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Gravidanza

Posizioni della donna in travaglio di parto

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Posizioni della partoriente in travaglio e in periodo espulsivo 

La posizione da tenere durante il travaglio  e il parto è una scelta assolutamente soggettiva e coerentemente tutte le strutture di ricovero dovrebbero consentire alla partoriente massima libertà di movimento e di posizione anche durante il periodo espulsivo. Ma soprattutto in quest’ultima fase sorgono resistenzae da parte degli operatori poco abituati ad assistere al parto con la paziente messa in posizioni diverse dalla litotomica.  

Una buona mediazione può essere quella della sedia da parto multifunzione, che garantisce la posizione  semiseduta alla donna e la giusta altezza per controllare il piano perineale da parte dell’operatore.

Lo sgabello olandese è una struttura ridotta all’essenziale, leggera, facile da pulire, che può essere facilmente spostata pur assicurando una funzionalissima posizione accovacciata. Dimensioni: 48,5×40 con un’altezza di 33 o 38 cm. 

Lo sgabello olandese è stato progettato ed ampiamente utilizzato per sostenere le donne in posizione accovacciata e in posizione seduta sia in travaglio che nella fase espulsiva. La posizione accovacciata è tra le più tradizionali, usata dalle partorienti da tempo immemore.  Accovacciarsi con i talloni che toccano terra e le ginocchia divaricate in una posizione che ricorda una rana, apre il bacino e il bambino ha il massimo spazio possibile per scendere.

Lo sgabello è utilizzato da circa 30 anni in molti ospedali e nell’assistenza domiciliare del parto.  La lunga esperienza delle ostetriche olandesi suggerisce che lo sgabello può essere utilizzato in travaglio attivo, alternando spesso la posizione seduta a posizioni erette come camminare, dondolare o  piegarsi in avanti a carponi per mantenere una buona irrorazione dei tessuti. Durante la fase espulsiva la donna può essere sostenuta da dietro dal partner che sarà seduto su una normale sedia. In questo modo la donna ha la possibilità di ricevere sostegno fisico per potersi appoggiare durante le pause e vicinanza che infonde rassicurazione ed incoraggiamento.

Numerosi studi hanno evidenziato che la posizione eretta è risultata preferita dalle donne che l’avevano già sperimentata. Consente maggiore libertà di movimento ed una maggiore sopportazione del dolore.

E’ stato anche dimostrato che quando il parto avviene in posizione eretta il feto è ossigenato meglio e presenta minor rischio di ipossia.

II parto può essere effettuato anche in posizione laterale, preferibilmente sinistra (come pra­ticato in molte cliniche inglesi); in tale ultimo caso la gamba destra della partoriente  è tenuta sollevata. E’ indicata nella fase espulsiva per rallentare un parto precipitoso e diminuire l’intensità dei dolori. 

La posizione “carponi” è indicata in caso di rotazione sacrale dell’occipite in periodo espulsivo e per alleviare il mal di schiena. Consiste nel mettersi a quattro zampe con le mani distanziate alla larghezza delle spalle prestando particolare attenzione a non inarcare la schiena. Da questa posizione facilmente verrà poi spontaneo piegarsi in avanti appoggiando gli avambracci sul pavimento. Anche questa posizione per la sua prerogativa di allontanare il bimbo dalla colonna vertebrale aiuta ad alleviare il dolore alla schiena. Importante può rivelarsi a questo proposito divaricare le ginocchia in modo che l’addome rimanga come sospeso tra esse.  

In ginocchio: è consigliabile soprattutto in caso di occipito posteriore. La paziente si  appoggia a una sedia o alle spalle del  compagno. E’ una posizione consigliata anche nel travaglio normale perché sembra ridurre il dolore rispetto alla posizione seduta, perché permette di trasferire la pressione della spinta verso la parte inferiore della colonna vertebrale.

Posizione litotomica: Il nome deriva da “litotomia”, una procedura volta a rimuovere i calcoli vescicali. È una posizione introdotta nella pratica clinica agli inizi del 1800 e tutt’ora largamente utilizzata.  La paziente è sdraiata supina e con le gambe piegate a 90° rispetto ai fianchi. Le ginocchia si curvano a 70 o 90 gradi, e i piedi sono posizionati in due staffe, sopra il livello dei fianchi.  E’ la posizione  meno fisiologica e del tutto innaturale, perché fa nascere il bambino verso l’alto, sfidando letteralmente la forza di gravità.  

Se la paziente in travaglio è sdraiata in posizione supina, il bacino è bloccato verso il basso ed ostacola i micromovimenti  di nutazione del sacro e retropulsione coccigea.  Anche la rotazione interna  della parte presentata è ostacolata. La posizione supina prolungata inoltre potrebbe provocare la compressione dell’utero sui grossi vasi addominali (aorta, cava inferiore) ed una diminuzione della ossigenazione fetale.

