISTEMA NERVOSO Il cervello è più ricettivo in gravidanza ed è influenzato anche dell’ambiente circostante: paura, preoccupazione e senso di colpa sono malesseri diffusi nella maggior parte delle donne, in particolare nei primi tre mesi e nelle ultime settimane di gravidanza. La labilità emozionale (effetto del progesterone), può associarsi a uno stato di ansia e ambivalenza affettiva, amore/rifiuto, nei riguardi del bambino. Il secondo trimestre è caratterizzato da una stabilizzazione emozionale: la donna dimostra fiducia in se stessa e attivismo. Nel terzo trimestre compare spesso un certo grado di apatia, svogliatezza, affaticamento.

10. CUTE  A livello cutaneo aumenta la pigmentazione. Alcune gravide sviluppano macchie sul volto, il cosiddetto cloasma sulla fronte e sugli zigomi e una linea pigmentata addominale (linea nigra) che dal pube va all’ombelico. Anche l’areola del capezzolo è coinvolta: in preparazione all’allattamento la deposizione di melanina la irrobustisce. Man mano che la gravidanza procede si verifica lo stiramento dello strato di collagene della cute a livello mammario e addominale. In alcune donne le aree di massimo stiramento si assottigliano ed appaiono delle linee rosse, le “smagliature”. Spesso si sente più caldo per effetto del progesterone che aumenta la temperatura corporea di circa 0.5°C, la vasodilatazione, la comparsa di telengectasie e l’aggravamento di patologia varicosa.

La placenta produce un ormone stimolante i melanociti che aumenta la pigmentazione cutanea.

Capelli: La fase di riposo fra la fase di crescita  (fase anagenica) e la caduta (fase catagenica) aumenta in gravidanza per tornare ai livelli normali nel post-partum, per cui sembra che in puerperio ci sia una maggiore fragilità e caduta dei capelli.

11. APPARATO MUSCOLO-SCHELETRICO IFrequento sono gli episodi di lombosciatalgia resistenti a terapia e riposo. Ciò è giustificato dalla aumentata lassità dei legamenti, dal peso dell’utero gravido e dal cambiamento del centro di gravità con alterazione della postura. Inoltre possono comparire dolori intercostali e pubalgia. Un’attività fisica regolare, il cambiamento frequente della posizione, l’uso di scarpe comode con tacco basso e il controllo dell’aumento di peso migliorano o prevengono questi disturbi.

References list:

  1. Balloon dilatation of the Eustachian tube, NICE Interventional Procedure Guideline (November 2011)
  2. McDonald MH, Hoffman MR, Gentry LR, et al; New insights into mechanism of Eustachian tube ventilation based on cine computed Eur Arch Otorhinolaryngol. 2011 Nov 27.
  3. Tewfik T et al, Eustachian Tube Function, Medscape, Jul 2011
PMA

Supplementazione luteale nei cicli FIV

La supplementazione luteale ha una sua logica basata sull’osservazione che i cicli FIV con gravidanza presentano concentrazioni plasmatiche di progesterone nettamente superiori a quelle dei cicli non gravidici (1,2). Il progesterone svolge un ruolo essenziale ed  indispensabile nella maturazione endometriale. Reshef (1990) ha dimostrato che il 27% delle pazienti CFM sottoposte a biopsia endometriale mostrava un endometrio non maturo, “out phase”. L’aumentata percentuale di pregnancy rate (PR) nelle pazienti con normali concentrazioni ematiche di progesterone (30-60 ng/ml) post embryo transfer è quindi da attribuire alla migliore recettività endometriale e conseguente maggiore outcome di annidamento (3). Ma nella supplementazione luteale molti sono i pareri discordanti e gli interrogativi sono  più numerosi  delle risposte (4).

Effettuare il pick-up ovocitario aspirando semplicemente il follicolo senza lavaggio è la meno costosa e più efficace misura terapeutica per prevenire il deficit luteale. 

La supplementazione luteale si avvale della somministrazione di  Progesterone e/o HCG dal giorno dell’embryo transfer o 3 gg dopo IUI per 24 giorni (5). L’HCG viene somministrato per via intramuscolare in dosi di 500-2.000 ogni 3 giorni mentre il progesterone si avvale di diverse possibilità di somministrazione (os, vaginale e intramuscolo) ognuna con vantaggi e controindicazioni particolari (5,6). La somministrazione giornaliera di progesterone per via vaginale  è attualmente la terapia di prima scelta sia per la compliance delle pazienti che soprattutto perchè si raggiungono alte concentrazioni  a livello dei tessuti uterini e livelli ematici molto modesti (7). Il dosaggio è 200 mg/die: (Progeffik gel con applicatori da 100 e 200 mg, Crinone gel 8% con applicatori di 90 mg). In preparazione oleosa (Prontogest 100 mg) viene somministrato per via intramuscolare al dosaggio di 50 mg/die. La via orale è riservata alle pz. in cui le prime

progesterone struttura molecolare

due opzioni non sono praticabili (8,9). Sono stati segnalati casi di ipospadia in bambini nati da pazienti sottoposte a supplementazione prolungata con progesterone (10). L’HCG presenta una maggiore efficacia in percentuali di annidamento perchè incrementa la secrezione non solo di P4 ma anche di relaxina, Inibina, IGF-I e altri fattori di crescita; purtroppo in ugual modo aumenta il rischio di OHSS. Inoltre alcuni studi hanno evidenziato un aumento delle aneuploidie e mosaicismi cromosomici embrionali nei cicli in cui è stato utilizzato HCG come supplementazione luteale (11). Le percentuali di gravidanza sono simili sia per HCG che per il progesterone (12-14).

HCG + P4:  l’associazione di HCG e progesterone è imperativa nei cicli con Gn-RH-a perché sembra che gli analoghi abbiano un effetto luteolitico mediante azione diretta sulla maturazione delle cellule della granulosa che quindi produrrebbero minori quantità di progesterone ed ancora perché la lunga inattività ipofisaria si ripercuote negativamente sulla fase luteale bloccando per circa 10 giorni dopo l’ovulazione la dismissione di LH necessario per il mantenimento del corpo luteo come dimostrato in maniera inequivocabile dall’assenza di un incremento delle gonadotropine dopo test di stimolo con LH-RH effettuato 7 giorni dopo l’ovulazione (Smitz, 1988). Recentemente anche sulla supplementazione dei cicli in cui si sono somministrati  gli analoghi si sono levate voci contrarie; in particolare un gruppo olandese ha dimostrato la inutilità della supplementazione in cicli con analoghi quando i livelli sierici di progesterone superano i 30 ng/ml (15).

E2: In alcuni casi è stato associato l’uso di E2 valerato (Progynova® cpr 2 mg, Vagifem® cpr vaginali 0.025 mg con applicatori, Sandrena® gel 0.1%) per prevenire la caduta estrogenica al termine della fase luteale e migliorare la percentuale di gravidanza (Smitz, 1993). Molti studi però hanno dimostrato la inutilità di tale associazione (Gerli, 1994).

