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Menopausa, Sessualità

Menopausa e sessualità

Menopausa e sessualità: La menopausa insorge fra i 45 e 55 anni e comporta diminuzione della secrezione estrogenica e spesso anche della secrezione degli androgeni. Il calo estrogenico influisce negativamente sulla secrezione vaginale e sul trofismo dei genitali esterni mentre l’ipoandrogenemia provoca un calo del desiderio sessuale (HSDD). Su quest’ultimo però intervengono in maniera determinante numerosi altri fattori psico-socio-culturali  (1-5). 

Fisiopatologia del calo del desiderio sessuale (HSDD): nelle donne affette da HSDD risultano alterati la secrezione di estradiolo e androgeni. la stimolazione corticale, la vasocongestione pelvica, il turgore clitorideo e  la  lubrificazione vaginale (15-25).

Estrogeni e androgenimodulano la neurobiologia dell’invecchiamento cerebrale rivestendo un ruolo importante nel mantenimento del trofismo neuronale. Essi inoltre modulano positivamente l’umore, il desiderio sessuale e la cascata di eventi neurovascolari che sovrintendono all’eccitazione genitale, lubrificazione e orgasmo. Gli estrogeni sono modulatori della risposta sessuale come favorenti favorenti l’azione del Polipeptide Intestinale Vasoattivo (VIP), che permette il wetness vaginale. Il testosterone ha un ruolo di innescamento sul desiderio sessuale e l’eccitazione corticale e un ruolo di modulazione positiva sulla risposta periferica favorendo l’azione dell’ossido nitrico (NO), il mediatore principale del turgore e congestione dei corpi cavernosi clitoridei e vaginali.

La perdita di estrogeni e androgeni contribuisce all’invecchiamento cerebrale ai disturbi cognitivi, alla riduzione del desiderio sessuale (HSDD), secchezza vaginale, dispareunia. Tutte queste alterazioni causano la perdita di fiducia in se stessi, diminuzione dell’autostima e aumentano le sensazioni di ansia e depressione. 

Stimolazione corticale: le sensazioni erotiche sono trasmesse, attraverso la via lemniscale,  dalla periferia (corpuscoli di Krause) al midollo allungato, quindi al talamo ed  infine alla corteccia cerebrale post-rolandica dove vi è una rappresentazione sensitiva somatotopica dei vari territori della metà eterolaterale del corpo, chiamata omuncolo sensitivo o somato-sensoriale.  Qui gli stimoli ricevuti vengono elaborati  e reinviati ai nn. ipotalamici, area tegmentale ventrale (VTA) e n. accumbens che secernono la dopamina responsabile dell’attivazione del parasimpatico sacrale che induce  miorilassamento, vasodilatazione e turgore delle strutture cavernose clitoridee e labiali. 

Le fibre nervose che si dipartono dai corpuscoli di Krause mammari, clitoridei, vaginali e delle altre zone erogene, raggiungono il  ganglio spinale  dove inizia la via ganglio-bulbo-talamo-corticale (o via lemniscale).  Dal ganglio spinale si dipartono 

Via lemniscale

le fibre che entrano nel midollo spinale come fibre radicolari posteriori formando il fascicolo gracile (del Goll) per la sensibilità degli arti e tronco inferiori e il fascicolo cuneato (del Burdach) per la sensibilità degli arti e tronco superiori. Questi due fascicoli terminano nella parte inferiore del midollo allungato (bulbo) dove si trovano i rispettivi nuclei di Goll e Burdach. Da qui la via prosegue con un unico fascio detto lemnisco mediale che si incrocia con quello controlaterale subito dopo la sua origine ed attraversa il rafe del midollo allungato, la calotta del ponte, il mesencefalo e termina nel nucleo ventrale posteriore del talamo che è il recettore finali di tali stimoli. Il talamo è un centro di smistamento fondamentale per cui i nuclei che lo compongono sono dotati di una quantità enorme di prolungamenti. Dal talamo si dipartono le fibre talamo-corticali, che entrano a far parte della radiazione sensitiva e convogliano l’impulso principalmente alla corteccia sensitiva primaria situata nella zona parietale post-rolandica, ma anche agli altri organi del sistema limbico, al cervelletto e alla corteccia frontale. L’area della sensibilità epicritica è situata precisamente nel 4° strato della corteccia parietale posteriormente alla scissura rolandica ed è costituita, in senso antero-posteriore dalle aree 3b principalmente impegnate nella ricezione degli stimoli sensoriali epicritici e dalle aree 1 e 2 addette alla elaborazione di tali stimoli.  Il sistema lemniscale (o via ganglio-bulbo-talamo-corticale)  è un sistema formato fondamentalmente da tre neuroni:
1. il neurone del ganglio spinale
2. Il neurone posto nel nucleo di Goll e e nel nucleo di Burdach (nuclei gracile e cuneato) dello stesso lato.
3. Il neurone talamico che si proietta nella corteccia.

La dopamina (DA) è secreta dai neuroni dopaminergici che originano nell’area tegmentale ventrale VTAdel mesencefalo, n. accumbens e nucleo arcuato dell’ipotalamo. 

Da queste zone la DA è trasmessa tramite assoni alla corteccia pre-frontale, al nucleo accumbens e al tubercolo olfattorio interessati nella mediazione delle sensazioni di piacere e ricompensa, ippocampo, amigdala, eminenza mediana, locus coeruleus e ai gangli della base nel telencefalo interessati al coordinamento dei movimenti e alla stimolazione di vomito e nausea. In queste aree mancano gli enzimi che trasformano la DA in nor-adrenalina e perciò è resa possibile l’azione dopaminergica.

La vasocongestione pelvica, .circoscritta e contenuta nelle guaine fibroelastiche dei corpi cavernosi e del corpo spongioso, nella donna provoca:

  1. lubrificazione vaginale: è il primo sintomo dell’eccitazione sessuale femminile. Avviene per trasudazione (wetness) dai vasi sottomucosi vaginali congesti sotto lo stimolo diretto del Peptide Vasoattivo Intestinale (VIP).  La secrezione delle ghiandole del Bartolino e delle ghiandole di Skene completa la lubrificazione vulvo-vaginale. Il calo degli estrogeni in menopausa è causa diretta della secchezza e atrofia dei genitali esterni.  La vascolarizzazione dei genitali  e la lubrificazione vaginale dipendono dagli estrogeni, come ampiamente dimostrato nei cicli spontanei della donna fertile, mentre l’ingrossamento clitorideo dipende dagli androgeni. Fra le cause della mancata lubrificazione vaginale sono da annoverare la sindrome di Sjogren, preliminari insufficienti, il clima di ostilità con il partner e la presenza di episodi di violenza e stupro nell’anmnesi della paziente.
  2. allungamento del clitoride e l’ingrossamento dei corpi cavernosi e del corpo spongioso clitorideo.

    vulva normale         vulva  congesta

  3. ingrossamento e distensione delle grandi labbra contro il perineo fino a scoprire parzialmente l’ostio vaginale
  4. aumento del diametro delle piccole labbra fino a sporgere dalle grandi labbra.

La vasocongestione genitale può essere psicogena o riflessa. La prima è attivabile mediante fantasie o stimoli tattili, uditivi, olfattivi, visivi; la vasocongestione riflessa invece è attivabile mediante stimolazione tattile genitale (o da stimoli provenienti dal retto e dalla vescica). La stimolazione tattile del piacere è raccolta essenzialmente dai corpuscoli di Krause, detti anche corpuscoli “a clava”. Questi sono corpuscoli capsulati del diametro di 20-100 µ, situati nella lamina basale sottomucosa e  formati dallo sfioccamento delle fibre nervose che penetrando nel corpuscolo perdono la guaina mielinica e si suddividono in numerosi filamenti che si avvolgono ad ansa e si intrecciano per costituire un gomitolo di fibre immerso in una sostanza reticolare ricca di nuclei. Dal corpuscolo possono fuoriuscire filamenti nervosi che terminano in un corpuscolo di Krause vicino o come terminazioni libere nella lamina sottomucosa. Altre terminazioni libere possono derivare dalla suddivisione delle fibre mieliniche prima di penetrare nel corpuscolo.Le clave di Krause sono presenti in gran numero sui genitali esterni, sui capezzoli e sulla lingua.

Non tutte le donne e tutte le coppie vivono la menopausa in modo negativo per la loro sessualità. Il concetto che  la menopausa coincida con lo spegnersi della sessualità femminile è superato da tempo ed ogni donna ed ogni coppia può, con il giusto supporto, trovare un nuovo equilibrio soddisfacente. Anzi in molte donne di età compresa fra i 40 e 60 anni il desiderio sessuale aumenta  perché viene meno l’azione antagonista esercitata dagli estrogeni nei confronti degli androgeni e la mancata preoccupazione contraccettiva rende possibile una sessualità più libera. Queste donne considerano la menopausa come il “periodo dorato dell’amore” (25-37).  

 La dispareunia  e il vaginismo  sono aggravati dai disturbi trofici  mentre il disturbo del desiderio sessuale ipoattivo (HSDD) spesso già presente prima della menopausa stessa, insorge e/o si aggrava per i disturbi trofici dei genitali. Ma oltre al decadimento ormonale, estrogeni ed androgeni,  nella genesi dell’HSDD intervengono con forza fattori sociali, etici e culturali oltre che i fattori psicologici  come la depressione e le sindromi ansiose, l’instabilità economica, la condizione lavorativa, malattie croniche come il diabete e l’ipertensione arteriosa, malattie endocrine ipofisarie e tiroidee, iperprolattinemia, il cancro, gravi malattie epatiche e degenerative, l’alcoolismo e l’uso di droghe.    Infine, meno pubblicizzati  ma non meno importanti, i problemi di impotenza relativa del coniuge.

In menopausa solo il 20% delle donne  soffre disturbi del desiderio mentre oltre il 40% di esse soffre di dispareunia a conferma che la distrofia delle mucose genitali da sola non è sempre sufficiente causa di HSDD (5-10).

Con la menopausa decade bruscamente la secrezione di estradiolo, il più potente dei tre tipi di estrogeni.

Gli androgeni avrebbero un effetto positivo diretto sulla libido; sarebbero proprio loro a determinare ad esempio l’incremento dell’attività sessuale e delle fantasie erotiche nel periodo ovulatorio. Tra i 20 ed i 50 anni la donna va incontro ad una lenta e progressiva riduzione dei livelli androgenici (pari al 50%) che in assenza comunque di altri fattori interferenti non determina da sola significative variazioni dell’appetito sessuale; dopo la menopausa i livelli androgenici rimangono stabili o subiscono un lieve incremento. E’ principalmente nelle donne che subiscono una castrazione chirurgica, medica (chemioterapia) o radioterapica che il calo di queste sostanze è drammaticamente rapido e può quindi determinare un significativo calo del desiderio; proprio in queste pazienti si è dimostrata utile la somministrazione di piccole dosi di androgeni, ovviamente quando e condizioni cliniche ne consentono la somministrazione. Bassi livelli di androgeni quindi sono conseguenti ovariectomia e ipotiroidismo, all’uso di alcuni farmaci quali gli antidepressivi SSRIs, gli antiipertensivi, i chemioterapici e gli antiormoni, dall’uso di alcool e droghe ricreative, dalle malattie croniche e dai relativi trattamenti  (11-14).

Diagnosi di HSDD:

  • valutazione del pH vaginale
  • Dosaggio sierico per androgeni, estrogeni, dopamina, prolattina
  • valutazione del trofismo vaginale
  • valutazione del pavimento pelvico
  • mappatura del dolore

Management HSDD: occorre intervenire sulle cause fisiologiche e psico-culturali:

  • La somministrazione di estrogeni e/o di androgeni sotto diretto controllo ed indicazione medico-specialistica può avere importanti effetti sulla libido, frequenza dei rapporti sessuali, compliance delle pazienti  e può quindi essere considerata nell’ambito di strategie volte a risolvere questo problema in donne con carenza di estrogeni.  Il trattamento di patch di testosterone è stato approvato dalla Commissione europea dell’Agenzia per la valutazione dei medicinali (EMEA) nel luglio 2006. Tuttavia, esistono ancora polemiche sull’indicazione della terapia testosteronica nelle donne. 
  • Utilizzare lubrificanti vaginali durante i rapporti sessuali
  • Continuare a mantenere un ritmo costante dei rapporti sessuali (almeno 2 volte a settimana). La sessualità oltre che relazionale ed emotiva, è anche un esercizio fisico.
  • Nutrire l’immaginario erotico con video e musica erotica  per potenziare la vasocongestione riflessa e soprattutto quella psicogena
  • Continuare ad utilizzare protezione meccanica (condom) per i rapporti con partner occasionali
  • Preliminari reciproci, più dolci, prolungati e senza ansia di prestazione sono consigliati.  Per una donna giovane sono necessari circa quindici secondi per ottenere una buona lubrificazione vaginale e clitoridea  mentre  per le donne in menopausa il periodo refrattario può durare  molti minuti.
  • Stile di vita salutare, dieta ipo-normocalorica, ricca di verdure crude; anguria 
  • Jogging o ginnastica aerobica per 30 minuti al dì
  • Ginnastica perineale
  • evitare fumo e droghe
  • alcool: a basse dosi ha un effetto disinibente e quindi favorente la libido specialmente nelle persone inibite. Ad alte dosi e soprattutto prolungate nel tempo, ha un effetto deprimente sul desiderio sessuale e, nell’uomo accentua i problemi di erezione
  • Crearsi nuovi interessi gratificanti o sviluppare quelli precedenti

presidi terapeutici:

  • Ospemifene (Senshio cpr 60 mg): modulatore selettivo recettoriale per gli estrogeni (favorente a livello vaginale e inibente a livello mammario)
  • Creme vaginali lubrificanti: utili ma fastidiose perché tolgono spontaneità all’approccio sessuale. Prodotti commerciali: Hyalogyn gel vaginale con applicatori (ac. ialuronico); Saugella idrocrema 30 ml (Calendula); Lubrigyn crema vaginale bustine; Vidermina gel (41-44).
  • Estrogenoterapia sistemica
  • Estrogenoterapia locale: Colpogyn (Estriolo) crema vaginale, ovuli; Colpotrophine crema vaginale; Anello vaginale a base di estrogeni (Estring);  Estradiolo: Vagifem cpr vaginali  (32-35)
  •  Cerotti transdermici bisettimanali  di testosterone (Androderm 2.5 e 5 mg/24 ore, però questi cerotti ad alto dosaggio sono in genere utilizzati per l’ipogonadismo maschile;  per le donne invece sono utilizzati i cerotti bisettimanali Livensa 300 mcg (0.3 mg)/24 ore e  Intrinsa 300 mcg/24 ore) (36-40)
  • crema al testosterone o DHEA (2% in gel di vaselina) applicata localmente in quantità minima giornaliera migliora il trofismo vulvare, la sensibilità del clitoride, l’eccitazione genitale, e la risposta erotica.
  • Minivat Silica cpr (calcio, silicio, zinco e magnesio): protezione del metabolismo osseo e regolazione dell’insulina
  • Mena Gold caps: soia, trifoglio rosso, angelica cinese, luppolo, pepe nero

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Endocrinologia, Ginecologia

Anovulazione nelle adolescenti

ANOVULARIETA’ DELLE ADOLESCENTI

L’anovulazione indica che l’ovaio non è in grado  di garantire l’ovulazione cioè la ciclica liberazione di un ovocita nella cavità peritoneale da parte dell’ovaio coordinata e seguita dal classico pathway ormonale. La presenza di cicli anovulatori è fisiologica nei primi tre anni dopo il menarca. La frequenza ovulatoria  deve registrare un progressivo incremento durante i primi 5 anni dopo il menarca: un basso trend ovulatorio oltre il 3° anno ginecologico é un elemento diagnostico negativo, specialmente se si associa al persistere di irregolarità mestruali (oligomenorrea e polimenorrea) (1-3).

