Endometriosi

Endometriosi terapia medica

TERAPIA MEDICA DELL’ENDOMETRIOSI: trova  indicazione nelle forme lievi e moderate, I° e II° tipo della classificazione dell’asf-R (American Society Fertility) (1).
  1. Riconoscendo agli estrogeni una prevalente responsabilitò nel mantenimanto della patologia (2,3),  ed essendo stati evidenziati recettori per gli estrogeni e per il progesterone, la terapia si avvale soprattutto di farmaci progestino-simili in grado di indurre ipotrofia dell’endometrio ectopico. Sfortunatamente nelle pazienti endometriosiche risulta diminuito il numero e la funzionalità dei recettori del progesterone di tipo β, cioè la isoforma interessata al 90% della capacità funzionale del progesterone  (4-6). 
  2. Noretisterone  un derivato progestinico, commercializzato con il nome di Primolut-Nor, induce ini bizione ipofisaria di FSH e decidualizzazione endometriale (7). 
  3. Danazolo  (Danatrol cps 50, 100, 200 mg)  blocca l’espressione del citocromo P450 aromatasi che permette la trasformazione degli androgeni in estrogeni. Inoltre blocca il release di Gn-RH ipotalamico  (8,9) 
  4. Nel 2013 è stato introdotto in commercio dalla Bayer un nuovo progestinico (8-12), il Dienogest commercializzato come Visanne 28 cpr 2 mg.   Il Dienogest è un farmaco androgenico ma con una attività anti-androgenica corrispondente a circa un terzo dell’attività di ciproterone acetato. Dienogest, malgrado la sua debole affinità per i recettori del progesterone, si lega ali recettori del progesterone presenti nell’utero umano producendo un forte effetto progestinico in vivo. Dienogest non presenta attività androgena, mineralcorticoide e glucocorticoide significativo in vivo. Meccanismo d’azione: Agisce sull’endometriosi, riducendo la produzione endogena di estradiolo e inibendo così gli effetti trofici dell’estradiolo sull’endometrio sia eutopico che ectopico. Somministrato senza interruzioni, il dienogest genera un ambiente endocrino iperprogestogenico e ipo-estrogenico, causando decidualizzazione iniziale del tessuto endometriale seguita da atrofia della lesioni endometriosiche e diminuzione del dolore in una percentuale del 50-75%  dopo 6 mesi di terapia.  Diversamente dagli analoghi, non sembra esserci diminuzione della densità ossea nè varazioni a carico del profilo lipidico ed epatico. (10-36) 
  5. Mirena: IUD medicato al progesterone: induce decidualizzazione ed atrofia dell’endometrio. Indicata perciò soprattutto nei casi di adenomiosi.
  6. Analoghi del Gn-RH long-acting con iniezioni mensili o  trimestrali (37). Bloccano l’espressione del citocromo P450 aromatasi che permette la trasformazione degli androgeni in estrogeni. Inoltre blocca il release di Gn-RH ipotalamico (8,9). Gli analoghi possono presentare effetti collaterali da deprivazione estrogenica come vampate di calore, irritabilità, insonnia, cefalee, demineralizzazione ossea per rimediare ai quali è stata proposta una “add-back therapy” (38-39) cioè una contemporanea somministrazione di estrogeni  oppure adottare un protocollo che prevede l’utilizzo di analoghi per 3 mesi passando poi a terapia con dienogest (40).
  7. Letrozolo (Femara cpr 2.5 mg): un inibitore non steroideo  di seconda generazione dell’aromatasi, che inibisce del 90-99% la sintesi degli estrogeni (41-42). Utilizzato per il trattamento adiuvante del carcinoma mammario in fase precoce in donne in postmenopausa con stato recettoriale ormonale positivo dopo trattamento adiuvante standard con tamoxifene. La terapia con letrozolo è indicata, in associazione con per il noretisterone, soprattutto per alleviare la sintomatologia dolorosa nella localizzazione endometriosica nel setto retto-vaginale; ma ci sono dubbi sulla reale diminuzione delle lesioni stesse (43) e la sintomatologia dolorosa ricompare dopo la sospensione della terapia. Controindicato in gravidanza, allattamento e in pazienti allergici, nefropatici ed epatopatici. Effetti collaterali: demineralizzazione ossea, hot flashes, artralgia, facile stancabilità.
  8. La melatonina esercita un’azione ipotrofizzante sull’endometrio ectopico (44) e possiede un un elevato potere antiossidante. I radicali liberi sono importanti markers delle lesioni endometriosiche ed esplicano la loro azione attraverso l’attivazione delle citochine pro-infiammatorie (44).
  9. Quindi i presidi terapeutici antistress e antiossidanti  sono utilizzati come terapia complementare (44).
  10. Immunomodulatori: agiscono direttamente sulla componente immunologica della malattia e dovrebbero rallentare per lungo tempo l’evoluzione della malattia. Gli studi però sono ancora controversi e troppi sono ancora gli aspetti oscuri della patogenesi dell’endometriosi per avere un target specifico.
  11. In fase sperimentali sono farmaci anti-TNFα, inibitori delle Metalloproteasi e Inibitori della neo-angiogenesi  come il VEGF (Vascular Endothelial cell Growth Factor) solubile che iniettato in circolo si lega la proteina Fltl recettore naturale del VEGF endogeno che quindi ha difficoltà a legarsi al recettore e perciò non può più svolgere la sua tipica azione neo-angiogenica (45,46).
 Iperstimolazione ovarica controllata (COH) nelle pazienti endometriosiche: il protocollo che ottiene migliori risultati in termini di numero di follicoli maturi, percentuali di fertilizzazione e pregnancy rate è il protocollo lungo che prevede iniezione di Gn-RH-a al 21° giorno del ciclo precedente, alti dosi di r-FSH dal 2° giorno del ciclo, LH-added negli ultimi giorni di stimolazione e supporto luteale con Progesterone micronizzato.
 
 

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Enzo Volpicelli

 

References:
  1. Revised American Society for Reproductive Medicine classification of endometriosis: 1996. Fertil Steril. 1997;67(5):817–821.
  2. Dizerega GS, Barber DL, Hodgen GI: “Endometriosis: role of ovarian steroids in initiation, maintenance and suppression”. Fertil Steril 1980;33:649-53.
  3. Pescetto G., De Cecco L., Pecorari D., Ragni: N.: Manuale di Ginecologia ed Ostetricia. Società editoriale Universo, Roma; 1990; Cap XV:416-18.
  4. Bulun SE, Cheng YH, Yin P, Imir G, Utsunomya H, Attar E, Innes J, Kim J: “Progesterone resistance in endometriosis: link to failure to metabolize estradiol”. Mol Cell Endocrinol 2006;248;94-103
  5. Gadkar-Sable S, Shah C, Rosario G, Sachdeva G, Puri C.: “Progesterone receptors: various forms and functions in reproductive tissues”.  Front Biosci. 2005 Sep 1;10:2118-30.
  6. Donghai DaiDouglas M. WolfElizabeth S. LitmanMichael J. White, and Kimberly K. Leslie: “Progesterone Inhibits Human Endometrial Cancer Cell Growth and Invasiveness Down-Regulation of Cellular Adhesion Molecules through Progesterone B Receptors”. Cancer Res 2002;62(881).
  7. Muneyyirci-Delale O, Karacan M. Effect of norethindrone acetate in the treatment of symptomatic endometriosis. Int J Fertil Womens Med. 1998;43(1):24–27.
  8. Selak V, Farquhar C, Prentice A, Singla A. Danazol for pelvic pain associated with endometriosis.Cochrane Database Syst Rev. 2007;4:
  9. Selak V, Farquhar C, Prentice A, Singla A. Danazol for pelvic pain associated with endometriosis.Cochrane Database Syst Rev. 2007;4:CD000068.
  10. Visanne® Summary of Product Characteristics. 2010. [Accessed May 25, 2011].
  11. Adolf E Schindler  Dienogest in long-term treatment of endometriosis       Int J Womens Health. 2011; 3: 175–184.
  12. Kennedy S, Bergqvist A, Chapron C, et al. ESHRE guideline for the diagnosis and treatment of endometriosis. Hum Reprod. 2005;20(10):2698–2704.
  13. Sinaii N, Plumb K, Cotton L, et al. Differences in characteristics among 1,000 women with endometriosis based on extent of disease. Fertil Steril. 2008;89(3):538–545.
  14.  The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Treatment of pelvic pain associated with endometriosis. Fertil Steril. 2008;90 (Suppl 5):S260–S269.
  15. Lippert TH, Mueck AO. The clinical importance of dienogest. In: Teichmann AT, editor. Dienogest – Preclinical and Clinical Features of a New Progestogen. Berlin, Germany: Walter de Gruyter; 1995.
  16. Mueck AO. What makes dienogest a unique progestogen for the treatment of endometriosis? Gynaecol Forum. 2010;15(2):18–23.
  17. Oettel M, Breitbarth H, Elger W, et al. The pharmacological profile of dienogest. Eur J Contracept Reprod Health Care. 1999;4(S1):2–13.
  18. Köhler G, Faustmann TA, Gerlinger C, Seitz C, Mueck AO. A dose-ranging study to determine the efficacy and safety of 1, 2, and 4 mg of dienogest daily for endometriosis. Int J Gynaecol Obstet.2010;108(1):21–25.
  19. Sasagawa S, Shimizu Y, Kami H, et al. Dienogest is a selective progesterone receptor agonist in transactivation analysis with potent oral endometrial activity due to its efficient pharmacokinetic profile.Steroids. 2008;73(2):222–231.
  20. Klipping C, Duijkers I, Faustmann T, Klein SF, Schuett B. Pharmacodynamic study of four oral dosages of dienogest. Fertil Steril. 2010;94 (Suppl 1):S181.
  21. Katayama H, Katayama T, Uematsu K, et al. Effect of dienogest administration on angiogenesis and hemodynamics in a rat endometrial autograft model. Hum Reprod. 2010;25(11):2851–2858.
  22. Harada T, Taniguchi F. Dienogest: A new therapeutic agent for the treatment of endometriosis.Womens Health (Lond Engl) 2010;6(1):27–35.
  23. Nakamura M, Katsuki Y, Shibutani Y, Oikawa T. Dienogest, a synthetic steroid, suppresses both embryonic and tumor-cell-induced angiogenesis. Eur J Pharmacol. 1999;386(1):33–40.
  24. Okada H, Nakajima T, Yoshimura T, Yasuda K, Kanzaki H. The inhibitory effect of dienogest, a synthetic steroid, on the growth of human endometrial stromal cells in vitro. Mol Hum Reprod.2001;7(4):341–347.
  25. Fu L, Osuga Y, Morimoto C, et al. Dienogest inhibits BrdU uptake with G0/G1 arrest in cultured endometriotic stromal cells. Fertil Steril. 2008;89 (Suppl 5):1344–1347.
  26. Shimizu Y, Mita S, Takeuchi T, Notsu T, Mizuguchi K, Kyo S. Dienogest, a synthetic progestin, inhibits prostaglandin E(2) production and aromatase expression by human endometrial epithelial cells in a spheroid culture system. Steroids. 2011;76(1–2):60–67.
  27. Tatsumi H, Kitawaki J, Tanaka K, Hosoda T, Honjo H. Lack of stimulatory effect of dienogest on the expression of intercellular adhesion molecule-1 and vascular cell adhesion molecule-1 by endothelial cell as compared with other synthetic progestins. Maturitas. 2002;42(4):287–294.
  28. Momoeda M, Taketani Y. Randomized double-blind, multicentre, parallel-group dose–response study of dienogest in patients with endometriosis. Jpn Pharmacol Ther. 2007;35:769–783.
  29. Strowitzki T, Faustmann T, Gerlinger C, Seitz C. Dienogest in the treatment of endometriosis-associated pelvic pain: A 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010;151(2):193–198.
  30. Cosson M, Querleu D, Donnez J, et al. Dienogest is as effective as triptorelin in the treatment of endometriosis after laparoscopic surgery: Results of a prospective, multicenter, randomized study. Fertil Steril. 2002;77(4):684–692.
  31. Friedman A.J., Hornstein M.D.: Gonadotropin-releasing hormone agonist plus estrogen-progestin “add-back” therapy for endometriosis-related pelvic pain. Fertil Steril 1993;60:236-41.
  32. Surrey E.S., Judd H.L.: Reduction of vasomotor symptoms and bone mineral density loss with combined norethindrone and long-acting gonadotropin-releasing hormone agonist therapy of symptomatic endometriosis: a prospective randomized trial. J Clin Endocrinol Metab 1992; 75:558-63
  33. Strowitzki T, Marr J, Gerlinger C, Faustmann T, Seitz C. Dienogest is as effective as leuprolide acetate in treating the painful symptoms of endometriosis: A 24-week, randomized, multicentre, open-label trial.Hum Reprod. 2010;25(3):633–641.
  34. Harada T, Momoeda M, Taketani Y, et al. Dienogest is as effective as intranasal buserelin acetate for the relief of pain symptoms associated with endometriosis – a randomized, double-blind, multicenter, controlled trial. Fertil Steril. 2009;91(3):675–681.
  35. Schindler AE, Christensen B, Henkel A, Oettel M, Moore C. High-dose pilot study with the novel progestogen dienogestin patients with endometriosis. Gynecol Endocrinol. 2006;22(1):9–17.
  36. Petraglia F, Hornung D, Seitz C, et al. Reduced pelvic pain in women with endometriosis: efficacy of long-term dienogest treatment. Arch Gynecol Obstet. 2011 June 17
  37. Friedman A.J., Hornstein M.D.: Gonadotropin-releasing hormone agonist plus estrogen-progestin “add-back” therapy for endometriosis-related pelvic pain. Fertil Steril 1993;60:236-41.
  38. Edmonds D.K.: Add-back therapy in the treatment of endometriosis: the European experience. Br J Obstet Gynaecol 1996; 103 Suppl: 10-3.
  39. Edmonds D.K.: Add-back therapy in the treatment of endometriosis: the European experience. Br J Obstet Gynaecol 1996; 103 Suppl: 10-3.
  40. Kitawaki J, Kusuki I, Yamanaka K, Suganuma I. Maintenance therapy with dienogest following gonadotropin-releasing hormone agonist treatment for endometriosis-associated pelvic pain. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011 April 5;
  41. Yildrim G., Attar R., Ozkan F., Kumbak B., Ficicioglu C. and Yesiladglar N.: “The effect of letrozole and melatonin on surgically induced endometriosis in a rat model: a preliminar study”. Fert Steril 93(6),April 2010;1787-1792.
  42. Attar E., Bulun S.E.: “Aromatase inhibitors: the next generation of therapeutics for endometriosis?”- Fertil Steril 2006;85:1307-18.
  43. Remorgida V, Abbamonte HL, Ragni N, Fulcheri E, Ferrero S. Letrozole and norethisterone acetate in rectovaginal endometriosis. Fertil Steril 2007;88:724-6.
  44. Guney M, Oral B, Karahan N, Mungan T: “Regression of endometrial explant in a rat model of endometriosis treated with melatonin”. Fertil Steril 2008;89:934-42
  45. M L Hull et al: Antiangiogenic Agents Are Effective Inhibitors of Endometriosis – JCEM 2003; 88,6
  46. X Fun et al: VEGF blockade inhibits angiogenesis and reepithelialization of endometrium. The FASEB Journal 2008;22;10:3571-3580
Endometriosi

endometriosi nelle teen-agers

L’endometriosi é una malattia che non conosce età. In letteratura sono descritti casi di endometriosi in adolescenti di appena 10½ anni e in donne di 78 anni. Se una ragazza manca da scuola per 2-3 giorni quasi sempre è riferita  a dismenorrea, ma spesso, ad un più attento esame anamnestico, risulterà che il dolore pelvico inizia molti giorni prima, per accentuarsi drammaticamente all’inizio delle mestruazioni. In tal caso è giusto sospettare l’esistenza di endometriosi. L’eplorazione laparoscopica conferma l’esistenza della e. nel 40-70% dei casi di dolore pelvico cronico nelle tee-agers e adolescenti (1).