Bibliografia:

  1. Yovich JL et al: “Early luteal serum progesterone concentration are higher in pregnancy cycles”. Fertil Steril 1985;44:185-189.
  2. Costabile L. et al.: “Il progesterone: l’ormone della gravidanza per la gravidanza”; Verducci Editore, 1999, pag.12.
  3. Paulson RJ, Sauer MV, and Lobo RA.: “Embryo implantation in vitro fertilization: importance of endometrial receptivity”. Fertil Steril 1990;53:870-874
  4. Ziad R. Hubayter: “luteal supplementation in in vitro fertilization: more question than answers”. Fertil Steril 2008; 89,4:749758.
  5. Posaci C, Smitz J, Camus M, Osmanagaoglu K, Devroey P: “Progesterone for the luteal support of ART: clinical options”. Human Reprod 2000; 15,S1:129-148
  6. L. Rinaldi, F.Lisi, R. Lisi, A. Floccari: “La supplementazione della fase luteale nei cicli di procreazione extracorporea: progesterone intramuscolare vs progesterone vaginale associato a progesterone orale. analisi retrospettiva su 753 casi”. Atti Società Italiana di Ginecologia e Ostetricia Vol. LXXXII 2006
  7. Miles RA et al: “Pharmacokinetics and endometrial tissue levels of progesterone after admnistration by intramuscolar and vaginal routes: a comparative study”. Fertil Steril 1994;62:485-490.
  8. Chantilis S. J. Et al.: Use of Crinone vaginal progesterone gel for luteal support in vitro fertilization cycles. Fertil. Steril. Vol. 72 n.5, Nov. 1999.
  9. Damario M.A.: Crinone 8% vaginal progesterone gel results in lower embryonic implantation efficiency after in vitro fertilization-embrio transfer. Fertil. Steril. Vol. 72 n. 5 Nov. 1999.
  10. Carmichael SL et al: “Maternal progestin intake and risk of hypospadias”. Arch Pediatr Adolesc Med 2005;159:957
  11. Munné S, Magli C, Adler A et al: “Treatment-related chromosome abnormalities in human embryos”. Hum Reprod 1997;12:780-784.
  12. Martinez F: “ Human Corionic Gonadotropin and intravaginal natural progesterone are equally effective for luteal phase support in IVF”. Gynecol Endocrinol 2000; 14:316-320.
  13. Belaisch-Allart J et al: “ JL et al: “The effect of HCG supplementation after combined Gn-RH agonist/HMG treatment  in an IVF programme”. Human Reprod 1990;5:163-166
  14. ASRM Practice Committee: “Progesterone supplementation during the luteal phaseand in early pregnancy in the treatment of infertility: an educational bulletin”. Fertil Steril 2008;89,4:789-792
  15. Miles RA et al: “Pharmacokinetics and endometriale tissue levels of progesterone after admnistration by intramuscolar and vaginal routes: a comparative study”. Fertil Steril 1994;62:485-490.
Gravidanza

Minaccia di aborto

La minaccia di di aborto è una situazione clinica in cui la gravidanza rischia di interrompersi entro i primi 180 giorni (25 settimane + 5 giorni) di amenorrea (1). Può essere precoce (entro la 12w) o tardiva (dalla 13 alla 25a w).

 Frequenza: 20% ma solo il 15% delle minacce di aborto evolve in aborto. 

ETIOLOGIA: spesso è sconosciuta: le cause etiologiche note sono molteplici:

  • alterata invasione trofoblastica nelle arterie spirali della decidua a causa dell’invertito rapporto trombossano/prostaciclina a favore del primo e conseguente  delle arteriole spirali corio-deciduali e relativi sinusoidi. 
  • Cause immunologiche (10), flogistiche,  infettive (toxoplasma, rosolia, cytomegalovirus, micoplasmi), 
  • alterazioni genetiche fetali (30-50%): aneuploidie sono presenti nel 90% degli aborti anembrionici, nel 60% degli aborti in cui si osserva l’embrione e nel 30% dei feti malformati. Tra le anomalie cromosomiche, le più frequenti sono le trisomie dovute a non-disgiunzione meiotica (60%). 
  • Malattie sistemiche materne (diabete, tireopatie, epilessia, ipertensione arteriosa, talassemia, trombofilia), PCOS, deficit della fase luteinica (LDP), iperandrogenismi  e chirurgiche (S. di Ascherman, incompetenza cervicale, utero setto, bicorne, ipoplasico, fibromatosi uterina) e sono   estesamente trattate nei capitoli dedicati e nel file dell’aborto spontaneo ripetuto (ARS) a cui rimandiamo il lettore (2).

DIAGNOSI:

A) SINTOMATOLOGIA: 

  • perdite ematiche vaginali: può essere di entità variabile, in genere scarse, per lo più intermittenti. Inizialmente le perdite ematiche sono di colorito rosso vivo, successivamente il colore vira al rosso scuro se la minaccia di aborto non evolve in aborto con espulsione del feto o annessi.  Sono causate da piccoli distacchi di tessuto coriale dalla sede di impianto o da necrosi della decidua. A volte il sangue può ristagnare per un certo tempo nella cavità uterina e forma un raccolta di sangue scuro più o meno voluminosa tra corion e decidua. Estendendosi tale raccolta può staccare completamente corion e trasformare la minaccia di aborto in aborto inevitabile (1-4).
  • dolore addomino-pelvico:  è dovuto a contrazioni delle pareti uterine ed ha carattere discontinuo. Di solito inizia dopo la comparsa delle perdite ematiche (a differenza della GEU tubarica in cui prima si avverte un dolore addomino-pelvico  trafittivo da riferire alla rottura tubarica e poi avviene l’emorragia endoperitoneale). 
B) DIAGNOSTICA CLINICA e STRUMENTALE:
  • Esame obiettivo ginecolgico: 
  1. valutazione della consistenza delle pareti uterine che, in assenza di patologia abortiva,  devono essere normotoniche, mentre nella minaccia di aborto le pareti uterine si presentano dure, contratte alla palpazione addominale e all’esplorazione ginecologica bimanuale. Le contrazioni uterine possono anche mancare nella minaccia di aborto e addirittura nell’aborto in atto in caso di grave incompetenza cervicale (“aborto silente”)[4] [5] .
  2. dilatazione dell’orificio uterino esterno
  •  USG: la scansione ecografica costituisce senza dubbio il gold standard diagnostico per la minaccia di aborto in quanto consente di stabilire elementi essenziali per confermare la diagnosi clinica:
  1. Presenza, biometria e regolarità della camera  gestazionale (GS) e dell’embrione in rapporto all’epoca di amenorrea. 
  2. Sacco vitellino <7 mm
  3. FCF (frequenza cardiaca fetale): La frequenza cardiaca embrionale alla 5-6w è di 115 bpm; se <80 bpm in presenza di un embrione piccolo per l’età gestazionale, depone per un elevato rischio di aborto,  di circa il 70%. Il rischio  di  insuccesso gravidico è invece del 30% se la frequenza cardiaca embrionale è compresa tra 80 e 100 bpm.

3. Aree di distacco e/o ematoma corion-deciduale: si presenta come  un’area ipoecogena intorno al sacco gestazionale ed è presente nel 20% delle minacce d’aborto. La localizzazione adiacente alla decidua basale ha una prognosi molto negativa rispetto ad una localizzazione sopra cervicale mentre una localizzazione adiacente alla decidua capsulare sembra non avere un particolare significato patologico (17). Le dimensioni sono importanti in quanto gli ematomi piccoli avrebbero una prognosi migliore rispetto a quelli grandi e con tendenza a crescere. Un ematoma subcoriale con dimensioni 40% del volume della camera gestazionale determina l’aborto nel 50% circa dei casi. Per alcuni AA. tuttavia le dimensioni non avrebbero influenza sulla evoluzione della gravidanza (6).

4. Diminuita vascolarizzazione trofoblastica e deciduale: all’esame doppler tale vascolarizzazione appare decisamente diminuita e la corona deciduo-coriale appare come un anello completamente iperecogeno attorno alla camera gestazionale (17).

