Morbo di Parkinson

Il morbo di Parkinson è una sindrome neurodegenerativa provocata essenzialmente da una diminuzione di neuroni secernenti dopamina collegata ad una vasta gamma di malattie neurologiche o sistemiche.  Siccome si associa anche un anomalo accumulo della proteina alfa-sinucleina, che si aggrega in corpi di Lewy all’interno dei neuroni colpiti, il m. di Parkinson è anche classificato come una sinucleinopatia.

EZIOLOGIA – Il morbo di Parkinson (PD) non ha una causa unica: fattori genetici e ambientali interagiscono per influenzare i processi cellulari critici. 

• Il parkinsonismo è causato principalmente da malattie neurodegenerative progressive. In questo contesto, sono stati identificati diversi meccanismi eziopatogenetici come il misfolding proteico, l’alterata clearance e l’accumulo, la disfunzione mitocondriale, neuroinfiammazione e lo stress ossidativo.  Dal punto di vista fisiopatologico, i vari processi coinvolti nell’eziopatogenesi del PD si intersecano tra loro, provocando danni cellulari irreversibili, fenomeni neurodegenerativi dei sistemi dopaminergici nigro-striatali e denervazione dei gangli della base.  La perdita dei neuroni che producono dopamina nella substantia nigra causa anomalie del movimento, portando alla classificazione del Parkinson come disturbo del movimento
• Oltre al coinvolgimento dei gangli della base, è stato riscontrato che anche altre aree cerebrali, come le aree motorie corticali, il tronco encefalico e il cervelletto, svolgono un ruolo nella fisiopatologia del parkinsonismo.
• Il parkinsonismo può far parte dello spettro clinico e fenomenologico di diverse malattie autoimmuni, tra cui malattie infiammatorie croniche con coinvolgimento primario del sistema nervoso centrale e malattie autoimmuni sistemiche con coinvolgimento secondario del cervello come il lupus eritematoso sistemico, polimialgia reumatica, sindrome da antifosfolipidi, sindrome di Sjögren, malattia neuro-Behçet.
• Il parkinsonismo è stato descritto anche in diverse malattie infettive del sistema nervoso centrale. A causa delle loro proprietà neurotropiche, alcuni virus, ad esempio il virus dell’influenza e il SARS-CoV-2, possono entrare nel sistema nervoso centrale attraverso la progressione anterograda dei nervi olfattivo, trigemino e vago. La risposta infiammatoria innescata dal virus attraverso l’attivazione delle cellule microgliali potrebbe contribuire alla neurodegenerazione nelle aree chiave. I gangli della base sembrano particolarmente suscettibili allo sviluppo di lesioni ischemiche o emorragiche durante le infezioni da SARS-CoV-2.
• Fattori ambientali come l’esposizione a pesticidi, erbicidi e altre tossine chimiche possono aumentare significativamente il rischio di sviluppare la malattia.
• HIV e l’uso di droghe ricreative possono contribuire all’insorgenza del m. di Parkinson.
• accumulo di α-sinucleina. L’alfa-sinucleina è una proteina che si trova normalmente nei terminali presinaptici dei neuroni. Se l’alfa-sinucleina è mal ripiegata e non viene eliminata dalle cellule dai sistemi di degradazione cellulare, può accumularsi per formare grumi di proteine ​​chiamati corpi di Lewy e neuriti di Lewy. L’accumulo stimola il rilascio di molecole pro-infiammatorie da parte della microglia, una risposta tendenzialmente protettiva ma che può causare infiammazione e danno neuronale se diventa cronica. La neuroinfiammazione rende la barriera emato-encefalica (BBB) ​​più permeabile, consentendo a sostanze pericolose e cellule infiammatorie di entrare nel cervello e interferire con le funzioni metaboliche. La disfunzione nei mitocondri, l’aumentato stress ossidativo e la morte cellulare sono le principali alterazioni osservate. L’aggregazione proteica, l’infiammazione e la disregolazione metabolica nei sistemi lisosomiale, endosomiale e mitocondriale sono meccanismi interconnessi che creano un ciclo di infiammazione, stress cellulare e danno nel morbo di Parkinson. 
• ETA’ – l’età avanzata è uno dei principali fattori di rischio, con l’incidenza che aumenta significativamente dopo i 60 anni. Questo potrebbe essere dovuto alla naturale riduzione della dopamina nel cervello che avviene con l’invecchiamento, rendendo gli individui più vulnerabili alla degenerazione dei neuroni dopaminergici.

SINTOMATOLOGIA  – I sintomi compaiono gradualmente,  peggiorano con il tempo ed in genere interessano inizialmente un solo arto. Tremore, bradicinesia, rigidità e instabilità costituiscono la triade sintomatologica di base del parkinson.

