PHACES (Posterior fossa, Hemangioma, Arterial, Cardiac, Eye, Sternal).  Syndrome

PHACES (Posterior fossa, Hemangioma, Arterial, Cardiac, Eye, Sternal).  Syndrome – acronimo di una patologia neurocutanea a eziologia sconosciuta descritta per la prima volta dalla dott.ssa Ilona Freidan nel 1996 per un gruppo di pazienti che caratteristicamente presentavano larghi emangiomi facciali congeniti e anomalie vascolo-cerebrali.

• L’emangioma, può essere assente, subdolo alla nascita o evidente dopo la nascita. È tipicamente caratterizzato da un ampio emangioma cervicofacciale segmentale, sotto forma di masse molli rosso-bluastre che ricoprono un ampio territorio cutaneo, oppure si manifesta come placche confluenti o piccole papule singole raggruppate che assumono una distribuzione specifica.
• Le anomalie arteriose congenite più comunemente rilevate includono occlusioni e stenosi congenite,  displasia, origine o decorso aberrante, ipoplasia e assenza o agenesia.

Sembra esserci una stretta correlazione tra la distribuzione regionale degli emangiomi cervico-facciali e le sedi delle anomalie vascolari intracraniche ed extracraniche. La sindrome PHACE deve essere sospettata in presenza di emangioma cervico-facciale infantile di dimensioni superiori a 5 cm ed è necessaria una valutazione sistemica.

• Non rara la presenza di anomalie della fossa cranica posteriore come l’ipoplasia cerebellare spesso ipsilateralmente all’emangioma cutaneo, cisti aracnoidee, disgenesia corticale e malformazione di Dandy-Walker.
• Possono presentarsi inoltre patologie cardiovascolari spesso diagnosticate nel periodo fetale, in utero in associazione a polidramnios e idrope fetale. L’ecocardiografia fetale e il cateterismo cardiaco durante l’età infanztile ha rivelato malformazioni multiple, tra cui tetralogia di Fallot, interruzione dell’arco aortico destro, atresia dell’arteria succlavia destra, stenosi di aorta discendente distale.

In particolare, le lesioni multiple vascolari toraciche e cerebrali si verificano in associazione a emangiomatosi diffusa coinvolgenti fegato, testa e collo.

• anomale oculari –  microftalmia e ipoplasia del nervo ottico sono le alterazioni più frequenti. Più raramente possono presentarsi cataratta, microftalmia, emangioma congiuntivale, embriotosone posteriore, opacità corneale, sclerocornea, coloboma dell’iride, eterocromia dell’iride, ipoplasia dell’iride e ipertrofia dei vasi dell’iride. Altre anomalie oculari varie sono glaucoma congenito, criptoftalmo, proptosi, sindrome di Horner, paralisi congenite del terzo o quarto nervo cranico, strabismo e ptosi.
• con la “S” che sta per ” difetti sternali, schisi sternale “ e/o rafe sovraombelicale. La chiusura sulla linea mediana si verifica verso l’ottava settimana di gestazione quando il mesoderma si fonde sulla linea mediana. Quando tale fusione mesodermica non si verifica l’epitelio ectodermico sovrastante va incontro a necrosi. Si ritiene che il rafe sovraombelicale consegua a questa mancata interazione ecto-mesodermica sulla linea mediana, seguita da riparazione cicatriziale. Rafe sovraombelicale ed emangioma possano essere presenti nello stesso individuo come possono verificarsi separatamente 

EPIDEMIOLOGIA – L’emangioma infantile è il tumore benigno più diffuso nell’infanzia, con un’incidenza stimata tra il 4 e il 5%. Vi è una predominanza femminile con un rapporto femmine-maschi di 9 a 1.  Circa il 20% dei bambini con emangioma facciale svilupperà una delle anomalie della PS.  Il rischio di anomalie extracutanee aumenta con l’aumento delle dimensioni dell’emangioma e quando l’emangioma coinvolge più segmenti facciali. 