5. IR aa. uterine: un aumento dell’IR delle aa. uterine correlato ad un aumentatato rischio di minaccia di aborto (17). 

5. cervicometria e funneling: il collo dell’utero è la parte terminale dell’utero. E’ costituito da una canale lungo 4-5 cm che mette in comunicazione la cavità uterina con la vagina. Ai due estremi del canale si trovano due orifici: interno ed esterno. La visita ginecologica valuta solo l’orificio esterno  trovandolo chiuso, ma il processo di minaccia di aborto inizia dall’alto come da fisiologia. Il primo orificio che comincia a cedere e a dilatarsi, per cause scatenanti esterne e/o per incompetenza cervicale congenita, non è l’orificio esterno ma  l’orificio uterino interno, non valutabile nella visita ginecologica. “Poiché l’incompetenza cervicale è un processo dinamico sono consigliabili valutazioni cliniche che ecografiche ripetute a brevi intervalli di tempo”([1]). Nella minaccia di aborto il canale cervicale si modifica e dalla forma di anello  assume inizialmente un’immagine a “V” e, slargandosi  progressivamente, assume un aspetto imbutiforme ad “U” e Il sacco amniotico prolassa nel canale cervicale offrendo alla scansione ecografica un’immagine caratteristica detta “funnelling”([6]


 

  • β-HCG sierica:

Il dosaggio quantitativo della beta-HCG sierica, è oggi meno utilizzato nella valutazione della minaccia d’aborto. E’ utile in presenza di perdite ematiche nelle fasi inizialissime della gravidanza anche per la d.d. con la GEU .Evidenzia spesso livelli ed incrementi inferiori rispetto a quelli che si repertano, per la stessa epoca gestazionale, in una gravidanza in normale evoluzione.

  • Progesterone sierico:

in caso di difetto della fase luteale (LDP) il livello sierico di progesterone sarà inferiore alla norma in gravidanza e sarà opportuna una pronta terapia con progesterone micronizzato a pieno dosaggio.

  • Emocromo: soprattutto per valutare la quantità di perdita di sangue; la conta dei leucociti neutrofili permette di evidenziare un processo infettivo in atto. 

Diagnosi differenziale

Si deve comunque tener presente che una donna, sia nel primo che nel secondo trimestre di gravidanza, può presentare perdite ematiche vaginali per cause diverse dalla minaccia d’aborto. Queste emorragie possono essere dovute a:

• Cervicite sanguinante, facilmente evidenziabile mediante esame con speculum vaginale

• Poliposi cervicale: quasi sempre l’estremità polare del polipo protrude dal canale vaginale

• Rottura di una varice vaginale o cervicale

• Lesioni traumatiche del collo o della vagina (coito, introduzione accidentale di oggetti contundenti in vagina, cadute)

• CA della portio

Gravidanza extra-uterina

 C) TERAPIA: la gravida affetta da squilibri ormonali (diabete, ipotiroidismo,ecc), o malattie immunologiche o incompetenza cervicale vada trattata adeguatamente la malattia di base, la terapia della minaccia d’aborto dovrebbe essere basata sulla cura specifica della causa che la ha determinata, cosa per lo più difficile da individuare. Si ricorre pertanto ad alcuni presidi aspecifici:

  1. riposo per almeno 7 giorni dall’episodio emorragico: favorisce la detensione delle pareti uterine e il riassorbimento delle raccolte ematiche. Non sempre è necessario “stare a letto” però bisogna stare attente ad evitare tutti gli sforzi ed in particolare sollevare o portare pesi e movimenti che richiedono un impegno della muscolatura addominale e pelvica. E’ consigliabile evitare rapporti sessuali: oltre agli stimoli meccanici diretti, le contrazioni uterine possono essere favorite dalla presenza di di prostaglandine nello sperma. Sono stati segnalati alcuni effetti collaterali del prolungato iposo a letto: maggiore rischio di malattia trombotica venosa profonda, ipotrofia muscolare, demineralizzazione ossea, depressione psichica. Alcuni AA. inoltre, ritengono quanto meno dubbia l’efficacia terapeutica del P nella minaccia di aborto (5).
  2. terapia medica: i farmaci più usati sono 
  • antispastici:   revisioni sistematiche su grandi numeri  hanno messo in luce importanti e persistenti incertezze circa l’effettiva efficacia del trattamento eccetto per i casi in cui l’unico dato etiologico sia costituito da un’alterazione primaria dei meccanismi di contrattilità uterina (14).
  • progesterone: eserciterebbe un’azione terapeutica specifica nei casi in cui esiste una insufficienza luteinica (LDP). Nella fase di impianto il progesterone stimola l’endometrio a secernere IGFBP1 (Insulin-like Growth Factor Binding Protein) che modula la attività dell’IGF-1 nella differenziazione dell’endometrio (8,9). Inoltre il progesterone sopprimerebbe la risposta immunitaria materna nei confronti degli antigeni fetali e deprimerebbe l’eccitabilità e contrattilità uterina inibendo gli enzimi chiave della contrazione muscolare uterina (creatinchinasi e ATPasi-miosina). La somministrazione im (50 mg/die) è ormai sostituita da quella vaginale (200 mg/die) che gode della compliance della paziente e con superiori  livelli sierici di progesterone. La terapia in genere è praticata fino alla 12a w, ma per alcuni AA. sarebbe opportuno prolungarla fino a termine di gravidanza.
  • antibiotici: antibiotici a largo spettro (Cefalosporine di IIe IIIgenerazione)   nella minaccia d’aborto in caso di infezioni clinicamente manifeste, ma anche nelle pazienti con pregressa abortività tardiva “sine causa” e con batteriologia negativa (9).
  • Aspirina, eparina a basso peso molecolare e prednisone: l’aspirina è un inibitore irreversibile della ciclo-ossigenasi piastrinica e quindi riduce la sintesi di trombosano A2(TXA2), un potente vasocostrittore. L’aspirina si è rivelata utile nei trattamenti di gravidanze in donne con aborto ricorrente associato con anticorpi antifosfolipidi (aPL) e anticardiolipina, nelle gravide affette da trombofilia, e per altre condizioni autoimmuni.   Di maggior efficacia terapeutica si è rivelata l’associazione di aspirina (Aspirinetta® cpr 100 mg/die fino alla 34a w) con eparina a basso peso molecolare (Clexane® 4.000 UI sc/die fino a termine di gravidanza) e prednisone (Deltacortene® cpr 5 mg/die fino alla 33a w) nelle donne con aborto ricorrente e anticorpi antifosfolipidi è risultata efficacia nel 60% circa dei casi  (12-15).
  • HCG: La gonadotropina corionica umana (hCG) è essenziale per mantenere il corpo luteo, ma può avere altri ruoli durante l’impianto che supporta il suo uso come agente terapeutico per la minaccia di aborto. Anche per l’hCG occorrono ulteriori studi per confermarne l’efficacia nella terapia della minaccia di aborto; non sono  stati mai segnalati controindicazioni o effetti collaterali (16).
  •  Immunoglobuline aspecifiche: utilizzabili per la prevenzione della minaccia di aborto in caso di trombocitopenia autoimmune e sindrome da immunodeficienza. Esse tuttavia vengono impiegate anche per indicazioni non approvate come la trombocitopenia feto-neonatale alloimmune, la sindrome antifosfolipidica, e l’aborto ricorrente in alternativa all’associazione eparina-aspirina nei trattamenti delle gravidanze complicate da patologie immunitarie. 

3. ricovero  ospedaliero: per i casi in cui si richiede un monitoraggio continuo della gravidanza e/o terapia medica non praticabile al domicilio della paziente o per  cerchiaggio cervicale.