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Endometriosi

Endometriosi e sterilità

L’incidenza di sterilità nelle pazienti con endometriosi è del 20-40% e tra le pazienti sterili l’endometriosi ricorre come causa unica  di sterilità nel 6% dei casi.
In che modo l’endometriosi possa interferire con i meccanismi riproduttivi, rimane ancora un quesito non completamente risolto, soprattutto nei casi di endometriosi minima o lieve (stadio I-II American Fertility Society, AFS) (18). Infatti, mentre l’associazione tra sterilità ed endometriosi é facile da comprendere quando l’estensione della malattia è tale da compromettere la morfologia tubarica o  i normali rapporti tubo-ovarici, ciò è meno chiaro quando unica nota di una pelvi altrimenti normale è costituita dalla presenza di piccoli focolai della grandezza di una testa di spillo (20).
Nel fluido follicolare delle pazienti endometriosiche esiste una diminuzione dell’attività aromatasica (17,19) e quindi una diminuzione della trasformazione degli androgeni in estrogeni (1). Forse ciò spiega, perché le pazienti endometriosiche rispondono poco e male alla Iperstimolazione Ovarica Controllata (COH) nei cicli di Procreazione medicalmente Assistita (PMA) e quindi la COH produce un minore numero di ovociti maturi (-25%). La riduzione è tanto più marcata quanto maggiore è il numero delle cisti endometriosiche ed il loro volume. Purtuttavia presentano poi un range di fertilizzazione e annidamento simili alle pazienti non endometriosiche (12). Secondo il gruppo di Santa Fe in Argentina le pazienti endometriosiche presentano una fertlization rate simile al gruppo di controllo, implantation e pregnancy rate superiore al gruppo di controllo pur presentando un numero di ovociti inferiore.
La recettività endometriale e l’annidamento embrionale sono normali nelle pazienti endometriosiche. Infatti l’espressione di pinopodi endometriali, markers principali della recettività, non risulta intaccata nelle pazienti endometriosiche sottoposte a PMA. I pinopodi sono formazioni endometriale superficiali interessate al processo di adesione della blastocisti all’epitelio endometriale. I pinopodi vengono classificati in base al loro sviluppo e alla superficie dell’endometrio da essi occupata (tab. 1).
Le xantine-ossidasi sono prodotte dalle ghiandole endometriali secondo un ritmo ciclico simile alla curva del progesterone nelle donne sane mentre nelle pazienti endometriosiche hanno una prodution rate costante, lineare, senza inflessioni. Le xantine ossidasi sono implicate nel metabolismo dell’ac. Urico.
  1. 1. Fattori anatomici: Sindromi aderenziali periovaro-tubariche e presenza di endometriomi che sono all’origine delle difficoltà di ordine meccanico  come i disturbi della motilità tubarica e del pick-up ovocitario da parte della fimbria. Nei casi più gravi – III° e IV° stadio – l’utero, le tube e le ovaie si presentano insieme conglomerati strettamente in spesse aderenze (pelvi congelata). L’ostacolo meccanico dell’ovaio può esitare in anovulazione, difetti di sintesi progestinica, luteal Defect progetsterone LDP e Sindrome LUF-S (Luteinizing Unrupted Follicles-Syndrome) .
ENDOMETRIOSI LIEVE/MINIMA e STERILITA’
Il rapporto causale tra endometriosi minima e lieve e sterilità è meno chiaro ed è stato recentemente messo in discussione. Secondo alcuni autori l’endometrio ectopico è sede di una eccessiva produzione endoperitoneale di prostaglandina F2α, causa di alterata motilità tubarica, spasmi uterini, anovulazione, LUF-s e luteolisi.  Inoltre i numerosi macrofagi attivati presenti nel liquido peritoneale di donne con endometriosi fagociterebbero gli spermatozoi nel lume tubarico e nella pelvi. Alcuni AA. ritengono che le donne affette da endometriosi minima o lieve siano subfertili, ovvero presentino un montly fecundity rate ridotto (15). Alcuni ipotizzano una ridotta riserva follicolare. Sembra esserci una ridotta risposta alla stimolazione ovarica (16). Gli ovociti ottenuti sembrano però di buona qualità.  Non è possibile escludere che l’endometriosi minima e lieve costituisca un reperto laparoscopico occasionale e che non sia causa di difficoltà riproduttive.
Gravidanze extra-uterine: sono un pericolo reale perché le pazienti endometriosiche presentano un rischio 66 volte  maggiore rispetto alle paz. non-endometriosiche (16 vs. 1). Il rischio è dovuto all’alterata motilità e alle alterazioni meccaniche.
endometriosi toracica: pneumotorace catameniale, in corrispondenza cioè delle mestruazioni. Si può risolvere con la somministrazione di progestinici che consente di evitare la pleurectomia. Se presenti lesioni diaframmatiche, è sufficiente suturare la breccia dopo aver asportato l’area interessata dal focolaio endometriosico.  Successivamente si inizia la terapia progestinica.
2. Fattori endocrini:
Deficit della aromatasi
LUF Sindrome e insufficienza del corpo luteo per diminuzione dei recettori LH nel follicolo (14).
Difetti della fase luteale
  • Iperprolattinemia
3. Fattori immunitari: presenza di anticorpi autoimmuni antiendometrio (IgG, IgM e IgA) che attaccano le linee cellulari endometriali e causano un gran numero di aborti. Lo screening test per la ricerca di Ab antiendometrio ha una sensibilità dell’83% e una specificità del 65% per l’endometriosi. Ab antisperma e antizona sono significativamente aumentati nel fluido peritoneale di donne endometriosiche sterili rispetto alle donne non endometriosiche o endometriosiche ma fertili (13). Numerosi studi hanno suggerito che l’endometrio ectopico stimoli la sintesi di autoanticorpi antiendometrio in grado di interagire con la mucosa eutopica, con successiva deposizione di frazioni del complemento. Ciò renderebbe difficoltoso l’annidamento della blastocisti e favorirebbe l’aborto precoce.
  1. 4. Aumento di volume e alterazioni del fluido peritoneale: consistenti in un aumento di sostanze luteolitiche quali prostaglandine, trombossano, macrofagi attivati con produzione di citochine quali interleuchina-1, IL-2, IL-4,  IL-6, IL-8, IL-10, Il-12,  TNF-a Tumor Necrosis Factor, Vascular Endothelial  Growth Factor (VEGF), interferone  (2-11). I livelli di  C3, C4 risultano presenti in quantità molto inferiori nel fluido peritoneale di donne fertili. Tale liquido peritoneale è tossico per gli ovociti e per gli spermatozoi di cui deprime la reazione acrosomiale, la motilità e la penetrazione nell’ovocita; deprime inoltre la captazione ovocitaria della fimbria. Ostacolano lo sviluppo embrionale. Anche il siero delle pazienti endometriosiche è tossico perciò occorre assolutamente rinunciare alla supplementazione del liquido di cultura con il siero delle pazienti nei procedimenti di fertilizzazione in vitro.

References:

1. Harlow CR;  Cahill DJ;  Maile LA;  Talbot WM;  Mears J; Wardle PG; AD:University of Bristol, Dept of Obstetrics & Gynaecology, St Michael’s Hospital. TI:Reduced preovulatory granulosa cell steroidogenesis in women with endometriosis. SO:J Clin Endocrinol Metab. 1996 Jan. 81(1). P 426-9.

2. Gazvani R et al: “Effect of interleukin-8 (IL-8), anti-IL-8, and IL-12 on endometrial cell survival in combined endometriale gland and stromal cell cultures derived from women with and without endometriosis”. Fertil Steril 2002 Jan,77,1,62-67.

3. Fasciani A et al.: “Vascular endothelial growth factor and interleukin-8 in ovarian cystic pathology”. Fertil Steril 2001; 75,6:1218-1221.

4. Taketani Y, Kuo TM, Mizuno M: “Comparison of cytokine levels and embryo toxicity in peritoneal fluid in infertile women with untreated or treated endometriosis”. Am J Obstet Gynecol 1992;167:265-270.

5. Harada T et al.: “Increased interleukin-6 levels in peritoneal fluid of infertile patients with active endometriosis” Am J Obstet Gynecol 1997;176:593-597.

6. Halme J: “Release of tumor necrosis factor-α by human peritoneal macrophages in vivo and in vitro”. Am J Obst Gynec 1989;161:1718-25.

7. Rana Net al.: “Basal and stimulated secretion of cytokines by peritoneal macrophages in women with endometriosis”. Fertile Steril 1996;65:925-930.

8. Hsu CC, Yang BC, Wu MH, Huang KE: “Enhanced interleukin-4 expression in patients with endometriosis“. Fertil Steril 1997;67:1059-1064.

9. Koyama N, Matsuura K, Okamura H: “Cytokines in the peritoneal fluid of patients with endometriosis”. Int J Gynecol Obstet 1993;43:45-50.  Buyalos RP et al.: « Elevated Interleukin-6levels in peritoneal fluid of patients with pelvic pathology ». Fertil Steril 1992;58:302-306.

10. Punnonen J et al.: “Incresed levels of interleukin-6 and interleukin-10 in the peritoneal fluid of patients with endometriosis”. Am J Obst Gynecol 1996;174:1522-1526.

11. Keenan Jaet al: “Interferon-gamma and interleukin-6 in peritoneal fluid and macrophafe-conditioned media of women with endometriosis”. Am J Reprod Immunol 1994;32:180-183.

12. Rinesi L et al.:”Results of assisted reproductive technologies in patients with endometriosis”. Fertil Steril Jan 2002; 77,1:190-191.

13. Malgorzata S et al.: “Antizona and antisperm antibodies in women with endometriosis and/or infertility”. Fertil Steril 2001;75,1:97-105.

14. Osteen KG, Bruner-Tran KL, Eisenberg E: “Reduced progesterone action during endometrial maturation: a potential riskfor the development of endometriosis”. Fertil Steril 2005;83:529-537.

15. Speroff L, Glass RH, Kase NG (1999). Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility (6th ed.). Lippincott Willimas Wilkins. p. 1057. ISBN 0-683-30379-1.

16. Buyalos RP, Agarwal SK (October 2000). “Endometriosis-associated infertility”. Current Opinion in Obstetrics & Gynecology12 (5): 377–81.

17. Bulun SE, Zeitoun K, Sasano H, Simpson ER (1999). “Aromatase in aging women”. Seminars in Reproductive Endocrinology 17 (4): 349–58. doi:10.1055/s-2007-1016244. ISSN 0734-8630. PMID 10851574.

18. American Society For Reproductive M, (May 1997). “Revised American Society for Reproductive Medicine classification of endometriosis: 1996″. Fertility and Sterility 67 (5): 817–21. doi:10.1016/S0015-0282(97)81391-X. ISSN 0015-0282. PMID 9130884.

19. Attar E, Bulun SE (May 2006). “Aromatase inhibitors: the next generation of therapeutics for endometriosis?”. Fertility and Sterility85 (5): 1307–18. doi:10.1016/j.fertnstert.2005.09.064. ISSN0015-0282. PMID16647373

Endometriosi

endometriosi diagnosi

L’endometriosi è una malattia caratterizzata dalla presenza in sede ectopica di mucosa di tipo endometriale che risponde ai normali ciclici stimoli ormonali ed è capace di infiltrarsi e persino di propagarsi in maniera simile ad un tessuto maligno anche se la degenerazione maligna è rara. Si accompagna sempre a processo flogistico locale. Si comporta come una malattia cronica attiva. Fu descritta per la prima volta da Sampson nel 1921 (1).

L’adenomiosi (in passato detta anche endometriosi interna) è una condizione anatomo-patologica caratterizzata dalla presenza di ghiandole  e stroma endometriali nel contesto del miometrio.  Esistono due forme di adenomiosi: la diffusa e la nodulare. Nella prima i foci sono diffusamente distribuiti nel miometrio mentre nella nodulare i foci sono concentrati in poche zone e costituiscono gli adenomiomi.

 

I due processi pur avendo matrice comune, sono probabilmente ad etiologia differente; ne sono prova le diverse caratteristiche delle due popolazioni interessate: nell’adenomiosi l’età media è compresa tra i 40 e i 50 anni, vi sono limitati problemi di sterilità e spesso si tratta di grandi pluripare (2).

Endometriosi stromale: è una varietà di adenomiosi nella quale all’interno del miometrio invece di trovarsi ghiandole endometriali come nell’adenomiosi, si reperiscono aree di cellule rotonde simili a quelle dello stroma endometriale. Tali gruppi di cellule si dispongono attorno a cavità che sembrano di natura linfatica. L’endometrio di queste pazienti presenta di solito una iperplasia ghiandolare cistica.

