Malattia di Paget delle ossa

La malattia di Paget delle ossa (Paget Disease of Bone, PDB), detta anche “osteite deformante” o “osteodistrofia di Paget”, è una malattia scheletrica focale che colpisce tipicamente gli adulti, causando deformità patognomoniche in uno o o più  siti scheletrici: forma monostotica o poliostotica. I siti scheletrici più frequentemente colpiti dalla malattia sono il bacino (70%), il femore (30-55%), la colonna lombare (25-50%), il cranio (20-40%) e la tibia (15-30%).

EZIOLOGIA – La BDP  sembrerebbe causata da una immunodeficienza ereditaria e/o una infezione virale.

FISIOPATOLOGIA –  Il meccanismo fondamentale alla base della PDB  è rappresentato da una iperattività degli osteoclasti che appaiono ingrossati, ipernucleati e iperreattivi. Essi determinano un decomposizione del tessuto osseo e una riformazione di nuovo tessuto osseo da parte degli osteoblasti, con un metabolismo eccessivamente rapido che determina un osso ipertrofico, deformato e disorganizzato e perciò estremamente fragile.

EPIDEMIOLOGIA – La PDB viene raramente diagnosticata in soggetti di età inferiore ai 40 anni e colpisce entrambi i sessi con una leggera prevalenza nei maschi. La sua incidenza aumenta con l’età: fino al 5-8% dei soggetti dopo l’ottava decade di vita. La malattia è più comune nei caucasici di origine europea, soprattutto in Francia e Inghilterra, ma è stata descritta anche in soggetti di origine africana, mentre è stata segnalata meno frequentemente negli individui asiatici. In Italia, la prevalenza di PDB è intorno all’1% della popolazione generale, con un’area di alta prevalenza e maggiore gravità nelle regioni rurali della Campania. È stata riscontrata una predisposizione familiare (40% dei casi).

SINTOMATOLOGIA – Dati i suddetti trend secolari, con una ridotta prevalenza e gravità della PDB, la maggior parte dei casi sono asintomatici o paucisintomatici e quindi la diagnosi viene spesso fatta casualmente a seguito di indagini effettuate per altri motivi clinici. La presentazione clinica più comune è il dolore osseo (38%, spesso persistente), seguito da deformità ossee (20%), fratture (10,6%) e sordità (5,9%). Un’ulteriore caratteristica clinica della PDB è correlata all’aumento del flusso ematico dei siti pagetici colpiti, per cui la cute sovrastante appare spesso calda al tatto. Nel paziente anziano si riscontra il tipico segno del cappello, ovvero il cappello risulta progressivamente più stretto con l’avanzare dell’ingrossamento e deformità ossea.

COMPLICANZE – complicazioni attribuite alla PDB includono

• sindromi da compressione neurologica (in particolare perdita dell’udito in caso di coinvolgimento del cranio),
• nefrolitiasi,
• insufficienza cardiaca ad alta gittata,
• calcificazioni vascolari
• Ipovitaminosi D e l’iperparatiroidismo (incluse le forme primarie e secondarie) sono più diffusi nei soggetti pagetici rispetto a quelli non pagetici.
• in meno dell’1% dei casi, degenerazione neoplastica in osteosarcoma o, meno frequentemente, tumore a cellule giganti (GCT). Sorprendentemente, oltre la metà dei GCT che si sviluppano sull’osso pagetico sono stati descritti in pazienti originari dell’Italia meridionale, e in particolare della Campania.

DIAGNOSTICA –

1. FOSFATASI ALCALINA test (t-ALP) – la t-ALP è un eccellente marcatore della malattia (equivalente a un rischio relativo di PDB di 10,9 in presenza di livelli sierici elevati). Valori elevati di ALP in combinazione con livelli normali di calcio , fosfato e aminotransferasi in un paziente anziano sono suggestivi della malattia di Paget 
2. Imaging Rx – le radiografie sistemiche ( Total body, colonna vertebrale toracica e lombare, bacino, femori prossimali, ginocchia, polsi e mani) sono molto sensibili per la diagnosi di PDB. Radiograficamente, la PDB può essere caratterizzata da aree di osteolisi (con cuneo di riassorbimento in avanzamento), ispessimento dell’osso corticale, accentuazione e ispessimento del pattern trabecolare, perdita di distinzione tra osso corticale e midollo, osteosclerosi, allargamento dei contorni ossei e deformità ossea come l’ingrossamento della scatola cranica e l’incurvamento delle ossa lunghe. Nessuno dei suddetti reperti radiografici, considerato singolarmente, è tuttavia patognomonico della malattia, ma la loro combinazione è spesso diagnostica, così come la distribuzione asimmetrica delle lesioni scheletriche nei pazienti con PDB poliostotica.  