PREVENZIONE:

  1. in epoca pre-concezionale evitare raggi X, droghe, alcool, esposizione a fattori tossici ambientali, elevata assunzione di caffeina, malattie infettive, obesità.
  2. Valutazione clinica ed ecografica dell’apparato genitale femminile ed intervenire chirurgicamente per rimuovere  sinechie e setti endocavitari e miomi (13).
  3. Assunzione di ac. folico (400 mg/die) fino al 3° mese di gravidanza: è accertata l’azione di prevenzione dei difetti del tubo neurale fetale. Secondo alcuni AA. l’ac. folico e la vitamina B6 svolgerebbero anche un’azione preventiva nei confronti della minaccia di aborto.

Queste pagine fanno parte del sito fertilitycenter.it in internet da marzo 2011. I testi, le tabelle, i disegni e le immagini pubblicati in queste pagine sono coperte da copyright ma a disposizione di tutti per copia e riproduzione purchè venga citata la fonte con link al sito www.fertilitycenter.it.

Grazie. Enzo Volpicelli

References list: 

  1. Katz VL. Spontaneous and recurrent abortion: etiology, diagnosis, treatment. In: Katz VL, Lentz GM, Lobo RA, Gershenson DM, eds. Comprehensive Gynecology. 6th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Mosby; 2012:chap 16.
  2. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Committee opinion no. 462: Moderate caffeine consumption during pregnancy. Obstet Gynecol. 2010 Aug;116(2 Pt 1):467-8.
  3. Cunnigham FG, Leveno KL, Bloom SL, et al. Abortion. In: Cunnigham FG, Leveno KL, Bloom SL, et al, eds. Williams Obstetrics. 23rd ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2010:chap 9.
  4. [1] Iaccarino M., Paladini D. e Ventruto V.: : “Ecografia in Ostetricia” Verducci Edit. Roma; 2005,pag. 67.
  5. [2] Philippe E: “Avortment spontanès”, Encycl. Mèed. Chir. 1984 (Paris, France); Obstètrique;5075, A10:12-24. 
  6. [3] Incontinenza della cervice uterina, in; “Corso di formazione in Ostetricia” , Società Italiana di Ginecologia e Ostetricia (SIGO), CSE edit, Torino. 2003:21-22.
  7. 4. Alcazar JL.Ruiz-Perez ML. Utero-placental circulation in patients with first-trimester threatened abortion. Fertil Steril 2000;73:130-5
  8. 5. Posaci C, Smith J, Camus M, Osmanagaoglu K, DevroeY P. Progesteron for the luteal support of assisted reproductive technologies : clinical options. Hum Reprod 2000; 15:129-48
  9. Haas DM, Ramsey PS.: “Progestogen for preventing miscarriage”. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 10.
  10. 6. Shiffman RL, Continous low-dose antibiotics and cerclage for recurrent second-trimester pregnancy loss. J Reprod Med 2000;45:323-6
  11. Franklin RD, Kutteh WH.: “Antiphospholipid antibodies (APA) and recurrent pregnancy loss: treating a unique APA positive population”. Hum Reprod 2002 Nov;17(11):2981-5
  12. Clemens B. TempferChristine KurzEva-Katrin BentzGertrud UnfriedKatharina WalchUllrike CzizekJohannes C. Huber, “A combination treatment of prednisone, aspirin, folate, and progesterone in women with idiopathic recurrent miscarriage: a matched-pair study”. Fertlity and Sterility 2006; Volume 86Issue 1:145-148.
  13. Szabó I1, Szilágyi A.: “Management of threatened abortion”. Early Pregnancy. 1996 Dec;2(4):233-40.
  14. Lede R, Duley L.  ”Uterine muscle relaxant drugs for threatened miscarriage”. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 3.
  15. Niinimaki M, Karinen P, Hartikainen AL, Pouta A: “Treating miscarriages: a randomised study of cost-effectiveness in medical or surgical choice”. NHS Economic Evaluation Database, 12 August 2009 – Publisher: Centre for Reviews and Dissemination – Publication type: Economic evaluation
  16. Lara C Morley, Nigel Simpson: “Human chorionic gonadotrophin (hCG) for preventing miscarriage”. Published Online: 31 JAN 2013.
  17. Catizone F.A., Ianniruberto A., Mastrantonio P.: “Patologia del 1° trimestre di gravidanza” in  ”Prima Imago Hominis”CIC ed. Roma 1997; 147-182.
Gravidanza

Diarrea in gravidanza

donna gravidaLa gravidanza è associata ad una vasta gamma di alterazioni fisiologiche in molti organi in tutto il corpo. Perturbazioni della motilità gastrointestinale sono comuni durante il primo trimestre di gravidanza e possono causare sintomi vari e complessi  tra cui bruciore di stomaco, nausea, vomito, stipsi, “soiling”, incontinenza paradossa e  diarrea. Questi disturbi  terminano quasi sempre  alla fine del 1° trimestre senza serie complicazioni; ma se gravi, possono aumentare il rischio di minaccia di aborto,   aborto o morte fetale.

L’incontinenza paradossa è dovuta a contrazione dello sfintere rettale esterno in fase di evacuazione.

Soiling: incapacità parziale a contenere le feci per ridotta sensibilità  rettale.

La diarrea è un disturbo caratterizzato dall’emissione di feci liquide o semiliquide, in quantità spesso superiore alla norma.

La causa è da  ricercare in modificazioni ormonali gravidiche, irritazione o infezione intestinale, presenza di sostanze indigeribili all`interno dell`intestino (1,2).

In gravidanza si associano alcuni importanti fattori psicologici ed ormonali capaci di scatenare una sindrome  diarroica.

Nei primi mesi della gravidanza la preoccupazione che qualcosa non vada per il verso giusto domina in modo incontrastato. Lo stato psichico alterato dai timori della gravidanza, attiva in modo eccessivo le terminazioni nervose vagali del sistema nervoso estrinseco parasimpatico (vagale) ed il sistema nervoso enterico-SNE-  (plessi mioenterici di Auerbach e plessi sottomucosi di Meissner) con aumentata secrezione ghiandolare ed ipermotilità  intestinale, accelerato transito del chimo e diminuzione del tempo di riassorbimento dei soluti da parte del colon (12-16).

Lo stato di gravidanza è sostenuto da modificazioni ormonali: diminuiscono gli estrogeni e aumentano i valori sierici del progesterone; questi ormoni provocano alterazioni del gusto, nausea, vomito e modificazioni nella peristalsi intestinale.

Le stesse vitamine assunte durante la gravidanza possono alterare l’equilibrio dell’ambiente gastrointestinale e provocare diarrea. Spesso basta cambiare la marca del prodotto commerciale per risolvere il problema.

 Ma in caso di diarrea persistente o grave occorre indagare per escludere patologie estranee alle modificazioni fisiologiche della gravidanza e quindi ricercare le possibili cause organiche.

Forme acute: sono  caratterizzate da un esordio brusco e una durata limitata. Le forme acute sono dovute a germi (Salmonella typhi, Shigella, Listeria monocytogenes, Escherichia Coli, Rickettsie, Campylobacter, Yersinia, colibacilli enteropatogeni, anaerobi, stafilococchi), parassiti (amebe) o virus (rotavirus, adenovirus, enterovirus, coronavirus ecc.). Si contraggono per ingestione di acqua o alimenti infetti oppure mediante contatto con feci contaminate. Il contagio di alcune forme di diarrea infettiva, per lo più di origine microbica, avviene per trasmissione orofecale diretta o indiretta; la più conosciuta è la tossinfezione alimentare, che può colpire un numero elevato di persone (asili, comunità ecc.) a partire da un alimento contaminato. La sindrome dissenterica (feci miste a muco e sangue) è una variante aggravata della diarrea acuta. Altra malattia infettiva acuta causa di imponente diarrea con fiocchi bianco-giallastri di muco è il colera, malattia infettiva causata da un vibrione (Vibrio cholerae asiatica). Nella diffusione del colera sono importanti i portatori, individui sani o guariti che ospitano nel loro intestino, e quindi eliminano, i vibrioni per mesi e anni (3-11).

