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Andrologia

Azoospermia e tecniche di recupero chirurgico degli spermatozoi

L’azoospermia è la completa assenza di spermatozoi in un campione di liquido seminale. Circa il 2% delle coppie infertili e il 10% degli uomini infertili presenta questo tipo di patologia (1). L’azoospermia presenta due forme: ostruttiva o secretoria (non -ostruttiva) (1,2).

Azoospermia ostruttiva

La spermatogenesi è regolare ma gli spz sono assenti nell’eiaculato, il trofismo testicolare è quasi sempre nella norma come FSH e testosterone. Il fenotipo è di tipo maschile normale. In condizioni normali il passaggio attraverso la testa ed il corpo epididimario è reso possibile dalla contrazioni peristaltiche delle cellule muscolari presenti sul tubulo. Nella coda le contrazioni della parete avvengono solo quando le cellule sono stimolate, in vista dell’eiaculazione. In caso di azoospermia ostruttiva, il passaggio è ostacolato da assenza congenita o stenosi epididimaria.

L’azoospermia ostruttiva può essere dovuta a:

  • vasectomia,
  • agenesia bilaterale dei vasi deferenti (CBAVD, Congenital Bilateral Absence Vas Deferens) presente nel 98% dei pazienti affetti da fibrosi cistica. E’ presente molto frequentemente (42%) una mutazione delta-F508 nel gene CFTR .
  • S. di Young: sindrome caratterizzata da azoospermia ostruttiva e ed infezioni seno-bronchiali ricorrenti causate dalle secrezioni troppo dense. La funzionalità respiratoria è solo lievemente compromessa. Non vi sono mutazioni del gene CFTR
  • interruzione dei vasi deferenti o dell’epididimo post- chirurgica
  • TBC genitale

Azoospermia non-ostruttiva

L’azoospermia non ostruttiva (NOA, Non-Obstructive Azoospermia), o azoospermia secretoria, è dovuta a difetti nella produzione di spermatozoi per cui solo pochi tratti dei tubuli seminiferi producono spz. che però non risultano nell’eiaculato per mancanza di comunicazione con l’esterno.  Tra le cause di azospermia secretoria troviamo problematiche legate a:

  • anomalie cromosomiche
  • anomalie geniche
  • deficit enzimatici steroidogenesi
  • Aplasia delle cellule germinali (S. a sole cellule del Sertoli o S. di Del Castillo)
  • Aplasia cellule di Sertoli
  • Degenerazione tubulare idiopatica
  • patologie immunologiche
  • malattie sistemiche
  • K testicolo
  • traumi testicolari diretti o torsione del testicolo entro i primi anni di vita
  • Alterazioni e lesioni delle tight Junction epiteliali epididimarie
  • Infezioni in epoca pre-puberale  (TBC, Parotite epidemica)
  • Varicocele
  • Cisti epididimarie: rappresentano una causa frequente di azoospermia non soltanto quelle di un certo volume, ma soprattutto le forme microcistiche, più difficilmente diagnosticabili.
  • Criptorchidismo
  • Iperpiressia
  • Anorchia bilaterale
  • Iatrogena
  • Etiologia idiopatica

 

ANOMALIE CROMOSOMICHE E GENICHE: Le alterazioni genetiche presenti nell’azoospermico  non-ostruttiva sono: microdelezione del cromosoma Y, traslocazioni robertsoniane, sindrome di Klinenfelter,  S. di Steinert (18-25).

Microdelezioni del cromosoma Y: La presenza del cromosoma Y nelle cellule somatiche rappresenta una peculiarità dei maschi. Nel cromosoma Y  è sta individuata sul braccio corto una regione specifica denominata  “Male Specific Y (MSY)” che contiene ben 27 geni  coinvolti in funzioni come la determinazione del sesso maschile (SRY, Sex-determining Region Y) mentre nel braccio lungo del cromosoma Y è situata  una regione denominata AZF  (Azoospermia factor) i cui geni sono implicati nella spermatogenesi. Le “microdelezioni” delle regioni AZF rappresentano la causa genetica più frequente (20%) di oligo/azoospermia (19-22).

Il gene AZFa (o AZF 1) è localizzato nella regione eucromatica del braccio lungo in Yq11.23, è lungo 792kb ed è poco distale dal centromero del cromosoma Y.

Nei pz azoospermici con microdelezioni AZFb difficilmente si ritroveranno spermatozoi anche con le più invasive tecniche di recupero chirurgico (26).

L’AZFc: una delezione parziale e specifica dell’AZFc (chiamato gr/gr deletion). Le delezioni interessanti la AZFc non hanno alcun sull’outcome gravidico degli spz. utilizzati nella tecnica ICSI.

Per microdelezione si intende la perdita di una piccola parte del braccio lungo (ovvero tratto verticale) del cromosoma sessuale maschile “Y”. La microdelezione del cromosoma Y si reperta in meno del 10% degli azoospermici non ostruttivi. La presenza di una microdelezione del cromosoma Y invalida tutte le terapie mediche e chirurgiche attualmente note per tentare di re-indurre la spermatogenesi nei soggetti azoospermici: varicocelectomia, gonadotropine o antiestrogeni. Pertanto la presenza di microdelezione del cromosoma Y implica la necessità di fecondazione assitita mediante ICSI utilizzando solo spermatozoi “X” per evitare la trasmissione della azoospermia alla prole. La microdelezione del cromosoma Y può insorgere per una mutazione “de novo” in soggetto nato da genitori sani, oppure per un meccanismo di amplificazione (18-25).

Traslocazioni Robertsoniane

Le traslocazioni Robertsoniane si manifestano quando due cromosomi acrocentrici si fondono tra loro. Il risultante cromosoma anomalo, generalmente dicentrico, reca la maggior parte delle braccia lunghe dei due cromosomi originali con la conseguente perdita delle braccia corte. I portatori di traslocazioni bilanciate possiedono solo 45 cromosomi. Questi errori possono avere l’effetto di produrre corredi cromosomici sbilanciati, con presenza di monosomie (mancanza di un cromosoma) o trisomie(aumento di un cromosoma). Questo tipo di errori possono provocare aborti spontanei precoci o diminuita o assente fertilità. I portatori di tale anomalia in genere manifestano un fenotipo normale, ma la traslocazione può condizionare la possibilità di concepire a causa di una gametogenesi difettosa e/o di una produzione di gameti con una distribuzione di riarrangiamenti parentali non equilibrata.

Sindrome di Klinefelter

La sindrome di Klinefelter (47XXY) è dovuta alla non disgiunzione del cromosoma Y  nella IIa divisione meiotica. Fenotipicamente maschi di altezza superiore alla norma (>182 cm), testicoli piccoli e duri e/o scarso sviluppo dei caratteri sessuali secondari. L’esame istologico testicolare evidenzia fibrosi dei tubuli seminiferi e ipertrofia delle cellule di Leydig.  Spesso è presente ginecomastia. Hanno Q.I. ridotto di 10-15 punti.   La S. di Klinefelter è la più frequente causa di infertilità maschile su base genetica. Nella forma classica (47XXY), presente nel 90% dei casi gli individui affetti sono quasi tutti azoospermici.  Nel 10% dei casi si tratta di “mosaicismi” con cariotipo 46XY/47XXY, meno grave rispetto alla forma classica, in quanto nello sperma di un uomo con tale sindrome sono presenti spermatozoi e sono sensibili alla terapia con HCG e letrozolo..

S. di Steinert: alterazioni geniche del cromosoma 19 per cui la tripletta CTG che si ripete per migliaia di volte mentre nelle persone normali la moltiplicazione non supera le 36 volte. Quanto più la sequenza si ripete tanto più è grave la patologia. A livello testicolare si osserva azoospermia  in conseguenza della ialinizzazione dei tubuli seminiferi, le cellule del Leydig sono iperplasiche.  Il   livello sierico degli androgeni è molto basso mentre quello delle gonadotropine è elevato.

Iperprolattinemia: in genere causa una ipospermatogenesi o un’azoospermia secondaria e transitoria reversibile dopo adatta terapia con farmaci antiprolattinemici o rimozione  chirurgica del prolattinoma, se presente.

Tight Junction: le TJ  dell’epitelio testicolare ed epididimario sono indispensabili per la maturazione e acquisizione della motilità da parte degli spermatozoi in quanto li difendono dalle aggressioni immunologiche e impediscono il passaggio intratubulare di acqua e soluti (barriera emato-epididimaria). Tutte le patologie infiammatorie e traumatiche delle TJ sono responsabili della mancata maturazione spermatozoaria.

Virus della parotite epidemica: RNA virus del gruppo mixovirus. Una delle complicazioni più comuni è l’orchite post-parotite che provoca sterilità; ma spesso la sterilità post-parotite si verifica anche in assenza di orchite.

INDAGINI DI LABORATORIO:

  • Spermiogramma, MAR-test, fruttosio, ac. citrico, fosfatasi acida, Zn, aminoglicosidasi, proteasi
  • Cariotipo, microdelezioni cromosoma Y
  • FSH, Estradiolo, Testosterone, HPRL
  • Glicemia, Emoglobina glicata  (HbA1c)
  • Esami culturali di liquido seminale, secreto prostatico, urine
  • USG prostatica,
  • USG testicolare,
  • Ecocolor Doppler plesso pampiniforme
  • Vescicolodeferentografia: L’approccio tradizionale di tipo chirurgico prevede che, previa anestesia locale, si esteriorizzino i dotti deferenti e si proceda poi ad un incannulamento del lume con un ago butterfly 25G corto od in alternativa si proceda ad una deferentotomia. Si inietta un mezzo di contrasto non ionico nelle vie seminali. Vengono eseguiti una serie di radiogrammi seriati che possono essere ripresi e seguiti in tempo reale su un monitor. Gradualmente si assiste alla opacizzazione del dotto deferente, delle ampolle deferenziali, delle vescicole seminali dei dotti eiaculatori e, da ultimo, si può osservare il reflusso del mezzo di contrasto nella vescica (25-27).
  • RMN addome inferiore: ha sostituito quasi completamente la vescicolo-deferentografia (25-27).
  • Biopsia testicolare

TERAPIA MEDICA:

  • Antiprolattinemici
  • HMG
  • FSH di sintesi

CHIRURGICA 

A) RICANALIZZAZIONE MICROCHIRURGICA DELLE VIE SEMINALI PROSSIMALI

La ricostruzione delle vie seminali prossimali è comunque subordinata alla  pervietà del tratto distale che viene dimostrata nella fase operatoria immediatamente precedente la fase ricostruttiva, mediante incannulamento del deferente (con ago cannula o butterfly 23-25 G) ed iniettando almeno 10 ml di soluzione fisiologica e/o colorante o mediante vescicolo-deferentografia (3-5).  Le tecniche attualmente più raccomandata in base ai risultati riportati dalla letteratura sono la tubulovasostomia termino-terminale (6-9) o latero-terminale (16), e quelle di invaginazione del tubulo epididimario nel lume deferenziale (10-13). I tassi di ricanalizzazione estrapolati dalle maggiori casistiche (in totale 2385 casi trattati) oscillano tra l’86% e il 93%, mentre i tassi cumulativi di gravidanza spontanea oscillano tra il 52% e l’82% (14-17).

B) RESEZIONE ENDOSCOPICA DEI DOTTI EIACULATORI (TURED) è stata proposta nel 1973 da Farley e Barnes per la risoluzione di ostruzioni dei dotti eiaculatori (DE). Da allora diversi lavori hanno documentato la sua efficacia (29-31). Il termine comprende anche le resezioni endoscopiche di cisti prostatiche ostruenti i dotti eiaculatori, anche se impropriamente, perchè in questo caso non vengono effettivamente resecati i dotti eiaculatori ma solo la parete anteriore della cisti, facendola comunicare ampiamente con l’uretra prostatica. Le indicazioni alla TURED sono appunto rappresentate dalle ostruzioni complete (azoospermia) ed incomplete della via seminale distale su base congenita o acquisita, dovute a atresie, stenosi cicatriziali o litiasiche dei DE o conseguenti alla presenza di cisti prostatiche comunicanti o non comunicanti con la via seminale. Ovviamente verranno prese in considerazione solo le problematiche relative all’impiego della TURED nei casi di azoospermia. Fino a pochi anni fa la TURED rappresentava l’unica possibilità terapeutica nei casi di ostruzione dei DE. Il successo delle tecniche chirurgiche di recupero di spermatozoi e l’introduzione di nuove tecniche disostruttive (sclerotizzazione ecoguidata di cisti prostatiche, Seminal Tract Wash-out) hanno ridimensionato il suo impiego (32-34). 

C) TECNICHE CHIRURGICHE DI RECUPERO DEGLI SPERMATOZOI:   in caso di azoospermia ostruttiva è possibile recuperare gli spermatozoi al 100%, mentre in caso di azoospermia secretoria le probabilità  di recupero si riducono al 15-50% in relazione soprattutto al llivello sierico di FSH.