Tab.   0-1 FREQUENZA DEI CICLI OVULATORI NEI PRIMI ANNI GINECOLOGICI

Anni Ginecologici Percentuale %
15%
34%
41%
58%
70%
75%
79%
90%

Fisiologia della maturazione ovulatoria adolescenziale: La maturazione della capacità ovulatoria nell’adolescenza è un processo complesso e vulnerabile, essenzialmente condizionato da 2 momenti funzionali:

 progressivo innalzamento del livello di attività dell’ipotalamo, dell’ipofisi e delle gonadi, con relativo aumento di secrezione ormonale;

2° graduale innalzamento e maturazione dei meccanismi di feed-back positivi, da cui deriva il picco di LH in risposta a stimolazione estrogenica adeguata (4).

Fisiopatologia ed eziologia dell’anovulazione adolescenziale: si identificano alla policistosi ovarica. Sotto l’aspetto funzionale i cicli anovulatori dell’adolescente sono caratterizzati dalla tendenza ad un aumento dei livelli di LH già in fase follicolare nel 20% dei casi, e sino al 35% dei casi in fase premestruale, con aumenti corrispondenti di androgeni di derivazione prevalentemente ovarica come testosterone e androstendioneQueste percentuali raggiungono anche il 70% nei casi con amenorrea, che è comunque tra le manifestazioni meno comuni di irregolarità del ciclo (5).

 

Ma l’aumentata secrezione di LH è primitiva o secondaria all’iperandrogenismo o ad altre patologie metaboliche o dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovarico? Nonostante l’enorme quantità di studi in proposito, non  è stata ancora formulata un’ipotesi univoca. L’unico dato costante resta l’elevata concentrazione di LH in una serie di patologie fra di loro collegate in un cerchio che le racchiude e collega tutte (anello di Yen)  (1-5)

 Le  ipotesi eziologiche maggiormente accreditate sono:

  1. “Top-down school”:  disregolazione ipotalamo-ipofisaria primitiva o secondaria (stress, dieta, eccessivo esercizio fisico, danza, neoplasie) con aumentata secrezione di LH, iperstimolazione teca ovarica, aumentata secrezione di androgeni ovarici (androstenedione) (6-10).

 

2. “Bottom-up school”: a causa dell’obesità, c’è un’aumentata conversione, a livello adiposo, degli androgeni in estrone (E1), estrogeno dotato di scarsa attività estrogenica ma capace di “feed-back”  negativo su ipofisi e ipotalamo capace di far diminuire la secrezione di FSH ma non di LH con alterato rapporto FSH/LH a favore di quest’ultimo (11).

3. “Androgen school”:  secondo gli AA. di questa ipotesi, l’iperandrogenismo ovarico o surrenalico è il primum movens dell’iperproduzione di LH. Gli androgeni vengono metabolizzati a livello adiposo in E1  (12).

A livello ovarico possono essere presenti uno o più dei seguenti fattori distorsivi:

  • deficit di 3-β-HSD (olodeidrogenasi), enzima preposto alla trasformazione del DHEA in Androstenedione (A) nella teca ovarica.
  • deficit di 17-α-HSD (17-α-idrossi-deidrogenasi) detta anche chetoreduttasi, che converte l’A in T nella teca e  l’E1 in E2 nella granulosa.
  • deficit di aromatasi che converte il T in E2: la drammatica riduzione dell’estradiolo compromette i meccanismi di feed-back; inoltre gli AA antagonizzano l’azione delle gonadotropine sulla maturazione follicolare; i follicoli vanno in atresia e i follicoli atresici producono ancora maggiori quantità di AA. (4).
  • amplificazione della 5-α-reduttasi nella granulosa che converte l’Androstenedione (A) in 5-α-Androstenedione. Il 5-α-A inibisce a livello recettoriale l’azione dell’aromatasi per cui viene inibita la conversione del testosterone in E2 nelle cellule della granulosa.
  • Aumento dell’attività enzimatica del citocromo P450c17α: L’iperfosforilazione della serina nella molecola dell’enzima stimola significativamente l’attività steroidogenetica sia a livello ovarico sia a livello surrenalico causando un aumento della produzione di androgeni (ed in particolare del 17-OH-P), senza peraltro modificare le quote di ACTH. L’iperattività del citocromo P450c17α sembra essere correlato con l’aumentato numero di follicoli antrali.  Infatti nei follicoli antrali il rapporto teca/granulosa è a favore della prima.
  • deficit di inibina a cui segue iperproduzione gonadotropinica ed in particolare dei picchi di secrezione dell’LH con alterato rapporto LH/FSH.
  • alterazione del fattore EGF (Epidermal Growth Factor) presente nelle cellule della teca ovarica. L’EGF avrebbe un’azione regolatrice in senso prevalentemente inibitorio sull’azione dell’FSH a livello ovarico di sintesi dell’aromatasi.
  • Alterazioni IGF I-II e IGF-BP: l’IGF I e II hanno una struttura molecolare molto simile all’insulina, la sua produzione è ubiquitaria ma in modo preponderante dal fegato. Hanno un’emivita do 8-10 ore  e non sono  soggetti a variazioni circadiane né all’effetto di stress di qualsiasi tipo ma risentono molto dello stato nutrizionale. L’IGF I ha una molteplicità di azioni legata alla crescita e sviluppo di vari organi specialmente cerebrali e nervosi. Nel sangue le IGF sono legate alle globuline spcifiche (IGF-BP, IGF Binding Protein), che ne limitano l’azione ma ne prolungano l’emivita. La IGF-BP 3 lega più del 95% delle IGF circolanti. Un alto dosaggio di IGF-I nel sangue di un bambino è sinonimo di elevato QI, Quoziente Intellettivo (18).  Anche le cellule della granulosa ovarica presiedono alla sintesi del IGF I. Le cellule tecali invece condividono con quelle della granulosa la presenza di recettori specifici. L’IGF I promuove la replicazione delle stesse cellule della granulosa ed anche la trasformazione di esse in altri tipi di cellule ovariche. L’IGF-I e II ha un’azione FSH-sinergica. (19). Un’alta concentrazione di IGF-BP3 può inibire il normale meccanismo steroidogenetico per blocco delle IGF (13-15).
  • Idrossilasi e liasi iperattivi con conseguente iperproduzione di androstendione e Testosterone. Questa iperattività enzimatica è stimolata da LH e Insulina.
  • Aumentata sintesi della MIS (Müllerian-inhibiting substance)  e della β-inibina Entrambe queste citochine inibiscono l’aromatasi nelle cellule della granulosa dove la MIS è prodotta.
 ETIOLOGIA SURRENALICA: Questa ipotesi, oggi poco accreditata come primum movens della anovularietà, si basa sul fatto che la produzione surrenalica di androgeni è precedente all’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovarico. Una iperproduzione androgenica surrenalica produce androgeni (DHEA-s, 11-α-androstenedione e 17-OH-P). che in periferia vengono convertiti in estrone.
  • Iperattività P450c17: alla iperattività del citocromo P450c17 della zona reticolare consegue una iperproduzione di androgeni surrenalici.
  • CAH e NCAH (LOCAH): l’iperplasia surrenalica congenita (Congenital Adrenal  Hyperplasia) classica e quella  non classica (NCAH) o tardiva Late-Onset Adrenal Hyperplasia (LOCAH) sono caratterizzate da deficit di 11- e 21-idrossilasi e conseguente diminuita o assente produzione di aldosterone e cortisolo e iperproduzione di androgeni.

4. “Insulin school”: insulino-resistenza, iperinsulinemia, obesità, aumentata conversione degli androgeni in E1 a livello adiposo. Inoltre l’insulina sembra avere un ruolo cofattoriale nella etiopatogenesi surrenalica dell’iperandrogenismo per la sua sinergia  con l’ACTH. L’insulina agisce direttamente sulle cellule della teca ovarica attivando il citocromo P450c17α e deprimendo la sintesi epatica di SHBG (sex hormone–binding globulin) per cui aumenta il livello sierico degli androgeni free prontamente disponibili e quindi dotati di maggiore attività biologica rispetto agli androgeni legati alle globuline plasmatiche (23). L’insulina sembrebbe agire anche a livello ipotalamico modificando la secrezione pulsatile di LH e favorendo così l’ipersecrezione ovarica di androgeni (16-20).

E’ possibile una predisposizione genetica all’iperinsulinismo: dovuta probabilmente ad una variazione della regione VNTR5’’ del  gene responsabile della secrezione dell’insulina sul cromosoma 19 (Waterworth e coll., 1997) (21,22).

5. “Iperpubertà”: esagerata risposta ipofisaria a normale stimolo di Gn-RH ipotalamico con ipersecrezione di LH per predisposizione genetica ereditaria (“phenotype to genotype”) da madri affette dalla stessa patologia (21).

6. Anomalie del meccanismo di feed-back (ANFB) degli estrogeni

7. Fattori prenatali:

  • · Madri obese (23-26)
  • · gravidanza protratta (Cresswell e Coll. 1997)
  • · macrosomia fetale
  • Neonato SGA: i neonati con basso peso alla nascita (Small for Gestazional Age) cui segue un rapido aumento di peso durante l’infanzia [LBW (Low Birth Weight)-early-life sequence] possono facilmente sviluppare FSH resistenza, ipersecrezione di FSH (7.9 mUI/ml delle SGA vs. 3.5 delle AGA),   anovularietà nel 40% delle adolescenti nate SGA vs. 4% delle adolescenti nate AGA (22,23), insulino-resistenza, diabete di tipo 2, PCOS  (23-32), FSH resistenza (46), elevati valori di FSH  (47) e diminuita secrezione di beta-inibina (48)
  • Leptina: nei bambini LBW (Low Birth Weight) con accelerata crescita (catch-up growth) post-natale  si evidenziano alterazioni della secrezione della leptina che normalmente dovrebbe  essere positivamente correlata con il BMI e le concentrazioni sieriche di LH ed estrogeni. La sua diminuita secrezione permette un eccesso di accumulo di percentuale grassa nell’organismo del bambino e dell’adolescente (33-34,38),   Infatti  la funzione della leptina è quella di  contenere il BMI e la percentuale di massa grassa stimolando la termogenesi adattativa e deprimendo il neuropetide Y (PY) che è il più potente stimolatore della sensazione della fame.  Ma in questi soggetti capita di osservare obesità pur in presenza di elevatissimi livelli sierici di leptina, e si deduce che in questi soggetti il deficit sia rappresentato da una leptino-resistenza.   Esistono forti evidenze che associano l’obesità alla  leptino-resistenza, sia a livello del SNC  che periferico (muscolare), e che la leptino-resistenza possa determinare l’insorgenza della insulino-resistenza e di conseguenza al diabete tipo 2    Inoltre non è da escludere l’esistenza di differenze interindividuali nella risposta della leptina all’introito calorico.

L’eccesso di tessuto adiposo comporta anovulazione secondo i meccanismi descritti precedentemente. Ma in queste ragazze può verificarsi anovulazione anche per la situazione opposta con aumentati livelli di leptina e brusca diminuzione del peso corporeo. Anche quest’ultima situazione comporta gravi disturbi ormonali con mancata insorgenza della pubertà per un peso <48 Kg ed anovulazione cronica  con una percentuale di massa grassa <22% (34). La leptina inoltre   partecipa all’attivazione puberale dell’asse ipotalamico-ovarico e conseguentemente all’insorgenza della pubertà (34-37). La leptina, ancora, stimola la pulsatilità della secrezione di LH ed un eccesso di leptina comporta un ipersecrezione di LH e conseguente anovulazione (38).
  • esposizione fetale in utero ad eccessi di androgeni sierici materni

Diagnostica: Sono molti i rilievi clinici che debbono essere tenuti presenti quali segnali di un incompleto processo di maturazione o di una iniziale anomalia (tab. 2).

Tab. 0-2  SEGNALI DI EVOLUZIONE PATOLOGICA DELL’ANOVULARIETA’
Tappe puberali anomali
Ipertricosi
Acne
Seborrea
Alopecia
Obesità
Iperinsulinemia
Iperglicemia
Basso trend ovulatorio oltre il 3° anno ginecologico
Ovaie ingrandite           oltre il 3° anno ginecologico
Ovaie policistiche       oltre il 3° anno ginecologico
LH elevato
LH/FSH elevato
DHEA elevato
DHEA-S elevato

Sintomatologia: Il significato patologico di ciascun rilievo si modifica in relazione all’età in cui compare o è presente:  ipertricosiacne, seborrea ed alopecia sono sempre elementi clinici che debbono suggerire attenzione. La presenza di sovrappeso o di obesità devono indurre alla ricerca di eventuali insulino-resistenza, iperinsulinemia e iperglicemia, condizioni funzionali profondamente radicate nel pathway della PCOS (7).

Tappe puberali anomali, dopo il 3° anno ginecologico richiedono un’approfondita indagine genetica, dosaggi ormonali di base e sotto stimolo, USG dell’apparato genitale e valutazione dei genitali esterni.

Dosaggi ormonali:  bassi livelli di FSH  (rilevati nella fase follicolare precoce del ciclo) non sono anormali durante i primi anni ginecologici e non sono infrequenti livelli elevati di LH, testosterone e androstendione. Il periodico rilievo di questi parametri clinici permette la constatazione della loro frequente reversibilità o del loro persistere, che può divenire francamente patologico dopo il 3°-4° anno ginecologico, specie in presenza di una condizione di persistente anovulatorietà e di aumento delle ovaie (11). Anche se livelli elevati di DHEA e DHEAS non hanno un preciso significato nell’adolescenza e le relazioni fra le ghiandole surrenali ed il sistema riproduttivo sono poco conosciute, elevati livelli di questi androgeni deboli possono rappresentare un rischio per l’integrità del sistema riproduttivo.

 USG: La struttura multifollicolare é un elemento ecografico di per sé privo di implicazioni patologiche avanzate, ma la contemporanea osservazione di iperecogenicità stromale e  di un volume ovarico >3 cmdopo il 3° anno ginecologico suggerisce la possibilità di una patologia incipiente (39). La struttura multifollicolare è rilevabile ecograficamente  nel 35,7% delle adolescenti  con cicli regolari, interessa sino al 57,9% di quelle con episodi anovulatori e l’84,6% in caso di amenorrea.  Classicamente tali caratteristiche ecografiche e funzionali si riscontrano nella PCOS in cui l’anovulatorietà si presenta nell’80% dei casi ed è quasi sempre associata con LH elevato, iperandrogenismo, alterazioni del ciclo (80%)  (40-43). Il parametro ecografico utilizzato come marker della PCOS è l’area stromale in rapporto all’area totale (S/A) dell’ovaio (44). Il volume dell’utero e delle ovaie presentano  nelle adolescenti nate SGA una riduzione del 20% rispetto alle adolescenti nate AGA (45,48). 

 TERAPIA: 

Fondamentalmente si possono adottare tre strategie per il trattamento dell’anovulatorietà adolescenziale:

  1. la modulazione della secrezione pulsatile di gonadotropine;
  2. la guida diretta della maturazione follicolare;
  3. la soppressione temporanea delle connessioni endocrine riproduttive.

Per questi obiettivi vengono utilizzati quattro tipi di farmaci con differenti meccanismi d’azione: progesterone o progestinici. farmaci dopaminomimetici, ormone follicolostimolante (FSH), associazioni di estrogeni e progestinici.