 Le forme croniche possono essere legate a una lesione della parete intestinale (tumore, malattia infiammatoria cronica), a un fenomeno di malassorbimento (intolleranza al glutine), a un’iperattività del transito intestinale (conseguente a ipertiroidismo) oppure a una secrezione patologica da parte dell’epitelio intestinale (diarrea secretoria). Nel corso delle diarree croniche il rischio di denutrizione è spesso considerevole. L’identificazione della causa deve precedere il trattamento e ne determina la natura: ablazione di un tumore, dieta priva di glutine in caso di morbo celiaco ecc.

 Fisiopatologia della diarrea: ogni giorno nell’apparato digerente vengono riversati circa 9 litri di liquidi, dei quali 2 provengono dall’alimentazione ed il resto è rappresentato dai prodotti di secrezione delle ghiandole intestinali o annesse all’apparato digerente. La maggior parte di questa grande quantità di liquidi viene riassorbita nella porzione superiore dell’intestino; circa un litro passa la valvola ileocecale per raggiungere il colon. La funzione fondamentale del colon consiste nel convertire il materiale liquido proveniente dall’ileo in feci formate, solide, che verranno poi espulse all’esterno.

Se un processo patologico altera in qualche modo le funzioni fisiologiche dell’intestino crasso (riassorbimento di liquidi e la motilità peristaltica) il contenuto può rimanere più ricco di acqua di quanto non dovrebbe; il risultato di questa alterazione è il passaggio frequente di un notevole volume di feci di consistenza molle o addirittura francamente liquida, denominato diarrea.

 Coprocoltura: Test impiegato per verificare la presenza nelle feci di batteri patologici, soprattutto in caso di diarrea acuta o persistente. Normalmente i batteri ricercati sono la Salmonella e la Sh igella o alcuni ceppi di Escherichia coli (enterotossico, enteropatogeno). Il test può essere eseguito su un campione di feci o mediante tampone rettale.

 TERAPIA: in gravidanza occorre limitare al massimo l’assunzione di farmaci, limitarne la posologia al minimo indispensabile e scegliere i più sperimentati a causa degli effetti collaterali e lo scarso numero di studi particolareggiati in gravidanza. Queste considerazioni e la possibilità che la diarrea possa essere solo un disturbo legato ad alterazioni ormonali e psicologiche obbliga a tentare  inizialmente una terapia con rimedi “naturali” come la dieta e fitofarmaci.

a) Dieta: Inizialmente, la dieta deve comprendere esclusivamente liquidi (acqua non gasata, tè con limone, succo di limone diluito in 1 litro di acqua con l’aggiunta di  2 cucchiai di zucchero e 1 cucchiaino di bicarbonato di sodio), per rimpiazzare le perdite di acqua con le feci. Bere il tè nero addolcito con lo zucchero. L’acqua calda favorisce la reidratazione e il tè contiene tannini astringenti che aiutano a ridurre l’infiammazione intestinale. In seguito, possono essere introdotti nella dieta cibi leggeri, ad alto contenuto di pectina e privi di scorie vegetali, come banane, riso bollito,  mele, pane tostato (dieta BRAT) ma anche grissini, carne cotta a vapore,   carciofi, patate e carote lessate, legumi lessati e frullati. Le carote, lessare e frullate, forniscono una protezione meccanica alla mucosa intestinale ostacolando l’attecchimento della E.Coli ed aiuta a ricompattare la solidità delle feci grazie al loro contenuto di pectina. 1-2 spicchi di aglio  (oppure 4-capsule) al dì aiuta a combattere le infezioni batteriche e virali e non presenta alcuna controindicazione in gravidanza. In gravidanza un ottimo rimedio per contrastare i crampi e l’ipercontrattilità intestinale è l’infuso di menta piperita. Evitare assolutamente cibi grassi, piccanti e fritture.   

b) Antidiarroici per il trattamento sintomatico della diarrea. I principali antidiarroici rallentano il transito intestinale: il difenossilato (Reasec cpr) e la loperamide (Lopemid cps), detti morfinici, aumentano il tono delle fibre muscolari lisce intestinali e riducono la peristalsi intestinale; gli anticolinergici inibiscono l’effetto del sistema nervoso vegetativo.

  1. Loperamide (lopemid cpr, scir, cpr orosolubili): è un farmaco antidiarroico, sintetizzato in laboratorio nel 1969. La sua struttura chimica è simile a quella degli oppioidi, dai quali si differenzia poichè pur mantenendo l’effetto antipropulsivo non presenta analgesia o effetto stupefacenti né dipendenza.  La loperamide non passa la barriera ematoencefalica e quindi non raggiunge il cervello. Meccanismo d’azione: l’effetto antidiarroico della loperamide è dato un doppio meccanismo di azione, riduce le contrazioni intestinali (peristalsi) e aumenta il tono dello sfintere anale.
  2. Streptomagma sospensione:  è costituito dall’associazione di pectina, gel di idrossido di alluminio e caolino. Streptomagma compresse è costituito dall’associazione di pectina, gel essiccato di idrossido di alluminio ed attapulgite. La pectina, grazie alle sue proprietà idrofile, svolge un’azione assorbente sull’acqua presente nelle feci diarroiche; inoltre essa tende a formare uno strato protettivo sulla superficie della mucosa intestinale. Il gel di idrossido di alluminio esplica anch’esso un’azione assorbente ed inoltre nello Streptomagma Sospensione svolge anche una funzione di dispersione del caolino dando luogo ad una soluzione colloidale e consentendo al caolino di svolgere nel migliore dei modi la sua attività assorbente. L’attapulgite, presente nella formulazione in compresse, è una sostanza inorganica chimicamente inerte ed essenzialmente neutra, con proprietà assorbenti che rimangono inalterate anche quando muta il pH.
  3. Racecadotril (Tiorfix caps): Antidiarroico antisecretorio, agisce determinando un aumentata attività delle encefaline che agiscono sui recettori intestinali degli oppiodi.  Questa azione viene svolta  mediante blocco della encefalinasi che inattiva le encefaline. Ne deriva una riduzione della secrezione di acqua e di elettroliti da parte della parete intestinale. Non ha azione sulla motilità intestinale. Non va prescritto come in pazienti con patologie renali, epatiche. Non sono disponibili dati adeguati sull’uso del racecadotril nelle donne in stato di gravidanza. Gli studi eseguiti su animali non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti in relazione alla gravidanza, allo sviluppo embrionale/fetale, al parto o allo sviluppo postnatale. Tuttavia, non essendo stati eseguiti studi clinici specifici, racecadotril non deve essere somministrato nelle donne in stato di gravidanza ed in allattamento.
  4. Altre sostanze sono impiegate per proteggere le pareti intestinali come l’actapulgite o per ridurre l’idratazione del contenuto intestinale come il carbone vegetale. 
  5. Antisettici intestinali: derivati dal nitrofurano o dalla chinoleina o dalla rifamicina, bacitracina + neomicina (Bimixin® cpr), sono efficaci in caso di diarrea di origine infettiva; sono scarsamente assorbibili.
  6. Integratori alimentari: 
  • Ld2®  flaconcini os (lattoferrina + fermenti lisati + Cranberry)
  • Proactiv 50® cpr (fermenti lattici + bifidobatteri)
  • Idracol bustine orosolubili (bacillus coagulans, estratto di liquirizia, olio di ribes nero, menta, anice)
  • Idracol capsule: olio di pesce (EPA + DHA, Omega-3), bacillus coagulans, olio di menta, 

 

Enjoy this exciting new issue and stay tuned for more!  