La posizione litotomica  ovviamente è molto comoda per il monitoraggio del BCF e la somministrazione di anestetici ed è  indispensabile per effettuare eventuali suture di lacerazioni vulvo-vaginali  (1-6).

CONCLUSIONE: nel periodo prodromico e dilatante  la paziente, tranne nel caso di rottura delle membrane prima che la testa del feto si sia impegnata, può scegliere la posizione da assumere e che essa stessa ritiene più confortevole, ma occorre suggerirle di evitare la posizione supina prolungata che potrebbe provocare la compressione dell’utero sui grossi vasi addominali (aorta, cava inferiore) ed una diminuzione della ossigenazione del feto.

Le posizioni migliori sono all’inpiedi o accovacciata (fino a 6 cm di dilatazione). In queste due ultime posizioni occorre che:la paziente sia sempre accompagnata ed eventualmente sorretta dagli operatori o familiari.

Inoltre occorre valutare sempre:

  • l’assenza di presentazione anomala
  • l’assenza di sproporzione feto-pelvica (rapporto tra le dimensioni fetali e i diametri del canale da parto)
  • II grado di distensibilità del piano perineale

References:

  1. Riordino della disciplina in materia sanitaria, a norma dell’art. 1 Legge 23.10.1992 n° 421 e successive modifiche.
  2. – Decreto Presidente del Consiglio dei Ministri 29 novembre 2001 – definizione dei livelli essenziali di assistenza.
  3. Pescetto G., De Cecco L., Pecorari D., Ragni n: Ginecologia e Ostetricia. SEU Ed. Roma, 2009
  4. Guana M., Cappadonna R., DiPaolo A.M., Pellegrini M.G.: La disciplina ostetrica. Teoria, pratica e organizzazione della professione. The McGraw-Hil Ed, Milano 2006.
  5. Grella PV, Massobrio M.,Pecorelli S., Zichella L: Compendio di Ginecologia e OIstetricia. Monduzzi Ed. Bologna, 2006
  6. Colacurci N., Vicario M.: Atlante di Operazioni Ostetriche. 2005
Gravidanza, Novità

Odontostomatologia e gravidanza

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STUDIO ODONTOIATRICO POLISPECIALISTICO

DOTT. NINO PICCIRILLO Odontoiatra

DOTT. FABIO EQUITANI Odontoiatra

Caserta Via Ferrarecce 121

tel. 0823-35.18.37   cell. 347-12.17.349     e-mail: ninopiccirillo@libero.it

PATOLOGIA ODONTOSTOMATOLOGICA IN GRAVIDANZA

INTRODUZIONE

Lo stato gravidico è di per sé stesso un fattore di rischio per la salute dentale. Un vecchio detto dice “un dente perso per ogni figlio”; sembra un proverbio della tradizione popolare ma spesso ciò corrisponde ai fatti. I cambiamenti ormonali, l’aumentata percentuale di batteri gram-negativi, la diminuzione del pH delle ghiandole salivari costituiscono una serie di fattori cariogeni o comunque favorenti l’insorgere o l’aggravarsi  di patologie odontostomatologiche.  L’impregnazione ormonale gravidica di HCG, Prolattina, Estrogeni, Progesterone e relaxina raggiunge concentrazioni sieriche e tissutali molto superiori a quelle delle donne non gravide. A livello delle cellule epiteliali gengivali esistono numerosi recettori citoplasmatici per tali ormoni  che creano  un milieu idoneo per insorgenza della gengivopatia  gravidica, molto comune nelle gestanti al II°-III° trimestre. Il progesterone inibisce l’azione dei linfociti T e induce la sintesi di prostaglandine (PGE), mediatori dell’infiammazione, e il rilascio di istamina ed enzimi proteolitici da parte dei mastociti; L’azione degli estrogeni sulle mucose orali si esplica con un ispessimento del tessuto epiteliale con aumentata desquamazione; gli estrogeni aumentano la vascolarizzazione, con conseguenti edema e tendenza alla gengivorragia. La relaxina, agendo sul rilasciamento della muscolatura liscia viene a incidere sulla stabilità del desmodonto favorendo il vacillamento dei denti (1,10).

Le modificazioni salivari:

  • l’aumentata secrezione di mucina favorisce l’adesione dei batteri alla mucosa gengivale (tab. 1).
  • La diminuzione del pH favorisce la proliferazione dei batteri gram-negativi

Due possibili quadri di patologia orale possono essere identificati nella donna in gravidanza: la gengivite e l’epulide gravidica.

1) la gengivite gravidica:   ha una prevalenza che varia dal 35 al 100% e un andamento in relazione a livelli delle gonadotropine ipofisarie FSH  (Ormone Follicolo Stimolante) e LH (Ormone Luteinizzante).  La gengivite aumenta progressivamente dal primo al quarto mese, si mantiene stabile dal quarto all’ottavo mese, per poi regredire nell’ultimo mese. Il suo instaurarsi è favorito dalla

                                 gengivite gravidica

vasodilatazione indotta dagli ormoni e da un viraggio microbiologico a favore degli anaerobi. In particolare Prevotella intermedia ha un notevole incremento nelle donne in gravidanza (12). La  gengivite gravidica è il risultato di una combinazione di stimoli fisiologici, di un aumentata risposta alla placca batterica e di un deficit di vitamina C (10,11) e vitamina D.

Diversi studi hanno dimostrato le funzioni immunosoppressive degli ormoni durante la gravidanza. In questa fase, infatti, si riduce l’attività delle cellule aspecifiche di difesa e dei fibroblasti, ma soprattutto quella dei linfociti T. I linfociti T delle donne in gravidanza hanno una ridotta attività proprio verso Prevotella Intermedia, maggiore responsabile batterico della gengivite gravidica (12).  Tale lesione può essere ridotta sottoponendo la paziente a cicli d’igiene professionale e personale domiciliare  con rigorose metodiche di igiene orale sia mediante una corretta tecnica di spazzolamento, sia con l’ausilio di altri mezzi come il filo interdentale, lo spazzolino interdentale, semplici strumenti per il controllo della formazione della placca batterica negli spazi tra un dente e l’altro. Inoltre è consigliabile in tali periodi l’ausilio di prodotti per il controllo chimico della placca batterica. I migliori, certamente, sono i colluttori a base di Clorexidina, la piu’ efficace sostanza antiplacca, o sciacqui a base di Triclosan. E’ consigliabile anche l’uso di collutorio al fluoro e l’integrazione dietetica con vitamina C e β-carotene che stimolano le proprietà di difesa e di cicatrizzazione gengivale. Non curata, la gengivite gravidica può condurre a formazione di tasche purulenti  parodontali e recessioni gengivali. Clinicamente le modificazioni gengivali riscontrate sono illustrate nella tabella 2.

 2)  epulide gravidica: Le forme di gengiviti più accentuate sono caratterizzate da una proliferazione epiteliale che nelle zone interincisive assume il quadro di una papillite, a volte così sviluppata da essere nota anche come tumore gengivale o epulide gravidica. Quest’ultima è un granuloma piogenico gengivale, indolore, rotondeggiante, sessile o peduncolare, di consistenza elastica o semisolida, di superficie liscia o moriforme, con un colorito che va dal rosa al rosso al violaceo, a seconda della struttura dell’epulide. L’epitelio di rivestimento si presenta talvolta ulcerato, talora ispessito con impronta acantosica. Ha generalmente una forma rotondeggiante raggiungendo anche il volume di una ciliegia. Per quanto riguarda la sua istogenesi si ritiene che il mesenchima del legamento alveolo-dentale sia il punto di partenza. La lesione, sempre in rapporto ad uno o più denti, non invade l’osso sottostante, anche se aumentando volumetricamente può determinare alveolisi, diastemi e mobilità dentale. Sedi frequenti di riscontro sono a carico del mascellare superiore, nell’area compresa tra canino e canino. La sua exeresi è raccomandata solo dopo il parto, quando può regredire riducendosi a una piccola massa fibrosa. La sua rimozione durante la gravidanza può essere indicata solo da un grave deficit estetico o dall’accumulo di placca, ma è caratterizzata da possibili recidive nei mesi successivi.

3)   Iperplasia gengivale: I fattori ormonali hanno proprietà vasoattive stimolano la proliferazione e l’iperplasia gengivale in concomitanza con stimoli di natura infettiva provenienti da denti cariati o da radici necrotiche, oppure stimoli meccanici da otturazioni debordanti nella regione del colletto, da protesi fisse o mobili imperfette o parodontiti a carattere distrofico infiammatorio. Tale lesione può comparire comunque dal 3° mese di gravidanza ed esistono buone possibilità di regressione dopo il parto.

5)    lesioni cariose in relazione alla presenza di determinati fattori, zuccheri e batteri, in grado di promuovere nuove carie o di accelerare il decorso di quelle preesistenti. In passato si pensava che la forte incidenza della carie nella gravida fosse dovuta a sottrazione di sali minerali, costituenti importanti di smalto e dentina, da parte del feto per il suo necessario sviluppo.

INTERVENTI ODONTOIATRICI IN GRAVIDANZA: premesso che la gravidanza induce una minore resistenza allo stress psico-fisico e quindi agli inteventi odontoiatrici, la gravidanza in normale evoluzione non rappresenta una controindicazione al trattamento odontoiatrico. I problemi sorgono in caso di gravidanze a rischio e nei casi in cui è necessario somministrare farmaci, soprattutto nel I° trimestre.  In tal caso  l’intervento odontoiatrico dovrebbe essere rinviato, se possibile, al II° trimestre della gestazione quando possono essere effettuate le operazioni ritenute indispensabili quali: le terapie della carie, le estrazioni e le terapie endodontiche sugli elementi che presentano patologie periapicali. In ogni caso, qualora l’odontoiatra è costretto ad intervenire e si richiede l’impiego dell’anestesia, la scelta dell’anestetico deve essere effettuata con particolare attenzione e richiede una  particolare conoscenza della sostanza impiegata, del suo meccanismo di azione, dei probabili effetti collaterali e della sua capacità di attraversare la barriera placentare. Nel III° trimestre la resistenza allo stress è ancora minore per le aumentate richieste funzionali e alterazioni fisiologiche: ipotensione arteriosa, tachipnea, dispnea, tachicardia con conseguente facile affaticabilità e rischio di lipotimia.

Lidocaina: è il più comune tra gli anestetici locali utilizzati. Caratterizzato da un breve periodo di latenza, presenta una buona attività anestetica e di superficie. In sede di applicazione, a dosi terapeutiche, non provoca fenomeni irritativi locali. Questo deve essere usato in gravidanza solo in caso di effettiva necessità tenendo presente che i possibili rischi sono rappresentati da insufficienza utero-placentare e da alterazioni comportamentali del neonato.

Mepivacaina: è un anestetico locale di tipo amidico a lunga durata di azione. In sede di applicazione l’anestetico, a dosi terapeutiche, non provoca fenomeni irritativi locali. Il suo picco ematico dipende da vari fattori quali il tipo di blocco, la concentrazione della soluzione e la presenza o l’assenza dell’adrenalina. Quest’anestetico è controindicato nei casi di gravidanza accertata o presuta in quanto sono stati dimostrati effetti nocivi sul prodotto del concepimento che comportano bradicardia e acidosi fetale, anche quando le concentrazioni fetali sono uguali o inferiori a quelle materne.

Prilocaina: il suo uso è particolarmente sconsigliato in gravidanza in quanto può danneggiare il prodotto del concepimento nei due seguenti modi: causando metaemoglobinemia nel feto per un deficit di metaemoglobine reduttasi eritrocitaria oppure causando metaemoglobinemia nella madre e quindi diminuendo la disponibilità di ossigeno disponibile per i tessuti fetali. La donna gravida, per la sua particolare condizione che la espone a diverse complicazioni, deve essere considerata nell’ambito dell’odontoiatria un paziente a rischio, i trattamenti a cui deve essere sottoposta e che richiedono l’uso degli anestetici locali possono essere eseguiti tenendo presente alcuni semplici accorgimenti:

  • consultare il ginecologo per conoscere lo stato psico-fisico della paziente; 
  • considerare il periodo gestazionale in cui si effettua il trattamento evitando di agire nel I° trimestre e scegliendo di preferenza il II° trimestre; 
  • adottare sedute terapeutiche brevi;
  • Collocare la paziente in una posizione comoda, seduta e dando la possibilità di cambiare la posizione a richiesta della paziente, anche a brevi intervalli;
  • usare anestetici locali senza vasocostrittore e nella minima dose efficace avendo cura di effettuare sempre l’aspirazione durante l’iniezione dell’anestetico.I vasocostrittori possono indurre direttamente contrazioni uterine e ipossia fetale mediante vasocostrizione dei vasi placentari con efficacia dose-dipendente.
Protossido d’azoto: La sedoanalgesia con protossido d’azoto non è consigliata nel primo trimestre di gravidanza a causa di un possibile effetto teratogeno e fetotossico dimostrato peraltro solo negli animali a seguito di somministrazione prolungata. Nella specie umana, indagini condotte per esposizioni prolungate e ripetute (superiore alle nove ore alla settimana) hanno evidenziato un aumento di aborti spontanei tra le mogli di dentisti e un aumento di anomalie congenite e aborti nelle assistenti alla poltrona; non esiste, comunque, dimostrazione che singole esposizioni inferiori a 30 minuti si associno a rischio significativo. E’ consigliato di mantenere una percentuale di O2 >50%, e somministrare O2 al termine della seduta.
Antibiotici: l’aumentata volemia, i fenomeni di iperemesi, la diminuzione di globuline carrier e delle percentuali di albumina e l’aumentata escrezione renale comportano una diminuzione dell’efficacia degli antibiotici alle dosi normali per una donna non gravida. D’altra parte occorre valutare il rischio teratogeno di alcuni farmaci come le tetracicline specialmente nel 1° trimestre in cui avviene l’organogenesi fetale. Gli unici antibiotici ritenuti sicuri sono le penicilline (ampicillina, amoxicillina, bacampicillina) ed, in caso di allergia alle penicilline, i macrolidi (eritromicina, Azitrocin®, Ribotrex®, Trozocina®, Zitromax®. Veclam®, Klacid®).

In conclusione: le infezioni stomatologiche e dentarie vanno trattate, possibilmente nel II°-III° ma anche nel I° trimestre nei casi più gravi. Occorre ricordare che ciascun presidio diagnostico e terapeutico, se usato con criterio e cautela, sarà sicuramente meno pericoloso per la salute della donna e del feto di uno stato infettivo o di dolore acuto (7). L’infezione non trattata si associa infatti a sofferenza fetale, ritardato accrescimento fetale (IUGR), parto prematuro e possibile mortalità fetale. La cautela e la “dolcezza” delle manovre ricordando che gli stessi interventi odontoiatrici possono essere causa di aborto nel I° trimestre e parto prematuro nel II°-III° trimestre mediante l’ipersecrezione di prostaglandine, PGF2α in particolare, e di ossitocina (4). Molto utile la presenza del ginecologo di fiducia, obbligatoria in caso di gravidanze a rischio.

Radiazioni in gravidanza: In qualunque momento, e non solo durante la gravidanza, qualunque indagine radiografica deve in primo luogo essere giustificata;  bisogna evitare radiografie durante il primo trimestre di gravidanza e ricorrervi solo in casi di assoluta necessità, a causa dei possibili effetti teratogeni dei raggi X. Due sono inoltre gli elementi da considerare: la dose di radiazioni trasmessa e assorbita (misurata in milliGray (mGy) e la regione esaminata. Nelle radiografie dentarie, la dose trasmessa da ogni singola radiografia è molto bassa, e la regione esaminata non è in prossimità della pelvica, né incrocia il suo asse durante la radiografia. Grazie a un centraggio adeguato e all’uso di particolari coperture protettive poste sul torace e sul ventre della paziente, la radiografia dentaria non è suscettibile di recare pregiudizio al nascituro.

Parti prematuri e patologia odontostomatologica: Dal punto di vista medico, la nascita di un bambino pretermine e sottopeso è un evento infausto giacchè si associa ad un elevato rischio di morte neonatale. Tra i fattori di rischio conosciuti, vi sono anche le infezioni materne generalizzate o localizzate dal momento che i batteri e i loro prodotti metabolici possono raggiungere attraverso il circolo ematico le membrane placentari e il liquido amniotico, con effetti dannosi sulla madre e sul feto. Alla luce di tale riscontri, è ragionevole ritenere la malattia parodontale come un fattore di rischio per alterazioni di sviluppo del feto e per il parto prematuro. Un recente studio ha messo in evidenza che il rischio di dare alla luce un bambino pretemine sottopeso in madri con scadenti condizioni di igiene orale è più alto di almeno tre volte rispetto a madri con gengive sane (6-8)

Igiene dentaria: Le modificazioni stomatologiche prima evidenziate richiedono una maggiore attenzione per l’igiene orale in gravidanza con lo spazzolamento dentario tre volte al dì, filo interdentale e collutorio ogni giorno.  La gravida inoltre dovrebbe sottoporsi ad almeno 2 visite odontoiatriche di controllo nel corso della gravidanza per prevenire o arrestare  alterazioni gengivali specifiche, patologia cariosa o tartaro (5).  La gravidanza però non è responsabile dello sviluppo di carie dentarie nè della formazione del tartaro che è bene rimuovere in gravidanza preferendo sedute brevi e ripetute soprattutto nel caso in cui vi sono notevoli quantità di tartaro da rimuovere. Nel caso di gengiviti o parodontiti le sedute dovrebbero essere bimestrali o mensili e dovrebbero continuare anche nel periodo dell’allattamento.  E’ importante che l’igienista insegni alla paziente le corrette manovre di igiene orale, risponda ad eventuali dubbi della paziente la quale ,riscontrando spesso sanguinamento gengivale nel corso delle procedure di pulizia, le sospende aggravando le condizioni orali. Nel caso di pazienti che stanno affrontando gli ultimi mesi di gestazione, è opportuno che l’igienista  si adoperi per trovare  la posizione più confortevole alla poltrona, per rendere meno fastidiosi eventuali dolori alla schiena o meno difficoltosa la respirazione.  L’igienista dovrà consigliare alla paziente gravida soluzioni o gel al fluoro da utilizzare dopo le sedute di igiene orale,soprattutto se sono state riscontrate diverse carie o sono presenti numerosi restauri (3).

Non esistono prove che la somministrazione sistemica di fluoro durante la gravidanza comporti benefici particolari nella futura dentizione del bambino mentre, è certo il beneficio di una sana alimentazione ricca di fibre, latte e verdure. Importante è invece la somministrazione  di preparati contenenti fluoro fin dalla nascita al bambino. A seconda della quantità di fluoro nelle acque potabili, la fluoroprofilassi fino al tredicesimo anno d’età determina una prevenzione della carie dell’80% (5).

 

Bibliografia

  1. G. C. Armitage, “Periodontal disease and pregnancy: discussion, conclusions, and recommendations,” Annals of Periodontology, vol. 6, no. 1, pp. 189–192, 2001.
  2. Favero C. Piovesana C. Bortoluzzi P. ,”Dentistry & Medicine” Ed. Griffin 2008 Valletta G. “Clinica Odontostomatologica”
  3.  H.F.Wolf, F.M. e K.H. Rateitschak “Parodontologia” Ed.Masson 2004
  4. John Silness, and Harald Löe: “Periodontal Disease in Pregnancy II. Correlation Between Oral Hygiene and Periodontal Condition”. Acta Odontologica Scandinavic1964, Vol. 22, No. 1 , Pages 121-135
  5. Dolapo A. Babalola and Folashade Omole; “Periodontal Disease and Pregnancy Outcomes”. Journal of Pregnancy Volume 2010 (2010), Article ID 293439, 4 pages
  6. S. Offenbacher, D. Lin, R. Strauss, et al., “Effects of periodontal therapy during pregnancy on periodontal status, biologic parameters, and pregnancy outcomes: a pilot study,” Journal of Periodontology, vol. 77, no. 12, pp. 2011–2024, 2006.
  7. M. K. Jeffcoat, J. C. Hauth, N. C. Geurs, et al., “Periodontal disease and preterm birth: results of a pilot intervention study,” Journal of Periodontology, vol. 74, no. 8, pp. 1214–1218, 2003
  8. N. J. López, P. C. Smith, and J. Gutierrez, “Periodontal therapy may reduce the risk of preterm low birth weight in women with periodontal disease: a randomized controlled trial,” Journal of Periodontology, vol. 73, no. 8, pp. 911–924, 2002.
  9. Y. W. Han, R. W. Redline, M. Li, L. Yin, G. B. Hill, and T. S. McCormick, “Fusobacterium nucleatum induces premature and term stillbirths in pregnant mice: implication of oral bacteria in preterm birth,” Infection and Immunity, vol. 72, no. 4, pp. 2272–2279, 2004.
  10. HILMING F.: “Gingivitis gravidarum; studies on clinic and on etiology with special reference to the influence of vitamin C”.Oral Surg Oral Med Oral Pathol.1952 Jul;5(7):734-51.
  11. KUTSCHER AH.: “Failure of vitamin C, rutin, vitamin P, and vitamin K in the treatment of pregnancy gingivitis”. Am J Obstet Gynecol. 1951 Jun;61(6):1348-53.
  12. Hiroshi Maeda et al: “Quantitative real-time PCR using TaqMan and SYBR Green for Actinobacillus actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, tetQ gene and total bacteria”. FEMS Immunology & Medical Microbiology Volume 39, Issue 1, pages 81–86, October 2003
Anatomia, Mammella, Oncologia

Cancro mammario: terapia medica

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Carcinoma infiltrante

Radioterapia
Se si esegue l’asportazione locale è consigliabile la radioterapia. In alcuni casi, la radioterapia alla parete toracica è indicata anche in caso di mastectomia per evitare le recidive e per eliminare le cellule maligne residue. Si pratica radioterapia (boost sequenziale, 10 Gy) su letto operatorio e applicazione giornaliera di 2 Gy per cinque giorni a settimana per 5-6 settimane di seguito. 

Chemioterapia e terapia endocrina 
La chemioterapia e/o la terapia ormonale durano circa sei mesi e si possono effettuare prima, durante o dopo la radioterapia. I test per i recettori degli estrogeni (ER) e del progesterone (PR) mostrano se le cellule tumorali sono sensibili a questi ormoni. 

Tamoxifene (Nolvadex® cpr 10, 20 mg): è al momento attuale l’unica terapia endocrina precauzionale che ha dimostrato di essere efficace nel ca. mammario estrogeno-dipendente. Il tamoxifene si lega ai recettori estrogenici, oltretutto iperespressi, impedendo agli estrogeni di esplicare la loro azione mitogena e proliferativa.  Viene prescritto sia alle pazienti in premenopausa che a quelle in menopausa. La durata del trattamento è di 5 anni con dosi giornaliere di 20-40 mg. Recenti evidenze hanno dimostrato come il tamoxifene possa ridurre i livelli ematici di colesterolo totale, ed in particolare delle LDL,  preservando al contempo il mantenimento della densità minerale ossea, risultando così protettivo nei confronti di patologie cardiovascolari e osteoporotiche. Se nell’esame istologico non sono stati trovati i recettori ormonali, la terapia endocrina non viene consigliata perché non porterebbe alcun beneficio.

Inibitori dell’aromatasi (letrozolo, Femara® cpr): Al momento attuale gli inibitori dell’aromatasi si sono dimostrati efficaci e sono prescritti soprattutto in caso di tumore invasivo. 

Agenti alchilanti – Ciclofosfamide (Endoxan® Baxter): in monoterapia : 40-50 mg/kg frazionati in più dosi in 2-5 giorni. In alternativa, assumere 10-15 mg/kg ogni 7-10 gg o 5 mg/kg due volte a settimana. Per la dose di mantenimento, si raccomanda di assumere il farmaco per via orale alla posologia di 1-8 mg/kg al dì.

Terapia mirata
Se le cellule carcinomatose hanno un’iperespressione del recettore HER2 sulla membrana cellulare, il tumore è chiamato HER2 positivo. Per questo tipo di carcinoma della mammella si può effettuare la terapia anti-HER2  con Trastuzumab (Hercepitin®) o Bevacizumab (Avastin®): la dose raccomandata per il trattamento del cancro al seno è 10 mg/kg per via endovenosa ogni 2 settimane; in genere, il farmaco viene combinato con paclitaxel (Abraxane®, Paxene®).

Il farmaco è utilizzato sia in monoterapia, sia in associazione con altri farmaci (es. paclitaxel). Iniziare l’assunzione con 4 mg/kg per infusione e.v. di 90 minuti. Proseguire la terapia con 2 mg/kg per infusione endovenosa di 30 minuti ogni settimana, fino alla completa regressione del tumore.

 Prognosi: il 97,1% delle donne con un tumore allo stadio 1 sopravvive per cinque anni e 94% vive più di dieci anni.
Nei tumori al secondo stadio, l’88% delle donne vive per più di cinque anni e il 79,4% supera i dieci anni. Il tasso di mortalità è alto anche nelle neoplasie al terzo stadio: il 70,1% delle donne vive oltre cinque anni e il 46,3% vive per oltre dieci anni. Al quarto stadio la speranza di vita media è di:

  • 4-6 mesi se la paziente ha delle metastasi epatiche;
  • Due anni in caso di metastasi polmonari;
  • Maggiore di 5 anni se ci sono solo metastasi ossee.

Carcinoma tubulare – Recenti studi hanno suggerito un possibile ruolo del CT come precursore del ca. duttale in situ (DCIS) di lieve grado (41-45).

La diagnosi e il trattamento locale (chirurgia e radioterapia) sono in linea generale uguali agli altri tipi di carcinoma (46-49). La ricerca del nodo sentinella e la biopsia linfonodale ascellare non è ritenuta necessaria dalla maggior parte degli AA. in caso di CT <1 cm; ma anche in questi casi si sono ritrovati casi di micrometastasi ascellari anche se molto rari (46-51). 

Terapia medica adiuvante: La maggior parte dei carcinomi tubulari contiene i recettori ormonali per gli estrogeni e il progesterone. È perciò solitamente indicata una terapia ormonale (50-59).

Poiché il carcinoma tubulare si diffonde molto meno di altri tipi di tumore alle ghiandole linfatiche dell’ascella e ad altre aree del corpo la chemioterapia è raramente indicata (53-57).

Il carcinoma tubulare inoltre non presenta di solito sulla superficie delle cellule tumorali la proteina (detta anche recettore) chiamata HER2 (o Cerb-B2) che stimola le cellule tumorali a crescere. Non vi è perciò indicazione alla terapia biologica mirata (terapia a bersaglio) (52-56).

Carcinoma midollare – caratteristica del carcinoma midollare è la presenza pressocchè costante nella paziente della mutazione del gene BRCA1.

La prognosi di questo tipo di tumore è solitamente molto buona, grazie alla crescita lenta e alla strettissima adesione intercellulare delle cellule carcinomatose. 

Il trattamento (chirurgia e radioterapia) è, in linea generale, uguale agli altri tipi di carcinomi mammari.

Terapia medica adiuvante: molto spesso all’esame istologico i tumori midollari   si presentano come triplo negativi: ai recettore degli estrogeni (ERs),  ai recettori del progesterone (PRs) e ai recettori del fattore di crescita epidermico umano 2 (HERs-2). Nei carcinomi midollari non è perciò indicata né una terapia ormonale né la terapia biologica mirata con Trastuzumab (Herceptin®)Poiché il carcinoma midollare ha in genere una prognosi favorevole e scarsa aggressività, anche la chemioterapia  è raramente indicata.

Carcinoma infiammatorio

Il carcinoma infiammatorio può crescere più velocemente di altri tipi di tumore e quindi diffondersi ad altre parti del corpo. Per questa ragione il trattamento deve essere iniziato velocemente.

Il tipo di trattamento dipende dal risultato della biopsia e degli esami radiologici che sono stati eseguiti.

