Endometriosi

Endometriosi e sterilità

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L’incidenza di sterilità nelle pazienti con endometriosi è del 20-40% e tra le pazienti sterili l’endometriosi ricorre come causa unica  di sterilità nel 6% dei casi.
In che modo l’endometriosi possa interferire con i meccanismi riproduttivi, rimane ancora un quesito non completamente risolto, soprattutto nei casi di endometriosi minima o lieve (stadio I-II American Fertility Society, AFS) (18). Infatti, mentre l’associazione tra sterilità ed endometriosi é facile da comprendere quando l’estensione della malattia è tale da compromettere la morfologia tubarica o  i normali rapporti tubo-ovarici, ciò è meno chiaro quando unica nota di una pelvi altrimenti normale è costituita dalla presenza di piccoli focolai della grandezza di una testa di spillo (20).
Nel fluido follicolare delle pazienti endometriosiche esiste una diminuzione dell’attività aromatasica (17,19) e quindi una diminuzione della trasformazione degli androgeni in estrogeni (1). Forse ciò spiega, perché le pazienti endometriosiche rispondono poco e male alla Iperstimolazione Ovarica Controllata (COH) nei cicli di Procreazione medicalmente Assistita (PMA) e quindi la COH produce un minore numero di ovociti maturi (-25%). La riduzione è tanto più marcata quanto maggiore è il numero delle cisti endometriosiche ed il loro volume. Purtuttavia presentano poi un range di fertilizzazione e annidamento simili alle pazienti non endometriosiche (12). Secondo il gruppo di Santa Fe in Argentina le pazienti endometriosiche presentano una fertlization rate simile al gruppo di controllo, implantation e pregnancy rate superiore al gruppo di controllo pur presentando un numero di ovociti inferiore.
La recettività endometriale e l’annidamento embrionale sono normali nelle pazienti endometriosiche. Infatti l’espressione di pinopodi endometriali, markers principali della recettività, non risulta intaccata nelle pazienti endometriosiche sottoposte a PMA. I pinopodi sono formazioni endometriale superficiali interessate al processo di adesione della blastocisti all’epitelio endometriale. I pinopodi vengono classificati in base al loro sviluppo e alla superficie dell’endometrio da essi occupata (tab. 1).
Le xantine-ossidasi sono prodotte dalle ghiandole endometriali secondo un ritmo ciclico simile alla curva del progesterone nelle donne sane mentre nelle pazienti endometriosiche hanno una prodution rate costante, lineare, senza inflessioni. Le xantine ossidasi sono implicate nel metabolismo dell’ac. Urico.
  1. 1. Fattori anatomici: Sindromi aderenziali periovaro-tubariche e presenza di endometriomi che sono all’origine delle difficoltà di ordine meccanico  come i disturbi della motilità tubarica e del pick-up ovocitario da parte della fimbria. Nei casi più gravi – III° e IV° stadio – l’utero, le tube e le ovaie si presentano insieme conglomerati strettamente in spesse aderenze (pelvi congelata). L’ostacolo meccanico dell’ovaio può esitare in anovulazione, difetti di sintesi progestinica, luteal Defect progetsterone LDP e Sindrome LUF-S (Luteinizing Unrupted Follicles-Syndrome) .
ENDOMETRIOSI LIEVE/MINIMA e STERILITA’
Il rapporto causale tra endometriosi minima e lieve e sterilità è meno chiaro ed è stato recentemente messo in discussione. Secondo alcuni autori l’endometrio ectopico è sede di una eccessiva produzione endoperitoneale di prostaglandina F2α, causa di alterata motilità tubarica, spasmi uterini, anovulazione, LUF-s e luteolisi.  Inoltre i numerosi macrofagi attivati presenti nel liquido peritoneale di donne con endometriosi fagociterebbero gli spermatozoi nel lume tubarico e nella pelvi. Alcuni AA. ritengono che le donne affette da endometriosi minima o lieve siano subfertili, ovvero presentino un montly fecundity rate ridotto (15). Alcuni ipotizzano una ridotta riserva follicolare. Sembra esserci una ridotta risposta alla stimolazione ovarica (16). Gli ovociti ottenuti sembrano però di buona qualità.  Non è possibile escludere che l’endometriosi minima e lieve costituisca un reperto laparoscopico occasionale e che non sia causa di difficoltà riproduttive.
Gravidanze extra-uterine: sono un pericolo reale perché le pazienti endometriosiche presentano un rischio 66 volte  maggiore rispetto alle paz. non-endometriosiche (16 vs. 1). Il rischio è dovuto all’alterata motilità e alle alterazioni meccaniche.
endometriosi toracica: pneumotorace catameniale, in corrispondenza cioè delle mestruazioni. Si può risolvere con la somministrazione di progestinici che consente di evitare la pleurectomia. Se presenti lesioni diaframmatiche, è sufficiente suturare la breccia dopo aver asportato l’area interessata dal focolaio endometriosico.  Successivamente si inizia la terapia progestinica.
2. Fattori endocrini:
Deficit della aromatasi
LUF Sindrome e insufficienza del corpo luteo per diminuzione dei recettori LH nel follicolo (14).
Difetti della fase luteale
  • Iperprolattinemia
3. Fattori immunitari: presenza di anticorpi autoimmuni antiendometrio (IgG, IgM e IgA) che attaccano le linee cellulari endometriali e causano un gran numero di aborti. Lo screening test per la ricerca di Ab antiendometrio ha una sensibilità dell’83% e una specificità del 65% per l’endometriosi. Ab antisperma e antizona sono significativamente aumentati nel fluido peritoneale di donne endometriosiche sterili rispetto alle donne non endometriosiche o endometriosiche ma fertili (13). Numerosi studi hanno suggerito che l’endometrio ectopico stimoli la sintesi di autoanticorpi antiendometrio in grado di interagire con la mucosa eutopica, con successiva deposizione di frazioni del complemento. Ciò renderebbe difficoltoso l’annidamento della blastocisti e favorirebbe l’aborto precoce.
  1. 4. Aumento di volume e alterazioni del fluido peritoneale: consistenti in un aumento di sostanze luteolitiche quali prostaglandine, trombossano, macrofagi attivati con produzione di citochine quali interleuchina-1, IL-2, IL-4,  IL-6, IL-8, IL-10, Il-12,  TNF-a Tumor Necrosis Factor, Vascular Endothelial  Growth Factor (VEGF), interferone  (2-11). I livelli di  C3, C4 risultano presenti in quantità molto inferiori nel fluido peritoneale di donne fertili. Tale liquido peritoneale è tossico per gli ovociti e per gli spermatozoi di cui deprime la reazione acrosomiale, la motilità e la penetrazione nell’ovocita; deprime inoltre la captazione ovocitaria della fimbria. Ostacolano lo sviluppo embrionale. Anche il siero delle pazienti endometriosiche è tossico perciò occorre assolutamente rinunciare alla supplementazione del liquido di cultura con il siero delle pazienti nei procedimenti di fertilizzazione in vitro.

References:

1. Harlow CR;  Cahill DJ;  Maile LA;  Talbot WM;  Mears J; Wardle PG; AD:University of Bristol, Dept of Obstetrics & Gynaecology, St Michael’s Hospital. TI:Reduced preovulatory granulosa cell steroidogenesis in women with endometriosis. SO:J Clin Endocrinol Metab. 1996 Jan. 81(1). P 426-9.

2. Gazvani R et al: “Effect of interleukin-8 (IL-8), anti-IL-8, and IL-12 on endometrial cell survival in combined endometriale gland and stromal cell cultures derived from women with and without endometriosis”. Fertil Steril 2002 Jan,77,1,62-67.

3. Fasciani A et al.: “Vascular endothelial growth factor and interleukin-8 in ovarian cystic pathology”. Fertil Steril 2001; 75,6:1218-1221.

4. Taketani Y, Kuo TM, Mizuno M: “Comparison of cytokine levels and embryo toxicity in peritoneal fluid in infertile women with untreated or treated endometriosis”. Am J Obstet Gynecol 1992;167:265-270.

5. Harada T et al.: “Increased interleukin-6 levels in peritoneal fluid of infertile patients with active endometriosis” Am J Obstet Gynecol 1997;176:593-597.

6. Halme J: “Release of tumor necrosis factor-α by human peritoneal macrophages in vivo and in vitro”. Am J Obst Gynec 1989;161:1718-25.

7. Rana Net al.: “Basal and stimulated secretion of cytokines by peritoneal macrophages in women with endometriosis”. Fertile Steril 1996;65:925-930.

8. Hsu CC, Yang BC, Wu MH, Huang KE: “Enhanced interleukin-4 expression in patients with endometriosis“. Fertil Steril 1997;67:1059-1064.

9. Koyama N, Matsuura K, Okamura H: “Cytokines in the peritoneal fluid of patients with endometriosis”. Int J Gynecol Obstet 1993;43:45-50.  Buyalos RP et al.: « Elevated Interleukin-6levels in peritoneal fluid of patients with pelvic pathology ». Fertil Steril 1992;58:302-306.

10. Punnonen J et al.: “Incresed levels of interleukin-6 and interleukin-10 in the peritoneal fluid of patients with endometriosis”. Am J Obst Gynecol 1996;174:1522-1526.

11. Keenan Jaet al: “Interferon-gamma and interleukin-6 in peritoneal fluid and macrophafe-conditioned media of women with endometriosis”. Am J Reprod Immunol 1994;32:180-183.

12. Rinesi L et al.:”Results of assisted reproductive technologies in patients with endometriosis”. Fertil Steril Jan 2002; 77,1:190-191.

13. Malgorzata S et al.: “Antizona and antisperm antibodies in women with endometriosis and/or infertility”. Fertil Steril 2001;75,1:97-105.

14. Osteen KG, Bruner-Tran KL, Eisenberg E: “Reduced progesterone action during endometrial maturation: a potential riskfor the development of endometriosis”. Fertil Steril 2005;83:529-537.

15. Speroff L, Glass RH, Kase NG (1999). Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility (6th ed.). Lippincott Willimas Wilkins. p. 1057. ISBN 0-683-30379-1.

16. Buyalos RP, Agarwal SK (October 2000). “Endometriosis-associated infertility”. Current Opinion in Obstetrics & Gynecology12 (5): 377–81.

17. Bulun SE, Zeitoun K, Sasano H, Simpson ER (1999). “Aromatase in aging women”. Seminars in Reproductive Endocrinology 17 (4): 349–58. doi:10.1055/s-2007-1016244. ISSN 0734-8630. PMID 10851574.

18. American Society For Reproductive M, (May 1997). “Revised American Society for Reproductive Medicine classification of endometriosis: 1996”. Fertility and Sterility 67 (5): 817–21. doi:10.1016/S0015-0282(97)81391-X. ISSN 0015-0282. PMID 9130884.

19. Attar E, Bulun SE (May 2006). “Aromatase inhibitors: the next generation of therapeutics for endometriosis?”. Fertility and Sterility85 (5): 1307–18. doi:10.1016/j.fertnstert.2005.09.064. ISSN0015-0282. PMID16647373


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