• Tremore. Il primo sintomo può essere un tremore appena percettibile in una sola mano, a volte in un piede o nella mandibola soprattutto a riposo. Spesso è il sintomo predominante. un classico tremore parkinsoniano è il “pill-rolling”, un tremore a riposo in cui il pollice e l’indice entrano in contatto con un movimento circolare a una frequenza di 4-6 Hz. Quando compaiono i sintomi motori, il 50-80% di tutti i neuroni dopaminergici nella substantia nigra sono degenerati. Costituisce il tipo di tremore più frequentemente osservato nella malattia di Parkinson (69-100% dei casi), pur essendo riscontrabile anche in altri quadri clinici extrapiramidali;
• Bradicinesia.  difficoltà nella pianificazione motoria, nell’inizio e nell’esecuzione, con conseguente rallentamento complessivo del movimento con ampiezza ridotta.  Potrebbe essere difficile alzarsi da una sedia, fare la doccia o vestirsi. Le braccia potrebbero non oscillare durante la camminata. Si manifesta nel 77-98% dei casi, ma non può considerarsi carattere esclusivo della malattia di Parkinson;
• Stiffness, rigidità muscolare.  muscoli tesi e doloranti e i movimenti delle braccia brevi e a scatti. Segno comune a molte condizioni cliniche, ma presente in una percentuale elevata di casi di malattia di Parkinson (89-99%);
• Instabilità posturale. possono presentarsi problemi di equilibrio e tendenza ad incurvarsi. Riscontrabile solo nel 37% dei pazienti con durata di malattia inferiore o uguale a 5 anni, mentre è spesso il più comune sintomo di esordio dei parkinsonismi atipici.
• Andatura parkinsoniana che include strascicamenti e deficit parossistici, in cui un’andatura normale viene interrotta da passi rapidi, noti come festinazione, o arresti improvvisi, compromettendo l’equilibrio e causando cadute.
• Ipomimia facciale.   Nelle fasi iniziali del morbo di Parkinson, il viso può mostrare poca o nessuna espressione, difficoltà a sbattere le palpebre. a sorridere.
• Disfonia e fonastenia. La voce potrebbe diventare debole o impastata e il paziente parla in modo piatto e monotono,  si stanca facilmente a parlare, parla a bassa voce o velocemente, biascica o esita prima di parlare.
• Declino cognitivo.  Nel 30% dei pazienti con PD, la progressione della malattia porta al declino cognitivo, con conseguente demenza associata alla malattia di Parkinson. Questi deficit che vanno dal lieve deficit cognitivo alla grave demenza includono: disfunzione esecutiva, rallentamento della velocità di elaborazione cognitiva e interruzioni nella percezione e nella stima del tempo. 
• Disfunzioni del sistema nervoso autonomo: depressione, psicosi, ansia, stipsi cronica, ipotensione ortostatica, anosmia, problemi del sonno,  poliuria e sensazione di forte stanchezza,  disfunzione termoregolatoria, tra cui l’intolleranza al caldo e al freddo. I disturbi del sonno sono molto diffusi nel PD, colpendo fino al 98%. Questi disturbi includono insonnia, eccessiva sonnolenza diurna, sindrome delle gambe senza riposo, disturbo comportamentale del sonno REM e respirazione disordinata nel sonno, molti dei quali possono essere peggiorati dai farmaci.
• Patologie cutanee. Il PD è anche associato a una varietà di disturbi della pelle che includono melanoma , dermatite seborroica , pemfigoide bolloso e rosacea .

DIAGNOSTICA – La diagnosi del morbo di Parkinson è principalmente clinica basata su anamnesi personale e  sull’osservazione della triade sintomatologica: tremore a riposo, bradicinesia, rigidità muscolare e instabilità posturale e il netto miglioramento della sintomatologia motoria dopo l’assunzione di levodopa. La diagnosi definitiva, di certezza viene acquisita solo con l’esame autoptico!

ESAMI STRUMENTALI:

• Scintigrafia cerebrale con DatSCAN: evidenzia una diminuzione dell’attività cerebrale dopaminergica soprattutto nelle zone basali dove sono situati i gangli basali
• RMN: per escludere patologie concomitanti (neoplasie, ictus)
• La risposta positiva ai farmaci dopaminergici, come la levodopa, è spesso un forte indicatore diagnostico.

