Bifosfonati

I bifosfonati sono farmaci utilizzati soprattutto per osteoporosi ma anche per  ipercalcemia neoplastica,  m. di Paget ossea. mieloma multiplo, metastasi ossee (osteolisi tumorale), iperparatiroidismo primario.

Meccanismo dì azione:

1. i bifosfonati agiscono rallentando il riassorbimento osseo inibendo l’attività degli osteoclasti. I bifosfonati si legano alla matrice ossea, dove vengono ingeriti dagli osteoclasti durante il processo di riassorbimento. Una volta all’interno degli osteoclasti,  i bifosfonati interferiscono con il metabolismo cellulare e la funzionalità dell’osteoclasta fino all’apoptosi degli stessi osteoclasti.
2. Inoltre, i bifosfonati hanno anche effetti antiangiogenici, riducendo la formazione di nuovi vasi sanguigni all’interno dell’osso. Questo è particolarmente utile nel trattamento di condizioni come le metastasi ossee, dove la crescita tumorale dipende dall’apporto di sangue.

Posologia e modalità di assunzione: I bifosfonati orali possono essere assunti giornalmente, settimanalmente o mensilmente, a seconda del farmaco specifico e del motivo per cui vengono assunti. Di solito, questi farmaci vanno assunti al mattino a stomaco vuoto con acqua. È inoltre necessario rimanere in posizione eretta (seduti o in piedi) per 30-60 minuti dopo l’assunzione e non si deve mangiare né bere nulla durante questo periodo.

Nomi commerciali:

• Fosamax^® (alendronato sodico) – compresse 10, 70 mg; 10 mg una volta al giorno per 6 mesi; i pazienti devono essere digiuni e attendere almeno 30 minuti dopo l’assunzione prima di mangiare, bere qualsiasi cosa diversa dall’acqua del rubinetto, assumere qualsiasi farmaco o sdraiarsi (il paziente può stare seduto).
• Bonviva^® cpr 150 mg (Ibandronato) – La dose raccomandata è una compressa rivestita con film da 150 mg una volta al mese.  Bonviva deve essere assunto dopo un digiuno notturno (di almeno 6 ore) e 1 ora prima dell’assunzione di cibi e bevande (a parte l’acqua) del mattino o di qualsiasi altro medicinale o integratore orali (compreso il calcio). Le compresse devono essere deglutite intere con l’aiuto di un bicchiere di acqua (da 180 a 240 ml) con la paziente in posizione seduta o in piedi.
• Skelid^® (tiludronato disodico) – 28 compresse 200 mg; posologia:  400 mg (due compresse da 200 mg) una volta al giorno per 3 mesi; può essere assunto in qualsiasi momento della giornata, purché intercorrano 2 ore prima e dopo la ripresa di cibi, bevande e farmaci. Del tiludronato che viene riassorbito (in caso di preparazione orale) o infuso (in caso di farmaci per via endovenosa), circa il 50% viene escreto immodificato dai reni. La parte restante ha un’elevatissima affinità per il tessuto osseo e viene rapidamente assorbita sulla superficie ossea. Mantenere un adeguato apporto di vitamina D e calcio.
• Didronel^® (etidronato disodico) – Compresse; il regime terapeutico approvato è di 200-400 mg una volta al giorno per 6 mesi; possibile complicanza: osteomalacia.
• Aredia^® (pamidronato disodico) —  15 mg/5 ml polvere e solvente per soluzione per infusione. Somministrazione endovenosa; regime approvato: infusione di 30 mg (2 fiale) in 4 ore per 3 giorni consecutivi; 
• Clody^® (disodio clodronato) – cps 400 mg; fiale  300 mg/10 ml concentrato per soluzione per infusione: in fase di acuzie 1 fiala al giorno in unica somministrazione per via endovenosa lenta per 3-8 giorni in relazione all’andamento dei parametri clinici e di laboratorio (calcemia, idrossiprolinuria, ecc.).  Nella fase di mantenimento è consigliato CLODY 100 o 200 mg/3,3 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1% (1 fiala al giorno per 2-3 settimane).
• Aclasta^® acido zolendronico – cps 400 mg;  fiale 5 mg in 100 ml di soluzione per infusione endovenosa lenta. La terapia standard prevede la somministrazione di una singola infusione endovenosa di Aclasta 5 mg somministrata una volta all’anno.  I pazienti devono essere idratati adeguatamente prima della somministrazione di Aclasta particolarmente per la terapia negli anziani (≥65 anni) e in terapia con diuretici. Si raccomanda di associare alla somministrazione di Aclasta un adeguato supplemento di calcio e vitamina D. Aclasta non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni.