In caso di azoospermia si può ricorrere ad estrazione chirugica degli spz.  mediante biopsia testicolare (TESE, Testicular Sperm Extraction) o estrazione chirurgica dall’epididimo  MESA (Microsurgical Epididymal Sperm Aspiration). Meno traumatiche risultano l’estrazione percutanea di spermatozoi dal testicolo (TeFNA, Testicular Fine  Needle Aspiration) o dall’epididimo: PESA (Percutaneous Epididymal Sperm Aspiration)

  1. La TeFNA (Testicular Fine  Needle Aspiration): è di semplice esecuzione, minimamente invasiva e gravata di basse percentuali di complicanze. Viene praticata mediante aspirazione testicolare (2-15 punture per ciascun testicolo) transcutanea con butterfly 21-23 G collegata ad una siringa da 20 cc contenenti Ham’s medium + 2% di albumina umana. Complicazioni rare ma possibili: ematomi ed infezioni (35-54).
  2. PESA (Percutaneous Epididymal Sperm Aspiration): introdotta nel 1995,  prevede l’aspirazione degli spz, con la stessa metodica della TeFNA, dalla testa dell’epididimo bloccata fra indice e medio della mano sinistra dell’operatore. Gli spz recuperati vengono in parte esaminati dopo colorazione con Giemsa e per il resto utilizzati per ICSI o congelati. In caso di falli. mento dell’approccio percutaneo, si ricorre alle tecniche più invasive MESA e TESE. Complicazioni possibili: ematoma e danni tubulari.
  3. La tecnica MESA (Microsurgical Epididymal Sperm Aspiration): è stata  la prima tecnica per il recupero chirurgico degli spz, introdotta da Silber nel 1987. Prevede incisione longitudinale di cute scrotale  e albuginea con esposizione della testa epididimaria. Il prelievo degli spz è effettuata, mediante butterfly 21 G collegata a siringa da insulina contenente 1 ml di medium Ham’s F10 + 2% di albumina,  dalla testa epididimaria dove si riscontrano gli spz. dotati di maggiore motilità. In caso di fallimento o in caso di azoospermia secretoria, si effettuerà l’aspirazione dal centro testicolare, a livello della cavità dei tubuli seminiferi.

 

TESE (Testicular Sperm Extraction): si pratica incidendo cute e albuginea ed effettuando  3 prelievi di tessuto testicolare da inviare ai biologi. Le incisioni testicolari vengono suturate in continuo con vycril 4/0 o prolene 6/0.  In laboratorio, al M.O., i campioni tissutali vengono  divisi in  frammenti di 0.2-0.5 mm. Ogni frammento è stratificato in gradienti al 90%, 70% e 50% e centrifugato a 300 giri per 20 minuti. Si recupera la frazione al 90% che viene centrifugata con Ham’s F10 + albumina 2% a 1800 giri per 15 minuti. Il pellet è messo in incubazione con medium culturale fino al momento di essere utilizzato per la ICSI. No crio. Percentuali medie di recupero spz: 50% per biopsie multiple; 40% per biopsia singola. Una variante della TESE prevede l’utilizzo di un microscopio operatore 15-24x (micro-TESE), meno traumatizzante ma più indaginoso (36,37).

Le percentuali di successo riguardanti il recupero degli spz mediante le tecniche chirurgiche sono direttamente correlate con il volume testicolare asportato e il dosaggio sierico di FSH. A valori sierici di FSH <10 mUI/ml corrispondono percentuali del 45% di recupero di spz; mentre solo nel 15% dei casi si riescono a recuperare spz se i valori di FSH sono >19 mUI/ml (18). Complicazioni: perdita di tessuto testicolare, quello asportato.

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Endocrinologia

Pubertà femminile ritardata

La pubertà è il periodo durante il quale si raggiunge la maturità sessuale e la capacità riproduttiva. In entrambi i sessi questo cambiamento si manifesta fra gli 8 e i 13 anni  con la comparsa dei “caratteri sessuali secondari”: crescita del seno, sviluppo dei peli pubici e comparsa del menarca nelle ragazze, aumento di volume dei testicoli e del pene, sviluppo dei peli pubici, variazione del timbro della voce e la prima eiaculazione nei ragazzi (1). Il processo è inoltre caratterizzato dalla accelerazione della crescita staturale e da modificazioni comportamentali. L’accelerazione della crescita staturale è un elemento costante della pubertà: la statura aumenta improvvisamente per poi rallentare e arrestarsi intorno ai 18 anni di età ed anche prima. Questa fase della vita è sotto l’influenza dell’ormone della crescita (Growth Hormone, GH o ormone somatotropo, STH). Nelle ragazze questa accelerazione si verifica con anticipo rispetto ai ragazzi e rappresenta quel periodo di transizione che trasforma i soggetti da bambini ad adulti (2).

Pubertà ritardata nelle ragazze viene in genere indicata come assenza del menarca ad età >16 anni. Occorre effettuare una serie di distinzioni e procedere con diversi passaggi per avere una definizione precisa del tipo di ritardo puberale e per un corretto inquadramento etiologico (3).

I ritardi puberali si distinguono in veri e falsi e si diagnosticano in base all’età ossea: se questa è <13 anni, si tratta di un falso ritardo puberale, legato a maturazione insufficiente per malattie croniche, nefropatie, malattie metaboliche, deficit dietetici, ecc.; se l’età ossea ≥13 anni, occorre valutare se esiste solo amenorrea o mancano completamente i caratteri sessuali secondari. Nelle forme con caratteri sessuali secondari assenti, è importante effettuare dosaggi delle gonadotropine prima e dopo stimolo con Gn-RH, ecografia pelvica,  eventualmente celioscopia, Rx e TAC del cranio e cariotipo (4).

Tra i ritardi puberali con ipogonadismo ipogonadotropo è dovuto a:

  • tumori (adenomi ipofisari, craniofaringiomi, tumori ipotalamici, del chiasma ottico, del III° ventricolo)
  • traumi  o esiti flogistici o emorragie massive ipofisari (S. di Sheehan) 
  • anomalie congenite ipotalamo-ipofisarie (Willi-Prader, Kallmann, Lawrence-Moon-Biedl)
  • patologie generali, quali stati di malnutrizione, diabete insulino-dipendente mal controllato, malattie respiratorie o cardiovascolari, nefropatie, ipotiroidismo, tiroiditi.

I ritardi della pubertà con ipogonadismo ipergonadotropo (FSH >30 mUI/ml),  rappresentano la conseguenza di patologie è a livello gonadico, si distinguono: 

  • forme disgenetiche con cariotipo anomalo ( 45XO, sindrome di Turner e varianti),
  • le disgenesie pure,
  • la sindrome dell’ovaio resistente,
  • l’ermafroditismo vero XX o XY,
  • la sindrome di Morris e quella di Swyer con cariotipo 46,XY, in cui sono presenti parte delle caratteristiche sessuali secondarie ed il difetto è un’insensibilità  recettoriali agli androgeni circolanti.

Nei casi in cui, invece, sia ritardata solo la comparsa del menarca, in genere si tratta di malformazioni utero-vaginali  dall’imperforazione  dell’imene, ai setti ed alle agenesie vaginali fino all’assenza di sviluppo sia dell’utero che della vagina  (sindrome di Rokitanski).

 

1.   IPOGONADISMO IPERGONADOTROPO (FSH>30 mUI/ml):

Si riscontra nel 50% delle pazienti con pubertà ritardata. Richiedere sempre il cariotipo in questi casi. L’etiologia per questo gruppo si rivolge a:

o   S. di Turner (46,X0) e mosaicismi

o   Disgenesia gonadica

o   Processo autoimmune

o   Radioterapia

o   chemioterapia

2.   IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO:

Si riscontra nel 10-15% delle pazienti con PR. Comprende:

o   Disfunzioni ipotalamiche  (deficit  isolato di Gn-RH detto S. di Kallman, S. di Sheehan)

o   Ipotiroidismo, tiroiditi

o   Iperprolattinemia

o  Dimagrimento eccessivo da dieta eccessiva, anoressia e agonismo esasperato:  La leptina è l’ormone della sazietà, essa  si correla con la quantità di tessuto adiposo; aumenta nella femmina con la progressione degli stadi puberali. Una riduzione del grasso e quindi della leptina possono modificare la secrezione gonadotropinica. La leptina  infatti, come l’insulina,  inibisce il neuropeptide Y (NPY), che è il più potente agente stimolatore del centro della fame situato nel nucleo arcuato dell’ipotalamo. Il NPY svolge anche una potente azione inibitrice sulla secrezione del GnRH e, di conseguenza,  delle gonadotropine. Per questo in passato si è detto che la leptina era il “permissive factor” che dà luogo all’inizio della pubertà permettendo la stimolazione della secrezione di Gn-RH tramite la depressione del NPY (5-8).
o β-endorfine agiscono negativamente sulla secrezione di GnRH.
o Cortisolo: ha un effetto inibente la liberazione di FSH ed LH (8).
o  Citokine (IL1; IL6; TNF-α) agiscono anch’esse negativamente sul sistema ipotalamo-ipofisario (9-11).

3.   NORMOGONADOTROPE:

  • Aplasia mulleriana: s. di Rokitansky-Kuster-Hauser
  • Ritardo costituzionale: queste pz. hanno una normale progressione della sequenza di sviluppo puberale, ma ciò avviene in maniera ritardata rispetto alla media.  Si tratta solitamente di ragazze con storia clinica di statura inferiore a quella delle coetanee, ma con velocità di crescita normale rispetto all’età ossea che può essere anche di 2 DS inferiore alla media. In questi soggetti, il fisiologico rallentamento della velocità di crescita che precede la comparsa dei caratteri sessuali può essere anche più accentuato rispetto a quello fisiologico pre-pubertà. In anamnesi è spesso presente una storia familiare simile. La diagnosi può essere difficile. Una risposta di tipo puberale al GnRH test solitamente indica un possibile inizio dello sviluppo puberale entro i 6 mesi successivi. Tuttavia, ciò non avviene sempre e talvolta bisogna dover aspettare mesi o anni prima di una certezza definitiva. Solitamente i segni di sviluppo puberale compaiono sempre quando l’età ossea è di circa 11 anni per le femmine e 12 anni per i maschi

TERAPIA

In caso di semplice ritardo di sviluppo puberale, è sufficiente l’osservazione clinica. Nel caso di mancato sviluppo o di problematiche psicologiche importanti può esservi indicazione all’induzione della pubertà mediante terapia ormonale sostitutiva a breve termine a basso dosaggio, ma mai prima dei 13 anni (nella femmina) e dei 14 anni (nei maschi). In tutti gli altri casi la terapia sarà mirata alla cura della patologia di base.

Bibliografia:

  1. Charles Sultan e Francesco Orio Volume “La pubertà femminile ed i suoi disordini “ Editore Giuseppe De Nicola Napoli – Aprile 2002
  2. Franco Orio Francesco Orio Volume “Aggiornamenti in Endocrinologia 2004” Edizioni Momento Medico Salerno – Ottobre 2004
  3. Fabrizio Monaco: Volume “Endocrinologia Clinica” Edizioni Società Editrice Universo Roma -Giugno 1996.
  4. Clayton Leptin and puberty Arch Dis Child 2000 ;83 :1-9
  5. Carlsson Serum leptin concentrations in relation to puberal development Arch Dis Child 1997 ;77:396-400
  6. Moschos S, Chan JL, Mantzoros S: “Leptin and reproduction: a review”. Fertil Steril 2002;77,3:433-444.
  7. S. Ferrari, F. Aprili, L. Grigolini: “Attività surrenalica in bambine prepubere”. 1º Congresso Ital. Medic. d. Riproduzione San Marino ottobre 1986 CIC edizioni pag. 9-11.
  8. MacGraw-Hill Clinical Medicine Series Volume “Endocrinology and Metabolism” Editor-in-Chief : Aldo Pinchera MacGraw-Hill International (UK) – 2001
  9. Henriette Factor affecting onset of puberty Horm Res 2002 ;57 (suppl 2) 15-18
  10. Karlberg Secular trends in puberal development Horm Res 2002;57 (suppl 2);19-30
  11. Grumbach The neuroendocrinology of Human Puberty Revisited Horm Res 2002 ;57 (suppl 2) :2-14
Sessualità

Frigidità femminile

La frigidità femminile è la più frequente delle disfunzioni sessuali femminili (Femal Sexual Dysfunction, FSD),  E’  un’alterazione dell’eccitamento sessuale cioè della prima delle 4 fasi della risposta sessuale (eccitamento, plateau, orgasmo e risoluzione, EPOR) spontanea e in risposta a stimoli cenestetici o da contatto (1). Si distingue dall’anorgasmia o S. di Candace (59)  che è rappresentata dall’incapacità persistente o ricorrente a raggiungere o mantenere l’eccitazione fino al completamento dell’attività sessuale (orgasmo).

Nella donna frigida c’è una carenza di desiderio sessuale (sexual arousal disorder), un disturbo da desiderio sessuale ipoattivo e/o avversione s(60)co sessualizzato e il coito 

Il DSM-5 (American Psychiatric Association, 2013) elenca i criteri diagnostici per la frigidità femminile (60)  che devono comprendente almeno tre delle seguenti disfunzioni:

  1.   Assente interesse / ridotta attività sessuale
  2.  Assenti/ridotti pensieri sessuali  o fantasie erotiche
  3.  Scarsa recttività ai tentativi di un partner per avviare un’attività sessuale
  4. Assente / ridotta sessuale eccitazione o piacere durante l’attività sessuale in quasi tutti (75% -100%) gli incontri sessuali
  5. Assente / ridotto sessuale interesse / eccitazione in risposta a qualsiasi  stimolo erotico sessuali interno o esterno
  6. Assente stimolazione genitale o sensazioni non genitali durante l’attività sessuale  (75% -100%)

Frequenza: la frigidità è la patologia più diffusa tra le disfunzioni sessuali femminili. Sembra che il 10% delle donne soffra di frigidità e non provi alcun piacere durante i rapporti sessuali, mentre il 30% delle donne si lamenta di non raggiungere l’orgasmo con la penetrazione ma solo attraverso la masturbazione  (11).

Fisiopatologia: Nelle donne affette da disturbi dell’eccitazione sessuale mancano completamente la stimolazione corticale frontale, la vasocongestione pelvica, il turgore clitorideo e  la  lubrificazione vaginale (3-12).