Presentazione radiologica della malattia di Paget dell’osso

• A Fase litica. Pannello superiore: lesioni osteolitiche circoscritte del cranio nelle regioni frontale e occipitale. Pannelli inferiori: lesioni osteolitiche del femore distale che progrediscono prossimalmente e assumono la forma di una fiamma o di una V rovesciata. 
• B Fase mista. Pannello superiore: lesioni osteolitiche circoscritte del cranio, associate a un marcato ispessimento dello spazio diploico; pannello inferiore: esteso coinvolgimento dell’emibacino destro con aree di ispessimento corticale (linee ileo-pectinea e ileo-ischiatica) e trabecolare e lesioni osteolitiche circoscritte. 
• C Fase blastica, osteosclerotica. Pannello superiore: marcato ispessimento della lamina cranica, in particolare della lamina cranica interna, insieme a diverse aree di sclerosi focale (aspetto “a batuffolo di cotone”) [destra]; frattura da compressione (FC) a livello di una vertebra pagetica sclerotica [sinistra]. Pannelli inferiori: tibie pagetiche in fase blastica, con ispessimento corticale diffuso, osteosclerosi trabecolare (che causa una perdita di distinzione tra corticale e midollare), ingrossamento e deformità ossea. Nel pannello di destra è mostrata una frattura della fessura trasversale (FF).

Inoltre, l’analisi dei raggi X può fornire alcune indicazioni sulla progressione della malattia, con la caratterizzazione di una delle tre fasi tipiche della PDB:

(a) fase litica, la fase iniziale della PDB caratterizzata da ampie aree ben definite di osteolisi, ma in assenza di sclerosi periferica, una caratteristica comune ad altre patologie (ad esempio, displasia fibrosa o malattia metastatica), che richiede quindi altri test, come la tomografia computerizzata (TC) e la biopsia ossea, per confermare la diagnosi;

(b) fase mista, la presentazione più frequentemente osservata della PDB, con evidenza della maggior parte delle caratteristiche radiologiche cardinali e, quindi, fortemente diagnostica;

(c) fase blastica, osteosclerotica, corrispondente alla cosiddetta fase bruciata alla scintigrafia ossea, con ampie aree di osteosclerosi che causano una perdita di distinzione tra corticale e midollare, ingrossamento e deformità ossea.

La durata di ciascuna fase è variabile e difficile da definire, poiché fanno parte di uno spettro continuo e possono coesistere simultaneamente nello stesso osso.

La scintigrafia ossea total body con metilene difosfonato marcato con tecnezio-99m (99mTc-MDP) rappresenta il primo strumento diagnostico di II° livello per valutare l’estensione della malattia (ovvero, il numero di siti scheletrici coinvolti dalla PDB). Il 99mTc-MDP radiomarcato si lega ai siti scheletrici con aumentata attività metabolica, rivelando così le zone ossee colpite da PDB metabolicamente attivo. È importante sottolineare che la scintigrafia ossea identifica i siti coinvolti da PDB anche prima che mostrino qualsiasi segno radiologico e/o clinico. 

La tomografia computerizzata (TC) e la risonanza magnetica (RM) sono raccomandate per la diagnosi della malattia di Paget dell’osso. Entrambe sono utili nella valutazione di complicanze correlate come la degenerazione neoplastica, le anomalie articolari e il coinvolgimento spinale con compromissione neurologica

ALTRI ESAMI BIOCHIMICI:

• fosfatasi alcalina ossea specifica (B-ALP),
• idrossiprolina urinaria è risultata elevata in molti pazienti ed è un marcatore utilizzato tradizionalmente 
• propeptide N-terminale intatto del procollagene 1 (P1NP),
• peptide carbossi-terminale sierico del collagene di tipo 1 (sCTx),
• peptide carbossi-terminale urinario del collagene di tipo 1 (uCTx)
• peptide amino-terminale urinario del collagene di tipo 1 (uNTx)].

BIOPSIA OSSEA – In alcuni casi, sia l’esame radiologico che gli altri test diagnostici per la PDB descritti sopra non sono esaustivi e non sono in grado di escludere altre patologie. In questo contesto, può essere indicata una biopsia ossea.

TERAPIA MEDICA – Non esiste una cura per la malattia di Paget e non c’è modo di invertirne gli effetti sulle ossa. Il trattamento si concentra sull’alleviamento dei sintomi e sulla prevenzione di future complicazioni. La terapia farmacologica della PDB prevede l’uso di inibitori del riassorbimento osseo (solitamente bifosfonati) combinati o meno con farmaci per la gestione dei sintomi dolorosi (solitamente analgesici e farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). I bifosfonati contenenti azoto (N-BP) sono attualmente il trattamento di prima scelta per la PDB; si tratta di un gruppo versatile di composti che possono essere somministrati per via orale, endovenosa o tramite iniezione intramuscolare.   