  1. Progesterone e progestinici. Il razionale dell’uso del progesterone nell’anovulatorietà adolescenziale deriva dagli studi di fisiologia della pubertà. Nei primi anni successivi al menarca, quantità anche minime di progesterone prodotto dai follicoli luteinizzati sono in grado di mettere in azione lo sviluppo della funzione ciclica. Ciò causa i primi cambiamenti di frequenza delle pulsazioni gonadotropiniche nell’ambito del ciclo mestruale, portando progressivamente alla sincronizzazione riproduttiva tipica dell’adulto. La somministrazione di progesterone in adolescenti anovulatorie riproduce questi stessi cambiamenti: essa modifica la pulsatilità delle gonadotropine, rallentando la frequenza del rilascio di LH, e riduce i livelli di androgeni circolanti che sono caratteristicamente aumentati nei cicli anovulatori. A causa di un assorbimento incompleto del progesterone per via orale, é più conveniente una terapia con progestinici, quali il medrossiprogesterone acetato o il diidrogesterone, somministrati in dosi da 5 a 10 mg per 10 giorni al mese per almeno 6 cicli.  Con questo dosaggio e questa durata, il trattamento non presenta effetti collaterali o rischi significativi. E’una terapia flessibile, particolarmente adatta all’anovulatorietà adolescenziale anche nei primi anni ginecologici (1).
  2. Farmaci dopaminomimetici. Sia l’anovulatorietà adolescenziale con alti livelli di LH, sia la sindrome dell’ovaio policistico potrebbero dipendere da una riduzione del tasso dopaminergico centrale. Questo postulato é confermato dall’osservazione che la somministrazione di dopamina in entrambi i casi riduce i livelli medi di LH e la frequenza e l’ampiezza delle pulsazioni. La somministrazione di bromocriptina, alla dose di 2,5 mg al giorno per 4-6 mesi, sembra in grado di ridurre i livelli di LH e permette che l’ovulazione abbia luogo in una certa percentuale di casi. Mancano però, a proposito dell’efficacia di questa terapia, dati conclusivi e probanti.
  3. Ormone follicolostimolante. La somministrazione di FSH puro può promuovere la maturazione follicolare in vari tipi di ragazze con cicli anovulatori con diversi background endocrini e differenti rapporti FSH/LH. Ciò conferma il ruolo preminente dell’FSH nello sviluppo del ciclo riproduttivo normale. Nell’anovularietà delle adolescenti, l’FSH é generalmente più basso del normale e manca del fisiologico aumento premestruale.  Perciò il razionale di una terapia con FSH puro nell’anovulatorietà adolescenziale consiste nella riproduzione artificale di questo aumento e nella normalizzazione dei rapporti FSH/LH e androgeni/estrogeni, mediante la promozione dell’attività aromatasica correlata all’FSH. A tale scopo, l’FSH viene somministrato in dosi di 75 UI al giorno per via intramuscolare per 3 giorni al mese (primi 3 giorni del ciclo) per 6 mesi. Secondo la nostra esperienza, questo farmaco non ha effetti collaaterali ed é, a questo dosaggio, privo di qualsivoglia rischio (2).
  4. Estroprogestinici. Sopprimere la secrezione gonadotropinica delle adolescenti con combinazione di estrogeni e progestinici potrebbe sembrare paradossale se lo scopo della somministrazione é diverso da quello anticoncezionale. D’altronde le adolescenti con cicli anovulatori, con alti livelli di LH, ovaie di volume notevolmente aumentato e segni clinici di iperandrogenismo possono trarre vantaggio dalla soppressione della funzione riproduttiva che interrompe un circolo vizioso che può condurre alla sindrome dell’ovaio policistico. Le preparazione estroprogestiniche più adatte sono quelle con una spiccata azione antiandrogenica:
  • la combinazione etinilestradiolo (20 µg) + desogestrel (150 µg)  esplica la sua azione antiandrogenica aumentando la concentrazione plasmatica della sex hormone-binding globulin (SHBG);
  • la combinazione etinilestradiolo (35 µg) + ciproterone acetato (2 mg) ha un’azione antiandrogenica più forte e più specifica, esplicata attraverso la

                                                                                   - riduzione della secrezione dell’FSH,
                                                                                   - blocco dei recettori per gli androgeni
                                                                                   - inibizione dell’attività 5 alfa-reduttasica.

La terapia con questi dosaggi per 12-18 mesi è generalmente sicura, con effetti collaterali minori quali nausea, una modesta mastodinia e aumento di peso.

Scelta della terapia: Utilizzando gli strumenti terapeutici appena descritti, la strategia di trattamento che mira all’accelerazione o alla correzione della maturazione puberale dipende dai seguenti dati:

                                                                             1-  il pattern endocrino ed ovarico;
2-  l’età ginecologica;
3-  i sintomi clinici, quali ipertricosi, acne e ipermenorrea.

In effetti le adolescenti con irregolarità mestruali e cicli anovulatori possono possono essere divise in due gruppi: il primo è composto da adolescenti con livelli alti di LH e di androgeni e con ovaie di volume aumentato; il secondo raggruppa le adolescenti con livelli normali di LH e di androgeni e con volume ovarico normale.

Adolescenti con cicli anovulatori con livelli alti di LH e androgeni e ovaie di volume aumentato. Queste ragazze hanno una prognosi incerta per quanto riguarda la capacità riproduttiva.  Sebbene sia possibile una maturazione spontanea della ovulatorietà con una normalizzazione  della secrezione episodica e circadiana di LH e del volume ovarico normale con l’avanzare dell’età ginecologica. Tali soggetti costituiscono dunque un gruppo ad alto rischio, poichè percorrono un cammino maturativo pericoloso, ai limiti della patologia. Nei primi anni che fanno seguito al menarca e in soggetti con volume ovarico modicamente aumentato (11-15 cm3) il primo passo terapeutico é la modulazione della secrezione aumentata di LH con progestinici o con dopamino-agonisti.  Il diidrogesterone (5-10 mg/die per 10 giorni) viene somministrato per 6 mesi, seguito da 6 mesi di pausa. Durante la terapia sono presenti normali mestruazioni indotte, che evitano l’iperplasia endometriale. Dopo la sospensione della terapia la frequenza ovulatoria aumenta del 20-30%. Il trattamento con bromocriptina viene effettuato per 6 mesi, seguito da 6 mesi senza terapia. Durante la terapia, i cicli diventano più regolari e risultano ovulatori in circa il 50% delle p/ti: questo risultato persiste nel tempo in percentuali variabili (3).

In caso di anovularietà persistente dopo la terapia suddetta, il successivo passo terapeutico è la guida diretta della maturazione follicolare con dosi basse di FSH puro (r-FSH 75 UI/die nei primi 3 giorni del ciclo). Prima di iniziare la terapia, si dovrebbe praticare un esame ultrasonografico delle ovaie per escludere la presenza di cisti funzionali. Secondo la nostra esperienza, durante 6 mesi di trattamento, il 50% delle p/ti mostra ritmo mestruale ed ovulazione regolari. I risultati persistono in circa il 30% dei casi.  Nell’anovulatorietà persistente, può essere opportuna una combinazione dell’azione di guida follicolare dell’FSH con l’effetto LH-modulante della bromocriptina. I due farmaci vengono somministrati secondo le stesse modalità sopra descritte per almeno 6 mesi. Il tasso di successo di questa associazione farmacologica sembra particolarmente buono (4).

Nei casi di adolescenti con ovaie multifollicolari di volume aumentato (> 15 cm3) e con segni di iperandrogenismo, di p/ti con cisti follicolari occasionali o con spiccata ipermenorrea, la terapia più adatta è la soppressione delle connessioni riproduttive con un composti estroprogestinici, anche nell’età ginecologica più precoce (6).

Per i casi più lievi di iperandrogenismo, l’associazione etinil-estradiolo-desogestrel, con i suoi deboli effetti antiadrogenici, è la più adatta. Questa terapia si dovrebbe protrarre per 12-18 mesi, con monitoraggio semestrale del volume ovarico e dell’evoluzione dell’ipertricosi. Nei soggetti con irsutismo evolutivo, si può prescrivere una preparazione fortemente antiandrogenica con ciproterone acetato.  La terapia sopressiva è efficace nel ridurre il volume ovarico ed il numero di follicoli e nel controllare l’iperandrogenismo clinico. Inoltre, la frequenza dell’ovulazione aumenta fino al 40% dopo la sospensione della terapia (5,12).

Adolescenti con cicli anovulatori e con livelli normali di LH e di androgeni e volume ovarico normale. Questo gruppo di ragazze costituisce la condizione di anovulatorietà adolescenziale più fisiologica e con la prognosi migliore. La maggior parte di queste giovani donne giunge ad ovulare spontaneamente entro il 3° anno dopo il menarca. Fino a questo momento, non sono necessarie terapie di sorta, a parte i casi con ipermenorrea, a causa del rischio potenziale di anemia. Oltre agli agenti fibrinolitici, come l’acido tranexamico e l’acido aminocaproico (0,5-1/die), è consigliabile un trattamento ormonale con basse dosi di medrossiprogesterone (MAP) per almeno 6 mesi. Questo trattamento consente un controllo endometriale soddisfacente nella maggior parte dei casi.  La persistenza dell’anovulatorietà nonostante quadri endocrini e gonadici normali è meno comune dopo il 3° anno ginecologico.  Oltre questa età si deve considerare la necessità di aiutare lo sviluppo del potenziale ovulatorio. Un ciclo iniziale di terapia progestinica, possibilmente seguita da 6 mesi di trattamento con FSH, è di solito efficace nel promuovere il sistema ovulatorio. Si può raggiungere una percentuale di ovulatorietà pari a circa il 40-50% durante il trattamento con FSH, con un 30% di cicli ovulatori anche dopo la sospensione della terapia.

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Eco, Gravidanza

IUGR “Intra Uterine Growth Restriction”: clinica, etiopatogenesi e terapia

La crescita fetale è di tipo esponenziale nel 1° trimestre di gravidanza e di tipo proporzionale per il resto della gravidanza con lieve rallentamento nelle ultime settimane.
Il ritardo di crescita intrauterino (Intra Uterine Growth Restriction” IUGR detto anche “Growth Fetal Restriction”, GFR) è una condizione clinica in cui il feto non riesce a sviluppare in modo soddisfacente le sue personali potenzialità di crescita per cui presenta un peso inferiore alla media in rapporto all’epoca gestazionale (Small for Gestational Age, SGA)(1).  Interessa il 7% delle gravidanze e tale frequenza aumenta in donne con anamnesi positiva per IUGR e nelle gravidanze a rischio. I più importanti parametri di riferimento sono un peso fetale <10° e circonferenza addominale <25%. Interessa in Italia il 5% delle gravidanze e costituisce una delle maggiori preoccupazioni nel management della gravidanza per l’elevata morbilità fetale (distress respiratorio, aspirazione da meconio, crisi ipoglicemiche, emorragia intraventricolare, enterocolite necrotizzante, difficoltà a mantenere la temperatura corporea, scarsa resistenza alle infezioni, policitemia, difficoltà di sviluppo psico-fisico regolare) e mortalità fetale ad essa associate (2,3). I difetti di crescita rappresentano un fattore concomitante nel 26% delle morti intrauterine.  All’IUGR si associa un rischio di mortalità perinatale da 4 a 8 volte superiore a quello della popolazione normale, mentre circa la metà dei neonati che sopravvivono hanno sequele a breve o a lungo termine. Inoltre il 20% circa dei feti affetti da IUGR presentano anche malformazioni congenite o anomalie cromosomiche (4).  Le gravidanze con feti IUGR in media esitano in parti prematuri e presentano tassi più alti di mortalità (8 vs 1%; odds ratio [OR] 8,3) e di complicanze perinatali (24,4 vs 1,0%; OR 31,6); gli esiti a lungo termine inoltre contemplano un aumentato rischio di alterazione dello sviluppo neurologico (24,7 vs 5,6%; OR 5,5) e del ritardo di crescita (21,2 vs 7,4%; OR 3,4). In conclusione, i neonati IUGR presentano un rischio più alto di esiti avversi sia nel breve che nel lungo termine rispetto ai neonati di peso normale per l’epoca gestazionale (Adequate for Gestational Age, AGA) (1-11).
Classificazione IUGR:  vengono identificati due  differenti tipi di ritardo di accrescimento intrauter ino:
  1. IUGR asimmetrico (o sproporzionato o late flattening): il feto è sottopeso e dirige la maggior parte della sua energia a mantenere la crescita di organi vitali, come il cervello e il cuore, a discapito del fegato, del tessuto muscolare e del grasso. Presenta una biometria cranica normale per l’epoca gestazionale ma sproporzionatamente grande (“head sparing”) rispetto ad altri parametri come la circonferenza addominale ridotta  (a causa della ridotta dimensione del fegato), arti sottili (a causa della diminuzione della massa muscolare) e uno scarso pannicolo adiposo con cute sottile. Se l’insulto che causa la restrizione asimmetrica della crescita è sostenuto abbastanza a lungo o è abbastanza grave, il feto può perdere la capacità di compensare e la restrizione di crescita interesserà tutti gli organi, anche il cervello ed il cranio con gravissime conseguenze per il feto.  L’IUGR asimmetrico si manifesta dopo la  26a settimana, è ingravescente con il progredire delle settimane ed è dovuto ad insufficienza placentare  secondaria a patologie materne (ipertensione arteriosa, cardiopatie, diabete, trombofiliatalassemia, etc). In caso di IUGR asimmetrico si osserva un aumento dell’indice di resistenza (IR) e una diminuzione della velocità di flusso nei distretti splancnici e muscolari; il contrario avviene nei distretti encefalici, cardiaci e surrenalici. (12-14)
  2. IUGR simmetrico (o proporzionato o low profile): il feto è proporzionalmente piccolo, risultante da un  ritmo di crescita costantemente al di sotto del range di normalità. E’ associato a patologie congenite (malformazioni o alterazioni genetiche come trisomia 13, 18 e 21), gravidanze gemellari o multiple,  o ad  infezioni contratte in epoca precoce di gravidanza (TORCH), s. antifosfolipidi, fenilchetonuria, abuso di alcool, fumo, droghe, scarsa alimentazione, condizioni economiche disagiate, alterazioni placentari . Le sequele post-natali  possono essere molto serie  specialmente a carico del SNC  (15-17). 
  3. IUGR simmetrico non patologico:    se la causa rientra fra fattori costituzionali ereditari, la prognosi neonatale è buona (18-20).
Lo IUGR è definito “severo” quando la sua determinazione biometrica cade sotto il 3° percentile, “lieve” quando è compreso tra il 3° e il 10° percentile . Il range del feto normale (AGA) si estende dal 10° al 90° percentile (9-15).
ETIOLOGIA IUGR:
Le alterazioni della crescita fetale  possono essere dovute a fattori fetali oppure a fattori materni. Spesso sono presenti entrambe le componenti.
 Fattori materni di rischio: ipertensione arteriosa, trombofilia ereditaria, talassemia, malnutrizione, obesità, diabete,  nefropatie, distiroidismimalattie epatiche, anamnesi positiva per un precedente IUGR, dipendenza da droghe, alcool o fumo (139), malnutrizione, gravidanze multiple. Tutte queste patologie alla fine comportano una insufficienza placentare.  Le patologie vascolari materne  comportano una riduzione della perfusione utero-placentare e sono responsabili del 25-30% di tutti i casi di IUGR.  In condizioni normali la diffusa invasione trofoblastica delle arterie spirali determina la formazione di un ampio letto vascolare a bassa impedenza, capace di garantire il flusso ematico richiesto dagli scambi materno-fetali. La riduzione dell’invasione trofoblastica si traduce in un letto vascolare più ristretto, con minore capacità di perfusione, minore apporto di ossigeno, elementi nutritivi e quindi minore crescita fetale con tendenza ad aggravarsi con il progredire della gravidanza (22-31).