We value your opinion and are receptive to comments and suggestions.

Yours faithfully,  

dr. Enzo Volpicelli

References list

  1.  Eugene S. Bonapace and Robert S. Fishe: “Constipation and diarrhea in pregnancy”. Gastroenterology Clinics of North America, Volume 27, Issue 1, Pages 197-211
  2. Conti F.: Infezioni in gravidanza; Artemisia News, Aprile 2003

  3. Zerlotin G: Malattie infettive e gravidanza, Gynecoline_net 2005, pagg. 1-3

  4. Balbi L., Convito V., Maina A: Patologia medica in gravidanza; E.D.S. editrice, Torino 1990.

  5. Michele La Placa, Principî di Microbiologia Medica, Bologna, Società Editrice Esculapio, 2006. ISBN 88-7488-013-8

  6.  ^ Vogt RL, Dippold L (2005). “Escherichia coli O157:H7 outbreak associated with consumption of ground beef, June–July 2002″. Public Health Rep 120 (2): 174–8. PMC 1497708. PMID 15842119.

  7. Escherichia coli O157:H7″. CDC Division of Bacterial and Mycotic Diseases Retrieved 2011-04-19.

  8. Sodha SV, Griffin PM, Hughes JM. Foodborne disease. In: Mandell GL, Bennett  JE, Dolin R, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th  ed. Philadelphia, Pa: Elsevier Churchill Livingstone. 2009;chap 99.

  9. Craig SA, Zich DK. Gastroenteritis. In: Marx JA, ed. Rosen’s Emergency  Medicine: Concepts and Clinical Practice. 7th ed. Philadelphia, Pa: Mosby  Elsevier;2009:chap 92.

  10. Rolhion N, Darfeuille-Michaud A (2007). “Adherent-invasive Escherichia coli in inflammatory bowel disease”. Inflamm. Bowel Dis. 13 (10): 1277–83

  11. De Boer E, Heuvelink AE (2000). “Methods for the detection and isolation of Shiga toxin-producing Escherichia coli”. Symp Ser Soc Appl Microbiol (29): 133S–143S. PMID 10880188
  12. Arthur C. Guyton, Capitolo 62, Principi generali della funzione dell’apparato digerente in Fisiologia Medica, 2007, John E. Hall, Masson.
  13. F. Baldissera; Porro C. A., Fisiologia e biofisica medica, 2009, Poletto.
  14. Silverthorn, Dee U.(2007).”Human Physiology”. Pearson Education, Inc., San Francisco, CA 94111.
  15. ^ Lychkova, AE. (2011). [Serotonin regulation of motor function of the small intestine].. Eksp Klin Gastroenterol (3): 130-5. PMID 21695962.
  16. ^ El-Salhy, M., D. Gundersen; H. Ostgaard; B. Lomholt-Beck; JG. Hatlebakk; T. Hausken (novembre 2011). Low Densities of Serotonin and Peptide YY Cells in the Colon of Patients with Irritable Bowel Syndrome.. Dig Dis Sci. DOI:10.1007/s10620-011-1948-8PMID 22057239.
Gravidanza, Novità

Odontostomatologia e gravidanza

STUDIO ODONTOIATRICO POLISPECIALISTICO

DOTT. NINO PICCIRILLO Odontoiatra

DOTT. FABIO EQUITANI Odontoiatra

Caserta Via Ferrarecce 121

tel. 0823-35.18.37   cell. 347-12.17.349     e-mail: ninopiccirillo@libero.it

PATOLOGIA ODONTOSTOMATOLOGICA IN GRAVIDANZA

INTRODUZIONE

Lo stato gravidico è di per sé stesso un fattore di rischio per la salute dentale. Un vecchio detto dice “un dente perso per ogni figlio”; sembra un proverbio della tradizione popolare ma spesso ciò corrisponde ai fatti. I cambiamenti ormonali, l’aumentata percentuale di batteri gram-negativi, la diminuzione del pH delle ghiandole salivari costituiscono una serie di fattori cariogeni o comunque favorenti l’insorgere o l’aggravarsi  di patologie odontostomatologiche.  L’impregnazione ormonale gravidica di HCG, Prolattina, Estrogeni, Progesterone e relaxina raggiunge concentrazioni sieriche e tissutali molto superiori a quelle delle donne non gravide. A livello delle cellule epiteliali gengivali esistono numerosi recettori citoplasmatici per tali ormoni  che creano  un milieu idoneo per insorgenza della gengivopatia  gravidica, molto comune nelle gestanti al II°-III° trimestre. Il progesterone inibisce l’azione dei linfociti T e induce la sintesi di prostaglandine (PGE), mediatori dell’infiammazione, e il rilascio di istamina ed enzimi proteolitici da parte dei mastociti; L’azione degli estrogeni sulle mucose orali si esplica con un ispessimento del tessuto epiteliale con aumentata desquamazione; gli estrogeni aumentano la vascolarizzazione, con conseguenti edema e tendenza alla gengivorragia. La relaxina, agendo sul rilasciamento della muscolatura liscia viene a incidere sulla stabilità del desmodonto favorendo il vacillamento dei denti (1,10).

Le modificazioni salivari:

  • l’aumentata secrezione di mucina favorisce l’adesione dei batteri alla mucosa gengivale (tab. 1).
  • La diminuzione del pH favorisce la proliferazione dei batteri gram-negativi

 

Due possibili quadri di patologia orale possono essere identificati nella donna in gravidanza: la gengivite e l’epulide gravidica.

1) la gengivite gravidica:   ha una prevalenza che varia dal 35 al 100% e un andamento in relazione a livelli delle gonadotropine ipofisarie: FSH  (Ormone Follicolo Stimolante) e LH (Ormone Luteinizzante).  La gengivite aumenta progressivamente dal primo al quarto mese, si mantiene stabile a picchi ormonali elevati dal quarto all’ottavo mese, per poi regredire nell’ultimo mese. Il suo instaurarsi è favorito dalla vasodilatazione indotta dagli ormoni e da un viraggio microbiologico a favore degli anaerobi. In particolare Prevotella intermedia ha un notevole incremento nelle donne in gravidanza. La  gengivite gravidica è il risultato di una combinazione di stimoli fisiologici, di un aumentata risposta alla placca batterica e di un deficit di vitamina C (10,11).

Diversi studi hanno dimostrato le funzioni immunosoppressive degli ormoni durante la gravidanza. In questa fase, infatti, si riduce l’attività delle cellule aspecifiche di difesa e dei fibroblasti, ma soprattutto quella dei linfociti T. I linfociti T delle donne in gravidanza hanno una ridotta attività proprio verso Prevotella Intermedia, maggiore responsabile batterico della gengivite gravidica (12).  Tale lesione può essere ridotta sottoponendo la paziente a cicli d’igiene professionale e personale domiciliare.  con rigorose metodiche di igiene orale: sia mediante una corretta tecnica di spazzolamento, sia con l’ausilio di altri mezzi come il filo interdentale, lo spazzolino interdentale, semplici strumenti per il controllo della formazione della placca batterica negli spazi tra un dente e l’altro. Inoltre e’ consigliabile in tali periodi l’ausilio di prodotti per il controllo chimico della placca batterica. I migliori, certamente, sono i colluttori a base di Clorexidina, la piu’ efficace sostanza antiplacca, o sciacqui a base di Triclosan. E’ consigliabile anche l’uso di collutorio al fluoro e l’integrazione dietetica con vitamina C e β-carotene che stimolano le proprietà di difesa e di cicatrizzazione gengivale. Non curata, la gengivite gravidica può condurre a formazione di tasche purulenti  parodontali e recessioni gengivali. Clinicamente le modificazioni gengivali riscontrate sono illustrate nella tabella 2.