Frequenza: l’endometriosi è, dopo la fibromatosi uterina, la più  frequente patologia pelvica: 5-18% delle donne in età fertile. E’ quindi una vera e propria malattia di tipo sociale. Delle donne affette da endometriosi il 40% è sterile.  Nelle pazienti con fibromatosi uterina la percentuale di endometriosi è del 12%. L’endometriosi nelle tee-agers è estremamente eccezionale e frequentemente è associata a malformazioni uterine come anomalie dell’istmo, emiutero, etc.(3). E’ più frequente nella popolazione di razza bianca e dell’Estremo Oriente (3).

I progressi della ricerca negli ultimi anni hanno dimostrato una frequenza sempre maggiore della endometriosi tanto che ultimamente si tende addirittura a considerare tale riscontro più fisiologico che patologico soprattutto nelle sue forme minime. E’ da considerare veramente patologica solo nei casi progressivi.  La laparoscopia ha portato ad un sensibile incremento nella diagnosi di lesioni minime o lievi.

E’ possibile indicare una frequenza di endometriosi di circa il 50% nelle donne sottoposte ad indagine endoscopica per sterilità inspiegata e/o dolore pelvico cronico.

L’analisi degli studi prospettici effettuati su donne asintomatiche sottoposte a sterilizzazione tubarica rivela una frequenza di endometriosi ben superiore alla percentuale attesa. I dati più recenti variano dal 6% al 43%. Nel nostro secolo si è verificata una costante tendenza alla riduzione dell’età del menarca. Le donne inoltre ritardano spesso la prima gravidanza, limitano il numero dei concepimenti e riducono la durata dell’allattamento. In conseguenza di ciò il numero di mestruazioni che si verifica nel periodo fertile è in progressivo aumento nella società moderna.  E’ probabile che la quantità complessiva di endometrio rifluito nella pelvi sia oggi decisamente maggiore rispetto al passato.

Il classico principio che l’endometriosi colpisca prevalentemente soggetti di elevata classe sociale può essere in parte correlato alla maggiore attenzione posta da donne benestanti e di elevato livello culturale a problemi di salute relativamente non gravi.

Localizzazione (endometrial shedding): pelvica o extra-pelvica, principalmente a carico delle ovaie e/o del peritoneo ma anche di salpingi, legamenti uterini, vagina, appendice, retto, vescica e reni (4).

 

 

 

SINTOMATOLOGIA e DIAGNOSI: La diagnosi di certezza dell’endometriosi è basata esclusivamente sul reperto visivo ed istologico. Qualsiasi altro criterio clinico e strumentale può essere di ausilio diagnostico ma non permette mai di confermare o di escludere in maniera assoluta la presenza della malattia. La diagnosi di endometriosi si avvale di anamnesi, visita ginecologica, ecografia pelvica  laparoscopia, risonanza magnetica nucleare  e dosaggio di markers sierici (1-3).

 

Anamnesi: IL 25% delle pazienti endometriosiche appaiono asintomatiche. La principale sintomatologia si riferisce a dolore (40%) e sterilità (60%). Frequentemente sono presenti menometrorragie e disordini ormonali.

1.    Dolore pelvico:  Una relazione causale tra endometriosi e dolore pelvico sembra probabile, anche se è esperienza comune enucleare voluminose cisti endometriosiche in donne totalmente asintomatiche.  Il dolore non è sempre proporzionale alla gravità della lesione.  Tradizionalmente si riteneva che il dolore fosse correlato alle minicriptomestruazioni che avvengono nell’ambito dei focolai endometriosici e quindi dei mediatori chimici liberati; attualmente si ritiene che la patogenesi del dolore possa risiedere a 3 livelli:

a)     azione locale biochimica dei focolai che, in ipossiemia, provocano un dolore trafittivo simile a quello dell’infarto del miocardio;

b)     rilascio di interleuchine, chinine e soprattutto prostaglandine da parte del tessuto endometriale di recente formazione. Invece il tessuto endometriale più vecchio o non secerne queste sostanze o le secerne dentro le bleds cicatriziali inattive non più vascolarizzate.

c)     patologie della sfera emotivo-affettiva distorcenti la dimensione cognitiva della sensazione dolorosa.

 Le espressioni cliniche più frequenti del dolore pelvico sono:

  •      dismenorrea ingravescente: con dolore irradiato alla faccia supero-interno della coscia e al retto.
  •     Peritonite pelvica acuta da rottura di cisti endometriosica.  Infatti il materiale contenuto nelle cisti color cioccolato è molto irritante.
  • Dispareunia: caratteristica, insieme al dolore, nelle lesioni dei ligamenti utero-sacrali

 

 2.  Metrorragia e menorragia correlate alla gravità della malattia

3.    Alterazioni ormonali: la fase follicolare può essere più corta del normale e il P normale o basso; i livelli di E2  spesso sono inferiori alla norma come il picco dell’LH. Si può osservare deficit della fase luteale pur essendo normale il livello ematico del progesterone e LUF syndrome per la difficoltà dell’ovaio ad espellere l’ovocita normalmente maturato.  Le pazienti LUF presentano endometriosi nel 63% dei casi mentre le pazienti endometriosiche sviluppano la LUF-S nel 35% dei casi vs. l’11% delle donne normali.

L’adenomiosi può essere asintomatica, oppure può causare l’aumento di volume dell’utero, dolori pelvici soprattutto durante le mestruazioni, flusso mestruale abbondante e prolungato.

PRESIDI DIAGNOSTICI

A. Visita ginecologica: L’esame pelvico della paziente va sempre condotto con modalità vagino-rettale combinata. E’ in grado spesso di far sospettare la presenza di focolai endometriosici la modificazione  di strutture palpabili dall’operatore. E’ importante esaminare il fornice vaginale posteriore e la zona retrocervicale alla ricerca di placche infiltranti la tonaca muscolare vaginale. La retroversione uterina fissa è un reperto tipico ma non frequente. Grande attenzione va posta alla palpazione dei legamenti utero-sacrali che sono spesso  anelastici, nodulari e dolenti.  Deve essere valutata la mobilità delle masse annessiali.

B. Ecografia: imaging di primo livello, non è di nessuna utilità in caso di lesioni < 1 cm e comunque non permette una stadiazione delle lesioni.  Le lesioni di tipo lieve non sono correttamente evidenziabili dati i limiti della tecnica. Sandler fu il primo a descrivere l’aspetto ecografico polimorfo della cisti endometriosica riconoscendo tre diversi pattern ecografici: cistico, mixed e solido (7-9) .

  1. Cistic pattern: è riscontrabile soprattutto nelle lesioni di maggiori dimensioni. Le cisti endometriosiche non hanno pareti definite e lineari e possono presentare iniziali sepimentazioni. Tale aspetto ecostrutturale può essere confondibile con quello di ascessi pelvici e di ematomi. Una cisti endometriosica di ridotte dimensioni dovrebbe essere ignorata. Durante il pick-up ovocitario in corso di terapia FIV, la cisti endometriosica non deve essere aspirata o punta perché fa aumentare notevolmente il rischio di infezione del pick-up.  Se durante il pick-up la cisti dovesse essere punta inavvertitamente, occorre istituire una buona copertura antibiotica. Il materiale contenuto nelle cisti color cioccolato è molto irritante e quindi può provocare una peritonite.
  2. Mixed pattern: è caratterizzato dalla contemporanea presenza delle due componenti: solida e cistica.

3.  Solid pattern”: caratteristico di masse di piccole dimensioni, è caratterizzato da echi di bassa intensità uniformemente distribuiti. Tale aspetto è determinato dall’organizzazione del materiale ematico in coaguli contenenti tessuto fibroso, precipitati lipidici e pigmenti emosiderinici (10-17).     

4. Falda liquida nel Douglas: frequentemente si osserva nelle pazienti endometriosiche una raccolta liquida ad ecostruttura a bassa densità disomogenea per la presenza di microscopiche formazioni irregolari iperiflettenti da riferire a residui emosideinici in aggregazione.

 

L’endometriosi colpisce l’ovaio sx nel 47% dei casi, il destro nel 33% e entrambe le ovaie nel 18% (49).

Nei quadri di tipo moderato e grave è possibile evidenziare:

  • La dislocazione delle ovaie e il loro prolassarsi nel Douglas;
  • La presenza di contorni meno definiti delle stesse per lo stretto addossarsi delle anse intestinali per fenomeni aderenziali;
  • La presenza di tessuto disomogeneamente ecogenico che riempie lo scavo del Douglas e che resta immutato al variare del decubito ed in osservazioni ripetute;
  • Segni indiretti come l’alterazione della silhouette vescicale;
  • Presenza di cisti endometriosiche.

In caso di endometrioma la cisti appare di diametro >4 cm, a pareti sottili, non ben definite  e a contenuto finemente corpuscolato (contenuto ematico) a volte plurisettato. La diagnosi differenziale va fatta con con i tumori ovarici o con i corpi lutei emorragici.

L’USG rettale fornisce indicazioni “quantitative” che difficilmente la LPS può fornire (63).

 Quadri ecografici di adenomiosi: L’adenomiosi può essere presente in forma diffusa (foci di adenomiosi distribuiti diffusamente nel miometrio) o in forma nodulare (presenza di aggregati di foci). I noduli endometriosici indovati nel tessuto miometriale possono essere facilmente confusi con miomi specialmente in presenza di trasformazione cistica. La diagnosi è aiutata dall’anamnesi (dismenorrea, pregressa o concomitante endometriosi ovarica, volume aumentato e consistenza  diminuita dell’utero alla visita ginecologica) associata ad un quadro ecostrutturale dei noduli estremamente suggestivo: diffuse aree rotondeggianti ipo-anecogene (immagine a nido d’ape), del diametro di 5-7 mm, non capsulate mentre il leiomioma ha contorni ben definiti per la presenza di una pseudocapsula creata dalla compressione che il tumore esercita sul miometrio circostante. 