Alterazioni funzionali, morfologiche e di impianto della placenta:  (31-49)
Fumo in gravidanza e IUGR: nonostante la consapevolezza degli effetti nocivi del fumo in gravidanza e non, il 25%  delle gravide non riesce a smettere di fumare in gravidanza. Il fumo di sigaretta (e generalmente di tabacco), è una miscela di gas (87%), vapori (5%) e particelle solide sospese (8%).  La maggior parte delle sostanze potenzialmente cancerogene è contenuta nel “catrame”, ovvero nel residuo del fumo ottenuto per allontanamento dell’acqua e della nicotina. Il fumo derivante dalla combustione di una sigaretta contiene oltre 4.000 composti, alcuni dei quali possono danneggiare direttamente l’apparato respiratorio, ma anche indirettamente gli altri organi interni. Queste sostanze  sono essenzialmente:

  • nicotina, contenuta nelle foglie della pianta del tabacco
  • monossido di carbonio, prodotto dalla combustione, che interferisce con il trasporto di O2 a livello dell’emoglobina e determina, nonostante la sua minima quantità, leggera ipossiemia.
  • idrocarburi policiclici aromatici (IPA), provenienti dalla combustione sia della carta sia del tabacco.
  • sostanze irritanti (acroleina, acetaldeide), che bloccano l’epitelio ciliato a tutti i livelli dell’apparato respiratorio.
  • sostanze ossidanti.
La cancerogenicità del tabacco, più che dai componenti del tabacco stesso, deriva dal processo di combustione: ogni materiale bruciato contiene infatti idrocarburi policiclici aromatici, nello specifico benzopirene. La reazione che li rende cancerogeni deriva dall’ossidazione che produce un eposside che lega col DNA covalentemente e lo distorce permanentemente (137-140). 
La nicotina pura è un liquido incolore, che all’aria imbrunisce, acquisendo l’odore del tabacco.
Conferisce aroma e sapore; viene per la maggior parte eliminata nell’aria, mentre una piccola quantità arriva ai polmoni, dai quali viene parzialmente assorbita, generalmente in una percentuale del 15-20% della quantità di nicotina presente nel fumo inspirato, per un totale di 1-2 mg per ogni sigaretta fumata. È un veleno fra i più potenti esistenti in natura, con particolare tropismo per i tessuti nervosi; iniettando in un uomo per via endovenosa la quantità di nicotina contenuta in 2-3 sigarette, se ne provoca la morte.  L’effetto della nicotina, mediato dalla liberazione di catecolamine, endorfine, cortisolo e acidi grassi non esterificati, consiste in una percezione soggettiva di benessere e vivacità intellettuale.  Aumenta il livello di dopamina nei circuiti cerebrali del piacere m
ediante inibizione della monoammino-ossidasi (MAO), responsabile della degradazione della dopamina. Aumenta inoltre la frequenza cardiaca, la pressione arteriosa e riduce l’appetito. La nicotina induce  un incremento del 15% della secrezione di HCl (acido cloridrico) da parte della mucosa gastrica. Questa potrebbe essere la ragione per cui il desiderio di sigaretta aumenta dopo i pasti, specie se abbondanti.In dosi elevate provoca nausea e vomito. 
I sintomi dell’astinenza comprendono irritabilità, mal di testa e ansia, possono durare mesi o anni, benché il loro picco venga raggiunto in genere tra le 48 e le 72 ore (147).
EFFETTI DELLA NICOTINA SUL FETO - La nicotina ha effetti negativi sulla fisiopatologia cardio-circolatoria e respiratoria materna e fetale che nel feto si traduce soprattutto, ma non solo, in ritardato accrescimento. La nicotina ha una emivita di 1- 2 ore ed è principalmente metabolizzata dal sistema enzimatico epatico ed escreta dai reni; nel feto la nicotina ha un’emivita più lunga a causa dello scarso sviluppo del sistema enzimatico fetale  (139-143). Ciò è confermato dalle concentrazioni più elevate di nicotina nel tessuto fetale rispetto al sangue materno (144-148). La maggior parte della nicotina che entra nel feto ritorna alla circolazione materna per l’eliminazione, anche se alcune tracce entrano nel liquido amniotico tramite l’urina fetale. Di conseguenza, la nicotina e il suo metabolita, la cotinina, si accumulano nel liquido amniotico della fumatrice in gravidanza, poiché la nicotina eliminata dal feto con le urine viene aggiunta alla nicotina proveniente dai vasi sanguigni della membrana amniocoriale (149). È quindi probabile che il feto sia esposto alla nicotina anche dopo che le concentrazioni nel sangue materno sono diminuite. L’eccessivo consumo di sigarette è una delle principali cause di minaccia di aborto,  aborto e improvvisa morte fetale (150,151).
La nicotina è secreta anche dal latte materno, dove può raggiungere concentrazioni che sono circa 2-3 volte superiori a quelle del plasma materno (152).
Studi epidemiologici hanno dimostrato che, nel ratto, l’esposizione alla nicotina da sola, durante la gravidanza e l’allattamento, si traduce, nel bambino, in una tendenza all’aumento della glicemia e un aumento del diabete tipo 2 (154-157), ipertensione arteriosa (158-161) e asma (162-164).
Malformazioni fetali  ed IUGR: scarsa (1:6) è l’associazione fra IUGR e malformazioni fetali eccezion fatta per le cardiopatie congenite (49).
Anomalie genetiche e IUGR – le anomalie geniche più frequentemente associate a IUGR sono: le trisomie 13,18 e 21, s. di Turner (Monosomia X), S. di Prader-Willi, Monosomia parziale 5p (Sindrome del Cri du Chat), Monosomia parziale 4p (Sindrome di Wolf-Hirshhorn), Monosomia parziale 18p, Monosomia parziale 18q, Monosomia parziale 15q terminale, Sindrome di Williams (microdelezione 7q11.2), Microdelezione 22q11.2 (50-53). 
Infezioni e IUGR: Lo stato gravidico è un anello debole nella catena di difesa contro le infezioni a causa dell’ipoproteinemia gravidica, carenza di ferro e  ridotta capacità espansiva dei polmoni conseguente al sollevamento del diaframma.  La placenta, ricca di anticorpi e leucociti, è  una buona barriera contro le infezioni ma non è una cerniera a chiusura ermetica e inoltre, dopo il 4° mese, subisce una  progressiva diminuzione delle cellule di Langhans con creazione di varchi nel rivestimento trofoblastico attraverso i quali avviene il passaggio  di molti agenti patogeni.  Nei primi tre mesi invece il passaggio trans-placentare è possibile solo per alcuni tipi di virus come il virus della poliomielite e della rosolia o per i  batteri in caso di grave setticemia (53-56). In caso di infezioni, a carico della placenta si riscontra infiltrazione leucocitaria perivascolare ed edema che provocano la necrosi del trofoblasto ed alterazioni dell’accrescimento fetale. Le infezioni fetali, che più frequentemente sono interessate in caso di IUGR sono le infezioni da rosolia (57-68),  CMV (69-74), toxoplasmosi (75-79), sifilide (80-86), specialmente se  contratte prima della 20a settimana.

Gravidanze multiple e IUGR

Gestazioni multiple hanno un rischio del 25% di IUGR in gravidanze gemelle e un rischio del 60% per le gravidanze multiple. Inoltre, le gravidanze monocoriali costituiscon un ulteriore rischio di restrizione della crescita fetale (IUGR asimmetrico) a causa della twin transfusion syndrome (207-212).  

Gestosi, Preclampsia e IUGR: 

Il flusso ematico utero-placentare aumenta in gravidanza soprattutto mediante dilatazione dei vasi interessati. La mancata dilatazione dei vasi utero-placentari è il punto cruciale sia del ridotto accrescimento fetale (IUGR) che della gestosi, nonostante il fatto che esse siano due distinte entità patologiche. Normalmente, in gravidanza, le arterie uteroplacentari sono invase dal trofoblasto, rimodellate e dilatate  al di fuori di ogni controllo vasomotorio materno.  I di sturbi di questo rimodellamento sono associate con alto Indice di resistenza (IR) delle aa. utero-placentari,  IUGR e pre-eclampsia. I dati riesaminati suggeriscono che l’invasione trofoblastica endovascolare comporta una via laterale di invasione interstiziale che precede e prepara l’invasione trofoblastica endovascolare (213-237).

COMPLICAZIONI IUGR
 Numerosi studi hanno dimostrato che IUGR, preeclampsia, PPROM e parto pre-termine hanno in comune molti meccanismi etio-patologenetici e quindi la terapia e la prevenzione di uno di essi serve anche a prevenire o attenuare le altre patologie. A riprova è il fatto che tutti hanno molti presidi terapeutici in comune.
Nei neonati IUGR ricorrono più frequentemente casi di ipoglicemia, acidosi ed eritroblastosi (306)

Sindrome di Russell-Silver (RSS):è un raro disordine che si presenta alla nascita. E’ caratterizzata da uno scarso accrescimento dimostrato da un basso peso alla nascita e da una bassa statura. Poco si sa circa la causa di questa condizione e sul perchè alcuni bambini con IUGR abbiano caratteristiche specifiche della RSS ed altri non le abbiano. Le caratteristiche fisiche sono spesso non chiare finchè non venga raggiunto il primo anno di vita. Durante una visita, possono essere rilevate alcune delle seguenti caratteristiche:

  • Volto piccolo di forma triangolare con mascella piccola e mento a punta.
  • Bocca che tende ad incurvarsi verso il basso. 
  • Sfumatura blu nelle sclere (la parte bianca degli occhi). 
  • Testa di grandezza normale, che però appare troppo grande se comparata alla grandezza del
  • corpo. 
  • Il mignolo di tutte e due le mani può essere corto ed incurvato verso l’interno.
  • Asimmetria corporea.

La pubertà in questi bambini tende a cominciare nel periodo normale, ma talvolta può cominciare in anticipo. Lo scatto di crescita puberale può essere meno anticipato, con il risultato che l’altezza adulta finale può essere inferiore rispetto a quanto ci si sarebbe aspettato. Se la pubertà comincia troppo presto (meno di 9 anni nelle femmine e meno di 10 anni nei maschi), rallentarla con un trattamento ormonale può aiutare i bambini a crescere di più (307,308).  

DIAGNOSTICA IUGR:
La valutazione della crescita fetale si basa su:
  1. esame obiettivo della gravida, 
  2. calcolo del peso fetale (a suo volta ricavato dalla misura del DBP, circonferenza addominale e lunghezza femore -con riferimento a CRL o DTC del 1° trimestre-),
  3. Volumetria placentare
  4. flussimetria a. ombelicale, a. cerebrale media, aorta e dotto venoso di Aranzio
  5. quantità di liquido amniotico
  6. HPL 

La cardiotocografia e il profilo biofisico fetale hanno una limitata accuratezza diagnostica (88-90).

1. Esame obiettivo: la palpazione addominale, come per la II manovra di Leopold, per valutare il peso fetale ha un’accuratezza diagnostica limitata con una percentuale di falsi negativi del 50-70% a seconda dell’esperienza del ginecologo.

La misurazione della distanza sinfisi pubica-fondo uterino, effettuata su paziente sdraiata in posizione supina, con il metro  dalla faccia superiore della sinfisi al polo superiore del globo uterino seguendo la curvatura dell’addome gravido.    Il fondo dell’utero sale di circa 1 cm a settimana. Alla 22settimana la distanza sinfisi-fondo misura 20-24 cm, alla 25w (6° mese) il fondo dell’utero raggiunge la linea ombelicale trasversa mentre alla 38a w raggiunge l’apofisi xifoidea. Questa misura diagnostica ha una sensibilità del 27% ed una specificità dell’88% nel predire il peso fetale (91-95).

 

 

 

 

2. Peso fetale: costituisce il parametro fondamentale per la valutazione della crescita fetale. il peso fetale è il parametro che per primo si manifesta come deficitario insieme alla circonferenza addominale (CA); solo in un secondo momento si manifesta deficit della lunghezza fetale e solo per ultimo si manifesta deficit di crescita della circonferenza cranica.

Un feto con peso <10° percentile si definisce SGA (Small for Gestational Age) ma non sempre un feto SGA è IUGR. Infatti solo il 30% dei feti SCA è IUGR mentre il restante 70% dei feti SGA  sono costituzionalmente piccoli. Per l’OMS si definisce SGA un neonato con peso <2.500 gr.

Il calcolo del peso fetale è ricavato secondo formule che utilizzano diversi parametri fetali  ricordando che l’uso della combinazione di 2 parametri migliora l’accuratezza di circa il 5% rispetto al parametro singolo mentre l’ulteriore aggiunta di uno o più parametri apporta un miglioramento dell’1% circa. Tutte le formule, infine, tendono a sovrastimare i pesi bassi e a sottostimare quelli più elevati (96-113).

  1. formula di Campbell e Wilkin: utilizza la sola circonferenza addominale (CA) per calcolare il peso fetale
  2. formula di Shepard prevede l’utilizzo  della circonferenza addominale (CA) e Diametro Biparietale (DBP) 
  3. formula di Hadlock  preferibile per i feti SGA; si avvale della misura di CA, circonferenza cranica (CC) e lunghezza del femore.

Tuttavia la somma degli errori casuali delle misure elevati al quadrato o al cubo dalle formule introducono un errore medio di circa il 10% per cui la stima del peso fetale dovrà essere sempre valutato con un range di variabilità di ± 150 gr.  La corrispondenza della biometria succitata con l’epoca gestazionale deve essere confortata dalla misurazione del CRL a 10-12 w che in quest’epoca si correla perfettamente con l’epoca gestazionale e costituisce un punto fermo di riferimento per la valutazione dell’epoca gestazionale.  Infatti dalla 8alla 12settimana la lunghezza del feto aumenta molto rapidamente, con grandi differenze di valori tra una settimana e la successiva e un range di normalità molto stretto per ciascuna settimana. La misurazione del diametro trasverso del cervelletto (DTC) può supplire egregiamente la misura del CRL in caso di difficoltà a misurare in modo soddisfacente il CRL. La valutazione di DBP, CA, e CRL prima delle 10 settimane come pure il diametro medio della camera gestazionale possono essere di aiuto, completano e rafforzano l’indagine ma non sono sufficientemente accurate come il CRL a 10-12 w.
Il calcolo del peso fetale in genere è effettuato da un apposito software installato sull’ecografo.  Importante è stabilire una curva di crescita, basata su almeno 4 misurazioni effettuate nel I° trimestre e alla 22a, 32a e 36settimana.

La normale evoluzione della curva di crescita del peso fetale e non l’analisi puntiforme di una valutazione ecografica, può condurre ad una diagnosi di normale o patologica crescita fetale. Il termine difetto di crescita intrauterino (Intra Uterine Growth Restriction” IUGR) deve quindi essere riservato a quei feti nei quali è dimostrata l’evidenza di una anomala riduzione di crescita rispetto ai valori osservati in precedenti scansioni ecografiche eseguite almeno 21 giorni prima. In tal modo è possibile escludere i feti costituzionalmente piccoli per razza o familiarità (98-111). Ci sono ovviamente alcune situazioni, come la minaccia di parto pretermine, la presentazione podalica, la paziente diabetica o la pregressa cesarizzata, nelle quali il clinico può giovarsi del dato singolo del peso da utilizzare estemporaneamente. 

 

Per lungo tempo il feto IUGR è stato identificato basandosi sul peso alla nascita, classificando i neonati come piccoli per l’epoca gestazionale (SGA <10° centile), appropriati per l’epoca gestazionale (AGA 10°-90° centile) e grandi per l’epoca gestazionale (LGA >90° centile). Questo concetto di equivalenza fra IUGR e SGA si è rivelato errato perchè, come già detto, alcuni bambini SGA sono costituzionalmente piccoli ma esenti da patologie e, di contro, molti problemi neurologici, a lungo e breve termine, si verificano in bambini anche con  peso appropriato (111).

.DBP (Diametro Biparietale) si misura ricercando un piano di scansione in cui sono compresi il cavo del setto pellucido, il talamo e l’atrio. I calipers vengono posizionati  sulla superficie interna ed esterna delle bozze parietali, oppure esattamente sul profilo osseo, passando per il centro dell’ipotalamo. Idiametro occipito-frontale (DOF) rappresenta il diametro perpendicolare al DBP e corre dall’estremo occipitale alla parete interna dell’osso frontale, correndo sovrapposto alla falce cerebrale fetale (112-118).

 

Circonferenza Cranica (CC) viene misurata in scansione trans-talamica sull’estremo cefalico fetale, usando come punti di repere la linea mediana, il cavo del setto pellucido e il talamo.

La circonferenza cranica può essere misurata nella stessa scansione del DBP e DOF seguendo il contorno dell’ ellissoide individuato dai due diametri o calcolato a partire da queste due misure lineari secondo la formula degli ellissoidi: CC= (DBP + OF) x 3.14/2.
Il vantaggio di misurare la circonferenza cranica rispetto al solo diametro biparietale deriva dall’evidenza che le variazioni della forma della testa fetale (brachicefalia, dolicocefalia) possono inficiare la misura di un singolo diametro, ma non incidono significativamente sulla misura della circonferenza ottenuta da entrambi i diametri.
CA, Circonferenza Addominale: si misura su un piano esattamente perpendicolare all’asse longitudinale del feto subito al di sopra dell’inserzione ombelicale. Essa deve comprendere stomaco, vertebra e vena ombelicale all’ingresso del sistema portale nel fegato (31-36). Anche in questo caso la misura può essere effettuata seguendo il contorno circolare della sezione dell’addome fetale o secondo la formula che integra il diametro trasverso e il diametro posteriore: CA= (D1 + D2) x 3,14/2.

La circonferenza addominale, insieme al peso fetale, è il parametro che più precocemente si discosta dalla norma in caso di ridotta crescita fetale in quanto espressione di fegato ipotrofico, pannicolo adiposo scarsamente sviluppato mentre la crescita cefalica rimane lungamente invariata in quanto privilegiata dagli adattamenti circolatori e metabolici  (112-118).

CC/CA:   Il rapporto tra circonferenza cranica e circonferenza addominale (CC/CA) serve a definire lo sviluppo armonico del feto, a distinguere i difetti di crescita in simmetrici e asimmetrici, costituisce inoltre uno dei parametri nella valutazione delle patologie malformative a carico dell’estremo cefalico (microcefalia, idrocefalia, etc.). Fino alla 36a settimana la crescita fetale seppure armonica, privilegia la testa e le ossa lunghe; da tal epoca in poi invece sarà la circonferenza addominale che in proporzione crescerà maggiormente (112-118).

Femore: si misura posizionando i caliper sulle estremità diafisarie, a margini netti, possibilmente in posizione leggermente obliqua rispetto al trasduttore. Anche la misura del femore contribuisce ad  una valutazione della crescita armonica del feto; rapportata alla circonferenza cranica rappresenta uno dei parametri per la valutazione delle patologie malformative della testa e delle displasie scheletriche.  La lunghezza del femore è utilizzata nella formula di Hadlock che si avvale della CA, CC e FL per calcolare il peso fetale nei feti SGA molto piccoli.  (112-118).

La lunghezza fetale  si calcola in genere moltiplicando x 6 la lunghezza del femore in cm ed aggiungendo quattro.

Qualora si abbia la necessità o si sia nella possibilità di eseguire altri esami si tenga presente che l’errore della biometria ecografica è stato stimato nell’ordine del 3% pertanto sarà inutile ripetere le misure ecografiche entro 12-5 giorni, che rappresentano l’intervallo di crescita che consente di apprezzare i caratteri della crescita stessa, nonostante l’errore random delle misure.

3. Stima del Volume placentare (EPV):  il volume placentare   può essere ecograficamente misurato dalla 7a alla 36a settimana; a fine gravidanza la misurazione del volume placentare (EPV) è difficoltosa a causa dell’eccessiva larghezza di impianto della placenta.  L’EPV dipende in gran parte dalla sua irrorazione, HPL e PIGF. Un ridotto volume placentare equivale a scarsa irrorazione e è predittivo di IUGR specialmente nel II° trimestre mentre nel I° trimestre si è riscontrata una stretta correlazione fra volume placentare e concentrazione sierica materna di vitamina D, proteina PAPP-A , fattore di crescita placentare (PIGF)  e crescita fetale. La larghezza massima è misurata da punta a punta (giallo). L’altezza e la spessore (arancio) sono gli stessi e vengono misurati una volta per ottenere entrambi i valori. Il volume è uguale a base x spessore x altezza (114-136).

4. Flussimetria aa. ombelicali:  La flussimetria del versante fetale si avvale dello studio delle arterie ombelicali, dell’aorta fetale, delle arterie cerebrali medie e  del dotto venoso e deve essere effettuata con feto in stato di quiete.

Lo studio della elasticità delle arterie ombelicali deve essere effettuato ponendo il volume campione ad alcuni centimetri di distanza dall’inserzione placentare. I dati derivanti da distretti iuxta-placentari risultano più stabili e riproducibili giacché la placenta va incontro a modificazioni lenti, basate prevalentemente su fattori strutturali più che umorali e nervosi. Al contrario il segnale derivante da un distretto iuxta fetale è estremamente variabile in conseguenza dei fattori umorali ed endocrini del feto stesso e delle sue condizioni emodinamiche del momento (164,165). Anche per questo distretto arterioso come per ogni altro dato flussimetrico si deve porre molta attenzione nell’eseguire una rilevazione con un angolo di insonazione favorevole e quindi preferibilmente al di sotto dei 60ºIn particolare bisogna evitare di registrare il segnale durante l’attività respiratoria giacché in tali condizioni il profilo del’onda diventa irregolare (164-170).

I parametri comunemente utilizzati per la flussimetria fetale sono: 

  • umbilical arterial S/D ratio (SDR): systolic velocity / diastolic velocity
  • pulsatility index (PI) (Gosling index): (PSV EDV) / TAV
  • resistive index (RI) (Pourcelot index): (PSV - EDV) / PSV
  •  PSV: peak systolic velocity
  • EDV: end diastolic velocity
  • TAV: time averaged velocity
  •  IR (Index Resistance):  L’indice di resistenza  è quello con la migliore capacità predittiva di esito negativo. Abbastanza alto inizialmente (circa 0,80) subisce con il proseguire della gravidanza una graduale riduzione, indice di benessere fetale, raggiungendo verso il termine valori di circa 0.60 o anche meno. La diminuzione dell’indice di resistenza indica una diminuzione delle resistenze placentari favorendo così il flusso ematico. IR e PI dell’a. ombelicale alla 28ª settimana, in gravidanze a rischio per il ritardo di crescita intrauterina (IUGR), presentano una specificità e sensibilità piuttosto limitate con una accuratezza del 57.6%.
  • PI (Pulsatility Index): valori normali nel III° trimestre si attestano su 0.9 mentre indici più bassi sono espressione del “brain sparing effect” finalizzata ad un adeguamento della ossigenazione dei tessuti cerebrali, surrenalici e cardiaci fetali in risposta allo stimolo ipossico cronico.

 

 

AED, REDF: L’osservazione di flusso tele-diastolico assente (Absent end Diastolic Flow, AED) o invertito (Reversed end Diastolic Flow, REDF) in arteria ombelicale costituisce un fattore di rischio elevato per mortalità prenatale.  Occorre però ricordare che le alterazioni flussimetriche dell’a.ombelicale compaiono solo in una fase tardiva di sofferenza fetale e centralizzazione del circolo.  Il tempo che intercorre tra la la comparsa di decelerazioni tardive all’esame cardiotocografico e l’osservazione di flusso diastolico assente o invertito è variabile da uno a sei giorni (171-176).

Classificazione della gravità: nei feti IUGR la forma d’onda della velocità del sangue dell’arteria ombelicale cambia di norma in modo progressivo come segue:

  • Riduzione del flusso diastolico finale: aumento dei valori RI, dei valori PI e del rapporto S / D
  • Flusso diastolico finale assente (AEDF): RI = 1
  • Inversione del flusso diastolico finale (REDF)

 

 

 

5. Dotto venoso di Aranzio: Questa struttura, anche se poco studiata, rappresenta uno dei distretti vascolari di maggiore importanza sia per la fisiologica crescita fetale sia per il meccanismo di compenso nei casi di ipossia. Esso è localizzato alla curvatura della vena ombelicale prima che questa pieghi a destra dell’addome fetale per congiungersi con il ramo sinistro della vena porta. Il suo diametro varia con l’età gestazionale e allo stesso modo la possibilità che venga reperito in una scansione standard dell’addome fetale si riduce man mano che l’età gestazionale avanza. Oltre la 30ª settimana la struttura presenta delle notevoli variazioni di dimensioni nel corso del periodo di osservazione. In altri termini tende a rilasciarsi e a restringersi, contraendosi in seguito a stimoli di varia natura.  Di certo sappiamo che esso è ben innervato, è sensibile alle variazioni di ossigeno.

La valutazione ecografica del flusso del dotto venoso può essere di ausilio in una serie di situazioni critiche fetali; le più comuni sono:

  • Screening del I° trimestre per anomalie aneuploidiche
  • Screening del II° trimestre per sospetto  IUGR o SGA
  • Patologie cardiache fetali

Di tutte le vene pre-cardiali, il ductus venosus permette l’interpretazione più accurata della funzione cardiaca fetale e dell’emodinamica del miocardio. Il dotto venoso rappresenta il primo e più importante meccanismo messo in atto dal feto in condizioni di deprivazione. Qualora incontrasse un periodo di riduzione ossigenativa durante il IIº trimestre di gravidanza il feto tenderebbe ad aprire stabilmente il dotto venoso e shuntare la circolazione epatica tendendo ridurre drasticamente il passaggio di sangue nel ramo sinistro della vena porta. Questo meccansimo è alla base del profilo disauxologico noto come IUGR asimmetrico (o sproporzionato o late flattening).

Enorme importanza di tale meccanismo è che esso avviene prima che si instauri la centralizzazione del circolo. Si può pertanto facilmente comprendere che nel periodo della riapertura del dotto ci troviamo ancora in una fase di assoluto compenso in cui abbiamo tempo per organizzare e predisporre tutto quanto riteniamo opportuno per l’ottimare svolgersi della gravidanza. (190-193). La maggiore limitazione risiede nella scarsa riproducibilità dei dati tra operatore ed operatore, apparecchiatura e momento; si è infatti già detto che il dotto venoso non è una struttura statica ma è caratterizzata da continue variazioni di calibro in diverse condizioni fisiologiche.

Tecnica
Il feto dovrebbe essere il più possibile in stato di quiete
La sonda è idealmente focalizzata in modo che il campionamento sia fatto in prossimità della confluenza della vena  ombelicale nel dotto venoso
 Si dovrebbe ottenere una scansione sagittale destra in cui si visualizzi la vena ombelicale, il ductus venosus e il cuore fetale
La sonda è idealmente angolata per consentire un piano medio sagittale o un piano trasversale obliquo attraverso l’addome fetale
L’immagine dovrebbe essere ingrandita il più possibile in modo da occupare l’intero schermo
Non contaminare il flusso del dotto con il flusso dalla vena cava inferiore fetale
L’angolo di insonazione dovrebbe essere di 30°
La velocità di spazzamento deve essere alta (2-3 cm / s) in modo che le forme d’onda siano diffuse permettendo una migliore valutazione dell’onda a
Su ultrasuoni Doppler il flusso nel dotto ha una forma d’onda trifasica caratteristica dove in una normale situazione fisiologica il flusso deve sempre essere nella direzione avanzata (cioè verso il cuore fetale).

Questa forma d’onda trifasica comprende:

Onda S: corrisponde alla contrazione sistolica ventricolare/rilasciamento atriale fetale ed è il picco più alto
Onda D: corrisponde alla diastole ventricolare  fetale ed è il secondo picco più alto. Cresce progressivamente fino a termine di gravidanza e, in questo periodo, uguaglia e talvolta supera per durata l’onda S.
Onda A: corrisponde alla contrazione atriale fetale ed è il punto più basso dell’onda trifasica; è una breve e profonda incisura dovuta al brusco rallentamento della direzione anterograda del flusso (177-185).

La velocità media e la velocità di picco tendono a salire nel corso della gravidanza in relazione inversa a quanto accade per le dimensioni del dotto.

6. Arterie uterine: La valutazione del flusso delle aa. uterine  è una parte importante della valutazione del benessere del feto e della sua crescita normale. 

In uno stato non gravido e all’inizio della gravidanza il flusso nell’arteria uterina è di elevata pulsatilità con un elevato flusso sistolico e basso flusso diastolico.  

In gravidanza la resistenza al flusso sanguigno diminuisce gradualmente con l’epoca gestazionale  in quanto si verifica una maggiore invasione trofoblastica del miometrio. Una resistenza anormalmente elevata può persistere nella preeclampsia e nell’IUGR. Se la resistenza è bassa, ha un eccellente valore predittivo negativo con una probabilità inferiore all’1% di sviluppare la preeclampsia o avere IUGR. Un’alta resistenza spesso equivale ad una probabilità del 70% di pre-eclampsia e del 30% di IUGR (186-189).

7. Arteria cerebrale media: in caso di ritardo di crescita il feto ridistribuisce il flusso di sangue verso quegli organi che necessitano maggiormente di ossigeno e nutrienti per svilupparsi correttamente, come il cuore ed il sistema nervoso centrale. Tale processo è chiamato centralizzazione del circolo (brain sparring effect). Per questo motivo si assiste ad una dilatazione dell’arteria cerebrale media con aumento del flusso diastolico al fine di aumentare l’apporto di ossigeno e nutrienti. Da un punto di vista clinico la modificazione dell’arteria cerebrale media dimostra che il feto sta cercando di compensare il ridotto apporto di ossigeno (194-197). Tuttavia, questo dato è un segno molto tardivo della compromiaaione del benessere fetale ed è significativamente associato al rischio di sviluppare gravi complicazioni del SNC fetale.

 

8. Liquido amniotico: Altro criterio di valutazione funzionale è la stima della quantità di liquido amniotico. Il liquido amniotico è prodotto al 90% dalla diuresi fetale; il meccanismo che porta alla “centralizzazione del circolo” può comportare, in modi e tempi diversi per ciascun feto, una riduzione della diuresi fetale e oligoamnios (198-200).

Amniotic Fluid Index (AFI):  è il parametro più comunemente utilizzato per valutare la quantità di liquido amniotico. Si misura il diametro massimo delle falde liquide nei quattro quadranti uterini e la somma che ne consegue forma un indice di riferimento (valori normali ≥ 50 mm); AFI < 5 cm o tasca massima <2 cm sono frequentemente associati a forme medio-gravi di IUGR (201-205) .

9. HPL (Human Placental Lactogen): ormone glicoproteico composto da 190 aminoacidi prodotto quasi esclusivamente dal sincizio-trofoblasto. L’HPL esercita un’importante ruolo nel metabolismo glicidico, lipidico e proteico materno e fetale e quindi è direttamente interessato nella crescita fetale. A digiuno esplica un effetto diabetogeno (neo-glucogenesi) ed esalta la lipolis. Dopo i pasti esalta l’azione dell’insulina e inibisce la lipolisi e la neoglucogenesi. I geni per la sua sintesi sono tre e sono allocati nel braccio lungo del cromosoma 17. Il numero di alterazioni di tali geni si riflettono sul deficit della produzione di HPL.  Un produzione di HPl <10% prevede una prognosi fetale infausta (“Fetal Danger Zone” di Spellancy). Oltre che dall’integrità genica, la produzione di HPL è correlata alla massa di trofoblasto attivo e all’irrorazione ottimale della placenta.  