 

 2)      epulide gravidica: Le forme di gengiviti più accentuate sono caratterizzate da una proliferazione epiteliale che nelle zone interincisive assume il quadro di una papillite, a volte così sviluppata da essere nota anche come tumore gengivale o epulide gravidica. Quest’ultima è un granuloma piogenico gengivale, indolore, rotondeggiante, sessile o peduncolare, di consistenza elastica o semisolida, di superficie liscia o moriforme, con un colorito che va dal rosa al rosso al violaceo, a seconda della struttura dell’epulide. L’epitelio di rivestimento si presenta talvolta ulcerato, talora ispessito con impronta acantosica. Ha generalmente una forma rotondeggiante raggiungendo anche il volume di una ciliegia. Per quanto riguarda la sua istogenesi si ritiene che il mesenchima del legamento alveolo-dentale sia il punto di partenza. La lesione, sempre in rapporto ad uno o più denti, non invade l’osso sottostante, anche se aumentando volumetricamente può determinare alveolisi, diastemi e mobilità dentale. Sedi frequenti di riscontro sono a carico del mascellare superiore, nell’area compresa tra canino e canino. La sua exeresi è raccomandata solo dopo il parto, quando può regredire riducendosi a una piccola massa fibrosa. La sua rimozione durante la gravidanza può essere indicata solo da un grave deficit estetico o dall’accumulo di placca, ma è caratterizzata da possibili recidive nei mesi successivi.

3)            I fattori ormonali hanno proprietà vasoattive stimolano la proliferazione e l’iperplasia gengivale (foto 2) in concomitanza con stimoli di natura infettiva provenienti da denti cariati o da radici necrotiche, oppure stimoli meccanici da otturazioni debordanti nella regione del colletto, da protesi fisse o mobili imperfette o parodontiti a carattere distrofico infiammatorio. Tale lesione può comparire comunque dal 3° mese di gravidanza ed esistono buone possibilità di regressione dopo il parto.

5)    lesioni cariose in relazione alla presenza di determinati fattori, zuccheri e batteri, in grado di promuovere nuove carie o di accelerare il decorso di quelle preesistenti. In passato si pensava che la forte incidenza della carie nella gravida fosse dovuta a sottrazione di sali minerali, costituenti importanti di smalto e dentina, da parte del feto per il suo necessario sviluppo.

INTERVENTI ODONTOIATRICI IN GRAVIDANZA: premesso che la gravidanza induce una minore resistenza allo stress psico-fisico e quindi agli inteventi odontoiatrici, la gravidanza in normale evoluzione non rappresenta una controindicazione al trattamento odontoiatrico. I problemi sorgono in caso di gravidanze a rischio e nei casi in cui è necessario somministrare farmaci, soprattutto nel I° trimestre.  In tal caso  l’intervento odontoiatrico dovrebbe essere rinviato, se possibile, al II° trimestre della gestazione quando possono essere effettuate le operazioni ritenute indispensabili quali: le terapie della carie, le estrazioni e le terapie endodontiche sugli elementi che presentano patologie periapicali. In ogni caso, qualora l’odontoiatra è costretto ad intervenire e si richiede l’impiego dell’anestesia, la scelta dell’anestetico deve essere effettuata con particolare attenzione e richiede una  particolare conoscenza della sostanza impiegata, del suo meccanismo di azione, dei probabili effetti collaterali e della sua capacità di attraversare la barriera placentare. Nel III° trimestre la resistenza allo stress è ancora minore per le aumentate richieste funzionali e alterazioni fisiologiche: ipotensione arteriosa, tachipnea, dispnea, tachicardia con conseguente facile affaticabilità e rischio di lipotimia.

Lidocaina: è il più comune tra gli anestetici locali utilizzati. Caratterizzato da un breve periodo di latenza, presenta una buona attività anestetica e di superficie. In sede di applicazione, a dosi terapeutiche, non provoca fenomeni irritativi locali. Questo deve essere usato in gravidanza solo in caso di effettiva necessità tenendo presente che i possibili rischi sono rappresentati da insufficienza utero-placentare e da alterazioni comportamentali del neonato.

Mepivacaina: è un anestetico locale di tipo amidico a lunga durata di azione. In sede di applicazione l’anestetico, a dosi terapeutiche, non provoca fenomeni irritativi locali. Il suo picco ematico dipende da vari fattori quali il tipo di blocco, la concentrazione della soluzione e la presenza o l’assenza dell’adrenalina. Quest’anestetico è controindicato nei casi di gravidanza accertata o presuta in quanto sono stati dimostrati effetti nocivi sul prodotto del concepimento che comportano bradicardia e acidosi fetale, anche quando le concentrazioni fetali sono uguali o inferiori a quelle materne.

Prilocaina: il suo uso è particolarmente sconsigliato in gravidanza in quanto può danneggiare il prodotto del concepimento nei due seguenti modi: causando metaemoglobinemia nel feto per un deficit di metaemoglobine reduttasi eritrocitaria oppure causando metaemoglobinemia nella madre e quindi diminuendo la disponibilità di ossigeno disponibile per i tessuti fetali. La donna gravida, per la sua particolare condizione che la espone a diverse complicazioni, deve essere considerata nell’ambito dell’odontoiatria un paziente a rischio, i trattamenti a cui deve essere sottoposta e che richiedono l’uso degli anestetici locali possono essere eseguiti tenendo presente alcuni semplici accorgimenti:

  • consultare il ginecologo per conoscere lo stato psico-fisico della paziente; 
  • considerare il periodo gestazionale in cui si effettua il trattamento evitando di agire nel I° trimestre e scegliendo di preferenza il II° trimestre; 
  • adottare sedute terapeutiche brevi;
  • Collocare la paziente in una posizione comoda, seduta e dando la possibilità di cambiare la posizione a richiesta della paziente, anche a brevi intervalli;
  • usare anestetici locali senza vasocostrittore e nella minima dose efficace avendo cura di effettuare sempre l’aspirazione durante l’iniezione dell’anestetico.I vasocostrittori possono indurre direttamente contrazioni uterine e ipossia fetale mediante vasocostrizione dei vasi placentari con efficacia dose-dipendente.
Protossido d’azoto: La sedoanalgesia con protossido d’azoto non è consigliata nel primo trimestre di gravidanza a causa di un possibile effetto teratogeno e fetotossico dimostrato peraltro solo negli animali a seguito di somministrazione prolungata. Nella specie umana, indagini condotte per esposizioni prolungate e ripetute (superiore alle nove ore alla settimana) hanno evidenziato un aumento di aborti spontanei tra le mogli di dentisti e un aumento di anomalie congenite e aborti nelle assistenti alla poltrona; non esiste, comunque, dimostrazione che singole esposizioni inferiori a 30 minuti si associno a rischio significativo. E’ consigliato di mantenere una percentuale di O2 >50%, e somministrare O2 al termine della seduta.
Antibiotici: gli unici ritenuti sicuri sono le penicilline (ampicillina, amoxicillina, bacampicillina) ed, in caso di allergia alle penicilline, i macrolidi (eritromicina).