EZIOLOGIA – sconosciuta. Si ipotizza un errore o un danno all’embriogenesi tra la terza e la dodicesima settimana di gestazione

DIAGNOSTICA:

• esame obiettivo; Il segno distintivo della PHACES è un emangioma segmentale, solitamente facciale. L’espressione fenotipica è comunemente incompleta, con il 70% dei bambini che presenta una sola manifestazione extracutanea.  L’assenza di emangioma cutaneo non preclude la diagnosi di PHACE
• angio-RM di encefalo, collo e arco aortico. 
• Ecocardiogramma
• Valutazione oculistica

TERAPIA – La gestione terapeutica è di tipo multidisciplinare. Il trattamento si orienta verso i sintomi specifici di ciascun paziente.

L’emangioma viene generalmente trattato con successo con propranololo orale, con cautela a causa del rischio di ictus nei pazienti con problemi cardiaci o vascolari. Inoltre, il trattamento dell’emangioma può comportare steroidi sistemici, steroidi intralesionali, interferone-α2a, acido aminocaproico e intervento chirurgico o terapia laser.

La terapia con aspirina è generalmente raccomandata per prevenire incidenti ischemici.

Le anomalie cardiovascolari possono richiedere un intervento chirurgico precoce.

References:

1. Castellano-Martínez A, Rodriguez-Gonzalez M, Benavente-Fernandez I, Zuazo-Ojeda A. Hemangioma, aortic coarctation and intracranial dolichoectasia: PHACE syndrome. Pediatr Int. 2017 Feb;59(2):230-233.
2. Bellaud G, Puzenat E, Billon-Grand NC, Humbert P, Aubin F. PHACE syndrome, a series of six patients: clinical and morphological manifestations, propranolol efficacy, and safety. Int J Dermatol. 2015 Jan;54(1):102-7.
3. Foster KA, Ares WJ, Tempel ZJ, McCormick AA, Panigrahy A, Grunwaldt LJ, Greene S. PHACE syndrome is associated with intracranial cavernous malformations. Childs Nerv Syst. 2016 Aug;32(8):1463-9.
4. Hartemink DA, Chiu YE, Drolet BA, Kerschner JE. PHACES syndrome: a review. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2009 Feb;73(2):181-7.
5. Heyer GL. PHACE(S) syndrome. Handb Clin Neurol. 2015;132:169-83.
6. Rotter A, Samorano LP, Rivitti-Machado MC, Oliveira ZNP, Gontijo B. PHACE syndrome: clinical manifestations, diagnostic criteria, and management. An Bras Dermatol. 2018 Jun;93(3):405-411.
7. Boycott KM, Dyment DA, Innes AM. Unsolved recognizable patterns of human malformation: Challenges and opportunities. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2018 Dec;178(4):382-386.
8. Metry D, Heyer G, Hess C, Garzon M, Haggstrom A, Frommelt P, Adams D, Siegel D, Hall K, Powell J, Frieden I, Drolet B., PHACE Syndrome Research Conference. Consensus Statement on Diagnostic Criteria for PHACE Syndrome. Pediatrics. 2009 Nov;124(5):1447-56.
9. Samuelov L, Kinori M, Mancini AJ, Kruse LL, Wagner A, Yoon H, Chamlin SL. Ocular Complications in PHACE Syndrome: A True Association or a Coincidence? J Pediatr. 2019 Jan;204:214-218.e2.
10. Assari R, Ziaee V, Moghimi S, Akbari MR, Mirmohammadsadeghi A. PHACE(S) syndrome: Report of a case with new ocular and systemic manifestations. J Curr Ophthalmol. 2017 Jun;29(2):136-138.
11. Pizzatto R, Resende LL, Lobo CFT, Neves YCS, Paz JAD, Alves CAPF, Leite CDC, Lucato LT. Arteriopathy in pediatric stroke: an underestimated clinical entity. Arq Neuropsiquiatr. 2021 Apr;79(4):321-333.
12. Winter PR, Itinteang T, Leadbitter P, Tan ST. PHACE syndrome–clinical features, aetiology and management. Acta Paediatr. 2016 Feb;105(2):145-53. Dayasiri K, Thadchanamoorthy V. PHACE Syndrome Presenting With Retinal Degeneration, Cortical Dysplasia, Microphthalmia, and Atrial Septal Defect in a South Asian Boy. Cureus. 2021 Jan 26;13(1):e12928.
13. Martin KL, Arvedson JC, Bayer ML, Drolet BA, Chun R, Siegel DH. Risk of dysphagia and speech and language delay in PHACE syndrome. Pediatr Dermatol. 2015 Jan-Feb;32(1):64-9.