C. RMN: La risonanza magnetica può essere utile nella diagnosi e può, in molti casi, aiutare a distinguere la presenza e l’estensione della malattia, soprattutto per le lesioni profonde, e può differenziarla dai fibromi. Masse con segnale di bassa intensità scarsamente marginati rispetto al tessuto circostante. Sensibilità del 100%; specificità del 90%; scarsa capacità di evidenziare lesioni minime e la stadiazione della malattia. Buona possibilità di applicazione nelle lesioni medio-gravi in quanto evidenzia bene il sangue e i suoi derivati e le placche parietali delle lesioni datate (62).  Con la RMN inoltre è possibile evidenziare eventuali focolai endometriosici a carico degli ureteri, peraltro molto rara (0.05%).  Gli endometriomi appaiono iperintensi nelle sequenze T1 pesate e ipointensi o iperintensi nelle sequenze T2 pesate. L’accumulo di ferro negli endometriomi dà luogo al fenomeno “hading”.

L’esame standard prevede:

  • piani di scansione sagittali, coronali, obliqui trasversi ed assiali
  • magneti ad alto campo
  • bobine phased-array
  • sequenza TSE T2 HR (3 mm)
  • T1 flashe T1 SE FS
  • mezzo di contrasto in casi selezionati (noduli parietali)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

D.  Laparoscopia:  ha portato ad un sensibile incremento nella diagnosi di lesioni minime o lievi.  E’ l’unica vera indagine che permette un quadro completo dello sviluppo della malattia della pelvi. Da praticare preferibilmente in fase follicolare precoce, subito dopo la fine delle mestruazioni; in fase pre-ovulatoria  se si vuole valutare lo sviluppo follicolare mentre in fase post-ovulatoria è possibile osservare l’avvenuta ovulazione e la formazione del corpo luteo.

 Occorre sistematicamente esplorare:

  • la superficie peritoneale
  • le pareti pelviche
  • il cavo del Douglas
  • il setto retto-vaginale
  • la superficie ovarica
  • la superficie e la pervietà tubarica
  • i legamenti utero-sacrali
  • le aderenze
  • le pareti intestinali
  • quantità di liquido peritoneale, in genere  superiore rispetto alle pazienti non endometriosiche; simile o inferiore a quella delle pazienti con infertilità inspiegata di lunga durata.

E’ utile procedere sempre ad esame istologico delle lesioni osservabili e non; Brosens ed altri hanno dimostrato focolai endometriosici nel 15-30% di biopsie su peritoneo “normale” (8).

Osservazione delle lesioni endometriosiche: le lesioni recenti appaiono come papule chiare che successivamente assumono una colorazione rossastra che poi vira dapprima verso il blu e quindi verso il nero.  Evolvendo, le lesioni determinano prima un “freezing” dei tessuti interessati e quindi la fibrotizzazione degli stessi. 

  • endometriosi ovarica: si presenta come lesione emorragica superficiale oppure, nelle forme più severe, come cisti emorragiche: cisti ovariche endometriosiche (endometriomi ovarici) comunemente chiamate cisti “color cioccolata” (1).
  • lesioni superficiali: usualmente localizzate sulla superficie laterale dell’ovaio; presentano forte tendenza a formare aderenze con gli organi viciniori colpiti dalla stessa patologia (in particolare tuba e lig. largo). La lesione endometriosica può approfondirsi nel tessuto ovarico formando una piccola cavità ripiena di sangue e fibrina e con le pareti ricoperte da “ciuffi” di tessuto endometriosico. Il sangue presente sulle lesioni superficiali e profonde (endometriomi o cisti cioccolata) deriva non da “micromestruazioni” del tessuto endometriosico ma dallo stravaso emorragico cronico derivante dai vasi limitrofi che protrudono dalle pareti delle cavità endometriosiche e che ciclicamente, in corrispondenza delle mestruazioni del tessuto  endometriale eutopico, vanno incontro a congestione, degenerazione e necrosi (7).
  • endometrioma ovarico (cisti color cioccolata): lesione endometriosica insita profondamente nel tessuto ovarico come un fibroma. La diagnosi macroscopica di endometrioma è difficile; anche nei casi di aspetto “a cioccolata” occorre effettuare un esame della parete interna della cisti, mediante ovarioscopio, alla ricerca di “ciuffi endometriosici”  ed esame istologico, alla ricerca delle ghiandole e stroma endometriali,  per poter differenziare con certezza l’endometrioma endometriosico dalle le cisti emorragiche non endometriosiche (8,9).


Salpingocromoscopia (SHSG): Si inietta l’indaco-carminio o il blu di metilene nelle tube  per esaminare la loro pervietà e struttura alla ricerca delle dilatazioni tipiche dell’endometriosi. Occorre ricordare che spesso si osserverà fuoriuscire dall’ampolla solo bolle di aria e non colorante e spesso da una sola tuba senza che ciò costituisca certezza di stenosi od occlusione tubarica.izione distorta stravolgendo i normali rapporti topografici. In un rapporto prospettico tipo di  lesioni/età le lesioni chiare si evidenziano all’età di 21 anni, le blu e le nere a 31 anni. La malattia progredisce nel 60% delle donne non trattate e nel 20% delle donne sottoposte ad adeguata terapia.

Le lesioni minime sono meglio evidenziate con la LPS transvaginale che utilizza soluzioni saline invece della CO .

Ovarioscopia: allo scopo di ottenere una diagnosi estemopranea durante l’intervento. Si avvale di un endoscopio del diametro di 2.6 mm inserito in una camicia operativa di 5 mm che consente l’introduzione di una cannula per irrigazione/aspirazione e forbici da biopsia o argon laser. Sotto controllo laparoscopico, l’ovarioscopio  è introdotto nella lesione o nella cisti e il contenuto viene aspirato per l’esame citologico; quindi una soluzione salina viene iniettata nella cavità che si distende e osservata nei dettagli alla ricerca dei “ciuffi endometriosici. Si procede all’osservazione e toccamento delle pareti cavitarie che, in caso di endometriosi, si presentano ispessite e sclerotiche ed con segni di flogosi (elementi tutti che non si osservano in caso di corpi lutei emorragici). Si procede con biopsia dei ciuffi e di alcuni punti delle pareti per l’esame istologico ed alla coagulazione dei residui foci mediante argon laser (8).  

 

 

E. Isterosalpingografia: Presenza di diverticoli di form

a e dimensioni molto variabili che dalla cavità

penetrano nel miometrio lungo i bordi e dal fondo o anche dal lume tubarico penetrano nello spessore della parete tubarica.  La morfologia e le dimensioni di questi diverticoli sono molto variabili.

In genere l’endometriosi a localizzazione istmica si associa a sinechie loco-regionali endocavitarie provocate da ripetuti curetages.

E’ facile confondere l’endometriosi istmica con le ghiandole mucose endocervicali. E’ anche possibile che una “intravasazione” vascolare ematica o linfatica possa mimare un quadro endometriosico.

La localizzazione cornuale è particolarmente caratteristica, realizzando le classiche immagini “a nebulosa” o “a bouquet di visco” formate da un intreccio di diverticoli molto serrato e ramificato.

Il valore diagnostico di questi diverticoli è molto elevato qualunque sia il loro numero e la loro localizzazione.  Purtroppo tale segno è incostante (30%).

Le forme nodulari (adenomiosi) modificano la cavità uterina come i fibromiomi producendo un’impronta rotondeggiante sul contorno della cavità uterina (minus di riempimento).

Occorre riempire bene la cavità uterina eventualmente somministrare antispastici per potere meglio riempire la cavità.

TERAPIA 

Se le mestruazioni sono molto abbondanti e dolorose, l’assunzione di analoghi del GnRH può dare sollievo temporaneo, ma quando la terapia termina il problema tende a ripresentarsi. Molti sono i presidi terapeutici alternativi.

L‘isterectomia è attualmente considerata la soluzione più efficace. In alcuni casi è stata rimossa solo la parte di utero affetta, ma quest’ultima soluzione comunque rende estremamente improbabile una gravidanza.

ENDOMETRIOSI e MENOPAUSA

Dopo la menopausa i focolai di endometriosi si atrofizzano e scompaiono nella maggioranza dei casi. La loro eventuale persistenza è legata alla secrezione follicolare residua o, più frequentemente, ad un trattamento ormonale sostitutivo (HRT).  

ENDOMETRIOSI E IPERSTIMOLAZIONE OVARICA NELLE TECNICHE PMA: la forte stimolazione ovarica rivela e attiva focolai endometriosi “silenti” (2).

Articoli correlati:

 Terapia medica dell’endometriosi

Endometriosi nelle Teen-agers

Endometriosi e sterilità

Endometriosi etiologia

 

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Yours faithfully,  

dr. Enzo Volpicelli

 

References list:

  1. Sampson J.A.: “Perforating haemorrhagic (chocalate) cysts of the ovary: their importance and especially their relation to pelvic adenomas of endometrial type (adenomyoma of the uterus, rectovaginal septum, sigmoid, etc.). Archives pf Surgery; 1921;3:245-323.
  2. Jenkins S, Olive DL, Haney AF. Endometriosis: pathogenetic implications of the anatomic distribution. Obstet Gynecol. 1986;67:335–338. MEDLINE
  3. Tran DK, Leroy JL: “Endometriose externe”. Encycl Med Chir  (Elsevier, Paris, 1996), Gynecologie;150-A-10:1-10-
  4. Schenken RS: “Endometriosis”. In: Scott JR, Di Sain PJ, Hammond CB, Spellacy WN, eds. Danforth’s obstetrics and gynecology. 8th ed.Baltimore,MD: Lippincott, Williams and Wilkins, 1999; 669-675.
  5. Ballweg ML. Impact of endometriosis on women’s health: comparative historical data show that the earlier the onset, the more severe the disease. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2004;18:201–218. Abstract | Full Text | Full-Text PDF (131 KB) | MEDLINE | CrossRef
  6. Fauconnier A, Chapron C, Dubuisson JB, Vieira M, Dousset B, Breart G. Relation between pain symptoms and the anatomic location of deep infiltrating endometriosis. Fertil Steril. 2002;78:719–726. Abstract | Full Text | Full-Text PDF (80 KB) | MEDLINE | CrossRef
  7. Chapron C, Fauconnier A, Dubuisson JB, Barakat H, Vieira M, Breart G. Deep infiltrating endometriosis: relation between severity of dysmenorrhoea and extent of disease. Hum Reprod. 2003;18:760–766. MEDLINE | CrossRef
  8. Cornillie F., Vasquez G, Brosens I.: “”The response of human endometriosic implants to the anti-progesterone steroid R2323; a istologic and  ultrastructural study”. Pathology. Research and Practice. 1985; 180:647-655.
  9. Chapron C, Dubuisson JB, Pansini V, Vieira M, Fauconnier A, Barakat H, et al. Routine clinical examination is not sufficient for diagnosing and locating deeply infiltrating endometriosis. J Am Assoc Gynecol Laparosc. 2002;9:115–119. Abstract | Full Text | Full-Text PDF (42 KB) | MEDLINE | CrossRef
  10. Brosens I. et Gordon A.: “Tubal infertility”. J.B. Lippincott Company Philadelphia and Gower Medical Publishing London-New York, 1990.
  11. Bergqvist A., Fernö M., Mattson S.: A comparisio of cathepsin D levels in endometriotic tissue and in uterine endometrium. Fertil. Steril. Vol. 65 n. 6 giu. 1996, pagg 1130-34
  12. Donnez J, Nisolle M, Squifflet J: “Ureteral endometriosis: a complication of rectovaginal endometriotic (adenomyotic) nodules”. Fertil Steril 2002 Jan, 77,1,32-37.
  13. Eyster KM: “DNA microarray analysis of gene expression markers of endometriosis”. Fertil Steril 2002 Jan, 77,1,38.
  14. Gazvani R et al: “Effect of interleukin-8 (IL-8), anti-IL-8, and IL-12 on endometrial cell survival in combined endometriale gland and stromal cell cultures derived from women with and without endometriosis”. Fertil Steril 2002 Jan,77,1,62-67.
  15. Smith SK: “Angiogenesis”. Semin Reprod Endocrinol 1997,15:221-227.
  16. Healy DL, Rogers PA, Hii L, Wingfield M: “Angiogenesis: a new theory for endometriosis”. Hum Reprod Update 1998; 4:756-740.
  17. Fasciani A et al.: “Vascular endothelial growyh factor and interleukin-8 in ovarian cystic pathology”. Fertil Steril 2001; 75,6:1218-1221.
  18. Fasciani A et al.: “Vascular Endothelial Growth Factor and Interleukin-8 in ovarian Cystic pathology”. Fertil Steril 2001;75,6:1218-1221.
  19. Brosens I, Gordts S, Campo R: “Transvaginal hydrolaparoscopy but not standard laparoscopy reveals subtle endometriotic adhesions of the ovary”. Fertil Steril 2001;75,5:1009-1012.
  20. Hye-Won Chung et al: “Matrix Metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-3 mRNA expression in ectopic and eutopic endometrium in women with endometriosis: a rationale for endometriotic invasiness”.  Fertil Steril 2001;75,1:152-159.
  21. Cancer 1997;75:1457-1463.
  22. Proc Nat Acad SCIUSA1987; 84:5277-5281.
  23. Science 1992;258:1798-1801.
  24. Taketani Y, Kuo TM, Mizuno M: “Comparison of cytokine levels and embryo toxicity in peritoneal fluid in infertile women with untreated or treated endometriosis”. Am J Obstet Gynecol 1992;167:265-270.
  25. Harada T et al.: “Increased interleukin-6 levels in peritoneal fluid of infertile patients with active endometriosis” Am J Obstet Gynecol 1997;176:593-597.
  26. Halme J: “Release of tumor necrosis factor-a by human peritoneal macrophages in vivo and in vitro”. Am J Obst Gynec 1989;161:1718-25.
  27. Rana Net al.: “Basal and stimulated secretion of cytokines by peritoneal macrophages in women with endometriosis”. Fertile Steril 1996;65:925-930.
  28. Hsu CC, Yang BC, Wu MH, Huang KE: “Enhanced interleukin-4 expression in patients with endometriosis“. Fertil Steril 1997;67:1059-1064.
  29. Koyama N, Matsuura K, Okamura H: “Cytokines in the peritoneal fluid of patients with endometriosis”. Int J Gynecol Obstet 1993;43:45-50.
  30. Buyalos RP et al.: « Elevated Interleukin-6levels in peritoneal fluid of patients with pelvic pathology ». Fertil Steril 1992;58:302-306.
  31. Punnonen J et al.: “Incresed levels of interleukin-6 and interleukin-10in the peritonela fluid of patients with endometriosis”. Am J Obst Gynecol 1996;174:1522-1526.
  32. Zeyneloglu HB et al.: ”The peritoneal fluid levels of interleukin-12 in women with endometriosis”. Am J Reprod Immunol 1998;39:152-156.
  33. McLaren J et al.: ”Decreased levels of the potent regulator of monocyte/macrophage activation, interleukin-13, in the peritoneal fluid of patients with endometriosis”. Human Reprod 1997;12:1307-10.
  34. Keenan Jaet al: “Interferon-gamma and interleukin-6 in peritoneal fluid and macrophafe-conditioned media of women with endometriosis”. Am J Reprod Immunol 1994;32:180-183.
  35. Tabibzadeh Ssanthanam V, Sehgel PB, May LT: “Cytokine-induced proction of IFN-b-2 by freshly explanted human endometriale stromal cells. Modulation by estradiol-17-b”.  J Immunol 1989; 142:3134-3139.
  36. Betjes MGH et al.: ”Interleukin-8 production by human peritoneal mesothelial cells in response to tumor necrosis factor-a,  interleukin-1, and medium conditioned by macrophages co-cultured with Staphylococcus epidermidis”. J Infect Dis 1993;168:1202-1210.
  37. Harada T, Iwabe T, Terakawa N : ”Role of cytokines in endometriosis”. Fertil Steril 2001;76,1:1-10.
  38. Akoum A,LemayA, Paradis I, Rheault N, Maheux R : ”Secretion of Interleukin-6 by human endometriotic cells and regulation by proinflammatory cytokines and sex steroids”. Human Reprod 1996;11:2269-2275.
  39. Tsudo T et al: “Altered gene expression and secretion of interleukin-6 stromal cells derived from endometriotic tissues”. Fertil Steril 2000; 73:205-211.
  40. Arici A, Seli E, Senturk LM, et al: “Interleukin-8 in human endometrium”. J Clin Endocrin Metab 1998;83:1783-7.
  41. Arici A, Seli E, Senturk LM, Oral M, Olive DL: “Interleukin-8 induces proliferation of endometrial stromal cells: ”a potential autocrine growyh factor”. J Clin Endocrin Metab 1998;83:1201-5.
  42. Iwabe T, Harada T, Tsudo T, Nagano Y, Tanikawa M, Terakawa N: ”Tumor Necrosis Factor-a promotes proliferation of the endometriotic stromal cells by inducing interleukin-8 gene and protein expression“.  J Clin Endocrin Metab 2000;85:824-29.
  43. Wilson TJ et al: “Decreased natural killer cell activity in endometriosis patients: relationship to disease pathogenesis “. Fertil Steril 1994;62:1086-8.
  44. Oosterlynck DJ et al. : “Women with endometriosis show a defect in natural killer activity resulting  in a decreased cytotoxicity to autologous endometrium”. Fertil Steril 1991;56:45-51.
  45. Harlow CR;  Cahill DJ;  Maile LA;  Talbot WM;  Mears J;  Wardle PG; AD: “Reduced preovulatory granulosa cell steroidogenesis in women with endometriosis”. J Clin Endocrinol Metab. 1996 Jan. 81(1). P 426-9.
  46. Ming-Yang Chang et al. :The influence of endometriosison the success of Gamete Intrafalloppian Transfer (GIFT). J. Of Assisted Reproduction and Genetics, vol. 14, n. 2, feb. 1997.
  47. Rinesi L et al.:”Results of assisted reproductive technologies in patients with endometriosis”. Fertil Steril Jan 2002; 77,1:190-191.
  48. Welbery C: “Diagnosis and treatment of endometriosis” Am Fam Physician 1999;60:1753-1762,1767-1768.
  49. Curtis P, Jackson AE: “Adverse effects on sperm movement
  50. Malgorzata S et al.: “Antizona and antisperm antibodies in women with endometriosis and/or infertility”. Fertil Steril 2001;75,1:97-105.
  51. Mathur S., Garza DE, Smith LA: “Endometrial autoantigens eliciting immunoglobulin (IgG), IgA, and IgM responses in endometriosis”. Fertil Steril 1990;54.1:56-63.
  52. Lebovic DI et al: “Immunobiology of endometriosis”. Fertil Steril 2001;75,1:1-10.
  53. Sampson JA: “Peritoneal endometriosis due to menstrual dissemination of endometriale tissue into the peritoneal cavity”. Am J Obstet Gynaecol 1927;14:422-469.
  54. Ghezzi F, Beretta P, Franchi M, Parissis Mbolis P: “Recurrence of ovarian endometriosis and anatomical location of the primary lesion”. Fertil Steril 2001;75,1:136-140.
  55. Seli E et al: “Expression of aminopeptidase N in human endometrium and regulation of its activity by estrogen”. Fertil Steril 2001;75,6:1172-1176.
  56. The American Fertility Society. Revised American Fertility Society classification of endometriosis. Fertil Steril 1985;43:351.
  57. D’Ambrogio G, Somigliano E, Vignali M: “Nuove strategie terapeutiche”. GYNECOAOGOI N. 7, 2002, pagg 22-23
  58. HughesdonPE: “The structure of endometrial cystsof the ovary”. J Obstetr Gynaecol Brit 1957; 44:481.
  59. Ishihara H et al: “Gonadotropin-releasing hormone agonist and danazol normalize aromatase cytochrome P450 expression in eutopic endometrium from women with endometriosis, adenomiosis or leiomyomas”. Fertil Steril 2003; supplem 1: 735-742.
  60. Santanam M et al:”Antioxidant supplementation reduces total chemokines and inflammatory  cytokines in women with endometriosis”. Fertil Steril 2003;80,suppl 3,S32.
  61. Gruppo Italiano per lo studio dell’endometriosi: “Prevalence and anatomical distribution of endometriosis in women with selected gynaecological conditions: results from a multicentric Italian study”. Human Reprod 1994; 9,6:1158-1162.
  62. Darrow SL, Vena JE, Batt RE et al: “Menstrual cycle characteristics and the risk of endometriosis”.  Epidemiology 4:135-142,1993.
  63. Osteen KG, Bruner-TrKL, Eisenberg E: “Reduced progesterone action during endometrial maturation: a potential riskfor the development of endometriosis”. Fertil Steril 2005;83:529-537.
  64. Koninckx PR, Martin D. Treatment of deeply infiltrating endometriosis. Curr Opin Obstet Gynecol. 1994;6:231–241
  65. Bazot M., Lafont C., Rouzier R., Roseau G., Thomassin-Naggara I.,  Daraï E.: “Diagnostic accuracy of physical examination, transvaginal sonography, rectal endoscopic sonography, and magnetic resonance imaging to diagnose deep infiltrating endometriosis”. Fertil Steril; 2009;92,1: 1825-33. 
  66. Ohb T. et al, Human Reprod 1996;11,9:2014-17.
Endometriosi

Endometriosi etiologia

Etiopatogenesi: E’ uno degli aspetti più dibattuti della malattia; in realtà non conosciamo esattamente l’etiologia dell’endometriosi (1): attualmente sembrano prevalere fattori endometriali (mestruazione retrograda), associati a deficit del sistema immunitario cellulo-mediato. Sicuramente il fattore familiare è importante nell’etiopagenesi dell’endometriosi (1-3).
 
TRASPORTO o MESTRUAZIONE RETROGRADA: delle numerose ipotesi etiologiche, la teoria dell’impianto (o trasporto), proposta da Sampson nel 1927 dopo aver osservato tracce di sangue a livello delle fimbrie ovariche durante interventi effettuati in donne con flusso mestruale in atto, è l’unica sopravvissuta indenne a quasi un secolo di dibattiti ed è attualmente la più accreditata.  Il sangue mestruale refluisce per via retrograda dall’utero nelle tube e quindi nella cavità peritoneale. In alternativa in alcune donne il trasporto dei detriti mestruali può avvenire per via ematica o  linfatica. La teoria del trasporto è supportata da una serie di evidenze indirette:
1.Nel sangue endometriale sono presenti cellule endometriali vitali capaci di proliferare in coltura.
2.L’endometrio è capace di proliferare se impiantato in sede ectopica sia nel modello umano che animale.
3.La distribuzione topografica delle lesioni endometriosiche distribuite prevalentemente sulla superficie ovarica e  nella porzione declive della pelvi.
4.La maggiore frequenza di lesioni endometriosiche nelle donne con iperpolimenorrea.
Il reflusso tubarico retrogrado del sangue mestruale avviene nel 90% delle donne con normale pervietà tubarica ma l’endometriosi si verifica solo nel 10% delle donne.  I frustoli endometriali giunti in addome vengono abitualmente eliminati dai macrofagi e linfociti presenti nel liquido peritoneale. Perché invece solo nel 10% delle donne si verifica l’impianto e lo sviluppo delle isole endometriosiche?  Per un deficit dell’immunità cellulo-mediata (2). I  fattori immunologici possono essere sia primari, congeniti  che secondari a fenomeni traumatici-infettivi  che producono un eccesso di fattori favorenti e daltra parte conducono ad un eccessivo consumo dei fattori immunitari inibenti lo sviluppo dell’endometriosi (v. tab. 2).
L’attivazionedei macrofagi sembra il punto centrale dell’insorgenza dell’endometriosi. L’85% dei leucociti contenuti nel fluido peritoneale è costituito da macrofagi[1]. I macrofagi attivati sono i principali produttori di citochine, fattori di crescita, fattori angiogenici (3-6) ed enzimi litici. I linfociti, le cellule endometriale ectopiche, ma anche quelle eutopiche,  le cellule mesoteliali e peritoneali soprattutto quelle infiammate o danneggiate partecipano, seppure in proporzione ridotta alla espressione di citokine e fattori angiogenici e litici (28-29). Le citochine  più importanti sembrano essere IL-8,   TNF-a, IL-1 (17), IL-4 (21), IL-5 (7), IL-6 (8-11), IL-10 (10), IL-12 (12), IL-13 (13), interferon-g  (11) e VEGF; fattori enzimatici come le MMPs. L’interleuchina-8 (IL-8) è un fattore angiogenico, mitogeno (induce anche la proliferazione di cellule endometriale normali) ed esplica un’azione chemioattraente per i macrofagi e altri leucociti dal circolo al liquido peritoneale (14-17). E’ prodotta inoltre dagli stessi macrofagi, dai neutrofili, dai monociti e dalle cellule endoteliali (18,19). E’ la citochina più importante nell’insorgenza e mantenimento della endometriosi insieme a VEGF (18). La produzione di IL-8 è inibita dalla aminopeptidasi (APN o CD13). A sua volta la produzione dell’APN, nelle cellule stromali dell’endometrio normale ed ectopico, è inibita dall’E2 (20). L’interleuchina-6 sembra avere un’azione inibente sulla proliferazione delle cellule endometriosiche. La IL-6 è inibita dall’estradiolo. In conclusione l’aumento della IL-6 nel fluido peritoneale delle donne endometriosiche rappresenta un dato contraddittorio. La IL-1 ha anch’essa un’azione inibente sulla crescita cellulare. L’interleuchina 12, IL-12, potenzia l’attività citolitica delle NK e l’azione delle Th1. Quindi le IL-12 inibiscono l’impianto e sviluppo delle cellule endometriosiche.
[1] I macrofagi originano nel midollo osseo (bone marrow) ed in circolo si chiamano monociti. La loro funzione principale è fagocitare i detriti cellulari o cellule antigeniche.
I linfociti B, si differenziano in plasmacellule[1] negli organi linfoidi e nei siti bersaglio sono responsabili dell’immunità umorale cioè della produzione di anticorpi (antiendometrio, antiovaio, antisperma, antizona, antiembrione delle classi IgA, IgG, IgM).
I tiopat T si dividono in T helper (Th), T citotossici  (CTL) e Natural Killer (NK). I linfociti T helper[2] (o CD4 dal nome della proteina espressa in superficie) sono interessati all’attivazione dei linfociti B e quindi all’immunità umorale e allo stesso tempo partecipano all’immunità cellulo-mediata attivando o deprimendo i macrofagi mediante la secrezione di citochine. I Linfociti Th  sono classificati in due sottotipi: Th1 e Th2. I linfociti Th1 producono principalmente IL-2, IL-12 e interferone-g che sono potenti induttori dell’immunità cellulo-mediata. Le Th2 invece producono soprattutto IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13 che deprimono l’immunità cellulo-mediata e quindi favoriscono lo sviluppo ed impianto delle cellule endometriosiche. Lo shift in favore dei Th2 a livello del fluido peritoneale e del sangue è stato trovato nelle donne endometriosiche  e ciò spiega la depressione delle difese immunitarie delle pazienti endometriosiche (21). Per quanto riguarda i linfociti T citotossici (CTL) si osserva una loro netta depressione nelle pazienti endometriosiche. C’è inoltre un fenomeno di ridotta capacità citolilitica dei linfociti Natural Killer. Le cellule Natural Killer o CD16 sono grandi linfociti T granulati (i granuli contengono gli enzimi capaci di lisare le cellule attaccate) che uccidono cellule marcate da molecole non ben definite e opsonizzano cellule ricoperte da anticorpi. La terapia con analoghi fa aumentare il numero delle NK cells in circolo e nel fluido peritoneale e tale effetto è mediato dalla riduzione del tasso sierico di E2 (45). Nelle pazienti endometriosiche c’è una depressione dell’attività delle cellule NK (36,37) e parallelamente si ha un incremento dell’attività dei macrofagi.

[1] Linfociti B da Borsa dove si pensava che fossero prodotti, nella borsa degli uccelli
[2] T da Timo dove maturano dopo essere stati prodotti dal midolloCooperano con altre cellule T per la immunità cellulo-mediata e con le cellule B nella immunità umorale (produzione di anticorpi).
 
  • Lesioni traumatiche e/o fattori flogistici e/o infettivi che richiamano nella cavità peritoneale grandi quantità di linfociti e macrofagi (21) ed inoltre esse stesse hanno la capacità di produrre citokine (22,23).
  • Fattori di crescita e angiogenici:

a- Il VEGF oltre alla crescita degli impianti endometriosici è interessato al processo riparativo dell’endometrio normale post-mestruale (24,25). Glicoproteina secreta sicuramente anche dalle cellule della granulosa specialmente nelle pazienti OHSS. Ha un’azione mitogena  sulle cellule endoteliali vascolari e fa aumentare la permeabilità vascolare; perciò ha un ruolo importante nella tiopatogenesi dell’endometriosi, del ca. ovarico e delle cisti ovariche perché ogni neoformazione >2 mm3 richiede una neovascolarizzazione (26). Inoltre è prodotta dalle CG e dalle cellule stromali ed intimamente interessata ai processi dell’ovulazione; infatti presenta un picco secretivo pre-ovulatorio. La increzione della VEGF e del suo mRNA è potenziata da HCG e da LH.

b-Il TNF-a è un potente inibitore della crescita delle cellule endoteliali in vitro mentre è un  fattore angiogenico in vivo (14,27,8). La sua concentrazione nel liquido peritoneale presenta una correlazione molto più stretta con la gravità delle lesioni endometriosiche rispetto alla concentrazione di IL-8 (14).  Il TNF-a  è prodotto da macrofagi, linfociti attivati, NK-cells e molte cellule non ematiche mentre il TNF-b è prodotto dai linfociti. Le TNFs si trovano all’inizio del processo a cascata che interessa  tutto il meccanismo di insorgenza dell’endometriosi (14,17). Test h-TNF-a.

 

  • Fattori proteolitici:

a-Le Matrix Metalloproteinasi (MMPs) appartengono alla famiglia delle collagenasi. Distruggono le matrici intercellulari creando così i varchi per l’annidamento delle cellule endometriosiche (13).

b-Il Tissue inibitore delle metalloproteinasi (TIMPs) inibisce l’azione delle MMP. Nelle paz endometriosiche si trova un alto livello sierico e peritoneale di MMP-9. Le MMPs sono cruciali anche per l’annidamento del trofoblasto e per lo sviluppo dei tumori (28).

c-Le xantino-ossidasi interessate al metabolismo dell’acido urico.

d-Le ICAM (Intercellular Adesion Mediated) sono molecole interessate ai processi di adesione. Vengono prodotte dalla superficie delle cellule stromali endometriali e dai macrofagi.

e-RANTES (Regulated on activation normal T cell Expressed and Secreted).

f-MCP-1 (MonocyteChemiotactic protein-1).

g-MCSF (Macrophage Colony Stimulating Factor).

 

  • Fattori ereditari: predisposizione congenita allo sviluppo dell’endometriosi
  • Fattori ormonali: le lesioni endometriosiche sono steroido-dipendenti; gli estrogeni hanno un’azione attivante mentre i progestinici risultano inibenti l’annidamento e lo sviluppo delle lesioni endometriosiche (29). L’endometrio ectopico inoltre possiede i trascrittori di P-450 aromatasi, enzima che catalizza la conversione dei 19-steroidi in estrogeni. L’endometrio eutopico non possiede tali trascrittori (30).  Questo potrebbe spiegare la capacità delle cellule endometriali ectopiche di automantenersi. Inoltre l’E2 in definitiva attiva la produzione di IL-8 deprimendo l’APN.

 

references:
1) Moen M,. Bratie A., Moen T.: “Distribution of HLA antigens among patients with endometriosis” Acta Obstet Gynecol Scandin (suppl) 1984;123:25-27.
2) Schenken RS: “Endometriosis”. In: Scott JR, Di Sain PJ, Hammond CB, Spellacy WN, eds. Danforth’s obstetrics and gynecology. 8th ed. Baltimore, MD: Lippincott, Williams and Wilkins, 1999; 669-675.
2) Ghezzi F, Beretta P, Franchi M, Parissis Mbolis P: “Recurrence of ovarian endometriosis and anatomical location of the primary lesion”. Fertil Steril 2001;75,1:136-140.
3) Fasciani A et al.: “Vascular endothelial growyh factor and interleukin-8 in ovarian cystic pathology”. Fertil Steril 2001; 75,6:1218-1221.
4) Fasciani A et al.: “Vascular Endothelial Growth Factor and Interleukin-8 in ovarian Cystic pathology”. Fertil Steril 2001;75,6:1218-1221.
5) Hsu CC, Yang BC, Wu MH, Huang KE: “Enhanced interleukin-4 expression in patients with endometriosis“. Fertil Steril 1997;67:1059-1064.
6) Koyama N, Matsuura K, Okamura H: “Cytokines in the peritoneal fluid of patients with endometriosis”. Int J Gynecol Obstet 1993;43:45-50.
7) Punnonen J et al.: “Incresed levels of interleukin-6 and interleukin-10 in the peritonela fluid of patients with endometriosis”. Am J Obst Gynecol 1996;174:1522-1526.
8) Rana N. et al.: “Basal and stimulated secretion of cytokines by peritoneal macrophages in women with endometriosis”. Fertil Steril 1996;65:925-930.
9) Zeyneloglu HB et al.: ”The peritoneal fluid levels of interleukin-12 in women with endometriosis”. Am J Reprod Immunol 1998;39:152-156.
10) McLaren J et al.: ”Decreased levels of the potent regulator of monocyte/macrophage activation, interleukin-13, in the peritoneal fluid of patients with endometriosis”. Human Reprod 1997;12:1307-10.
11) Betjes MGH et al.: ”Interleukin-8 production by human peritoneal mesothelial cells in response to tumor necrosis factor-a,  interleukin-1, and medium conditioned by macrophages co-cultured with Staphylococcus epidermidis”. J Infect Dis 1993;168:1202-1210.
12)  Keenan Jaet al: “Interferon-gamma and interleukin-6 in peritoneal fluid and macrophafe-conditioned media of women with endometriosis”. Am J Reprod Immunol 1994;32:180-183.
13)  Proc Nat Acad SCI USA 1987; 84:5277-5281.
14) Taketani Y, Kuo TM, Mizuno M: “Comparison of cytokine levels and embryo toxicity in peritoneal fluid in infertile women with untreated or treated endometriosis”. Am J Obstet Gynecol 1992;167:265-270.
15) Iwabe T, Harada T, Tsudo T, Nagano Y, Tanikawa M, Terakawa N: ”Tumor Necrosis Factor-a promotes proliferation of the endometriotic stromal cells by inducing interleukin-8 gene and protein expression“.  J Clin Endocrin Metab 2000;85:824-29.
16) Wilson TJ et al: “Decreased natural killer cell activity in endometriosis patients: relationship to disease pathogenesis “. Fertil Steril 1994;62:1086-8.
17) Oosterlynck DJ et al. : “Women with endometriosis show a defect in natural killer activity resulting  in a decreased cytotoxicity to autologous endometrium”. Fertil Steril 1991;56:45-51.
18)  Hye-Won Chung et al: “Matrix Metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-3 mRNA expression
in ectopic and eutopic endometrium in women with endometriosis: a rationale for endometriotic invasiness”.  Fertil Steril
2001;75,1:152-159.
19)  Harada T et al.: “Increased interleukin-6 levels in peritoneal fluid of infertile patients with active endometriosis” Am J Obstet Gynecol 1997;176:593-597.
20)  Hughesdon PE: “The structure of endometrial cystsof the ovary”. J Obstetr Gynaecol Brit 1957; 44:481.
21) Tsudo T et al: “Altered gene expression and secretion of interleukin-6 stromal cells derived from endometriotic tissues”. Fertil Steril 2000; 73:205-211.
22) Arici A, Seli E, Senturk LM, Oral M, Olive DL: “Interleukin-8 induces proliferation of endometrial stromal cells: ”a potential autocrine growyh factor”. J Clin Endocrin Metab 1998;83:1201-5.
23) Iwabe T, Harada T, Tsudo T, Nagano Y, Tanikawa M, Terakawa N: ”Tumor Necrosis Factor-a promotes proliferation of the endometriotic stromal cells by inducing interleukin-8 gene and protein expression“.  J Clin Endocrin Metab 2000;85:824-29.
24) Healy DL, Rogers PA, Hii L, Wingfield M: “Angiogenesis: a new theory for endometriosis”. Hum Reprod Update 1998; 4:756-740.
25) Brosens I, Gordts S, Campo R: “Transvaginal hydrolaparoscopy but not standard laparoscopy reveals subtle endometriotic adhesions of the ovary”. Fertil Steril 2001;75,5:1009-1012.
26)  Hye-Won Chung et al: “Matrix Metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-3 mRNA expression in ectopic and eutopic endometrium in women with endometriosis: a rationale for endometriotic invasiness”.  Fertil Steril
2001;75,1:152-159.
27)  Halme J: “Release of tumor necrosis factor-a by human peritoneal macrophages in vivo and in vitro”. Am J Obst Gynec 1989;161:1718-25.
28)  Science  1992;258:1798-1801.
29)  Harada T, Iwabe T, Terakawa N : ”Role of cytokines in endometriosis”. Fertil Steril 2001;76,1:1-10.
30)  J Clin Endocrinol Metabol 1996;81:174-179.