10. Dosaggio sierico della vitamina D -     Numerosi studi hanno confermato che il 75% delle donne gravide ha una concentrazione sub-ottimale della vitamina D (238-243).  La diminuita concentrazione plasmatica della vitamina D (v.n. 9.4-10.5 mg/dl)  in gravidanza è associata con il rischio di alterato sviluppo della crescita fetale.  parto pretermine e preeclampsia (244-252). La vitamina D è correlata alla crescita fetale attraverso il metabolismo del calcio, la crescita ossea e la funzionalità placentare (253-260).

L’ipocalcemia: c’è un’alta diffusione di ipocalcemia asintomatica nelle gravide di bassa estrazione sociale e condizioni economiche disagiate (279-283).  L’ipocalcemia (v.n. 9.4-10.5 mg/dl) provoca un aumento dell’eccitabilità muscolare con sintomatologia correlata alla gravità dell’ipocalcemia. Tra i più precoci sintomi di ipocalcemia ricordiamo la sensazione di intorpidimento o formicolio attorno alla bocca, e di pizzicore e torpore delle dita; se l’ipocalcemia è più severa i formicolii si trasformano in crampi tetanici (mano da ostetrico, segno di Trosseau), fino alle convulsioni. Nelle condizioni più gravi insorgono tachicardia ed aritmie cardiache severe che, insieme al laringospasmo, possono mettere in pericolo la vita stessa della paziente. I sintomi di una lieve ipocalcemia cronica possono precipitare in condizioni quali gravidanza, stress emotivo o fisico ed allattamento (284-287).

11. TORCH

12. Equilibrio acido-base

 

MANAGEMENT e TERAPIA: l’aumentato rischio di ipossia fetale richiede attento e continuo monitoraggio clinico, strumentale e di laboratorio (30,31). Prevede una serie di misure terapeutiche ad esito incerto. Occorre predisporre il parto in ambiente protetto appena raggiunta la maturità polmonare fetale. 

Vitamina D supplementazione – La carenza di vitamina D è prevalente  nelle gravide nonostante la diffusa somministrazione in gravidanza di preparati multivitaminici (261), poiché questi contengono dosi di vitamina D troppo basse per aumentare significativamente le concentrazioni di 25-idrossivitamina D [25 (OH) D] (262). Le assunzioni dietetiche di vitamina D in gravidanza sono anch’esse inadeguate (263). Più della metà delle donne statunitensi riferiscono di adottare per la maggior parte del tempo precauzioni protettive dal sole, inclusi l’utilizzo di protezione solare o rimanere in luoghi non soleggiati o all’ombra (264), con evidente limitazione della sintesi di vitamina D.

E’ quindi giustificato il monitoraggio e la somministrazione supplementare di  vitamina D  nel III° trimestre (4.000 UI/die) escludendo le gravide con emorragie,  abuso di droga o abuso di alcol, insufficienza renale, epatite attiva, ipertensione incontrollabile, idropsia fetale (m. di Gaucher) e anomalie fetali incompatibili con la vita (265-275). Recenti studi inoltre hanno dimostrato che la somministrazione di 4.000 UI di vitamina D nel III° trimestre di gravidanza riduce significativamente (30%) gli episodi di asma pediatrico o di respiro sibilante (wheezing) per il neonato (288-294).

Aspirina -  Il trattamento di IUGR con aspirina a bassi dosaggi (100 mg/die)  è stato valutato  con risultati contraddittori, nonostante i numerosissimi studi siano stati condotti in proposito. La somministrazione precoce (dalla 13a settimana) sembra migliorare il processo di placentazione e quindi aver un benefico effetto sulla crescita fetale  (295-303).

  • Discussa è anche l’iperossigenazione materna
  • Eparina a basso peso molecolare s.c. sembra efficace nel favorire l’irrorazione e la crescita del volume placentare (305)
  • Resta terapeuticamente efficace il riposo assoluto a letto e  l’ottimizzazione alimentare. con diete ricche di ac. grassi polinsaturi (Omega 3 e Omega 6) e scarsa di carboidrati semplici.

Assiduo controllo della gravidanza mediante:

  1.  USG: biometria fetale, grading placentare, EPV, AFI
  2.  Flussimetria aa. ombelicali, a. cerebrale media, dotto venoso di Aranzio, aorta addominale fetale, aa. uterine
  3. CTG e NST
  4. Controllo PA (Gestosi ipertensiva, pre-eclampsia)
  5. esami ematochimici di base con particolare riferimento alla funzione emocoagulatoria e renale.
  6. In caso di IUGR grave occorre programmare il parto appena raggiunta la piena maturità polmonare (che può essere accelerata mediante somministrazione di betametasone (12 mg/die x 3 volte ad intervalli di 3 giorni).

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Sessualità

Frigidità femminile

La frigidità femminile è la più frequente delle disfunzioni sessuali femminili (Femal Sexual Dysfunction, FSD),  E’  un’alterazione dell’eccitamento sessuale cioè della prima delle 4 fasi della risposta sessuale (eccitamento, plateau, orgasmo e risoluzione, EPOR) spontanea e in risposta a stimoli cenestetici o da contatto (1). Si distingue dall’anorgasmia o S. di Candace (59)  che è rappresentata dall’incapacità persistente o ricorrente a raggiungere o mantenere l’eccitazione fino al completamento dell’attività sessuale (orgasmo).

Nella donna frigida c’è una carenza di desiderio sessuale (sexual arousal disorder), un disturbo da desiderio sessuale ipoattivo e/o avversione s(60)co sessualizzato e il coito 

Il DSM-5 (American Psychiatric Association, 2013) elenca i criteri diagnostici per la frigidità femminile (60)  che devono comprendente almeno tre delle seguenti disfunzioni:

  1.   Assente interesse / ridotta attività sessuale
  2.  Assenti/ridotti pensieri sessuali  o fantasie erotiche
  3.  Scarsa recttività ai tentativi di un partner per avviare un’attività sessuale
  4. Assente / ridotta sessuale eccitazione o piacere durante l’attività sessuale in quasi tutti (75% -100%) gli incontri sessuali
  5. Assente / ridotto sessuale interesse / eccitazione in risposta a qualsiasi  stimolo erotico sessuali interno o esterno
  6. Assente stimolazione genitale o sensazioni non genitali durante l’attività sessuale  (75% -100%)

Frequenza: la frigidità è la patologia più diffusa tra le disfunzioni sessuali femminili. Sembra che il 10% delle donne soffra di frigidità e non provi alcun piacere durante i rapporti sessuali, mentre il 30% delle donne si lamenta di non raggiungere l’orgasmo con la penetrazione ma solo attraverso la masturbazione  (11).

Fisiopatologia: Nelle donne affette da disturbi dell’eccitazione sessuale mancano completamente la stimolazione corticale frontale, la vasocongestione pelvica, il turgore clitorideo e  la  lubrificazione vaginale (3-12).

Nella donna la vasocongestione pelvica, .circoscritta e contenuta nelle guaine fibroelastiche dei corpi cavernosi e del corpo spongioso, provoca:

  1. lubrificazione vaginale: è il primo sintomo dell’eccitazione sessuale femminile. Avviene per trasudazione (wetness) della sottomucosa vaginale congesta sotto lo stimolo del Peptide Vasoattivo Intestinale (VIP).  La secrezione delle ghiandole del Bartolino e delle ghiandole di Skene completa la lubrificazione vulvo-vaginale. Inoltre le secrezioni diminuiscono l’acidità dell’ambiente vaginale  che altrimenti sarebbe inadatto alla motilità degli spermatozoi. 
  2. allungamento del clitoride e l’ingrossamento dei corpi cavernosi e del corpo spongioso clitorideo. 
  3. ingrossamento e distensione delle grandi labbra contro il perineo fino a scoprire parzialmente l’ostio vaginale
  4. aumento del diametro delle piccole labbra fino a sporgere dalle grandi labbra.

La vasocongestione genitale può essere psicogena o riflessa. La prima è attivabile mediante fantasie o stimoli tattili, uditivi, olfattivi, visivi; la vasocongestione riflessa invece è attivabile da stimolazione tattile genitale (o da stimoli provenienti dal retto e dalla vescica). La stimolazione tattile del piacere è raccolta essenzialmente dai corpuscoli di Krause, detti anche corpuscoli “a clava”. Questi sono corpuscoli capsulati del diametro di 20-100 µ, situati nella lamina basale sottomucosa e  formati dallo sfioccamento delle fibre nervose che penetrando nel corpuscolo perdono la guaina mielinica e si suddividono in numerosi filamenti che si avvolgono ad ansa e si intrecciano per costituire un gomitolo di fibre immerso in una sostanza reticolare ricca di nuclei. Dal corpuscolo possono fuoriuscire filamenti nervosi che terminano in un corpuscolo di Krause vicino o come terminazioni libere nella lamina sottomucosa. Altre terminazioni libere possono derivare dalla suddivisione delle fibre mieliniche prima di penetrare nel corpuscolo.Le clave di Krause sono presenti in gran numero sui genitali esterni, sui capezzoli e sulla lingua.

Le sensazioni del piacere sono trasmesse dalla periferia (clave di Krause) alla corteccia cerebrale che stimola la secrezione di dopamina responsabile dell’attivazione del parasimpatico sacrale con miorilassamento delle strutture cavernose clitoridee.

Le fibre nervose che si dipartono dai corpuscoli di Krause raggiungono i ganglio spinale  dove inizia la via ganglio-bulbo-talamo-corticale (o via lemniscale).  Dal ganglio spinale si dipartono le fibre che entrano nel midollo spinale come fibre radicolari posteriori formando il fascicolo gracile (del Goll) per la sensibilità degli arti e tronco inferiori e il fascicolo cuneato (del Burdach) per la sensibilità degli arti e tronco superiori. Questi due fascicoli terminano nella parte inferiore del midollo allungato (bulbo) dove si trovano i rispettivi nuclei di Goll e Burdach. Da qui la via prosegue con un unico fascio detto lemnisco mediale che si incrocia con quello controlaterale subito dopo la sua origine ed attraversa il rafe del midollo allungato, la calotta del ponte, il mesencefalo e termina nel nucleo ventrale posteriore del talamo che è il recettore finali di tali stimoli. Il talamo è un centro di smistamento fondamentale per cui i nuclei che lo compongono sono dotati di una quantità enorme di prolungamenti. Dal talamo si dipartono le fibre talamo-corticali, che entrano a far parte della radiazione sensitiva e convogliano l’impulso principalmente alla corteccia sensitiva primaria situata nella zona parietale post-rolandica, ma anche agli altri organi del sistema limbico, al cervelletto e alla corteccia frontale . L’area della sensibilità epicritica è situata precisamente nel 4° strato della corteccia parietale posteriormente alla scissura rolandica ed è costituita, in senso antero-posteriore dalle aree 3b principalmente impegnate nella ricezione degli stimoli sensoriali epicritici e dalle aree 1 e 2 addette alla elaborazione di tali stimoli.  

Il sistema lemniscale (o via ganglio-bulbo-talamo-corticale)  è un sistema formato fondamentalmente da tre neuroni:
1. il neurone del ganglio spinale
2. Il neurone posto nel nucleo di Goll e e nel nucleo di Burdach (nuclei gracile e cuneato) dello stesso lato.
3. Il neurone talamico che si proietta nella corteccia.

 

VIA LEMNISCALE

 

Nella corteccia parietale, subito dietro la scissura di Rolando, vi è una rappresentazione sensitiva somatotopica dei vari territori della metà eterolaterale del corpo, chiamata omuncolo sensitivo o somato-sensoriale. Questa rappresentazione è relativa alle innervazioni, cioè alla quantità di unità sensitive per superficie. I territori corrispondenti ad organi come la lingua, i polpastrelli delle dita o il clitoride, sono più grandi di quanto non dicano le loro dimensioni di riferimento perché questi organi sono particolarmente ricchi di terminazioni sensitive.

La stimolazione dei centri corticali ad opera delle sensazioni piacevoli sessuali viene ritrasmessa alle strutture sottostanti del sistema limbico (soprattutto area tegmentale ventrale (Ventral Tegmental Area, VTA), substantia nigra, corpo striato (n. caudato e putamen) del mesencefalo e nucleo arcuato dell’ipotalamo con ipersecrezione di feniletilamine, la più nota delle quali  è la dopamina. Contemporaneamente si assiste ad ipersecrezione di ossitocina e Gn-RH e depressione della secrezione di prolattina, serotonina ed endorfine (36,37,42-51).

La dopamina stimola la corteccia cerebrale frontale, sede del senso del piacere e della compliance, tramite il fascicolo prosencefalico mediale e la via nigro-talamica.

Il fascicolo longitudinale mediale decorre addossato ai due lati del rafe mediano del ponte, posteriormente al lemnisco mediale e ai fasci motori piramidali e contiguo alla sostanza reticolare. Inizia a metà altezza del ponte e e si prolunga fino alla commessura posteriore encefalica.  Il fascicolo longitudinale mediale possiede fibre di associazione ascendenti e discendenti.  Svolge una fondamentale funzione di collegamento fra le strutture del sistema limbico e di queste con la corteccia cerebrale.

La via nigro-talamica è costituita da fibre dopaminergiche dirette ai nuclei ventrali, anteriore e laterale del talamo e al tubercolo quadrigemello superiore. Da queste sedi partono fibre dirette alle aree motrici primarie e secondarie della corteccia cerebrale del lobo frontale.

La zona reticolata  del bulbo prolunga i suoi neuriti fino ai nuclei parasimpatici T12-L3 (n. ipogastrico) mentre i mielomeri S2-S4 (n. pudendo) sarebbero stimolati essenzialmente con meccanismo riflesso. Entrambi questi nervi afferiscono ai gangli pelvici dai quali si dipartono le terminazioni del n. ipogastrico che provoca contrazione dei mm. perineali  e le fibre parasimpatiche del n. pudendo interno che provocano rilassamento delle strutture clitoridee.    

Le fibre parasimpatiche agiscono tramite il  mediatore chimico post-sinaptico  l’acetilcolina che stimola i recettori muscarinici  delle fibre muscolari lisce dei tessuti contrattili clitoridei (corpi cavernosi e corpo spongioso) provocandone il  rilassamento. Di conseguenza si assiste ad un maggior afflusso di sangue arterioso, uno “shear stress”, che a sua volta determina un’iperproduzione di  ossido nitrico (NO),  più correttamente denominato monossido di azoto, che, dilata le pareti arteriolari.

A causa della vasodilatazione arteriolare e della chiusura delle valvole venose da ipercompressione, i corpi erettili clitoridei si riempiono di sangue, si inturgidiscono e di conseguenza il diametro vaginale si restringe del 30% e il clitoride si ingrossa e si abbassa (34)

 Il tessuto erettile del clitoride è formato dai corpi cavernosi e spongiosi clitoridei; questi ultimi  precedentemente erano denominati bulbi del vestibolo. In realtà essi appartengono alla formazione clitoridea e perciò correttamente sono stati rinominati dal Comitato Internazionale della Terminologia Anatomica come corpo spongioso del clitoride.  Il corpo spongioso del clitoride circonda il vestibolo vulvare e termina in alto a punta formando il glande del clitoride

.