Efficacia terapeutica: 

• L’alendronato riduce il rischio di fratture vertebrali (della colonna vertebrale) di circa il 50%. Riduce inoltre il rischio di fratture dell’anca e di altre fratture di circa il 30%.
• Il risedronato riduce il rischio di fratture vertebrali e non vertebrali di circa il 40%.
• L’acido zoledronico riduce il rischio di fratture vertebrali di circa il 70%. Riduce inoltre il rischio di fratture dell’anca e di altre fratture non vertebrali di circa il 35%  Lo zoledronato ha una specifica azione antineoplastica ossea favorendo la proliferazione degli osteoblasti, contrastano l’impianto delle cellule cancerose, contrastano l’angiogenesi e modulano la risposta immunitaria. Le risposte dirette includono il favorire l’apoptosi e inibire la crescita delle cellule neoplastiche, oltre a potenziare l’effetto degli altri chemioterapici e della radioterapia. In caso di insufficienza renale può essere sostituito con l’ibandronato che non è nefrotossico. Per evitare la osteonecrosi mandibolare è bene sottoporre il paziente a un controllo radiografico dentario (panoramica), provvedere alle cure locali eventualmente necessarie, evitare procedure chirurgiche durante il trattamento ed educare a una corretta igiene orale.
• L’ibandronato riduce il rischio di fratture vertebrali di circa il 50%.

• • Gli effetti collaterali più comuni includono disturbi gastrointestinali, come reflusso e gastro-esofagiti.
  • ipocalcemia lieve, generalmente asintomatica, è stata riportata nel 2-6% dei pazienti ed è stata descritta più spesso nei pazienti con bassi livelli di vitamina D. Una pre-esistente ipocalcemia deve essere corretta prima di iniziare la terapia con bifosfonati mediante somministrazione di una dose di carico da 50.000 a 125.000 UI di vitamina D, somministrata per via orale o per via intramuscolare.
  • L’ipofosfatemia grave e potenzialmente letale è stata descritta più raramente dopo l’infusione endovenosa di acido zoledronico . 
  • Allo stesso modo, una valutazione della creatinina sierica e della velocità di filtrazione glomerulare è generalmente indicata prima del trattamento e successivamente, in caso di paziente con lieve insufficienza renale, a causa del rischio di nefropatia. In una recente indagine sui casi italiani di malattia poliostotica, è stata descritta una maggiore prevalenza di nefrolitiasi rispetto alla popolazione generale, in particolare nei pazienti con malattia poliostotica.

CONTROINDICAZIONI:

1. 1. 1. Ipersensibilità al principio attivo, a qualsiasi bisfosfonato o ad uno qualsiasi degli eccipienti
      2. Ipocalcemia
      3. Grave compromissione renale con clearance della creatinina < 35 ml/min
      4. Gravidanza e allattamento

References:

1. American College of Rheumatology. Bisphosphonate Therapy. (https://www.rheumatology.org/I-Am-A/Patient-Caregiver/Treatments/Bisphosphonate-Therapy) Accessed 2/21/2023.
2. Ganesan K, Goyal A, Roane D. Bisphosphonate (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470248/). 2022 Sep 5. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island, FL: StatPearls Publishing; 2022 Jan-. Accessed 2/21/2023.
3. J. Gralow, Evolving role of bisphosphonates in women undergoing treatment for localized and advanced breast cancer., in Clin Breast Cancer, 5 Suppl, n. 2, Feb 2005, pp. S54-62,
4. AH. Montazeri, JG. Erskine; IG. McQuaker, Oral sodium clodronate induced osteonecrosis of the jaw in a patient with myeloma., in Eur J Haematol, vol. 79, n. 1, Jul 2007, pp. 69-71
5. E. McCloskey, P. Selby; D. de Takats; J. Bernard; M. Davies; J. Robinson; R. Francis; J. Adams; K. Pande; M. Beneton; T. Jalava, Effects of clodronate on vertebral fracture risk in osteoporosis: a 1-year interim analysis., in Bone, vol. 28, n. 3, Mar 2001, pp. 310-5