Diagnosi Differenziale

•  Depressione maggiore, per esempio, rende flebile la voce e induce cambiamenti nell’andatura, che diventa lenta e rigida, riduce la mimica facciale e rende il viso privo di espressioni.
• Morbo di Alzheimer
• Terapia con antipsicotici (es. aloperidolo, clorpromaziona, flufenazina) e antipertensivi (es. reserpina, alfa-metil-dopa).
• i segni caratteristici della malattia parkinsoniana (segni extrapiramidali) possono riscontrarsi frequentemente anche in altre condizioni cliniche, nosograficamente inquadrate come parkinsonismi atipici: 

Paralisi sopranucleare progressiva (PSP). I criteri per la diagnosi di PSP prevedono il riscontro di un quadro clinico ad andamento progressivo, con un esordio dopo i 40 anni, caratterizzato dalla presenza di un parkinsonismo associato a paralisi dello sguardo verticale (o rallentamento dei movimenti saccadici verticali) e marcata instabilità posturale con cadute nel primo anno di  malattia.

Atrofia multisistemica (AMS). I criteri per la diagnosi di possibile AMS prevedono la presenza di segni di compromissione di almeno due dei seguenti settori: disfunzione autonomica e urinaria, parkinsonismo scarsamente responsivo alla levodopa, disfunzione cerebellare.

Degenerazione cortico-basale (DCB). In questa condizione il quadro clinico può essere assai polimorfo comprendendo: una sindrome acinetico-ipertonica (tipicamente asimmetrica), segni di disfunzione corticale (aprassia, turbe fasiche, disturbi sensitivi, segni di liberazione frontale, fenomeno di Babiski), movimenti involontari (tremore posturo-cinetico, distonia segmentale, mioclono focale), compromissione cognitiva.
Tale eterogeneità può rendere particolarmente difficile il riconoscimento della DCB, che risulta una condizione spesso sottodiagnosticata.
Tra i segni clinici maggiormente predittivi della diagnosi di DCB devono essere considerati: parkinsonismo asimmetrico (senza compromissione della deambulazione), aprassia ideo-motoria, mioclono e distonia.

Malattia da corpi di Lewy diffusi (DLBD). I criteri diagnostici si basano sul riscontro di un quadro di decadimento cognitivo (funzioni attentive e visuo-spaziali) con tipiche fluttuazioni e frequenti manifestazioni allucinatorio-deliranti, associato ad una sindrome parkinsoniana di modesta entità; la diagnosi è corroborata dalla presenza di cadute, episodi sincopali, spiccata intolleranza ai neurolettici.