In conclusione: le infezioni stomatologiche e dentarie vanno trattate, possibilmente nel II°-III° ma anche nel I° trimestre nei casi gravi nei casi più gravi. Occorre ricordare che ciascun presidio diagnostico e terapeutico, se usato con criterio e cautela, sarà sicuramente meno pericoloso per la salute della donna e del feto di uno stato infettivo o di dolore acuto (7). L’infezione non trattata si associa infatti a sofferenza fetale, ritardato accrescimento fetale (IUGR) e possibile mortalità fetale. La cautela e la “dolcezza” delle manovre ricordando che gli stessi interventi odontoiatrici possono essere causa di aborto nel I° trimestre e parto prematuro nel II°-III° trimestre mediante l’ipersecrezione di prostaglandine, PGF2α in particolare, e di ossitocina (4). Molto utile la presenza del ginecologo di fiducia, obbligatoria in caso di gravidanze a rischio.


Radiazioni in gravidanza: In qualunque momento, e non solo durante la gravidanza, qualunque indagine radiografica deve in primo luogo essere giustificata;  bisogna evitare radiografie durante il primo trimestre di gravidanza e ricorrervi solo in casi di assoluta necessità, a causa dei possibili effetti teratogeni dei raggi X. Due sono inoltre gli elementi da considerare: la dose di radiazioni trasmessa e assorbita (misurata in milliGray (mGy) e la regione esaminata. Nelle radiografie dentarie, la dose trasmessa da ogni singola radiografia è molto bassa, e la regione esaminata non è in prossimità della pelvica, né incrocia il suo asse durante la radiografia. Grazie a un centraggio adeguato e all’uso di particolari coperture protettive poste sul torace e sul ventre della paziente, la radiografia dentaria non è suscettibile di recare pregiudizio al nascituro.

Parti prematuri e odontoiatria: Dal punto di vista medico, la nascita di un bambino pretermine e sottopeso è un evento infausto giacchè si associa ad un elevato rischio di morte neonatale. Tra i fattori di rischio conosciuti, vi sono anche le infezioni materne generalizzate o localizzate dal momento che i batteri e i loro prodotti metabolici possono raggiungere attraverso il circolo ematico le membrane placentari e il liquido amniotico, con effetti dannosi sulla madre e sul feto. Alla luce di tale riscontri, è ragionevole ritenere la malattia parodontale come un fattore di rischio per alterazioni di sviluppo del feto e per il parto prematuro. Un recente studio ha messo in evidenza che il rischio di dare alla luce un bambino pretemine sottopeso in madri con scadenti condizioni di igiene orale è più alto di almeno tre volte rispetto a madri con gengive sane (6-8)

Igiene dentaria: Le modificazioni stomatologiche prima evidenziate richiedono una maggiore attenzione per l’igiene orale in gravidanza con lo spazzolamento dentario tre volte al dì, filo interdentale e collutorio ogni giorno.  La gravida inoltre dovrebbe sottoporsi ad almeno 2 visite odontoiatriche di controllo nel corso della gravidanza per prevenire o arrestare  alterazioni gengivali specifiche, patologia cariosa o tartaro (5).  La gravidanza però non è responsabile dello sviluppo di carie dentarie nè della formazione del tartaro che è bene rimuovere in gravidanza preferendo sedute brevi e ripetute soprattutto nel caso in cui vi sono notevoli quantità di tartaro da rimuovere. Nel caso di gengiviti o parodontiti le sedute dovrebbero essere bimestrali o mensili e dovrebbero continuare anche nel periodo dell’allattamento.  E’ importante che l’igienista insegni alla paziente le corrette manovre di igiene orale, risponda ad eventuali dubbi della paziente la quale ,riscontrando spesso sanguinamento gengivale nel corso delle procedure di pulizia, le sospende aggravando le condizioni orali. Nel caso di pazienti che stanno affrontando gli ultimi mesi di gestazione, è opportuno che l’igienista  si adoperi per trovare  la posizione più confortevole alla poltrona, per rendere meno fastidiosi eventuali dolori alla schiena o meno difficoltosa la respirazione.  L’igienista dovrà consigliare alla paziente gravida soluzioni o gel al fluoro da utilizzare dopo le sedute di igiene orale,soprattutto se sono state riscontrate diverse carie o sono presenti numerosi restauri (3).

Non esistono prove che la somministrazione sistemica di fluoro durante la gravidanza comporti benefici particolari nella futura dentizione del bambino mentre, è certo il beneficio di una sana alimentazione ricca di fibre, latte e verdure. Importante è invece la somministrazione  di preparati contenenti fluoro fin dalla nascita al bambino. A seconda della quantità di fluoro nelle acque potabili, la fluoroprofilassi fino al tredicesimo anno d’età determina una prevenzione della carie dell’80% (5).

 

Bibliografia

  1. G. C. Armitage, “Periodontal disease and pregnancy: discussion, conclusions, and recommendations,” Annals of Periodontology, vol. 6, no. 1, pp. 189–192, 2001.
  2. Favero C. Piovesana C. Bortoluzzi P. ,”Dentistry & Medicine” Ed. Griffin 2008 Valletta G. “Clinica Odontostomatologica”
  3.  H.F.Wolf, F.M. e K.H. Rateitschak “Parodontologia” Ed.Masson 2004
  4. John Silness, and Harald Löe: “Periodontal Disease in Pregnancy II. Correlation Between Oral Hygiene and Periodontal Condition”. Acta Odontologica Scandinavic1964, Vol. 22, No. 1 , Pages 121-135
  5. Dolapo A. Babalola and Folashade Omole; “Periodontal Disease and Pregnancy Outcomes”. Journal of Pregnancy Volume 2010 (2010), Article ID 293439, 4 pages
  6. S. Offenbacher, D. Lin, R. Strauss, et al., “Effects of periodontal therapy during pregnancy on periodontal status, biologic parameters, and pregnancy outcomes: a pilot study,” Journal of Periodontology, vol. 77, no. 12, pp. 2011–2024, 2006.
  7. M. K. Jeffcoat, J. C. Hauth, N. C. Geurs, et al., “Periodontal disease and preterm birth: results of a pilot intervention study,” Journal of Periodontology, vol. 74, no. 8, pp. 1214–1218, 2003
  8. N. J. López, P. C. Smith, and J. Gutierrez, “Periodontal therapy may reduce the risk of preterm low birth weight in women with periodontal disease: a randomized controlled trial,” Journal of Periodontology, vol. 73, no. 8, pp. 911–924, 2002.
  9. Y. W. Han, R. W. Redline, M. Li, L. Yin, G. B. Hill, and T. S. McCormick, “Fusobacterium nucleatum induces premature and term stillbirths in pregnant mice: implication of oral bacteria in preterm birth,” Infection and Immunity, vol. 72, no. 4, pp. 2272–2279, 2004.
  10. HILMING F.: “Gingivitis gravidarum; studies on clinic and on etiology with special reference to the influence of vitamin C”.Oral Surg Oral Med Oral Pathol.1952 Jul;5(7):734-51.
  11. KUTSCHER AH.: “Failure of vitamin C, rutin, vitamin P, and vitamin K in the treatment of pregnancy gingivitis”. Am J Obstet Gynecol. 1951 Jun;61(6):1348-53.
  12. Hiroshi Maeda et al: “Quantitative real-time PCR using TaqMan and SYBR Green for Actinobacillus actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, tetQ gene and total bacteria”. FEMS Immunology & Medical Microbiology Volume 39, Issue 1, pages 81–86, October 2003