• Fosamax® (alendronato sodico) – Compressa; 40 mg una volta al giorno per 6 mesi; i pazienti devono attendere almeno 30 minuti dopo l’assunzione prima di mangiare, bere qualsiasi cosa diversa dall’acqua del rubinetto, assumere qualsiasi farmaco o sdraiarsi (il paziente può stare seduto).
• Skelid® (tiludronato disodico) – Compresse; 400 mg (due compresse da 200 mg) una volta al giorno per 3 mesi; può essere assunto in qualsiasi momento della giornata, purché intercorrano 2 ore prima e dopo la ripresa di cibi, bevande e farmaci.
• Aredia® (pamidronato disodico) —  15 mg/5 ml polvere e solvente per soluzione per infusione. Somministrazione endovenosa; regime approvato: infusione di 30 mg (2 fiale) in 4 ore per 3 giorni consecutivi; 
• Didronel® (etidronato disodico) – Compresse; il regime terapeutico approvato è di 200-400 mg una volta al giorno per 6 mesi; possibile complicanza: osteomalacia.

Monitoraggio – Tutti gli RCT sulla PDB hanno considerato come endpoint primario la diminuzione di t-ALP e/o altri marcatori del turnover osseo. Pertanto, per valutare la risposta al trattamento e l’attività della malattia, raccomandiamo di valutare almeno i livelli di t-ALP o, in alternativa, altri marcatori come P1NP, uNTx e b-ALP. Generalmente, un primo controllo della t-ALP potrebbe avvenire tra 3 e 6 mesi dopo il trattamento, oppure in alternativa ogni 6-12 mesi.

RCT sta per “Randomized Controlled Trial”, ovvero studio controllato randomizzato, un tipo di studio clinico considerato il gold standard per testare l’efficacia di trattamenti medici.

COMPLICANZE TERAPEUTICHE CON BIFOSFONATI –

• • ipocalcemia lieve, generalmente asintomatica (ad esempio, definita come calcio ionizzato inferiore a 1,21 mM) è stata riportata nel 2-6% dei pazienti ed è stata descritta più spesso nei pazienti con bassi livelli di vitamina D.
  • L’ipofosfatemia grave e potenzialmente letale è stata descritta più raramente dopo l’infusione endovenosa di acido zoledronico [ 97 – 99 ] . 
  • Allo stesso modo, una valutazione della creatinina sierica e della velocità di filtrazione glomerulare è generalmente indicata prima del trattamento e successivamente, in caso di paziente con lieve insufficienza renale, a causa del rischio di nefropatia. In una recente indagine sui casi italiani di malattia poliostotica, è stata descritta una maggiore prevalenza di nefrolitiasi rispetto alla popolazione generale, in particolare nei pazienti con malattia poliostotica.

  CALCITONINA –   solo se i pazienti non tollerano i bifosfonati, allora si dovrebbe prendere in considerazione la calcitonina (Miacalcin). Miacalcin® viene somministrato tramite iniezioneda 50 a 100 unità al giorno o 3 volte a settimana per 6-18 mesi. È possibile ripetere il ciclo di trattamento dopo brevi periodi di riposo. La formulazione in spray nasale non è approvata per il trattamento della malattia di Paget.

ATTIVITA’ FISICA AEROBICA – Nella popolazione generale, è noto che l’immobilizzazione a lungo termine provoca un deterioramento della struttura ossea e una sostanziale perdita ossea sia nel compartimento trabecolare che in quello corticale, generalmente caratterizzata da un riassorbimento osseo relativamente aumentato e una formazione ossea diminuita [ 120 , 121 ]. Ciò può aumentare il rischio di fratture patologiche, ipercalcemia, ipercalciuria e nefrolitiasi, che può essere in qualche modo amplificato dall’iperparatiroidismo secondario o terziario dovuto a carenza di vitamina D [ 122 , 123 ]. Infatti, l’ipercalciuria a seguito dell’immobilizzazione e il conseguente aumento del rischio di calcoli renali sono stati inclusi tra le possibili complicanze associate alla malattia poliostotica.

CALCIO e VITAMINA D SUPPLEMENTAZIONE – Si raccomanda inoltre la correzione preventiva della carenza di vitamina D. I pazienti affetti da malattia di Paget dovrebbero assumere 1000-1500 mg di calcio , esporsi adeguatamente alla luce solare e assumere almeno 400 unità di vitamina D al giorno. Ciò è particolarmente importante nei pazienti trattati con bifosfonati

References: