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Euploidia è una situazione di normale assetto cromosomico cellulare cioè di un corredo cromosomico composto da 46 cromosomomi, 23 coppie. La poliploidia si verifica quando le cellule di un organismo hanno più di due serie complete di cromosomi, un evento comune nelle piante; nell’organismo umano la poliploidia spesso precede lo sviluppo di aneuploidie. L’aneuploidia si riferisce a un numero anomalo di cromosomi che non è un multiplo esatto del numero aploide ma tipicamente derivante dall’aggiunta o dalla perdita di uno o più cromosomi in numero variabile.
L’aneupolidia è presente nel 90% circa dei tumori solidi e costituisce un marker tumorale. Questa alterazione cromosomica è dovuta al Blocco dello Spindle Assembly Checkpoint (SAC), il checkpoint di 
assemblaggio del fuso,
assemblaggio del fuso, Il (SAC) è un meccanismo di sorveglianza che promuove l’accurata segregazione cromosomica durante la mitosi, il corretto passaggio da metafase ad anafase.
Per ottenere una corretta segregazione, i due cinetocori sui cromatidi fratelli devono essere attaccati ai poli opposti del fuso (orientamento bipolare). Solo questo modello di attaccamento garantirà che ogni cellula figlia riceva una copia del cromosoma.
ll checkpoint impedisce alle cellule mitotiche di uscire dalla mitosi in presenza di cromosomi staccati o attaccati in modo improprio, evitando così l’acquisizione o la perdita di interi cromosomi e i loro effetti dannosi sulla fisiologia cellulare.
Questa funzione preserva il genoma dalle alterazioni nel numero di copie dei cromosomi.
Il SAC impedisce le aneuploidie. Il blocco e le disfunzioni del SAC sono collegate alla generazione di cellule aneuploidi e alla crescita tumultuosa e irregolare delle cellule cancerose.
L’aneuploidia provoca stress cellulare e uno squilibrio nella produzione di RNA e proteine che compromette il normale funzionamento cellulare. Eppure, nei tumori, le cellule cancerose, seppur stressate non solo sopravvivono, ma si moltiplicano velocemente grazie a diversi meccanismi di compensazione come la degradazione dell’eccesso di RNA e proteine che provocano lo stress proteotossico
Blocco della degradazione dell’eccesso di RNA e proteine – le cellule cancerogene cercano di mitigare lo stress proteotossico attraverso multipli meccanismi:
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- Compensazione del dosaggio genico (Dosage Compensation): È il meccanismo principale per ridurre l’impatto di trisomie o monosomie. Nonostante un aumento o riduzione dei geni, le cellule regolano l’espressione genica (mRNA e proteine) per avvicinarla ai livelli euploidi normali.
- Compensazione Traslazionale e Post-traslazionale: Le cellule aneuploidi attivano meccanismi per degradare l’eccesso di RNA e proteine. La compensazione a livello proteico è spesso estesa, con molte proteine che non cambiano la loro concentrazione in proporzione diretta al numero di cromosomi.
- Bufferizzazione (Buffering): Le cellule mostrano una naturale capacità di “assorbire” le alterazioni del dosaggio genico grazie a proprietà intrinseche del sistema, che mediano l’effetto della riduzione o aumento di componenti geniche.
- Inattivazione del Cromosoma X: Nei casi di aneuploidia dei cromosomi sessuali (es. Klinefelter 47,XXY e Sindrome della tripla X), le cellule inattivano i cromosomi X in eccesso, silenziandoli per bilanciare l’espressione.
- Mitigazione dello Stress (Risposta allo stress): Le cellule aneuploidi attivano vie di risposta allo stress per gestire l’instabilità, spesso basandosi sul corretto funzionamento del Spindle Assembly Checkpoint (SAC).
- Eliminazione o “delaminazione” cellulare: In tessuti epiteliali, le cellule aneuploidi possono essere rimosse tramite “delaminazione” (espulsione dallo strato cellulare), un meccanismo di controllo qualità per eliminare le cellule difettose.
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- Vulnerabilità Terapeutica: recenti terapie antiblastiche colpiscono questi meccanismi di compensazione e adattamento. In tal modo si riesce a “intossicare”, colpire solo le cellule cancerogene risparmiando quelle sane.
- Implicazioni Cliniche: Ricerche attuali indicano che l’aneuploidia può costituire un bersaglio terapeutico, rendendo le cellule tumorali sensibili a specifici farmaci inibitori molecolari, inclusi quelli che inducono danni al DNA e i PARP-inibitori (Agiscono bloccando l’enzima Poli ADP-ribosio polimerasi (PARP), fondamentale per la riparazione dei danni al DNA).
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