Nella donna la vasocongestione pelvica, .circoscritta e contenuta nelle guaine fibroelastiche dei corpi cavernosi e del corpo spongioso, provoca:

  1. lubrificazione vaginale: è il primo sintomo dell’eccitazione sessuale femminile. Avviene per trasudazione (wetness) della sottomucosa vaginale congesta sotto lo stimolo del Peptide Vasoattivo Intestinale (VIP).  La secrezione delle ghiandole del Bartolino e delle ghiandole di Skene completa la lubrificazione vulvo-vaginale. Inoltre le secrezioni diminuiscono l’acidità dell’ambiente vaginale  che altrimenti sarebbe inadatto alla motilità degli spermatozoi. 
  2. allungamento del clitoride e l’ingrossamento dei corpi cavernosi e del corpo spongioso clitorideo. 
  3. ingrossamento e distensione delle grandi labbra contro il perineo fino a scoprire parzialmente l’ostio vaginale
  4. aumento del diametro delle piccole labbra fino a sporgere dalle grandi labbra.

La vasocongestione genitale può essere psicogena o riflessa. La prima è attivabile mediante fantasie o stimoli tattili, uditivi, olfattivi, visivi; la vasocongestione riflessa invece è attivabile da stimolazione tattile genitale (o da stimoli provenienti dal retto e dalla vescica). La stimolazione tattile del piacere è raccolta essenzialmente dai corpuscoli di Krause, detti anche corpuscoli “a clava”. Questi sono corpuscoli capsulati del diametro di 20-100 µ, situati nella lamina basale sottomucosa e  formati dallo sfioccamento delle fibre nervose che penetrando nel corpuscolo perdono la guaina mielinica e si suddividono in numerosi filamenti che si avvolgono ad ansa e si intrecciano per costituire un gomitolo di fibre immerso in una sostanza reticolare ricca di nuclei. Dal corpuscolo possono fuoriuscire filamenti nervosi che terminano in un corpuscolo di Krause vicino o come terminazioni libere nella lamina sottomucosa. Altre terminazioni libere possono derivare dalla suddivisione delle fibre mieliniche prima di penetrare nel corpuscolo.Le clave di Krause sono presenti in gran numero sui genitali esterni, sui capezzoli e sulla lingua.

Le sensazioni del piacere sono trasmesse dalla periferia (clave di Krause) alla corteccia cerebrale che stimola la secrezione di dopamina responsabile dell’attivazione del parasimpatico sacrale con miorilassamento delle strutture cavernose clitoridee.

Le fibre nervose che si dipartono dai corpuscoli di Krause raggiungono i ganglio spinale  dove inizia la via ganglio-bulbo-talamo-corticale (o via lemniscale).  Dal ganglio spinale si dipartono le fibre che entrano nel midollo spinale come fibre radicolari posteriori formando il fascicolo gracile (del Goll) per la sensibilità degli arti e tronco inferiori e il fascicolo cuneato (del Burdach) per la sensibilità degli arti e tronco superiori. Questi due fascicoli terminano nella parte inferiore del midollo allungato (bulbo) dove si trovano i rispettivi nuclei di Goll e Burdach. Da qui la via prosegue con un unico fascio detto lemnisco mediale che si incrocia con quello controlaterale subito dopo la sua origine ed attraversa il rafe del midollo allungato, la calotta del ponte, il mesencefalo e termina nel nucleo ventrale posteriore del talamo che è il recettore finali di tali stimoli. Il talamo è un centro di smistamento fondamentale per cui i nuclei che lo compongono sono dotati di una quantità enorme di prolungamenti. Dal talamo si dipartono le fibre talamo-corticali, che entrano a far parte della radiazione sensitiva e convogliano l’impulso principalmente alla corteccia sensitiva primaria situata nella zona parietale post-rolandica, ma anche agli altri organi del sistema limbico, al cervelletto e alla corteccia frontale . L’area della sensibilità epicritica è situata precisamente nel 4° strato della corteccia parietale posteriormente alla scissura rolandica ed è costituita, in senso antero-posteriore dalle aree 3b principalmente impegnate nella ricezione degli stimoli sensoriali epicritici e dalle aree 1 e 2 addette alla elaborazione di tali stimoli.  

Il sistema lemniscale (o via ganglio-bulbo-talamo-corticale)  è un sistema formato fondamentalmente da tre neuroni:
1. il neurone del ganglio spinale
2. Il neurone posto nel nucleo di Goll e e nel nucleo di Burdach (nuclei gracile e cuneato) dello stesso lato.
3. Il neurone talamico che si proietta nella corteccia.

 

VIA LEMNISCALE

 

Nella corteccia parietale, subito dietro la scissura di Rolando, vi è una rappresentazione sensitiva somatotopica dei vari territori della metà eterolaterale del corpo, chiamata omuncolo sensitivo o somato-sensoriale. Questa rappresentazione è relativa alle innervazioni, cioè alla quantità di unità sensitive per superficie. I territori corrispondenti ad organi come la lingua, i polpastrelli delle dita o il clitoride, sono più grandi di quanto non dicano le loro dimensioni di riferimento perché questi organi sono particolarmente ricchi di terminazioni sensitive.

La stimolazione dei centri corticali ad opera delle sensazioni piacevoli sessuali viene ritrasmessa alle strutture sottostanti del sistema limbico (soprattutto area tegmentale ventrale (Ventral Tegmental Area, VTA), substantia nigra, corpo striato (n. caudato e putamen) del mesencefalo e nucleo arcuato dell’ipotalamo con ipersecrezione di feniletilamine, la più nota delle quali  è la dopamina. Contemporaneamente si assiste ad ipersecrezione di ossitocina e Gn-RH e depressione della secrezione di prolattina, serotonina ed endorfine (36,37,42-51).

La dopamina stimola la corteccia cerebrale frontale, sede del senso del piacere e della compliance, tramite il fascicolo prosencefalico mediale e la via nigro-talamica.

Il fascicolo longitudinale mediale decorre addossato ai due lati del rafe mediano del ponte, posteriormente al lemnisco mediale e ai fasci motori piramidali e contiguo alla sostanza reticolare. Inizia a metà altezza del ponte e e si prolunga fino alla commessura posteriore encefalica.  Il fascicolo longitudinale mediale possiede fibre di associazione ascendenti e discendenti.  Svolge una fondamentale funzione di collegamento fra le strutture del sistema limbico e di queste con la corteccia cerebrale.

La via nigro-talamica è costituita da fibre dopaminergiche dirette ai nuclei ventrali, anteriore e laterale del talamo e al tubercolo quadrigemello superiore. Da queste sedi partono fibre dirette alle aree motrici primarie e secondarie della corteccia cerebrale del lobo frontale.

La zona reticolata  del bulbo prolunga i suoi neuriti fino ai nuclei parasimpatici T12-L3 (n. ipogastrico) mentre i mielomeri S2-S4 (n. pudendo) sarebbero stimolati essenzialmente con meccanismo riflesso. Entrambi questi nervi afferiscono ai gangli pelvici dai quali si dipartono le terminazioni del n. ipogastrico che provoca contrazione dei mm. perineali  e le fibre parasimpatiche del n. pudendo interno che provocano rilassamento delle strutture clitoridee.    

Le fibre parasimpatiche agiscono tramite il  mediatore chimico post-sinaptico  l’acetilcolina che stimola i recettori muscarinici  delle fibre muscolari lisce dei tessuti contrattili clitoridei (corpi cavernosi e corpo spongioso) provocandone il  rilassamento. Di conseguenza si assiste ad un maggior afflusso di sangue arterioso, uno “shear stress”, che a sua volta determina un’iperproduzione di  ossido nitrico (NO),  più correttamente denominato monossido di azoto, che, dilata le pareti arteriolari.

A causa della vasodilatazione arteriolare e della chiusura delle valvole venose da ipercompressione, i corpi erettili clitoridei si riempiono di sangue, si inturgidiscono e di conseguenza il diametro vaginale si restringe del 30% e il clitoride si ingrossa e si abbassa (34)

 Il tessuto erettile del clitoride è formato dai corpi cavernosi e spongiosi clitoridei; questi ultimi  precedentemente erano denominati bulbi del vestibolo. In realtà essi appartengono alla formazione clitoridea e perciò correttamente sono stati rinominati dal Comitato Internazionale della Terminologia Anatomica come corpo spongioso del clitoride.  Il corpo spongioso del clitoride circonda il vestibolo vulvare e termina in alto a punta formando il glande del clitoride

.

Corpo spongioso clitorideo (ex-bulbi del vestibolo) con:
1. glande       2. asta      3. branche vestibolari     4. corpi cavernosi

 

ETIOLOGIA:

 

a) Il disturbo da avversione sessuale è associato spesso a un disturbo dell’immagine corporea (o comunque a un vissuto negativo del proprio corpo) e a una cattiva elaborazione della propria femminilità. Ne possono essere causa anche esperienze sessuali traumatiche vissute nell’infanzia o nell’adolescenza, quali molestie o abuso sessuale. 

b) Il disturbo da desiderio sessuale ipoattivo,  Hypoactive Sexual Desire Disorder (HSDD) è  la risultante di diverse componenti psicologiche, biologiche e sistemiche che interferiscono secondo una dinamica personalissima per ogni paziente (12-17):

C) Partner affetto da disfunzioni sessuali

d) Problemi psicologici (18-21):

  • Paura di non dominare il piacere (risposta anticipata ad un pericolo, secondo Freud)
  • scarsa attenzione sentimentale e fisica da parte del partner sessuale
  • Carenze igieniche del partner
  • educazione familiare molto rigida
  • madre affetta da frigidità/anorgasmia
  • Anomalie della figura paterna (Padre padrone o succube della moglie)
  • vergogna di “vedersi” durante l’orgasmo (Sindrome della Madonna)
  • stress e depressione: producono una diminuzione della dopamina e iperproduzione di prolattina.
  • ansia da prestazione  e mancata comunicazione tra i partner (62)

 

e) Problemi biologici-ormonali: 

  • Deficit steroidei: nonostante i numerosi studi effettuati nei primati e nell’uomo, non abbiamo ancora una chiara idea del rapporto esistente tra i livelli ormonali steroidei e il comportamento sessuale. E’ certo però che:

                    ♪  gli estrogeni influiscono direttamente sulla fisiologia di quasi tutte le strutture genitali ed in particolare favoriscono l’irrorazione ed il trofismo epiteliale delle mucose.  Quindi la castrazione chirurgica o iatrogena e la senescenza ovarica precoce possono essere causa di FSD. Anche la sterilizzazione tubarica può essere causa di deficit funzionale ovarico, diminuita produzione estrogenica e una diminuzione della libido. 

                   esiste un picco periovulatorio della libido femminile, in coincidenza del surge dell’LH e del picco dell’E2(40,41)

                  gli androgeni: il ruolo degli androgeni nelle donne è sempre stato sottostimato in rapporto alla loro importanza nel sistema fisiologico e comportamentale essendo stati storicamente identificati con la mascolinità e la fisiologia sessuale maschile. Essi invece sono fondamentali per l’omeostasi ormonale femminile e rappresentano anche gli immediati precursori degli estrogeni in cui vengono convertiti ad opera dell’aromatasi a livello muscolare e sistema nervoso centrale (ipotalamo e sistema limbico) e  soprattutto del tessuto adiposo sottocutaneo (53). Gli androgeni hanno un ruolo promovente fondamentale sul desiderio sessuale delle donne, e la loro concentrazione sierica aumenta durante la fase di eccitazione. In menopausa spesso si verifica una diminuzione del testosterone, diminuzione del desiderio sessuale insieme a quello del senso di benessere in genere e del tono dell’umore (51). Altre cause della diminuzione di androgeni in circolo sono da ricercare nell’insuficienza ipofisaria, M. di Addison, terapia corticosteroidea, senescenza ovarica e ovariectomia (54). La somministrazione di contraccettivi orali e terapia ormonale sostitutiva comportano un aumento delle SHBG e quindi diminuzione in circolo degli androgeni liberi (55-58). Spesso però non si ritrova una correlazione etiologica del deficit androgenico (51).

     

f) iperprolattinemia l’iperprolattinemia si accompagna a riduzione della libido e frigidità. Sulle cellule del Leydig ha un’azione depressiva riducendo la sintesi del testosterone. La normalizzazione dei livelli di PRL é seguita per lo più da un notevole miglioramento del comportamento sessuale (39)

g) deficit di dopamina  e ipersecrezione di serotonina con conseguente iperprolattinemia


h) malattie sistemiche:

  • diabete ed alcolismo (neuropatia periferica):  dato che le donne diabetiche mostrano una significativa variabilità nella loro risposta a questo disturbo medico, non è sorprendente che l’influenza della frigidità è molto variabile. Infatti, la mancanza di una chiara associazione tra disturbi medici e funzionamento sessuale suggerisce che i fattori psicologici giocano un ruolo significativo nella frequenza di questo disturbo (61).
  • Ipotiroidismo
  • S. di Turner
  • Insufficienza renale e dialisi
  • Obesità (elevati livelli sierici di leptina)
  • Patologie catdiache e ipertensione arteriosa: i disturbi sessuali si ritrovano nel 70% di queste pazienti vs. 19% di un gruppo controllo (63). Queste pazienti vanno inconto a menopausa più precocemente che le donne sane. 
  • iperlipidemia
  • arteriosclerosi specialmente a livello delle aa iliache comuni, ipogastriche e pudende (52).

i) Altre cause:

  • Sterilizzazione tubarica per il diminuito apporto di sangue all’ovaio e quindi diminuita steroidogenesi. Tale concetto è contestato da molti AA. non solo per ragioni di irrorazione arteriosa compensativa da parte dell’a. ovarica (che decorre nell’infundibolo pelvico) ma soprattutto perché il principale ormone mediatore della libido è il testosterone, di origine surrenalica.
  • Patologia del pavimento pelvico (da trauma, post-partum, post-isterectomia): i traumi del m. elevatore dell’ano, m. trasverso superficiale e profondo del perineo. bulbo-cavernoso e ischio-cavernoso e relative fasce comportano alterazioni in tutte e tre le componenti della sessualità femminile (identità sessuale, funzione sessuale e  la relazione di coppia). 
  • Traumi del SNC, traumi del midollo spinale, traumi dell’area sacrale, flogosi pelviche. 
  • FANS
  • Antiacidi
  • l’eroina agisce in modo duplice sulle sinapsi dopaminergiche in quanto agisce:
     LEGANDOSI A LIVELLO DEL RECETTORE PER IL GABA SUL NEURONE
    DOPAMINERGICO che AVREBBE FUNZIONE INIBENTE, di conseguenza incrementa a
    MONTE LA PRODUZIONE DI DOPAMINA. si tratta di un effetto pericoloso in quanto potenzia
    direttamente la produzione di modulatore.
     A LIVELLO DI RECETTORI POSTINAPTICI PER GLI OPPIACEI tramite i quali BLOCCA LA
    PRODUZIONE DI AMP ciclico E QUINDI LA ATTIVITÀ DEL RECETTORE D2 STESSO.
    L’EFFETTO DELLA EROINA È QUINDI DUPLICE e molto pericoloso: incrementa la produzione di dopamina, ma d’altro canto blocca il recettore inibente D2 GENERANDO UN EFFETTO FINALE ESTREMAMENTE SBILANCIATO. A livello pratico tale droga:
     da una esaltazione maggiore e maggiormente rapida.
     incrementa i fenomeni di DIPENDENZA.
  • Anfetamine, Metadone: producono un aumento delle endorfine. Le endorfine danno un senso di appagamento e di soddisfazione e tolgono il desiderio sessuale. Ad esse va ricondotto il periodo refrattario, ossia quel tempo post-orgasmico in cui non c’è possibilità di raggiungere una nuova eccitazione. Ma, al pari dell’ossitocina, favoriscono l’attaccamento nei confronti del partner che viene rapidamente associato al soddisfacimento del piacere. 
  • ALCOOL: l’assunzione di alcool produce variazioni classificabili in 4 stadi a seconda delle dosi assunte: 
    1a fase: chiude il canale al cloro gaba dipendente e di conseguenza provoca un calo della inibizione e quindi porta ad un incremento della stimolazione, è disinibente.
    2a fase: apre il canale al cloro e quindi si instaura una fase depressiva.
    3a fase: si attiva il sistema mesencefalico del moto e si hanno quindi movimenti scoordinati e barcollanti, andatura atassica del moto.
    4a fase: In caso di assunzione decisamente eccessiva si ha la paralisi dei centri respiratori a livello bulbare.
    L’alcool come le droghe e la nicotina, è capace di attraversare la barriera ematoencefalica e il solo attraversamento delle membrane che compongono i neuroni incrementa di 3-4 volte la morte neuronale, si passa da 400 neuroni in meno al giorno, a 1200 neuroni in meno al giorno; tale effetto è dovuto al fatto che la liposulubilità di tali sostanze disarticola le membrane e produce morte cellulare.
  • La cocaina invece potenzia l’azione dell’anfetamina bloccandone il reuptake.
  • farmaci psicolettici ed in particolare gli  SSRIs (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors) (62),  come il Prozac, Talofen, Largactil e le Benzodiazepine (Valium): agiscono inibendo il legame fra la DA e il recettore pre-sinaptico. Oltre alla frigidità inducono  iperprolattinemia e amenorrea per cui si ipotizza un’azione prolattina-mediata (21-22).
  • eccessivo esercizio sportivo
  • malnutrizione


TERAPIA: richiede convinzione e determinazione da parte della coppia, evitando paura e fretta. E’ molto importante curare la, perché la mancanza di una piena vita sessuale influenza negativamente la vita della donna con caduta di autostima e rischio di depressione. Al contrario, l’attrattiva sessuale, il sano sesso e l’orgasmo preserva la giovinezza, la salute e il tono dell’umore.
Da notare che spesso le donne frigide sembrano attirare di più l’attenzione degli uomini perché sembrano difficili da conquistare e, come dice il Manzoni, ognuno cerca con maggiore forza le cose più difficili da ottenere.  Ciò che questi uomini probabilmente non sanno è che in un secondo momento il fattore frigidità può essere un fattore estremamente negativo per i rapportl di coppia. 
  • Di estrema importanza è il ripristino  della complicità di coppia. Molte coppie, infatti, fanno sesso senza riuscire ad esprimere una sessualità piacevole. Quest’ultima è fatta di ingredienti che vanno ben oltre il coito, rispettando tutti i suoi momenti preparatori: di gioco, di comunicazione, di intimità. Occorre curare i preliminari amorosi come attivatori del desiderio, educare il partner (ed aiutarlo) alla conoscenza delle zone erogene femminili (v. fig. 1) e a riconoscere il canale sensoriale favorito della donna, compreso quello cenestesico e uditivo (atmosfera, carezze, tono della voce, etc.).

La stimolazione delle zone erogene, ricche di corpuscoli del piacere di Krause, mediante carezze o mediante il coito e/o mediante meccanismi neurormonali complessi mediati dal testosterone, inducono vasocongestione clitoridea, vaginale e vulvare, quindi spasmi muscolari, vaginali, uterini, anali,  uretrali, gluteali e mammillari. Le contrazioni muscolari aumentano gradualmente da 3 fino a 15 ogni 0.8 secondi e ciò provoca le sensazioni piacevoli che culminano nell’orgasmo.

 

 

 

  •  Il clitoride è molto sensibile alle stimolazioni. Può essere stimolato in vari modi, con stimoli manuali o attraverso una pressione e sfregamento con il corpo del partner. Alcune donne provano dolore in presenza di stimolazione diretta. Una migliore stimolazione si ha con la donna sopra in posizione tale che il clitoride si sfreghi con l’osso pubico dell’uomo. Questo peraltro si verifica anche quando è l’uomo a stare sopra in una posizione tale che l’osso pubico eserciti pressione nella zona clitoridea. 
  • Per alcune donne la parte esterna della vagina è anche molto sensibile. Sigmund Freud sosteneva che le donne “mature” hanno un orgasmo solo vaginale, questo ovviamente conferiva un ruolo centrale al pene per la soddisfazione sessuale della donna. In realtà il piacere sessuale e l’orgasmo sono un’esperienze individuali e non c’è un percorso “corretto”  ed obbligatorio per raggiungerli.
  •  “desensibilizzazione” o  ”riappropiazione” graduale delle zone potenzialmente erogene: facilita la risoluzione del conflitto tra il desiderio e la paura dell’eccitamento creato da sensi di colpa, insicurezza e pensieri negativi; le donne spesso si vergognano del proprio corpo e della manifestazione del piacere sessuale  (7).
  • migliorare il tono della muscolatura pelvica con gli esercizi di Kegel. Consistono nella contrarre rapidamente i muscoli pubo-coccigei (come se si cercasse di trattenersi dall’urinare) per circa un minuto con intervalli di 10 secondi per 15-20 volte per 5-6 volte/die.
  • sollecitazione di fantasie sessuali
  • respirazione diaframmatica e il rilassamento muscolare progressivo di Jacobson per ridurre l’ansia
  • Evitare fumo, Tensione sul posto di lavoro,  depressione
  • Regolarizzare colesterolemia, ipertensione arteriosa, diabete

TERAPIA MEDICA:

  • Viagra femminile (Testogel) da frizionare sulla clitoride: Il viagra è un farmaco il cui principio attivo è l’ossido nitrico (NO più correttamente denominato monossido di azoto), che provoca la vasodilatazione degli organi erettili (38)
  • Intrinsa cerotto transdermico (testosterone 300 mg/24 ore)  1 cerotto ogni 3½  giorni  (testosterone: ogni cerotto, 28 cm2, contiene 8.4 mg di testosterone e ne rilascia 300 mg/die),  da associare con estrogeni. Risultati di ricerca hanno dimostrato un aumento dei valori sierici di testosterone durante la fase di eccitazione e che le donne con maggiori “esigenze” sessuali (e con più partner) hanno livelli più elevati di testosterone (32,33).
  • Viriplant® induce ad un incremento di dilatazione dei vasi sanguigni e ad un abbassamento della pressione arteriolare; Aiuta a raggiungere e mantenere a lungo, un’erezione forte e duratura; Grazie alla sua stimolazione neurosessuale, incrementa drasticamente la libido maschile e femminile e le prestazioni sessuali; Incrementa l’eccitazione sessuale, le sensazioni e la risposta. A differenza del Viagra non ha effetti collaterali.
  • Arginina (precursore dell’ossido nitrico): 3 gr/die.   Molti prodotti commerciali a base di arginina contengono 3 gr di arginina base, la stessa contenuta in 120 grammi di frutta secca o in 150 grammi di carne. Recentemente, si cerca di sostituire la tradizionale arginina con un suo precursore immediato, l’amminoacido L-citrullina  in grado di aumentare in maniera dose-dipendente la quantità di arginina realmente disponibile per la sintesi di NO.
  • Iperico (Hypericum perforatum), detta anche erba di San Giovanni, attiva sui neurotrasmettitori cerebrali responsabili del tono dell’umore quali la  serotonina, la dopamina e la nor-adrenalina (28).
  • Kava (Piper methysticum): i suoi principi attivi sono detti kavapironi ed agiscono con meccanismo ansiolitico e miorilassante benzodiazepino-simile (29).
  • Valeriana: meccanismo simile alla Kava (30)
  • Salvia (infuso), Rosmarino, menta, Zenzero, cannella, pepe,  carote, cicoria, crescione, tabacco (30)
  • Origano
  • Noce moscata (solo per gli uomini!!!)
  • Ginseng, Erba EpimedaYohimbina, Guaranà,  l’Eleuterocco, Ortica, Maca, Muira puma, Catuaga, Damiana, Laguna,  ritenuti, comunemente, musk di cervo in polvere, veri e propri afrodisiaci (29-31)
  • Maca: in polvere o in compresse (3 gr ai pasti)  - il maca è stato tradizionalmente usato come afrodisiaco, per entrambi i sessi. I suoi principi attivi non alterano l’equilibrio ormonale, dunque non aumentano la produzione di testosterone o di estrogeni, tuttavia, gli uomini che assumono maca sperimentano un aumento della produzione di sperma.
  • DHEA: cpr in preparazione officinalis 25 mg x 3  volte al dì. Le pazienti devono essere informate che questa terapia è “off-label” e la sua efficacia e sicurezza non è ancora stata provata definitivamente (56-58).
  • Tiroxina
  • terapia antibiotica mirata e/o antinfiammatoria nel caso di infezioni o flogosi delle vie genitali
  • Per l’azione antiastenica si ricordano le bevande eccitanti (caffè, tè, cacao)  e gli estratti di alghe tipo fucus (Fucasi Plus gocce: 30 gocce x 3 durante i pasti)
  • Ricchezza, potere e gratificazione sul posto di lavoro da soli spesso risolvono il problema frigidità … 
  • iniezioni di acido ialuronico nella zona del punto G è una tecnica piuttosto recente che suscita ancora molti dubbi.  Aumentando il volume della zona circostante faciliterebbe la stimolazione del punto “G”.
  • Gli antidepressivi sono utili per contrastare la depressione ma non migliorano la libido.
  • ALIMENTI:

  • L’aglio è ben conosciuto da tempo come un afrodisiaco determinando la vasodilatazione arteriolare, momento base del meccanismo dell’erezione attraverso un enzima chiamato nitric oxide synthase (NOS). 

  • Caffeina: stimola le sinapsi dopaminergiche ed inibisce, in modo non selettivo, le fosfodiesterasi inibendo i meccanismi di degradazione dell’AMP ciclico.

  • acciughe, ostriche, caviale, lardo, liquirizia, chili, curry, cioccolato, cosce di rana, carne di struzzo, tartufi, pomodori, cetrioli, punte di asparago, carote, nocciole, fragole, banane, polenta, riso, polpa di rafano, sedano, petali di rosa canditi, ginger, semi di coriadolo, zafferano, vaniglia, timo, senape, noce moscata.

 
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Anatomia, Puerperio

Allattamento naturale, Ipogalattia, disturbi dell’allattamento

L’allattamento al seno è la soluzione migliore per la salute del bambino perchè il latte materno contiene tutto ciò di cui il neonato ha bisogno: calcio, proteine, lipidi e glicidi nella giusta proporzione. Contiene inoltre gli anticorpi che proteggono il neonato da raffreddore, tosse, infezioni polmonari e gastrointestinali.  E’ facilmente digeribile e ben tollerato (1). I bimbi allattati al seno vanno meno facilmente incontro a stipsi, coliche addominali (3) gassose -anche se spesso le scariche del bambino allattato al seno sono frequenti e semiliquide -, allergie (4), tendenza all’obesità. Il latte umano, anche di donatrice, è utilizzato come farmaco per la prevenzione dell’enterocolite necrotizzante nei prematuri molto piccoli (10). Il latte materno è sempre disponibile, alla giusta temperatura e si adatta alle mutevoli necessità del bambino. L’allattamento al seno inoltre favorisce il rapporto ideale della coppia madre-neonato.  Per tutti questi motivi incentivare l’allattamento al seno costituisce un’ottima strategia da inserire nelle linee guida a livello nazionale per far diminuire la morbilità neonatale e favorire la “spending review” cose che sono state raccomandate già dal 1980 dalla World Health Organization (WHO)  e dall’UNICEF (29-32).

  A tale scopo il rooming dovrebbe raggiungere almeno le 20 ore/24 anche nei primi giorni dopo la nascita.  Altri benefici dell’allattamento materno sono:

  • costo      nullo
  • praticità      (non occorre preparare i biberon, lavarli e sterilizzarli)
  • comodità      (specialmente nelle ore notturne)

Ma vantaggi dell’allattamento al seno ci sono anche per la mamma che anzitutto riceve stimolazioni somato-sensoriali positive, avverte una profonda sensazio­ne di benessere, sia fisiologica che psicologica, si sente grati­ficata e realizzata. Inoltre le donne che scelgono l’allattamento al seno presentano minori probabilità di sviluppare in seguito sia il diabete mellito tipo II che ipertensione arteriosa (5).  Inoltre si verifica un più rapido ritorno della mamma al peso pre-gravidico ed un’accelerazione del processo di involuzione dell’utero (2). L’amenorrea da allattamento è molto variabile e dipende dalla durata, frequenza e intesità dell’allattamento (6). L’amenorrea è correlata all’anovulazione causata dall’iperprolattinemia tipica dell’allattamento (7). L’iperprolattinemia blocca l’attività dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovarico. Il blocco dell’ovulazione, e la conseguente attività contraccettiva,  è molto forte nei primi tre cicli dopo il parto e nelle donne che allattano con una frequenza di almeno 6 volte al dì, a intervalli regolari, comprese le ore notturne e per una durata complessiva di 60 minuti/die. L’iperprolattinemia e la conseguente anovulazione tende a diminuire dal 4° mese, in caso di diminuzione della frequenza e durata di allattamento ed in caso di perdite ematiche. Se si vuole assicurare una contraccezione efficace nel puerperio, bisogna assumere la pillola o altre misure contraccettive dal 3° mese dopo il parto (7).

Fisiologia della suzione: fra i fattori che possono interferire con l’allattamento al seno, si notano movimenti orali atipici che disturbano la suzione o disfunzioni orali, che possono causare un trauma al capezzolo. Conseguentemente si ha un diminuito aumento di peso e precoce svezzamento (11-14). Alla nascita e fino al 4° mese, il neonato presenta un fisiologico anomalo rapporto mandibola/lingua a favore di quest’ultima ed un innalzamento della laringe che si avvicina molto all’epiglottide. Ciò allo scopo di favorire la normale deglutizione ed impedire il passaggio di latte e alimenti in trachea. I muscoli interessati alla deglutizione sono circa 40 e sono innervati da sei nn. cranici  I° – olfattivo; V° – trigemino; VII° – facciale; IX° -Glossofaringeo; X° – Vago  e XII° Ipoglosso (15-20).

I riflessi orali che garantiscono l’alimentazione dei neonati in questa fase  comprendono:

  1. riflesso di rotazione (Stimolo tattile alle guance e principalmente sui quattro punti cardinali delle labbra), il cui scopo è quello di rendere il bambino capace di girare la testa verso lo stimolo e cercare il capezzolo;
  2. riflesso di suzione (innescato toccando la punta del lingua e la papilla incisiva), consente la suzione del latte;
  3. riflesso di deglutizione (ottenuto stimolando la regione posteriore della lingua, del palato molle, faringe ed epiglottide).

Dopo il 5° mese, questi 3 riflessi sono sostituiti da movimenti volontari (17). Questo passaggio non è automatico e possono insorgere delle difficoltà o complicazioni nell’apprendimento  e/o nell’esecuzione della tecnica come documentato da studi clinici in  cineradiografia ed ecografia (21-24).

In una corretta suzione, il bambino apre la bocca ampiamente con la partecipazione dei muscoli sovraioideo, sottoioidei, miloioideo, genioioideo e digastrico afferrando non solo il capezzolo, ma anche parte dell’areola, stabilendo così una perfetta tenuta tra il cavo orale e il seno. Per ottenere questo sigillo, il labbro superiore deve essere rivoltato verso l’alto e l’esterno e la lingua estendersi sopra la gengiva inferiore, inarcandosi verso l’alto (lingua humping), in stretto contatto con la mammella che in tal modo è bloccata contro il palato del lattante. Il labbro superiore e la lingua sono quindi i responsabili di una tenuta adeguata mammella-bocca. Il bambino afferra il capezzolo e circa 2-3 cm di areola con l’aiuto del muscolo pterigoideo interno, massetere e muscoli pterigoidei laterali. Lo scopo di questo blocco è quello di consentire la formazione di un vuoto intraorale (pressione negativa), creato da movimenti della mandibola e delle guance come quando si succhia una caramella. La mascella è estesa e adesa sui seni galattofori (dove il latte si raccoglie). Il capezzolo deve penetrare completamente in bocca ed essere rivolto verso l’alto.  La mancata elevazione del capezzolo costituisce la principale causa sia dei disturbi della suzione che delle ragadi al seno. Successivamente, la mascella comprime i seni galattofori grazie ai mm. massetere, pterigoideo interno e muscoli temporale; la mascella quindi si retrae per la deglutizione (azione obliqua in cui sono interessate le fibre orizzontali del m. temporale e dei mm. digastrici e le fibre superiori del muscolo pterigoideo esterno). Questi movimenti della mandibola forniscono importanti stimoli alla crescita del m. temporomandibolare e, conseguentemente, alla armonica crescita della faccia del bambino (25-28).  Durante l’allattamento al seno, la lingua eleva i suoi confini lateralmente (trasversale e muscoli verticali), insieme con la sua punta, formando una depressione, che raccoglie il latte e lo invia all’orofaringe. Quando il latte si raccoglie sulla lingua, inizia  un ritmico movimento peristaltico della lingua in direzione antero-posteriore che convoglia il latte alla faringe. La punta della lingua viene mantenuta nella regione anteriore durante tutto il processo, garantendo in tal modo la sigillatura della bocca ed una delicata pressione sull’areola mammaria. In questo modo, il latte viene estratto senza problemi, senza alcuna pressione, che potrebbe causare attriti e lesioni al capezzolo. La madre deve osservare che il mento del bambino deve essere bene adeso alla mammella e che la respirazione sia ritmica e regolare (il m. buccinatore produce le classiche fossette facilmente osservabili sulle gote del lattante) (33-37).

Anomalie della suzione: in generale, diversi fattori possono causare disturbi della suzione come basso peso alla nascita (SGA), prematurarità, malattie metaboliche, disturbi neurologici, sindromi e anomalie congenite come il labbro leporino e palatoschisi, fessure della sottomucosa, anchiloglossia, laringomalacia, palato ogivale, mascella ritratta, frenulo corto o eccessivamente stretto.

. Alcune pratiche mediche relative al trattamento dei neonati prematuri e l’uso di tubi orogastrici o nasogastrici possono  interferire con il normale sviluppo della suzioine e anche causare problemi respiratori, reflusso gastroesofageo e aspirazione del latte ingerito  (41).  In aggiunta ai fattori  già detti, ci possono essere più specifici disturbi della suzione anche in bambini sani e nati a termine a termine senza alcuna patologia, noti come disfunzioni motorie orali. Questi possono essere le conseguenze della immaturità neurologica o derivanti dall’uso del forcipe  o dall’uso di tettarelle artificiali non idonee (troppo dure) o da mancato riconoscimento del capezzolo (“nipple confusion”) (42,43).   In questi neonati lo svezzamento precoce è 10 volte superiore rispetto ad un gruppo controllo.  Questi bambini possono avere bisogno di esercitazioni motorie orali particolari con follow-up da uno specialista, logopedista o consulente per l’allattamento  pratico di neonatologia e manovre di allattamento.

La rieducazione motoria della suzione deve essere praticata il più precocemente possibile.

  • Una manovra per stimolare il riflesso di suzione consiste nell’introdurre un mignolo guantato in bocca al bimbo e con il polpastrello premere sul palato. In tal modo si controlla anche la motilità  della lingua (humping). Svuotare manualmente la mammella prima di attaccare il lattante può aiutare il riflesso di suzione nel bimbo.
  • stimolazione del riflesso di rotazione: toccando delicatamente il labbro inferiore e/o le gote.
  • Inversione delle labbra: delicata estroflessione delle labbra, anche durante l’allattamento in corso, fino a che il lattante impari da solo.
  • Scarso bloccaggio della mascella: sostenere il mento del lattante con il dito medio.
  • Eccessiva tensione mandibolare e difficoltà allo scorrimento: stimolare diverse volte il riflesso di rotazione prima di attaccarlo al seno.
  • Posizione posteriore della lingua durante l’allattamento: tirare in fuori gentilmente la lingua del bimbo diverse volte durante il giorno e prima delle poppate fino a che il bimbo impari a sollevarla.
  • Lingua sollevata ma ipertonica: crea un ostacolo all’introduzione del capezzolo. Col mignolo guantato si abbassa ripetutamente la lingua del bebè fino a raggiungere il risultato voluto.

 

La grandezza e la forma delle mammelle non influiscono sulla loro capacità di produrre latte. Il capezzolo introflesso a volte può costituire un problema, ma anche in questo caso sarà spesso possibile allattare al seno con l’ausilio di un capezzolo artificiale o ricorrendo ad un tiralatte. Per preparare adeguatamente i capezzoli all’allattamento è consigliabile massaggiarli qualche minuto prima con un asciugamano asciutto di tela di cotone al 100%  nella prima settimana di allattamento e, dopo una settimana, con un guanto di crine imbevuto di glicerina tannica in soluzione al 5% seguito da risciacquo con acqua semplice.. È importante mantenere ben pulita l’areola mammaria con prodotti specifici, tipo Senol soluzione,  o anche semplicemente con acqua per impedire eventuali infezioni. Molto frequenti le infezioni micotiche che vanno curate con applicazione di violetto di genziana in soluzione acquosa all’1% e 10% di glicerina. Applicare con cotton fioc prima e dopo ogni poppata. Utile inumidire con olio di oliva le labbra del poppante per ridurre l’intensità della colorazione delle labbra del bambino. Se il bambino rifiuta il latte occorre sospendere il trattamento e pulire il seno con semplice acqua. Utile aggiungere un trattamento con fermenti lattici (Reuterin D3® cpr masticabili, Dicoflor® cpr o bustine, Flortec® bustine, etc.).

Per i primi giorni dopo il parto la mammella produce colostro, un liquido giallastro contenente anticorpi e sostanze nutritive. Dopo circa 3-4 giorni inizia la produzione di latte vero e proprio (montata lattea). Questo è un fenomeno imponente e può qualche volta risultare doloroso. Se il neonato esercita regolarmente la suzione, la secrezione mammaria si mantiene senza causare particolari disturbi.

Meccanismo di secrezione ed escrezione del latte: le cellule ghiandolari, sotto lo stimolo di prolattina, HPL  e HCG secernono il latte. La suzione del capezzolo da parte del poppante stimola la secrezione di ossitocina che provoca la contrazione delle miocellule che avvolgono i lobuli mammari e quindi il latte viene eiettato nei condotti galattofori e quindi all’esterno.

Ingrandimento (67 K)

Schema di una cellula epiteliale alveolare illustrante un vasto reticolo endoplasmatico (R), vescicole secretorie (S), numerosi granuli di grasso nelle  vescicole di Golgi (G), mitocondri (M), microtubuli (Mt), nucleo (N), microvilli (Mv), e le cellule mioepiteliali (My).

Come allattare: la madre deve essere rilassata e tranquilla, trasmettere tale stato d’animo con carezze e parole affettuose al bambino in modo da creare intimità fra madre e bambino (38-40) che non deve essere forzato a succhiare e deve essere messo nella posizione più comoda possibile (33-37). A tale scopo è opportuno attenersi alle seguenti disposizioni:  

  • Prima di ogni poppata, lavare bene sia le mammelle che le mani.
  • trovare una posizione comoda e rilassata scegliendo, o alternando a piacere, una delle seguenti posizioni:

1. Posizione a “culla” (“the Cradle Hold position”): sorreggere il bambino con il braccio, omolaterale alla mammella che allatta, lungo il dorso del lattante, in modo che la sua testina si posizioni nella piega del braccio della mamma in corrispondenza del gomito.  

2. Una posizione simile è la cosiddetta “Cross-cradle position” o “Crossover hold position”  in cui il braccio controlaterale alla mammella che allatta è posto sotto il dorso del bambino. La mano sostiene la testa del bambino e il pollice e l’indice sono a livello delle orecchie del bambino. Questa posizione fornisce è meno comoda per la puerpera ma consente un maggior controllo del neonato. Con queste due posizioni il bambino viene posizionato come se fosse in un’amaca. L’utilizzo di un apposito cuscino per allattamento con fodera esterna in tela di cotone al 100% faciliterà l’avvicinamento del lattante al capezzolo della madre. 

3. Posizione reclinata su un fianco (“Side-Lying position”): posizione confortevole per le puerpere soprattutto se operate di taglio cesareo:  è più riposante ed evita il peso del bimbo sull’addome materno.   Il braccio della madre, omolaterale alla mammella che allatta, sostiene il corpo del bimbo anch’esso sdraiato su un lato, in faccia al torace materno, e con la testa del bambino che si appoggia nell’incavo del braccio. L’altra mano materna sostiene  ed indirizza la mammella. Dei cuscini posti dietro la schiena della puerpera, l’aiuteranno a mantenere tale posizione senza fatica.

Una variante di questa posizione  con inclinazione più accentuata consente una più facile presa del capezzolo da parte del lattante ma risulta più faticosa per la mamma.

4. Posizione frontale (“The Clutch or Football Hold position”): il lattante viene posto di fronte alla mamma, come 2 calciatori che si affrontano, con la bocca del bimbo all’altezza del capezzolo. Viene tenuto fermo contro il torace materno dal braccio materno,  omolaterale alla mammella che allatta, posizionato sul dorso del bambino, dal basso in alto; La mano blocca la testa  del bimbo a livello occipitale e la dirige verso il capezzolo. L’altra mano sostiene e dirige la mammella. Tale posizione è particolarmente indicata in caso di grosse mammelle, neonati di basso peso, prematuri o  necessità di allattare 2 gemelli. 

Posizionati madre e bimbo, occorre:

  • sostenere il corpo della mammella nel cavo della mano libera
  • comprimere leggermente la mammella poco sopra l’areola, fra indice e medio o fra indice e pollice (in modo da far protrudere maggiormente il capezzolo e contemporaneamente allontanare il corpo mammario dal naso del neonato)
  • porgere il capezzolo in modo tale che anche buona parte dell’areola mammaria  venga introdotta in bocca e sia a contatto del palato
  • il capezzolo dovrebbe sfiorare semplicemente le labbra e non premerle, altrimenti il bambino non aprirà la bocca
  • La mascella del bimbo si muove nella suzione fino all’orecchio. Il ritmo della suzione all’inizio è veloce per poi rallentare e fermarsi a tratti per deglutire.
  • un neonato dovrebbe poppare dalle 8 alle 12 volte nelle 24 ore, ma finché cresce bene ogni bambino può trovare il suo ritmo da solo. Allattamento libero o a richiesta vuol dire attaccare al seno il piccolo quando piange e rispettare così i suoi ritmi di sonno.
  • Molti neonati nei primi giorni di vita non si attaccano immediatamente al seno, ma restano assopiti; ciò non significa che il neonato non sia in grado di alimentarsi o che vi siano problemi materni; semplicemente il neonato ha capito che l’allattamento con il biberon costa meno fatica. 
  • Si deve cercare di usare entrambe le mammelle, 10 minuti per ciascuna, alternando il seno da offrire per primo. La maggior parte del latte (circa il 90%) viene assunta durante i primi 5 minuti di suzione.
  • Terminata la poppata, mantenere il bambino in posizione verticale,  con il mento  del bimbo appoggiato su una spalla, per qualche minuto, allo scopo di favorire l’eventuale “ruttino”. Il rigurgito di piccole quantità di latte non deve destare preoccupazione.
  • Lavare e asciugare i capezzoli dopo ogni poppata.
  • Più si attacca il bambino al seno, più l’organismo produce latte. Riducendo l’allattamento, di conseguenza si produrrà meno latte (33-37).

Qualunque cosa venga ingerita, passa nel latte. Attenzione a ciò che si mangia, si beve, ed ai farmaci che si assumono.

In caso di bisogno è possibile estrarre il latte dal seno con un tiralatte e metterlo in un biberon sterile e ben chiuso. Questo può essere conservato in frigorifero fino a 24 ore.

Anatomia mammella

Accessori per l’allattamento: Le nostre nonne non facevano sicuramente tante storie, ma oggi l’allattamento al seno prevede una miriade di apparecchi e oggetti che aiutano a risolvere i piccoli e grandi problemi ad esso connessi.

  • Reggiseno da allattamento: le mammelle durante l’allattamento aumentano ulteriormente di dimensioni rispetto alla gravidanza, per cui è necessario munirsi di reggiseni adatti, forniti anche del sistema per slacciare la coppa senza dover togliere il reggiseno.
  • Coppette assorbilatte: sono dei dischetti in materiale assorbente, che si mettono sopra il capezzolo sotto il reggiseno, e che servono a raccogliere il latte che sgorga spontaneamente. Possono essere lavabili o monouso, e devono essere in puro cotone per evitare allergie e irritazioni.
  • Coppette antiragadi: in presenza di ragadi o se il capezzolo è irritato, infiammato o dolente, per proteggerlo dallo sfregamento contro gli indumenti si mettono sotto il reggiseno delle coppette a forma di cupoletta.
  • Niplette (dispositivo per capezzoli introflessi)
  • Cuscino da allattamento con fodera di tela di cotone al 100%

Consigli dietetici alla madre durante l’allattamento al seno:

  1. privilegiare un’alimentazione naturale, semplice e variata;
  2. preferire gli alimenti principali della dieta mediterranea;
  3. pesce almeno 3 volte a settimana;
  4. assecondare il senso di fame e di sete;
  5. aumentare l’apporto di verdura fresca, proteine e di calcio;
  6. aumentare l’apporto di liquidi: Latte >500 cc/die; brodo di carne 500 cc; acqua naturale >1000 cc.
  7. evitare o limitare il più possibile l’uso di bevande o alimenti contenenti sostanze eccitanti (Coca-cola, caffè, tè, cacao, cioccolato);
  8. evitare o limitare il più possibile l’uso di bevande alcoliche;
  9. E’ consentita comunque un’assunzione moderata di alcolici, caffè e cioccolato (1 bicchiere di vino o birra ai pasti  e 1-2 tazzine di caffè o tè al giorno).
  10. evitare insaccati, alimenti speziati, zampone, wurstel, condimenti elaborati, prodotti conservati.
  11. evitare formaggi elaborati tipo camerbert, cheddar, gorgonzola, pecorino, brie, provola affumicata, roquefort.
  12. evitare strutto, lardo, panna, maionese, insalata russa, dado da brodo, ketchup, noce moscata, curry.
  13. evitare verdure della famiglia brassicacee (verze, rape, broccoli, cavolfiore, cicoria), aglio, cipolla, porri, erba cipollina, asparagi, carciofi, melanzane, peperoncino, castagne e frutta secca. Non sono alimenti dannosi ma, a causa del      loro sapore forte, possono modificare il gusto del latte materno e  renderlo qualche volta sgradito al neonato.
  14. Evitare crostacei, mitili, molluschi, polpa di granchio, surimi, acciughe salate, acciughe sott’olio, salmone affumicato;
  15.  Fragole, uova crude e frutti di mare potrebbero causare allergie in soggetti predisposti.

Assumere un sistema di vita consono alla nuova situazione di madre; un Lyfe style (tab 1) che prevede soprattutto relax fisico e mentale e  alimentazione semplice con molti liquidi.

Tab. 1 Lyfe style in allattamento

Il relax, il sonno ed il riposo in genere stimolano la secrezione di serotonina e quindi di prolattina. Inoltre la secrezione di prolattina presenta picchi di massima durante il sonno.

Attaccare il neonato al seno: stimola la secrezione ipofisaria di ossitocina e di prolattina e accelera il processo di involuzione uterina.

Lo stress aumenta la secrezione ipotalamica di dopamina, inibitore specifico della prolattina.

ll fumo materno espone il lattante ad un duplice rischio: 

                                       1)           l’irritazione delle vie aeree ed una maggior predisposizione alle infezioni respiratorie; il bambino infatti che si trovi in un ambiente pieno di fumo subisce il “fumo passivo”.  

                                       2)          La nicotina modifica la risposta allo stimolo della suzione, riducendo la produzione ed il rilascio di latte.

                                      3)          La nicotina, come il caffè, il tè, la cola e l’alcool, oltre a deprimere la secrezione lattea,  passano nel latte materno, conferiscono un gusto sgradevole al latte ed  eccitano il sistema nervoso e quello cardiocircolatorio del lattante con alterazione del ritmo sonno/sveglia.

 L’effetto negativo dell’alcool sul lattante è descritto dettagliatamente in un file a parte.

 

Terapia medica per ipogalattia:

  1. Senolat® compresse retard: una cpr mattina e sera  (bioflavonoidi + fitoestrogeni)
  2. Lutein mamma®  cps (Luteina FloraGlo®, Zeaxantina, Vitamina E, Zinco, Rame, Vitamina C, olio di pesce ricco in DHA)  30 capsule
  3. Promilk® granulare (lattoalbumina + Vit B6): 30 gr di granulare disciolto in 100 ml di bevanda al dì
  4. Vibovit® allattamento cpr (Omega 3)
  5. Multicentrum materna DHA® cpr: 2 compresse al dì
  6. Syntocinon® fiale 5 UI: una fiala intramuscolo al dì (ossitocina)
  7. Diathynil® cpr  5 mg: una compressa al dì (biotina) (8)
  8. Vitamina D: sono necessarie supplementazioni di vitamina D, oltre ad una moderata esposizione al sole, per assicurare un sufficiente livello di vitamina D3 alla puerpera e al lattante (9).. Calcitriolo:  noto anche come 1,25 diidrossicolecalciferolo, rappresenta il metabolita più attivo della vitamina D3 (Rocaltrol®   o Difix®;cps molli 0.25 e 0.5 mcg; Calcio Rock D3® cpr masticabili: una compressa contiene Calcio 500 mg + Vit D3 800 UI (20 μg) + Vitamina K 45 μg. 

Allergia al latte vaccino: la diagnosi si avvale dei test  cutanei specifici (Prick-test e Prick by Prick) e il dosaggio sierico delle IgE specifiche (RAST).

 

Queste pagine fanno parte del sito fertilitycenter.it in internet da marzo 2011. I testi, le tabelle, i disegni e le immagini pubblicati in queste pagine sono coperte da copyright ma a disposizione di tutti per copia e riproduzione purchè venga citata la fonte con link al sito www.fertilitycenter.it.

Ringrazio i lettori per la loro cortese attenzione e li prego di voler comunicare le loro osservazioni e consigli su eventuali errori o esposizioni incomplete.

Enzo Volpicelli.

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info@agenzialattedidonna.it

 

 

 

Endometriosi

Endometriosi e sterilità

L’incidenza di sterilità nelle pazienti con endometriosi è del 20-40% e tra le pazienti sterili l’endometriosi ricorre come causa unica  di sterilità nel 6% dei casi.
In che modo l’endometriosi possa interferire con i meccanismi riproduttivi, rimane ancora un quesito non completamente risolto, soprattutto nei casi di endometriosi minima o lieve (stadio I-II American Fertility Society, AFS) (18). Infatti, mentre l’associazione tra sterilità ed endometriosi é facile da comprendere quando l’estensione della malattia è tale da compromettere la morfologia tubarica o  i normali rapporti tubo-ovarici, ciò è meno chiaro quando unica nota di una pelvi altrimenti normale è costituita dalla presenza di piccoli focolai della grandezza di una testa di spillo (20).
Nel fluido follicolare delle pazienti endometriosiche esiste una diminuzione dell’attività aromatasica (17,19) e quindi una diminuzione della trasformazione degli androgeni in estrogeni (1). Forse ciò spiega, perché le pazienti endometriosiche rispondono poco e male alla Iperstimolazione Ovarica Controllata (COH) nei cicli di Procreazione medicalmente Assistita (PMA) e quindi la COH produce un minore numero di ovociti maturi (-25%). La riduzione è tanto più marcata quanto maggiore è il numero delle cisti endometriosiche ed il loro volume. Purtuttavia presentano poi un range di fertilizzazione e annidamento simili alle pazienti non endometriosiche (12). Secondo il gruppo di Santa Fe in Argentina le pazienti endometriosiche presentano una fertlization rate simile al gruppo di controllo, implantation e pregnancy rate superiore al gruppo di controllo pur presentando un numero di ovociti inferiore.
La recettività endometriale e l’annidamento embrionale sono normali nelle pazienti endometriosiche. Infatti l’espressione di pinopodi endometriali, markers principali della recettività, non risulta intaccata nelle pazienti endometriosiche sottoposte a PMA. I pinopodi sono formazioni endometriale superficiali interessate al processo di adesione della blastocisti all’epitelio endometriale. I pinopodi vengono classificati in base al loro sviluppo e alla superficie dell’endometrio da essi occupata (tab. 1).
Le xantine-ossidasi sono prodotte dalle ghiandole endometriali secondo un ritmo ciclico simile alla curva del progesterone nelle donne sane mentre nelle pazienti endometriosiche hanno una prodution rate costante, lineare, senza inflessioni. Le xantine ossidasi sono implicate nel metabolismo dell’ac. Urico.
  1. 1. Fattori anatomici: Sindromi aderenziali periovaro-tubariche e presenza di endometriomi che sono all’origine delle difficoltà di ordine meccanico  come i disturbi della motilità tubarica e del pick-up ovocitario da parte della fimbria. Nei casi più gravi – III° e IV° stadio – l’utero, le tube e le ovaie si presentano insieme conglomerati strettamente in spesse aderenze (pelvi congelata). L’ostacolo meccanico dell’ovaio può esitare in anovulazione, difetti di sintesi progestinica, luteal Defect progetsterone LDP e Sindrome LUF-S (Luteinizing Unrupted Follicles-Syndrome) .
ENDOMETRIOSI LIEVE/MINIMA e STERILITA’
Il rapporto causale tra endometriosi minima e lieve e sterilità è meno chiaro ed è stato recentemente messo in discussione. Secondo alcuni autori l’endometrio ectopico è sede di una eccessiva produzione endoperitoneale di prostaglandina F2α, causa di alterata motilità tubarica, spasmi uterini, anovulazione, LUF-s e luteolisi.  Inoltre i numerosi macrofagi attivati presenti nel liquido peritoneale di donne con endometriosi fagociterebbero gli spermatozoi nel lume tubarico e nella pelvi. Alcuni AA. ritengono che le donne affette da endometriosi minima o lieve siano subfertili, ovvero presentino un montly fecundity rate ridotto (15). Alcuni ipotizzano una ridotta riserva follicolare. Sembra esserci una ridotta risposta alla stimolazione ovarica (16). Gli ovociti ottenuti sembrano però di buona qualità.  Non è possibile escludere che l’endometriosi minima e lieve costituisca un reperto laparoscopico occasionale e che non sia causa di difficoltà riproduttive.
Gravidanze extra-uterine: sono un pericolo reale perché le pazienti endometriosiche presentano un rischio 66 volte  maggiore rispetto alle paz. non-endometriosiche (16 vs. 1). Il rischio è dovuto all’alterata motilità e alle alterazioni meccaniche.
endometriosi toracica: pneumotorace catameniale, in corrispondenza cioè delle mestruazioni. Si può risolvere con la somministrazione di progestinici che consente di evitare la pleurectomia. Se presenti lesioni diaframmatiche, è sufficiente suturare la breccia dopo aver asportato l’area interessata dal focolaio endometriosico.  Successivamente si inizia la terapia progestinica.
2. Fattori endocrini:
Deficit della aromatasi
LUF Sindrome e insufficienza del corpo luteo per diminuzione dei recettori LH nel follicolo (14).
Difetti della fase luteale
  • Iperprolattinemia
3. Fattori immunitari: presenza di anticorpi autoimmuni antiendometrio (IgG, IgM e IgA) che attaccano le linee cellulari endometriali e causano un gran numero di aborti. Lo screening test per la ricerca di Ab antiendometrio ha una sensibilità dell’83% e una specificità del 65% per l’endometriosi. Ab antisperma e antizona sono significativamente aumentati nel fluido peritoneale di donne endometriosiche sterili rispetto alle donne non endometriosiche o endometriosiche ma fertili (13). Numerosi studi hanno suggerito che l’endometrio ectopico stimoli la sintesi di autoanticorpi antiendometrio in grado di interagire con la mucosa eutopica, con successiva deposizione di frazioni del complemento. Ciò renderebbe difficoltoso l’annidamento della blastocisti e favorirebbe l’aborto precoce.
  1. 4. Aumento di volume e alterazioni del fluido peritoneale: consistenti in un aumento di sostanze luteolitiche quali prostaglandine, trombossano, macrofagi attivati con produzione di citochine quali interleuchina-1, IL-2, IL-4,  IL-6, IL-8, IL-10, Il-12,  TNF-a Tumor Necrosis Factor, Vascular Endothelial  Growth Factor (VEGF), interferone  (2-11). I livelli di  C3, C4 risultano presenti in quantità molto inferiori nel fluido peritoneale di donne fertili. Tale liquido peritoneale è tossico per gli ovociti e per gli spermatozoi di cui deprime la reazione acrosomiale, la motilità e la penetrazione nell’ovocita; deprime inoltre la captazione ovocitaria della fimbria. Ostacolano lo sviluppo embrionale. Anche il siero delle pazienti endometriosiche è tossico perciò occorre assolutamente rinunciare alla supplementazione del liquido di cultura con il siero delle pazienti nei procedimenti di fertilizzazione in vitro.

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PCOS

PCOS: diagnostica di laboratorio

Le pazienti con sindrome da ovaio policistico (PCOS) presentano un caleidoscopio di variazioni ormonali non sempre facilmente decifrabile e con variazioni notevoli fra le diverse pazienti PCOS. Il complesso quadro ormonale deve perciò essere considerato nella sua globalità e confrontato con la diagnostica clinica e strumentale per individuare le principali alterazioni etiologiche e stabilire la terapia migliore possibile. 

 

I principali marker di laboratorio sono i seguenti: 

  • FSH   normale o basso: la diminuita secrezione di FSH può essere  assoluta o relativa, il rapporto FSH/LH è quasi sempre alterato in favore di LH, ed è dovuta al feed-back negativo sulla secrezione di FSH esercitato dalle alte concentrazioni sieriche di estrone (E1). Quest’ultimo  deriva dalla conversione periferica degli androgeni, soprattutto a livello del tessuto adiposo addominale.

 

  • LH: i livelli plasmatici di LH spesso risultano elevati ad un primo controllo e normali ad un secondo controllo. Probabilmente questo è dovuto al fatto che nella PCOS l’ampiezza dei picchi (ma non la frequenza) di LH è molto più alta della norma mentre la frequenza rimane invariata per cui alti o bassi livelli plasmatici di LH rivelati dall’esame di laboratorio possono dipendere solo dall’aver colto o non col prelievo un picco di secrezione di LH, ricordando che l’emivita di questo ormone è di 30 minuti (1). L’ipersecrezione di LH è conseguente all’ipersecrezione di Gn-RH (pulses aumentati di frequenza e ampiezza) che induce una ipersecrezione di LH e non uguale ipersecrezione di FSH (2).
  • Rapporto LH/FSH  è frequentemente più alto del normale; attualmente questa anomalia è ritenuta la causa primaria della sindrome da policistosi ovarica. Si crea un circolo vizioso in cui non si riconosce più  il punto di partenza e quello di arrivo (Anello di Yen).

  • IGF-1 (Insulin Growth Factor-I): Svolge un’azione di stimolo sulla sintesi di androgeni da parte dell’ovaio. Aumenta nella PCOS (1-3)
  • IGF-BP (IGF-Binding Protein): diminuisce nella PCOS e conseguentemente in circolo aumenta la percentuale di IGF-I libero (1-3).
  • EGF (Epidermal Growth Factor):  la sua concentrazione sierica diminuisce nella PCOS. Svolge un’azione ovarica locale: l’EGF è in grado di inibire l’aromatasi che regola la conversione intrafollicolare degli androgeni in estradiolo a livello delle cellule della granulosa. Bloccando questa conversione si ha un accumulo di androgeni ed “androgenizzazione” ovarica.
  • Anti-Müllerian Hormone (AMH) o MIS (Mullerian-inhibiting sustance): valori sierici normali variano fra 4.6 e  6.7 ng/ml (3); aumenta nelle pazienti PCOS in correlazione con l’aumento della β-inibina . Tuttavia l’AMH ma non la β-inibina  è direttamente correlato con l’aumento del volume ovarico e con l’aumento di LH, LH/FSH, T, A, Insulina, IR che si osserva nelle pazienti PCOS (3). Tuttavia l’AMH manca della sensibilità necessaria per poter essere utilizzato come strumento diagnostico nella PCOS (3). I livelli sierici di AMH sono strettamente correlati con il numero dei follicoli primari e secondari sia nelle donne normali che nelle pazienti PCOS (4,5).
  • β-inibina:  la β-inibina presenta concentrazioni sieriche significativamente più alte nelle pazienti PCOS rispetto ad un gruppo di controllo non-PCOS (70 ± 8.0 vs 40 ± 3.4 pg/ml) (3).

Diagnosi differenziale fra adolescenti anovulatorie con LH elevato  e pazienti PCOS: I livelli sierici di LH ed androgeni sono simili nei due gruppi di pazienti (1-3).

 IPERANDROGENISMO:

La secrezione di tutti gli steroidi, androgeni inclusi, è di tipo pulsatile e sottoposta a ritmi circadiani.  Gli androgeni sono sintetizzati a livello dell’ovaio, surrene e tessuti periferici come le cellule adipose e le cellule muscolari. I principal Androgeni forti sono DHT e Androstendione; Precursori androgenici: DHEA, DHEA-S. Quasi sempre nelle PCOS ritroviamo valori elevati o border-line di uno o più androgeni in conseguenza dell’ipertono dell’LH (v. schema sopra).

  • Testosterone (T):   le concentrazioni plasmatiche del T nelle PCOS sono superiori ai valori normali; solo l’1% del T è nella forma libera (fT), ma in alcune pazienti PCOS la quota libera può essere maggiore sia per l’aumentata secrezione di T che per una riduzione di SHBG. Il fT è negativamente correlato con l’Apolipoproteina-1 (5). Sono considerate iperandrogeniche le donne con androstendione >2.5 ng/ml e testosterone >1 ng/ml .

È molto difficile dimostrare l’origine ovarica o surrenalica dell’androgenemia anche se alti livelli di DHEA-S fanno pensare immediatamente a patologia surrenalica (iperplasia surrenalica, sindrome di Cushing o tumore ACTH-secernente). Che  gli androgeni surrenalici siano capaci di “androgenizzare” l’ovaio rendendo atresici i follicoli inducendo la formazione di microcisti è dimostrato dall’alta incidenza di PCOS in pazienti con sindrome di Cushing o con iperplasia surrenalica da difetto della 21-β-idrossilasi.    Per escludere un difetto enzimatico surrenalico si effettua un test all’ACTH (Synacthen® fl 250 mg e.v.) oppure soppressione surrenalica con Desametazone (DMX): 4 mg/die per 4 giorni.

  • FAI (Free Androgen Index) and bio-available androgen: gli androgeni liberi (FAI) circolano nel sangue per la maggior parte legati a proteine di trasporto a causa della loro insolubilità in soluzioni acquose. In particolare si legano in modo specifico con SHBG, in modo aspecifico con Albumina e in parte circolano non legati (androgeni liberi o FAI). Si considerano come androgeni biodisponibili (bio-AA) la frazione libera sommata alla frazione legata ad Albumina. il FAI si calcola con la formula (T) x (6.11-2.38 x log 10  [SHBG]).
  • 17-OH-Progesterone: il test di stimolazione con HCG o Gn-RH effettuato nella fase follicolare precoce o middle-follicolare, evidenzia un marcato aumento del 17-OH-P nelle pazienti PCOS (1,2).
  •  Prolattina HPRL: risulta aumentata nel 15-20% dei casi di PCOS. Il suo aumento è dovuto all’aumentata produzione di E1.  L’iperprolattinemia a sua volta  aumento di DHEA e DHEA-s per azione specifica della HPRL sulla corteccia surrenalica.

PCOS definizione, frequenza e classificazione

Pubertà e PCOS

PCOS diagnostica clinica

ULTRASONOFRAFIA DELLA POLICISTOSI OVARICA

PCOS anatomia patologica

Metformina e PCOS

Policistosi ovarica terapia medica

POLICISTOSI OVARICA E DIETA

 

BIBLIOGRAFIA:

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PCOS

Policistosi ovarica: etiopatogenesi

La patogenesi della policistosi ovarica (PCOS) non è stata ancora esattamente definita. Non si riesce ancora ad individuare la causa iniziale e diverse ipotesi vengono valutate:
  1. patologia centrale,
  2. etiologia di origine ovarica,
  3. etiologia di origine surrenalica
  4. alterazioni geniche
  5. fattori esterni pre-natali e post-natali (insulino-resistenza e iperinsulinemia) 
alla fine si ritrova sempre una multifattorialità etiologica che forma un circolo vizioso e sempre un’alterazione della follicologenesi (13) in cui grande grande importanza  assumono fattori locali come inibine, attivine, fattori di crescita (IGF-I, IGF-II, EGF, PDGF, FGF, TGF-β, NGF, relaxina), mediatori di trascrizione geniche a livello del nucleo come le le proteine SMAD e FOX, etc (1-3,62-66).
 

A. PATOLOGIA CENTRALE:

  1. Alterazione funzionale ipotalamica con iperproduzione di Gn-RH : pulses aumentati di ampiezza e frequenza. L’alta frequenza dei picchi di Gn-RH induce una ipersecrezione di LH e non uguale ipersecrezione di FSH (20). Conseguentemente si ha iperproduzione ovarica di androgeni da iperstimolazione della teca ovarica, arresto della crescita follicolare oltre il 2-3° stadio e iperandrogenemia. L’androstenedione e testosterone ovarici vengono trasformati in estrone (E1). L’eccesso di estrone ha un effetto feed-back negativo su ipotalamo-ipofisi che fa diminuire la produzione di FSH ma non di LH e quindi si instaura un alterazione del  rapporto FSH/LH a favore di quest’ultimo. La soppressione di FSH deprime la secrezione dell’aromatasi da parte delle cellule della granulosa e questo impedisce la trasformazione degli androgeni in estradiolo e ne favorisce la metabolizzazione in estrone. Si crea così un circolo vizioso che in ultima analisi conduce a iperandrogenismo intraovarico, mancato sviluppo follicolare con formazione delle cisti ed anovulazione (21).  I recettori tecali per LH sono molto sensibili all’azione dell’LH. Infatti bastano dosaggi sierici minimi di LH (1.5 UI/L) per indurre la secrezione tecale degli androgeni. Inoltre nelle p/ti PCOS è annullato il feed-back negativo normalmente esercitato sulla secrezione di Gn-RH dal surge di progesterone in fase luteale; ciò sembra attribuirsi all’eccesso di androgeni in circolo (20).
  2. aumentata sensibilità ipofisaria al Gn-RH.
  3. Aumentata secrezione delle β-endorfine a livello ipotalamico che influiscono direttamente sulla ipersecrezione di Gn-RH. Nelle PCOS una aumentata secrezione di β-endorfine sarebbe stata provata anche a livello pancreatico con conseguente iperinsulinemia e aumentata secrezione di androgeni.

 

 

B. ETIOLOGIA OVARICA

L’alterazione funzionale è di origine primitivamente ovarica. Possono essere presenti uno o più dei seguenti fattori:

1. deficit ovarico di 3-β-HSD (olodeidrogenasi), enzima preposto alla trasformazione del DHEA in Androstenedione (A) nella teca ovarica.
2. deficit di ovarico di 17-α-HSD (17-α-idrossi-deidrogenasi) detta anche chetoreduttasi, che converte l’A in T nella teca e  l’E1 in E2 nella granulosa.
3. deficit ovarico di aromatasi che converte il T in E2: la drammatica riduzione dell’estradiolo compromette i meccanismi di feed-back; inoltre gli AA antagonizzano l’azione delle Gn sulla maturazione follicolare; i follicoli vanno in atresia e i follicoli atresici producono ancora maggiori quantità di AA. (4).
4. amplificazione della 5-α-reduttasi nella granulosa che converte l’Androstenedione (A) in 5-α-A. Il 5-α-A inibisce a livello recettoriale l’azione dell’aromatasi per cui viene inibita la conversione del testosterone in E2 nelle cellule della granulosa.
5. Aumento dell’attività enzimatica del citocromo P450c17α: L’iperfosforilazione della serina nella molecola dell’enzima stimola significativamente l’attività steroidogenetica sia a livello ovarico sia a livello surrenalico causando un aumento della produzione di androgeni (ed in particolare del 17-OH-P), senza peraltro modificare le quote di ACTH (Zhang e coll., 1995). L’iperattività del citocromo P450c17α sembra essere correlato con l’aumentato numero di follicoli antrali nella PCOS. Infatti nei follicoli antrali il rapporto teca/granulosa è a favore della prima.
6. deficit di inibina a cui segue iperproduzione gonadotropinica ed in particolare dei picchi di secrezione dell’LH con alterato rapporto LH/FSH.
7. anomalie del meccanismo di feed-back (ANFB) degli estrogeni
8. alterazione del fattore EGF (Epidermal Growth Factor) presente nelle cellule della teca ovarica. L’EGF avrebbe un’azione regolatrice in senso prevalentemente inibitorio sull’azione dell’FSH a livello ovarico di sintesi dell’aromatasi.
9. Alterazioni IGF I- II e IGF-BP: l’IGF I e II hanno una struttura molecolare molto simile all’insulina. La loro produzione è ubiquitaria ma in modo preponderante è concentrata nel fegato. Hanno un’emivita di 8-10 ore  e non sono  soggetti a variazioni circadiane né all’effetto di stress di qualsiasi tipo ma risentono molto dello stato nutrizionale. L’IGF-I ha una molteplicità di azioni legata alla crescita e sviluppo di vari organi specialmente cerebrali e nervosi. Nel sangue le IGF sono legate alle globuline specifiche (IGF-BP, IGF Binding Protein), che ne limitano l’azione ma ne prolungano l’emivita. La IGF-BP3 lega più del 95% delle IGF circolanti. Un alto dosaggio di IGF-I nel sangue di un bambino è sinonimo di elevato QI, Quoziente Intellettivo (5).  Anche le cellule della granulosa ovarica presiedono alla sintesi del IGF-I. Le cellule tecali invece condividono con quelle della granulosa la presenza di recettori specifici. L’IGF-I promuove la replicazione delle stesse cellule della granulosa ed anche la trasformazione di esse in altri tipi di cellule ovariche. L’IGF-I e II ha un’azione FSH-sinergica. (6).  L’IGF-II nel liquido follicolare e il suo mRNA nelle cellule della granulosa sono più bassi rispetto alle paz. non-PCOS (7).  Un’alta concentrazione di IGF-BP3 può inibire il normale meccanismo steroidogenetico per blocco delle IGF.
10. Idrossilasi e liasi iperattivi con conseguente iperproduzione di androstendione e Testosterone. Questa iperattività enzimatica è stimolata da LH e Insulina.
11. Aumentata sintesi della MIS (Müllerian-inhibiting substance)  e della β-inibina Entrambe queste citochine inibiscono l’aromatasi nelle cellule della granulosa dove la MIS è prodotta (12,14).
12. Matrix Metallo Proteinase 9 (MMP9) è prodotta dalle cellule della granulosa sotto l’azione dell’LH. LH fa diminuire la produzione dell’inibitore delle MMP) e cioè il Tissue inhibitor  MMP  (TIMP). Le MMP 9 provocano la regressione del corpo luteo e quindi diminuzione della produzione di Progesterone e polimenorrea (8).
 
C. ETIOLOGIA SURRENALICA: questa ipotesi, oggi poco accreditata come primum movens della PCOS, si basa sul fatto che la produzione surrenalica di androgeni è precedente all’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovarico. Una iperproduzione androgenica surrenalica produce androgeni (DHEA-s, 11-α-androstenedione e 17-OH-P). che in periferia vengono convertiti in estrone. L’estrone  produce una maturazione precoce degli organi riproduttivi e soprattutto un’alterazione secretiva ipofisaria LH-favorente mediante meccanismo di biofeed-back  e quindi costituzione del circolo vizioso tipico della PCOS precedentemente descritto. I fattori responsabili dell’iperandrogenismo surrenalico sono:
1. Iperattività P450c17: alla iperattività del citocromo P450c17 della zona reticolare consegue una iperproduzione di androgeni surrenalici.
2. CAH e NCAH (LOCAH): l’iperplasia surrenalica congenita (Congenital Adrenal  Hyperplasia) classica e quella  non classica (NCAH) o tardiva Late-Onset Adrenal Hyperplasia (LOCAH) sono caratterizzate da deficit di 11- e 21-idrossilasi e conseguente diminuita o assente produzione di aldosterone e cortisolo e iperproduzione di androgeni. Le forme severe di iperplasia surrenalica congenita presentano deidratazione elettrolitica, vomito e aritmia cardiaca e nelle forme molto severe sopravviene la morte entro 1-6 settimane dalla la nascita. Le forme meno severe presentano un quadro clinico di ipertricosi, voce dai toni bassi, disordini mestruali con prevalenza di oligo-amenorrea, statura inferiore alla norma nonostante una rapida crescita in età infantile, ipertensione arteriosa, iponatriemia, ipoglicemia, bassi livelli sierici di aldosterone, cortisolo, alti livelli sierici di DHEA-s, 17-OH-progesterone e 17-Ketosteroidi. In conseguenza del deficit della idrossilasi il 17-OH-P (v.n. <200 ng/ml) non si trasforma in desossicortisolo e a causa del deficit della desmolasi il 17-OH-P non si trasforma in Androstenedione (9).
3. Iperinsulinemia e insulino-resistenza sembrano avere un ruolo cofattoriale nella etiopatogenesi surrenalica dell’iperandrogenismo per la sinergia dell’insulina con l’ACTH.
D. ETIOLOGIA GENETICA: Alcuni AA. hanno proposto una teoria “Phenotype to genotype” per cui alla base di tutte le alterazioni PCOS ci sarebbero poche alterazioni geniche (19,33,34).
D1 - Mutazioni dei geni che codificano i recettori FSH: sono state riscontrate in pazienti affette da MFO come da PCOS; molto frequenti in pazienti finniche, molto di rado nelle Giapponesi (15,19).
D2 - Mutazioni a carico del gene CYP 11: il CYP 11 é localizzato nel cromosoma 15. Il suo più comune polimorfismo (indicato come 216-)  determina un aumento funzionale dell’enzima mitocodriale P450scc (side chain cleavage) che permette il distacco della catena laterale del colesterolo e quindi la sua conversione in pregnenolone prima tappa della sintesi degli AA sia nell’ovaio che nel surrene (Gharani 1997).
D3 – predisposizione genetica a iperinsulinismo: dovuta probabilmente ad una variazione della regione VNTR5’’ del  gene responsabile della secrezione dell’insulina sul cromosoma 19 (Waterworth e coll., 1997). L’insulina agisce direttamente sulle cellule della teca ovarica attivando il citocromo P450c17α e deprimendo la sintesi epatica di SHBG. L’insulina sembrebbe agire anche a livello ipotalamico modificando la secrezione pulsatile di LH e favorendo così l’ipersecrezione ovarica di androgeni (9,10,19). Nelle pazienti PCOS l‘iperinsulinismo e la resistenza all’insulina sono associati a carenza di adiponectina, ormone interessato al metabolismo lipidico e glucidico e secreto dagli adipociti.  
D4 – Ereditarietà familiare: la PCOS è molto diffusa nella parentela della pz PCOS (33).
E. FATTORI ESTERNI:
1. Fattori prenatali:
· Madri obese
· gravidanza protratta (Cresswell e Coll. 1997)
· macrosomia fetale
· Neonato SGA: i neonati con basso peso alla nascita (Small for Gestazional Age) cui segue un rapido aumento di peso durante l’infanzia [LBW (Low Birth Weight)-early-life sequence] possono facilmente sviluppare una sindrome policistosica (17,18).
· esposizione fetale in utero ad eccessi di androgeni sierici materni
2. Fattori post natali:
  • Anovulazione: Un ruolo etiologico dell’anovulazione cronica, non PCOS dipendente, discende per causa ratio dalla stessa eziopatogenesi centrale testè descritta.
  • Obesità: l’obesità è un fattore di rischio indipendente per l’anovulazione cronica. La distribuzione del grasso di tipo androginico, “centrale” sembra essere più importante che lo stesso sovrappeso. Nelle donne obese i due principali meccanismi che sostengono l’anovulazione sono gli stessi attivati dalla sindrome dell’ovaio policistico e cioè l’eccessiva secrezione di LH e conseguentemente di androgeni. Nelle pazienti sovrappeso la restrizione calorica riduce i livelli di insulina circolante e aumenta le concentrazioni di SHBG.
  • · insulina resistenza con iperisulinemia compensatoria – è l’ipotesi etiologica mggiormente accreditata allo stato attuale.   L’insulina, normalmente, fa sì che le specifiche proteine di trasporto del glucosio (GLUT) aumentino la loro attività, consentendo così al glucosio circolante di entrare nelle cellule. L’insulina permette cioè alle cellule di diventare permeabili al glucosio, di poterlo utilizzare. Sia l’insulina che l’esercizio fisico stimolano l’ingresso del glucosio nei muscoli. Questo avviene purché l’esercizio fisico non sia protratto troppo a lungo e si assicurino al corpo le normali fasi di recupero (ginnastica aerobica).  Attualmente l’instaurarsi dell’insulino-resistenza viene posta in relazione con carenze di elementi essenziali tra cui il rame, il magnesio, lo zinco, il manganese, il cromo e calcio. Ma anche con carenze di vitamina D oppure con l’infiammazione. La resistenza all’insulina può anche essere una reazione adulta alla malnutrizione in epoca fetale o anche neonatale per un eccesso di Superossido Dismutasi nei mitocondri delle cellule, che agisce come meccanismo di difesa antiossidante. Anche lo stress ha un effetto iperglicemizzante; l’adrenalina infatti provoca neo-glucogenesi, glicogenolisi e lipolisi. In ogni caso l’insulino-resistenza e la conseguente iperinsulinemia sono fondamentali fattori di sviluppo ed aggravamento della PCOS e soprattutto del fattore iperandrogenico. Ciò vale per le donne PCOS sia obese che magre  (1). Infatti l’iperinsulinemia incrementa la sintesi ovarica degli AA  (2)  e deprime la sintesi epatica della SHBG (sex hormone–binding globulin) per cui aumenta il livello sierico degli androgeni free prontamente disponibili e quindi dotati di maggiore attività biologica rispetto agli androgeni legati alle globuline plasmatiche (3). L’insulino-resistenza è un fenomeno extraplancnico per cui la glicemia può risultare nei limiti della norma. Il meccanismo più probabile sarebbe una alterata fosforilazione del recettore insulinico, con conseguente difetto nella trasduzione del segnale (2,3). Inoltre la I.R. induce iperattività funzionale dei recettori  per i µ-oppioidi nel sistema limbico ed in particolare nell’ippocampo che è anche  il settore cerebrale più ricco di recettori glicocorticoidi nel cui metabolismo è direttamente interessato. la iperattività dei recettori per i µ-oppioidi del sistema limbico è direttamente correlata con la gravità della I.R. e si normalizza durante la terapia con farmaci insulino-sensibilizzanti come la metformina (16).  La resistenza all’insulina nelle pazienti PCOS è stata associata all’adiponectina, un ormone secreto dagli adipociti che regola il metabolismo lipidico e i livelli di glucosio. Le donne magre o obese con PCOS hanno livelli di adiponectina inferiori rispetto alle donne senza PCOS (54-61).
 
  • · Distiroidismo: l’ipotiroidismo e meno frequentemente ipertiroidismo sono associate nel 35% dei casi  a PCOS. Anche se cause e sviluppo di ipotiroidismo e PCOS sono del tutto differenti, i due disturbi presentano in realtà delle caratteristiche in comune, tra cui alcune e specifiche anomalie fisiopatologiche. La tiroide è un organo bersaglio di estradiolo e progesterone, il cui aumento induce maggiore produzione di tireoglobulina – che lega le forme attive degli ormoni tiroidei (FT3 e FT4) – e conseguente attivazione del rilascio di TSH, l’ormone tiroide-stimolante. Dal lato opposto, una patologia tiroidea (specialmente l’ipotiroidismo) può di per sé alterare la funzionalità ovarica e innescare un’alterazione endocrino-riproduttiva con caratteristiche simili alla PCOS, in grado di inibire l’ovulazione. Dati comparativi hanno mostrato infatti come l’ipotiroidismo sia associato a una morfologia dell’ovaio solitamente tipica della PCOS, e come tale quadro migliori con la somministrazione di levotiroxina. L’ipotiroidismo, inoltre, può associarsi a insulino-resistenza, elevato body mass index (BMI), adiposità viscerale, alterazioni surrenaliche e diminuita produzione di SHBG. Tutti segni tipici della PCOS.  Nonostante i numerosi studi presenti in letteratura, non esistono al momento dati conclusivi riguardo al legame tra PCOS e alterazioni tiroidee. E’ bene, tuttavia, ricordare che per una corretta e certa diagnosi di PCOS, è sempre necessario escludere prima eventuali patologie tiroidee (26-53).
  • Iperprolattinemia: la PCOS, dopo le patologie neoplastiche ipofisarie, è la principale causa dell’aumentata secrezione della prolattina in circolo e ciò si osserva nel 15% circa della pazienti PCOS (22-25). D’altra parte la iperprolattinemia causata da etiologia diverse come lesioni ipofisarie, stress, assunzione di farmaci, tireopatie, alterato turnover della dopamina può scatenare l’iter policistosico (25). La prolattina è l’unico ormone ipofisario che è sotto continua soppressione. Una mancata soppressione da parte della dopamina, che è secreta dall’ipotalamo e raggiunge l’adenoipofisi attraverso il circolo portale, genera immediatamente iperprolattinemia. La HPRL  sopprime l’azione del GN-RH con alterazioni della secrezione delle gonadotropine e conseguenti disturbi dell’ovulazione e del ciclo (oligo-amenorrea). In conclusione si deve ipotizzare che la iperprolattinemia, pur essendo spesso presente nelle donne PCOS, si deve considerare come una patologia causata dalla PCOS e non una patologia scatenante la PCOS (22-25).
Prognosi: il 10-20% delle pazienti PCOS svilupperanno nell’età media un diabete mellito di tipo II.
CONCLUSIONI: L’ipotesi prevalente è che questa complessa sindrome possa essere causata da alterazioni dell’asse ipotalamo-ipofisario con iperproduzione di LH. Determinanti risultano sia i fattori ambientali che i fattori genetici con trasmissione sia di tipo autosomico dominante che legata al cromosoma X femminile.
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