TERAPIA –

• Il trattamento  farmacologico della malattia di Parkinson si basa principalmente sulla gestione dei sintomi attraverso farmaci che aumentano i livelli di dopamina nel cervello o ne migliorano l’efficacia. Il farmaco più comunemente utilizzato è la levodopa spesso associato a carbidopa per potenziarne l’effetto nel cervello, un precursore della dopamina che viene assorbita nell’intestino tenue e convertita in dopamina una volta arrivato nel cervello. La levodopa è efficace nel ridurre i sintomi motori, ma col passare del tempo può perdere parte della sua efficacia, portando a fluttuazioni nei sintomi. Per compensare, spesso le dosi del farmaco vengono aumentate, il che, a lungo termine, può causare movimenti involontari noti come discinesie.
• Agonisti della dopamina: stimolano i recettori dopaminergici. Di recente, allo scopo di mantenere costante la stimolazione dopaminergica cerebrale, si è sviluppata una formulazione in cerotto ad assorbimento transdermico del dopamino agonista rotigotina (Neupro® cerotti 2, 4, 6, 8 mg/34 ore da utilizzare un cerotto al dì con posologia a salire ogni settimana).
• Inibitori delle MAO-B: rallentano la degradazione della dopamina bloccando le monoaminoossidasi B (MAO-B) enzimi responsabili della degradazione della dopamina in DOPAC  (Acido 3,4 Diidrossi Fenil Acetico) e aumentandone quindi la sua permanenza nella sinapsi. I principali principi attivi includono selegilina (Jumex®), rasagilina (Azalect®) (irreversibili) e safinamide (Xadago®) (reversibile), usati in monoterapia o con levodopa.
• Inibitori della COMT: Inibiscono l’enzima catecolo-O-metiltrasferasi (COMT) a livello periferico, impedendo la scomposizione della levodopa in 3-metossi-tiramina (3-MT). In tal modo aumenta la biodisponibilità di dopamina a livello pre-sinaptico e sinaptico.
• Amantadina: Utile soprattutto per ridurre le discinesie (movimenti involontari).
•  Stalevo® cpr: associazione di levodopa + carbidopa + entacapone.
• Ongenys® cpr: opicapone, molecola di recente introduzione,  inibitore periferico della COMT di terza generazione.  Potenzia l’azione della levodopa e grazie alla sua azione prolungata permette una monosomministrazione giornaliera.
• Stimolazione cerebrale profonda (Deep Brain Stimulation, DBS): Inserimento di un “pacemaker” cerebrale per controllare i sintomi. Indicato nelle fasi avanzate della malattia. Questa metodica di neurochirurgia funzionale consiste nella stimolazione elettrica di specifici nuclei cerebrali mediante elettrodi posizionati permanentemente nel cervello e connessi ad un generatore di impulsi posto in una tasca sottocutanea a livello della clavicola. I bersagli anatomici più comunemente utilizzati per la DBS nel Parkinson sono il globo pallido interno ed il nucleo subtalamico. Il candidato ideale per la DBS è un paziente di età inferiore a 70 anni, in buone condizioni di salute generale, con una buona risposta alla levodopa, senza particolari problemi di deambulazione, equilibrio o articolazione della parola, e senza sintomi di decadimento cognitivo. La DBS rappresenta oggi la terapia più efficace nel trattamento dei sintomi motori della malattia di Parkinson, Non ha nessuna influenza  sull’evoluzione della malattia.
• L’attività fisica regolare può migliorare la funzione motoria.  L’esercizio fisico stimola il rilascio di fattori neurotrofici, come il BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor), che favoriscono la sopravvivenza e la crescita dei neuroni (neuroplasticità). Questo potrebbe avere un effetto protettivo sul cervello e, quindi, potenzialmente rallentare la progressione della malattia. Le attività consigliate includono esercizi di equilibrio, flessibilità e resistenza, come il tai chi, il pilates, lo yoga, la camminata e il nuoto, che aiutano a migliorare la coordinazione e la postura, riducendo il rischio di cadute, un problema comune nei pazienti con Parkinson.
• Occupational therapy: è volta a migliorare la capacità di un soggetto di essere autosufficiente, di svolgere lavoro utile e attività ricreative.
• Logopedia: Necessaria per gestire disturbi del linguaggio e della deglutizione.  
• Gondola AMPS – Una tra le terapie complementari più innovative nel trattamento del Parkinson è Gondola AMPS (Automated Mechanical Peripheral Stimulation). Questa terapia si basa sulla stimolazione meccanica di 2 punti specifici nella pianta dei piedi, attraverso cui viene mandato un impulso al cervello, Durata del trattamento 2 minuti/die. Contribuisce ad aumentare la connettività funzionale in aree cerebrali coinvolte nel movimento (16-18).

• Terapia antidepressiva –  è risultato clinicamente utile ed efficace l’utilizzo del farmaco dopaminoagonista pramipexolo, ma è raccomandato anche l’utilizzo della venlafaxina, ed altri farmaci inibitori della ricaptazione della serotonina, quali citalopram, sertralina, paroxetina e fluoxetina, nonchè dell’antidepressivo triciclico nortriprilina.

  Terapia per il decadimento cognitivo e la demenza –  è raccomandato l’impiego della rivastigmina, farmaco che aumenta i livelli cerebrali del neurotrasmettitore acetilcolina. Lo stesso farmaco è anche risultato potenzialmente utile per il trattamento dell’apatia, che spesso si associa al decadimento cognitivo e alla depressione nelle fasi avanzate della Malattia di Parkinson.

  Terapia antipsicosi – Per il trattamento della psicosi è raccomandato l’impiego di clozapina (Zyprexa® cpr 2.5, 5, 10, 20 mg, velotab cpr orosolubile 5,10, 20 mg) e quetiapina, farmaci antipsicotici atipici antagonisti dei recettori della dopamina, ma anche della pimavanserina, nuovo farmaco antipsicotico che agisce selettivamente sui recettori della serotonina, attualmente non ancora disponibile in Italia.

• La dieta ricca di antiossidanti e acidi grassi omega-3 come frutta, verdura, cereali integrali e pesce sono fattori protettivi associati a un minor rischio di PD combattendo i radicali liberi e lo stress ossidativo nel cervello. Una dieta ricca di fibre, abbinata a una buona idratazione, può alleviare la stipsi, molto frequentemente presente nel PD, questo sintomo, migliorando così il benessere generale.
• Caffè – Il consumo di caffeina e teina è fortemente associato alla neuroprotezione. 
• Fumo – L’uso di tabacco e il fumo sono fortemente associati a un rischio ridotto, ma non è chiaro se ciò derivi da un effetto neuroprotettivo o da una causalità inversa.

L’aspettativa di vita per le persone affette da Parkinson è quasi normale, ma è ridotta nei casi di esordio precoce.

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