Corpo spongioso clitorideo (ex-bulbi del vestibolo) con:
1. glande       2. asta      3. branche vestibolari     4. corpi cavernosi

 

ETIOLOGIA:

 

a) Il disturbo da avversione sessuale è associato spesso a un disturbo dell’immagine corporea (o comunque a un vissuto negativo del proprio corpo) e a una cattiva elaborazione della propria femminilità. Ne possono essere causa anche esperienze sessuali traumatiche vissute nell’infanzia o nell’adolescenza, quali molestie o abuso sessuale. 

b) Il disturbo da desiderio sessuale ipoattivo,  Hypoactive Sexual Desire Disorder (HSDD) è  la risultante di diverse componenti psicologiche, biologiche e sistemiche che interferiscono secondo una dinamica personalissima per ogni paziente (12-17):

C) Partner affetto da disfunzioni sessuali

d) Problemi psicologici (18-21):

  • Paura di non dominare il piacere (risposta anticipata ad un pericolo, secondo Freud)
  • scarsa attenzione sentimentale e fisica da parte del partner sessuale
  • Carenze igieniche del partner
  • educazione familiare molto rigida
  • madre affetta da frigidità/anorgasmia
  • Anomalie della figura paterna (Padre padrone o succube della moglie)
  • vergogna di “vedersi” durante l’orgasmo (Sindrome della Madonna)
  • stress e depressione: producono una diminuzione della dopamina e iperproduzione di prolattina.
  • ansia da prestazione  e mancata comunicazione tra i partner (62)

 

e) Problemi biologici-ormonali: 

  • Deficit steroidei: nonostante i numerosi studi effettuati nei primati e nell’uomo, non abbiamo ancora una chiara idea del rapporto esistente tra i livelli ormonali steroidei e il comportamento sessuale. E’ certo però che:

                    ♪  gli estrogeni influiscono direttamente sulla fisiologia di quasi tutte le strutture genitali ed in particolare favoriscono l’irrorazione ed il trofismo epiteliale delle mucose.  Quindi la castrazione chirurgica o iatrogena e la senescenza ovarica precoce possono essere causa di FSD. Anche la sterilizzazione tubarica può essere causa di deficit funzionale ovarico, diminuita produzione estrogenica e una diminuzione della libido. 

                   esiste un picco periovulatorio della libido femminile, in coincidenza del surge dell’LH e del picco dell’E2(40,41)

                  gli androgeni: il ruolo degli androgeni nelle donne è sempre stato sottostimato in rapporto alla loro importanza nel sistema fisiologico e comportamentale essendo stati storicamente identificati con la mascolinità e la fisiologia sessuale maschile. Essi invece sono fondamentali per l’omeostasi ormonale femminile e rappresentano anche gli immediati precursori degli estrogeni in cui vengono convertiti ad opera dell’aromatasi a livello muscolare e sistema nervoso centrale (ipotalamo e sistema limbico) e  soprattutto del tessuto adiposo sottocutaneo (53). Gli androgeni hanno un ruolo promovente fondamentale sul desiderio sessuale delle donne, e la loro concentrazione sierica aumenta durante la fase di eccitazione. In menopausa spesso si verifica una diminuzione del testosterone, diminuzione del desiderio sessuale insieme a quello del senso di benessere in genere e del tono dell’umore (51). Altre cause della diminuzione di androgeni in circolo sono da ricercare nell’insuficienza ipofisaria, M. di Addison, terapia corticosteroidea, senescenza ovarica e ovariectomia (54). La somministrazione di contraccettivi orali e terapia ormonale sostitutiva comportano un aumento delle SHBG e quindi diminuzione in circolo degli androgeni liberi (55-58). Spesso però non si ritrova una correlazione etiologica del deficit androgenico (51).

     

f) iperprolattinemia l’iperprolattinemia si accompagna a riduzione della libido e frigidità. Sulle cellule del Leydig ha un’azione depressiva riducendo la sintesi del testosterone. La normalizzazione dei livelli di PRL é seguita per lo più da un notevole miglioramento del comportamento sessuale (39)

g) deficit di dopamina  e ipersecrezione di serotonina con conseguente iperprolattinemia


h) malattie sistemiche:

  • diabete ed alcolismo (neuropatia periferica):  dato che le donne diabetiche mostrano una significativa variabilità nella loro risposta a questo disturbo medico, non è sorprendente che l’influenza della frigidità è molto variabile. Infatti, la mancanza di una chiara associazione tra disturbi medici e funzionamento sessuale suggerisce che i fattori psicologici giocano un ruolo significativo nella frequenza di questo disturbo (61).
  • Ipotiroidismo
  • S. di Turner
  • Insufficienza renale e dialisi
  • Obesità (elevati livelli sierici di leptina)
  • Patologie catdiache e ipertensione arteriosa: i disturbi sessuali si ritrovano nel 70% di queste pazienti vs. 19% di un gruppo controllo (63). Queste pazienti vanno inconto a menopausa più precocemente che le donne sane. 
  • iperlipidemia
  • arteriosclerosi specialmente a livello delle aa iliache comuni, ipogastriche e pudende (52).

i) Altre cause:

  • Sterilizzazione tubarica per il diminuito apporto di sangue all’ovaio e quindi diminuita steroidogenesi. Tale concetto è contestato da molti AA. non solo per ragioni di irrorazione arteriosa compensativa da parte dell’a. ovarica (che decorre nell’infundibolo pelvico) ma soprattutto perché il principale ormone mediatore della libido è il testosterone, di origine surrenalica.
  • Patologia del pavimento pelvico (da trauma, post-partum, post-isterectomia): i traumi del m. elevatore dell’ano, m. trasverso superficiale e profondo del perineo. bulbo-cavernoso e ischio-cavernoso e relative fasce comportano alterazioni in tutte e tre le componenti della sessualità femminile (identità sessuale, funzione sessuale e  la relazione di coppia). 
  • Traumi del SNC, traumi del midollo spinale, traumi dell’area sacrale, flogosi pelviche. 
  • FANS
  • Antiacidi
  • l’eroina agisce in modo duplice sulle sinapsi dopaminergiche in quanto agisce:
     LEGANDOSI A LIVELLO DEL RECETTORE PER IL GABA SUL NEURONE
    DOPAMINERGICO che AVREBBE FUNZIONE INIBENTE, di conseguenza incrementa a
    MONTE LA PRODUZIONE DI DOPAMINA. si tratta di un effetto pericoloso in quanto potenzia
    direttamente la produzione di modulatore.
     A LIVELLO DI RECETTORI POSTINAPTICI PER GLI OPPIACEI tramite i quali BLOCCA LA
    PRODUZIONE DI AMP ciclico E QUINDI LA ATTIVITÀ DEL RECETTORE D2 STESSO.
    L’EFFETTO DELLA EROINA È QUINDI DUPLICE e molto pericoloso: incrementa la produzione di dopamina, ma d’altro canto blocca il recettore inibente D2 GENERANDO UN EFFETTO FINALE ESTREMAMENTE SBILANCIATO. A livello pratico tale droga:
     da una esaltazione maggiore e maggiormente rapida.
     incrementa i fenomeni di DIPENDENZA.
  • Anfetamine, Metadone: producono un aumento delle endorfine. Le endorfine danno un senso di appagamento e di soddisfazione e tolgono il desiderio sessuale. Ad esse va ricondotto il periodo refrattario, ossia quel tempo post-orgasmico in cui non c’è possibilità di raggiungere una nuova eccitazione. Ma, al pari dell’ossitocina, favoriscono l’attaccamento nei confronti del partner che viene rapidamente associato al soddisfacimento del piacere. 
  • ALCOOL: l’assunzione di alcool produce variazioni classificabili in 4 stadi a seconda delle dosi assunte: 
    1a fase: chiude il canale al cloro gaba dipendente e di conseguenza provoca un calo della inibizione e quindi porta ad un incremento della stimolazione, è disinibente.
    2a fase: apre il canale al cloro e quindi si instaura una fase depressiva.
    3a fase: si attiva il sistema mesencefalico del moto e si hanno quindi movimenti scoordinati e barcollanti, andatura atassica del moto.
    4a fase: In caso di assunzione decisamente eccessiva si ha la paralisi dei centri respiratori a livello bulbare.
    L’alcool come le droghe e la nicotina, è capace di attraversare la barriera ematoencefalica e il solo attraversamento delle membrane che compongono i neuroni incrementa di 3-4 volte la morte neuronale, si passa da 400 neuroni in meno al giorno, a 1200 neuroni in meno al giorno; tale effetto è dovuto al fatto che la liposulubilità di tali sostanze disarticola le membrane e produce morte cellulare.
  • La cocaina invece potenzia l’azione dell’anfetamina bloccandone il reuptake.
  • farmaci psicolettici ed in particolare gli  SSRIs (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors) (62),  come il Prozac, Talofen, Largactil e le Benzodiazepine (Valium): agiscono inibendo il legame fra la DA e il recettore pre-sinaptico. Oltre alla frigidità inducono  iperprolattinemia e amenorrea per cui si ipotizza un’azione prolattina-mediata (21-22).
  • eccessivo esercizio sportivo
  • malnutrizione


TERAPIA: richiede convinzione e determinazione da parte della coppia, evitando paura e fretta. E’ molto importante curare la, perché la mancanza di una piena vita sessuale influenza negativamente la vita della donna con caduta di autostima e rischio di depressione. Al contrario, l’attrattiva sessuale, il sano sesso e l’orgasmo preserva la giovinezza, la salute e il tono dell’umore.
Da notare che spesso le donne frigide sembrano attirare di più l’attenzione degli uomini perché sembrano difficili da conquistare e, come dice il Manzoni, ognuno cerca con maggiore forza le cose più difficili da ottenere.  Ciò che questi uomini probabilmente non sanno è che in un secondo momento il fattore frigidità può essere un fattore estremamente negativo per i rapportl di coppia. 
  • Di estrema importanza è il ripristino  della complicità di coppia. Molte coppie, infatti, fanno sesso senza riuscire ad esprimere una sessualità piacevole. Quest’ultima è fatta di ingredienti che vanno ben oltre il coito, rispettando tutti i suoi momenti preparatori: di gioco, di comunicazione, di intimità. Occorre curare i preliminari amorosi come attivatori del desiderio, educare il partner (ed aiutarlo) alla conoscenza delle zone erogene femminili (v. fig. 1) e a riconoscere il canale sensoriale favorito della donna, compreso quello cenestesico e uditivo (atmosfera, carezze, tono della voce, etc.).

La stimolazione delle zone erogene, ricche di corpuscoli del piacere di Krause, mediante carezze o mediante il coito e/o mediante meccanismi neurormonali complessi mediati dal testosterone, inducono vasocongestione clitoridea, vaginale e vulvare, quindi spasmi muscolari, vaginali, uterini, anali,  uretrali, gluteali e mammillari. Le contrazioni muscolari aumentano gradualmente da 3 fino a 15 ogni 0.8 secondi e ciò provoca le sensazioni piacevoli che culminano nell’orgasmo.

 

 

 

  •  Il clitoride è molto sensibile alle stimolazioni. Può essere stimolato in vari modi, con stimoli manuali o attraverso una pressione e sfregamento con il corpo del partner. Alcune donne provano dolore in presenza di stimolazione diretta. Una migliore stimolazione si ha con la donna sopra in posizione tale che il clitoride si sfreghi con l’osso pubico dell’uomo. Questo peraltro si verifica anche quando è l’uomo a stare sopra in una posizione tale che l’osso pubico eserciti pressione nella zona clitoridea. 
  • Per alcune donne la parte esterna della vagina è anche molto sensibile. Sigmund Freud sosteneva che le donne “mature” hanno un orgasmo solo vaginale, questo ovviamente conferiva un ruolo centrale al pene per la soddisfazione sessuale della donna. In realtà il piacere sessuale e l’orgasmo sono un’esperienze individuali e non c’è un percorso “corretto”  ed obbligatorio per raggiungerli.
  •  “desensibilizzazione” o  ”riappropiazione” graduale delle zone potenzialmente erogene: facilita la risoluzione del conflitto tra il desiderio e la paura dell’eccitamento creato da sensi di colpa, insicurezza e pensieri negativi; le donne spesso si vergognano del proprio corpo e della manifestazione del piacere sessuale  (7).
  • migliorare il tono della muscolatura pelvica con gli esercizi di Kegel. Consistono nella contrarre rapidamente i muscoli pubo-coccigei (come se si cercasse di trattenersi dall’urinare) per circa un minuto con intervalli di 10 secondi per 15-20 volte per 5-6 volte/die.
  • sollecitazione di fantasie sessuali
  • respirazione diaframmatica e il rilassamento muscolare progressivo di Jacobson per ridurre l’ansia
  • Evitare fumo, Tensione sul posto di lavoro,  depressione
  • Regolarizzare colesterolemia, ipertensione arteriosa, diabete

TERAPIA MEDICA:

  • Viagra femminile (Testogel) da frizionare sulla clitoride: Il viagra è un farmaco il cui principio attivo è l’ossido nitrico (NO più correttamente denominato monossido di azoto), che provoca la vasodilatazione degli organi erettili (38)
  • Intrinsa cerotto transdermico (testosterone 300 mg/24 ore)  1 cerotto ogni 3½  giorni  (testosterone: ogni cerotto, 28 cm2, contiene 8.4 mg di testosterone e ne rilascia 300 mg/die),  da associare con estrogeni. Risultati di ricerca hanno dimostrato un aumento dei valori sierici di testosterone durante la fase di eccitazione e che le donne con maggiori “esigenze” sessuali (e con più partner) hanno livelli più elevati di testosterone (32,33).
  • Viriplant® induce ad un incremento di dilatazione dei vasi sanguigni e ad un abbassamento della pressione arteriolare; Aiuta a raggiungere e mantenere a lungo, un’erezione forte e duratura; Grazie alla sua stimolazione neurosessuale, incrementa drasticamente la libido maschile e femminile e le prestazioni sessuali; Incrementa l’eccitazione sessuale, le sensazioni e la risposta. A differenza del Viagra non ha effetti collaterali.
  • Arginina (precursore dell’ossido nitrico): 3 gr/die.   Molti prodotti commerciali a base di arginina contengono 3 gr di arginina base, la stessa contenuta in 120 grammi di frutta secca o in 150 grammi di carne. Recentemente, si cerca di sostituire la tradizionale arginina con un suo precursore immediato, l’amminoacido L-citrullina  in grado di aumentare in maniera dose-dipendente la quantità di arginina realmente disponibile per la sintesi di NO.
  • Iperico (Hypericum perforatum), detta anche erba di San Giovanni, attiva sui neurotrasmettitori cerebrali responsabili del tono dell’umore quali la  serotonina, la dopamina e la nor-adrenalina (28).
  • Kava (Piper methysticum): i suoi principi attivi sono detti kavapironi ed agiscono con meccanismo ansiolitico e miorilassante benzodiazepino-simile (29).
  • Valeriana: meccanismo simile alla Kava (30)
  • Salvia (infuso), Rosmarino, menta, Zenzero, cannella, pepe,  carote, cicoria, crescione, tabacco (30)
  • Origano
  • Noce moscata (solo per gli uomini!!!)
  • Ginseng, Erba EpimedaYohimbina, Guaranà,  l’Eleuterocco, Ortica, Maca, Muira puma, Catuaga, Damiana, Laguna,  ritenuti, comunemente, musk di cervo in polvere, veri e propri afrodisiaci (29-31)
  • Maca: in polvere o in compresse (3 gr ai pasti)  - il maca è stato tradizionalmente usato come afrodisiaco, per entrambi i sessi. I suoi principi attivi non alterano l’equilibrio ormonale, dunque non aumentano la produzione di testosterone o di estrogeni, tuttavia, gli uomini che assumono maca sperimentano un aumento della produzione di sperma.
  • DHEA: cpr in preparazione officinalis 25 mg x 3  volte al dì. Le pazienti devono essere informate che questa terapia è “off-label” e la sua efficacia e sicurezza non è ancora stata provata definitivamente (56-58).
  • Tiroxina
  • terapia antibiotica mirata e/o antinfiammatoria nel caso di infezioni o flogosi delle vie genitali
  • Per l’azione antiastenica si ricordano le bevande eccitanti (caffè, tè, cacao)  e gli estratti di alghe tipo fucus (Fucasi Plus gocce: 30 gocce x 3 durante i pasti)
  • Ricchezza, potere e gratificazione sul posto di lavoro da soli spesso risolvono il problema frigidità … 
  • iniezioni di acido ialuronico nella zona del punto G è una tecnica piuttosto recente che suscita ancora molti dubbi.  Aumentando il volume della zona circostante faciliterebbe la stimolazione del punto “G”.
  • Gli antidepressivi sono utili per contrastare la depressione ma non migliorano la libido.
  • ALIMENTI:

  • L’aglio è ben conosciuto da tempo come un afrodisiaco determinando la vasodilatazione arteriolare, momento base del meccanismo dell’erezione attraverso un enzima chiamato nitric oxide synthase (NOS). 

  • Caffeina: stimola le sinapsi dopaminergiche ed inibisce, in modo non selettivo, le fosfodiesterasi inibendo i meccanismi di degradazione dell’AMP ciclico.

  • acciughe, ostriche, caviale, lardo, liquirizia, chili, curry, cioccolato, cosce di rana, carne di struzzo, tartufi, pomodori, cetrioli, punte di asparago, carote, nocciole, fragole, banane, polenta, riso, polpa di rafano, sedano, petali di rosa canditi, ginger, semi di coriadolo, zafferano, vaniglia, timo, senape, noce moscata.

 
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Novità

Dizionario Ostetrico-Ginecologico Dizionario Ostetrico-Ginecologico

Questa dizionario non vuole essere uno “zibaldone medico” ma un aiuto offerto ai lettori (ed agli stessi autori) per meglio comprendere alcuni lemmi poco usati ed anche molti di uso comune di cui non sempre si conoscono appieno definizione e caratteristiche o, semplicemente, “non vengono a mente” nel momento opportuno.

Grazie per la vostra attenzione e collaborazione.

Enzo Volpicelli

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Andrologia

Eiaculazione precoce

L’eiaculazione precoce  è una disfunzione sessuale, molto più frequente di quanto riferito in letteratura. L’uomo affetto da tale patologia eiacula in una fase troppo precoce dei rapporti sessuali, <1 minuto. Anche i grossi felini hanno un’eiaculazione in meno di 30” ma  c’è poco da consolarsi, essi compensano con 10-15 rapporti sessuali al giorno per 3-5 giorni di seguito! 
Endocrinologia, Puerperio

Prolattina

PROLATTINA
La prolattina (HPRL)  é un ormone proteico polipeptidico secreto principalmente, ma non solo,  dai ribosomi delle cellule acidofile dell’ipofisi anteriore. Numerosi sono i fattori stimolanti la sintesi dell’HPRL: Estrogeni, TRH, Gn-RH, Endorfine, Angiotensina II, Peptidi oppioidi, Serotonina, VIP e infine il testosterone. L’ipotalamo esercita esclusivamente un effetto inibitorio mediante la dopamina.  L’HPRL è interessata nella fisiopatologia dell’allattamento nella donna e della steroidogenesi e del ricambio idro-salino nel maschio e nella femmina.

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Endocrinologia

Endocrinologia della riproduzione

La funzione riproduttiva è controllata da correlazioni  neuro-ormonali centrali e periferiche. Il sistema  nervoso centrale sensibile agli stimoli esterni e a quelli endogeni, trasmette messaggi elaborando sostanze (neuro-trasmettitori e neuromodulatori) la cui struttura deriva dalle catecolamine (noradrenalina-dopamina ecc.), dalla serotonina o dall’aceticolina, nonché peptidi oppioidi. Queste sostanze, tramite i prolungamenti delle cellule nervose e le varie sinapsi interneuronali, vengono inviate all’ipotalamo.


Tab.1 – Correlazioni neuroendocrine

STRUTTURE
SOVRA
IPOTALAMICHE
Corteccia
Neurotrasmettitori
e
Neuromodulatori
Catecolamine
Adrenalina
Noradrenalina
Dopamina
Serotonina
Sistema limbico
Acetilcolina
Epifisi
Melatonina
Arginina-vasotocina
MSH
IPOTALAMO
Realeasing Hormones ipotalamici
Gn-RH
T-RH
GH-RH
ACTH-RH o  CRH
HPRL-RH
Ihnibiting Factors (IF)
ACTH-IF
HPRL-IF  (Dopamina)
GH-IF (Somatostatina)
Ossitocina
Vasopressina (ADH)
OVAIO
Ormoni Steroidei
a) Estrogeni
E1
E2
E3
b) Progesterone
c) Androgeni
Citochine
1.Inibine
2. Attivine
3. Follicolostatine
4. Interleuchine
5. EGF, TNF, TGF
ADENOIPOFISI
Tropine Ipofisarie
FSH
LH
Sintesi e accumulo
Meccanismo d’azione
Rilascio
Concentrazioni plasmatiche
Effetti biologici
TSH
ACTH
GH
Prolattina
Secrezione
Agonisti e antagonisti della prolattina
IPOFISI  INTERMEDIA
β-lipoproteine (Oppioidi endogeni)
Endorfine
β-MSH
Enkefaline
NEUROIPOFISI
Ossitocina e Vasopressina (ADH) di provenienza ipotalamica
Adipociti
TESSUTI VARI
Prostaglandine
 
CORRELAZIONI NEUROENDOCRINE:
La funzione riproduttiva è controllata sia nella donna sia nell’uomo da correlazioni neuro-ormonali. Ciò significa che il sistema nervoso centrale (encefalo + tronco encefalico + midollo), sensibile agli stimoli esterni e a quelli endogeni, trasmette messaggi elaborando sostanze (neuro-trasmettitori e neuromodulatori) la cui struttura deriva dalle catecolamine (adrenalina (o epinefrina), noradrenalina (o nor-epinefrina) e dopamina), dalla serotonina o dall’aceticolina, nonché peptidi oppioidi. Queste sostanze, tramite i prolungamenti delle cellule nervose e le varie sinapsi interneuronali, vengono inviate all’ipotalamo.
Feed-back:
Le strutture ipotalamiche e sottoipotalamiche si influenzano a vicenda, ma la loro funzione viene anche modulata da quegli stessi ormoni periferici la cui produzione era stata stimolata dagli ormoni ipotalamici. Questo significa che l’ipotalamo é l’area funzionalmente più importante nel collegare le azioni dei vari neurotrasmettitori e neuromodulatori corticali e sopraipotalamici alle strutture sottoipotalamiche e ciò attraverso le influenze ormonali che giungono al suo territorio attraverso il circolo ematico.  Queste ultime provengono dall’ipofisi (ad opera della variazioni che si verificano nei livelli di gonadotropine e prolattina ecc.) e dall’ovaio (estrogeni e progesterone – androgeni – inibina ecc.). L’ipotalamo cioè viene influenzato nella sua capacità di produrre RH dalla quantità di ormoni ipofisari ed ovarici presenti nel sangue nei vari momenti del ciclo.  Questo retrocontrollo da parte dei prodotti di una ghiandola endocrina sulla ghiandola o struttura che in una fase precedente l’ha stimolata viene chiamata feed-back e di solito é di tipo inibitorio o negativo. Ciò significa, nel caso specifico, che quanto più aumenta la produzione di estrogeni a livello dell’ovaio tanto più i livelli ematici di questi steroidi (soprattutto estradiolo) frenano la produzione ipotalalmica di Gn-RH e quella ipofisaria di LH e FSH (feed-back lungo negativo). Inoltre quanto più aumentano i livelli ematici di FSH ed LH ipofisari, tanto più aumenta l’azione di freno da parte di queste gonadotropine sulla produzione di Gn-RH (feed-back corto negativo)  e sulla stessa ipofisi (feed-back ultracorto).  Tutto questo intrecciarsi di stimoli e inibizioni tra ipotalamo,  ipofisi,  ovaio e di feed-back che, partendo dalla periferia (ovaio) controllano le funzioni ipotalamo-ipofisarie, é caratteristico della donna e imprime una ciclicità alla sua funzione riproduttiva.
Nell’uomo, sia a livello della spermatogenesi sia a livello della steroidogenesi testicolare, non esistono grosse variazioni per cui si può dire che nel sesso maschile queste funzioni, dalla pubertà in poi (pur con un declinare progressivo verso la senilità variabile da soggetto a soggetto), si mantengono costanti. La produzione di milioni di cellule gametiche (spermatozoi) é continua nell’uomo mentre nella donna, nella quale viene liberato ad ogni ciclo un solo ovocita, la capacità riproduttiva è contenuta nell’età compresa tra la pubertà e la menopausa, ed il periodo fecondo nei pochi giorni che precedono e seguono l’ovulazione.
La ciclicità della funzione riproduttiva nella donna, predeterminatasi a livello ipotalamo-ipofisario già durante lo sviluppo embrionale a causa dell’assenza di testosterone (presente invece nel feto maschio), si manifesta solo dopo la pubertà. A partire da quest’epoca della vita infatti il feed-back negativo che l’estradiolo, prodotto in quantità crescente dal follicolo, esercita sull’ipofisi e l’ipotalamo, si trasforma ad un certo momento (12º-13º giorno del ciclo), in feed-back positivo. Questo provoca un picco di gonadotropina LH molto elevato ed una elevazione dell’FSH di minoro grado.  Il picco di LH unitamente ad altri meccanismi che agiscono localmente nella gonade, porta alla rottura del follicolo (ovulazione) verso il 14º-16º giorno del ciclo.

PCOS

PCOS diagnostica clinica

La diagnostica clinica della PCOS è estremamente eterogenea e variabile tale da complicare notevolmente l’iter diagnostico  reso non meno difficoltoso da un altrettanto complicato corredo di dati di laboratorio. La sintomatologia è caratterizzata principalmente da disordini mestruali, iperandrogenismo ed alterazioni metaboliche. Le alterazioni  ovariche funzionali e morfologiche, USG evidenziabili, saranno descritte in altri articoli.

Disordini mestruali: generalmente la presenza isolata di iperandrogenemia permette un’insorgenza normale del menarca seguito da cicli erratici (oligo-amenorrea), indolori e da anovulazione. Una modesta percentuale di  pazienti con iperandrogenismo presenta cicli mestruali regolari o intermittenti e fertilità spontanea. L’associazione con l’obesità complica il quadro clinico, caratterizzandolo di cicli mestruali abbondanti, metrorragie  disfunzionali,  iperplasia endometriale a causa dell’aromatizzazione periferica dell’androstenedione in estrone. Occasionalmente si riscontra anche carcinoma occulto dell’endometrio. Inoltre nelle pazienti obese con iperandrogenismo c’e una maggiore resistenza all’induzione dell’ovulazione. Nelle pazienti PCOS magre si evidenzia una maggiore frequenza di iperstimolazione ovarica severa (OHSS) nei cicli PMA tale da richiedere un protocollo specifico per la iperstimolazione ovarica (COH).
Galattorrea: conseguenza di una iperprolattinemia quasi sempre modesta <100 ng/ml). La galattorrea è  presente fino al 10 % delle pazienti con PCOS è probabilmente dovuta alla iperplasia delle cellule lattotrope ipofisarie ad opera dell’estrone a sua volta derivato dalla metabolizzazione periferica degli androgeni di origine ovarica e surrenalica.  Spesso si associano abbassamento del tono dopaminergico e iperattivazione degli oppioidi endogeni.
Iperandrogenismo (HA): distinguiamo un un HA biologico: T>50 ng/ml e LH/FSH >2  ed un HA clinico che presenta virilizzazione, irsutismo, acne e obesità addominale.
La virilizzazione interessa circa il 10% delle pazienti con PCOS ed é caratterizzata da approfondimento del tono della voce, aumentata massa muscolare, atrofia delle ghiandole mammarie, alopecia androgena, aumento della libido, e clitoridomegalia.  È espressione clinica dell’iperandrogenismo anche in assenza di alterazione dei dati di laboratorio.
L’obesità di tipo androgino: obesità con una distribuzione del grasso localizzato soprattutto a livello addominale e scapolare,  identificabile da un rapporto circonferenza vita/circonferenza fianchi (WHR) >0.85. L’obesità influisce direttamente sul metabolismo glicidico innescando il circolo vizioso di insulino-resistenza/iperinsulinemia/diabete tipo II.   E’ presente nel 50% delle donne con PCOS. Spesso si associa ad un aumento dei livelli sierici di trigliceridi, colesterolo LDL oltre che a iperinsulinemia come detto sopra.
Irsutismo: presenza di peli terminali, grossi, duri, lunghi, pigmentati in zone abitualmente glabre nelle donne o dotate di fine lanuggine viso, mento, torace, braccia, cosce.  E’ correlato con alcuni parametri tipici della PCOS che costituisce l’80% circa delle cause di irsutismo nelle donne, La gravità dell’irsutismo è correlato con  il grado di obesità, il tasso di testosterone sierico  (T), il volume ovarico,  l’ipoconcentrazione di FSH, l’alterato rapporto FSH/LH a favore di quest’ultimo. Il 60-65 % del testosterone circolante è legato alla TeGB (testosterone-binding globulin) denominata anche sex hormone-binding globulin (SHBG); il 35-40% è legato all’albumina con un legame a bassa affinità, e solo 1-2% del testosterone è libero. Nelle pazienti PCOS spesso si assiste ad una diminuita sintesi della SHBG epatica, a causa dell’obesità e della iperinsulinemia, per cui aumenta la percentuale di T sierico non legato (T free) e quindi prontamente disponibile per la sua attività androgenica. Non sempre però il grado di irsutismo è correlato con la concentrazione degli androgeni plasmatici che spesso risulta normale; c’è  quindi una maggiore sensibilità agli androgeni da parte dell’unità pilo-sebacea ed in particolare una iperattività della 5-α-reduttasi, enzima  che trasforma il T in DHT (diidrotestosterone) principale responsabile dell’irsutismo. L’aumentato metabolismo del T a livello dell’unità pilo-sebacea produce una diminuzione dei livelli plasmatici dell’ormone circolante e, per un fenomeno di feed-back positivo, un aumento della quantità totale prodotta creando così un circolo vizioso iperandrogenismo-irsutismo-iperandrogenismo. Da ricordare che l’attività della 5-α-reduttasi è amplificata anche da iperprolattinemia e iperestrogenemia quasi sempre presenti nelle PCOS.
Alopecia androgenetica: la perdita dei capelli tipicamente si riscontra a livello della sommità del capo e non sulla nuca. Facendo scorrere la mano sopra il cuoio capelluto, come ad accarezzare i capelli, “manovra della carezza”, é facile rendersi conto a vista di quanti sono i capelli corti e sottili (miniaturizzati). Un eccesso di capelli miniaturizzati indica un defluvio in anagen tipico dell’alopecia androgenetica.
Acne: gli androgeni stimolano l’attività mitotica delle ghiandole pilo-sebacee e la sintesi intracellulare dei lipidi (tab. 3). Alla iperproduzione di sebo, in mancanza di adeguata pulizia, consegue abnorme cheratinizzazione, colonizzazione batterica e flogosi locale. Anche il progesterone ha un’azione favorente l’acne; infatti l’acne aumenta nella fase luteinica e all’inizio della gravidanza. Gli estrogeni invece esplicano un’attività anti-acne (63-65).
Un profilo particolare presenta la Pre-PCOS che oltretutto offre un’altra teoria etiologica: LBW-early-life sequence[62].

 

ARTICOLI CORRELATI 

Diagnostica laparoscopica
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Grazie. Enzo Volpicelli