Nella maggior parte dei casi viene usata una combinazione di diverse terapie, usate di solito in successione:

  •  Terapia sistemica:
    viene di solito usata come prima scelta. Nella maggior parte dei casi il carcinoma infiammatorio non contiene i recettori ormonali per gli estrogeni e il progesterone. La chemioterapia  rappresenta perciò il trattamento di scelta mentre non è indicata la terapia ormonale. Il carcinoma infiammatorio presenta invece, più spesso che altri tipi di tumori, sulla superficie delle cellule tumorali il recettore HER2 (o Cerb-B2) che stimola le cellule tumorali a crescere. Può essere quindi utile associare alla chemioterapia una terapia biologica mirata (terapia a bersaglio) con Herceptin.
  • Chirurgia
    Poiché il carcinoma infiammatorio tende a coinvolgere più aree del seno e a interessare diffusamente i vasi linfatici, il trattamento chirurgico indicato è di solito la mastectomia. È sempre raccomandato rimuovere e analizzare alcuni o tutti i linfonodi sotto il braccio (ascella) per verificare se questi contengano o meno cellule tumorali. I linfonodi dell’ascella sono infatti la prima tappa attraverso cui le cellule tumorali vengono filtrate dal sistema linfatico. Sapere se i linfonodi siano interessati dal tumore è importante per decidere quali trattamenti proporre dopo l’intervento chirurgico.
  • Radioterapia 
    Nella maggior parte dei casi è indicata una radioterapia sulla parete toracica e spesso sulle aree di drenaggio linfatico (ascella, collo).
  • Chirurgia ricostruttiva
    La necessità di una radioterapia postoperatoria su un’ampia regione (parete toracica e aree di drenaggio linfatico) e di verificare che la malattia non si ripresenti precocemente nelle sedi dell’intervento fanno sì che la ricostruzione del seno venga di solito considerata e discussa solo in un secondo tempo (cosiddetta ricostruzione ritardata).

Nonostante il carcinoma infiammatorio sia una forma più seria di tumore al seno, le possibilità di trattamento sono migliorate negli ultimi anni e con esse anche la prognosi.

 

Il carcinoma mucinoso di solito non presenta sulla superficie delle cellule tumorali la proteina (detta anche recettore) chiamata HER2 (o Cerb-B2)  che stimola le cellule tumorali a crescere. Non vi è perciò indicazione alla terapia biologica mirata (terapia a bersaglio) con Trastuzumab (Herceptin®).

I tumori metaplastici all’esame patologico sono abitualmente triplo negativiNei carcinomi metaplastici non è perciò indicata né una terapia ormonale né la terapia biologica mirata (terapia a bersaglio) con Trastuzumab (Herceptin®).
La chemioterapia rappresenta perciò il trattamento precauzionale di scelta in questi tumori.

 

Tumori cribriformi  e ca. paillare – I principi di diagnosi e trattamento sono uguali agli altri tipi di tumore.

Tumore filloide maligno

L’intervento chirurgico è molto spesso il solo trattamento necessario per un tumore filloide maligno.
Può essere consigliato un intervento conservativo (tumorectomia  o quadrantectomia) . Si tratta dell’asportazione di una parte del tessuto mammario con un margine (bordo) di tessuto normale attorno all’area interessata.
In alcuni casi può essere consigliata una mastectomia. La scelta tra i diversi tipi di intervento dipende da molti fattori, per esempio l’estensione della malattia nel seno e le dimensioni del seno stesso. Le diverse possibilità vanno discusse con il chirurgo di riferimento. Una mastectomia è di solito raccomandata se non è stato possibile ottenere un margine di tessuto sano dopo un intervento conservativo.

Se viene proposta una mastectomia di solito si discute sulla possibilità di una ricostruzione  de seno. L’intervento di ricostruzione può essere eseguito contemporaneamente alla mastectomia oppure in un secondo tempo..

Nel tumore filloide le cellule tumorali non si estendono di solito alle ghiandole linfatiche sotto l’ascella. Per questa ragione abitualmente non è necessario rimuoverle ed esaminarle  come invece è richiesto negli altri casi di tumore invasivo.

Ulteriori trattamenti

Non sono di solito necessari ulteriori trattamenti dopo l’intervento chirurgico.

In alcuni casi rari i tumori filloide maligno e borderline possono riformarsi dopo un intervento chirurgico conservativo: anche in questi casi è di solito sufficiente un ulteriore trattamento chirurgico. Molto più raramente un tumore filloide maligno può diffondersi ad altri organi e richiedere un trattamento oncologico.

Cancro mammario triplo negativo, Triple-Negative Breast Cancer (TNBC): sulle cellule tumorali non si riscontrano recettori per estrogeni (ER), recettori per il progesterone (PR) e non HER2. Possono avere una velocità di crescita e diffusione più rapida rispetto a molti altri tipi di cancro mammario. Il 10-20% di questi tumori possiedono recettori per gli androgeni (AR positivi) e da un punto di vista molecolare, questi tumori sono molto simili a quelli della prostata, e potrebbero quindi essere suscettibile agli stessi agenti terapeutici come la bicalutamide (farmaco antiandrogeno non steroideo). Né la terapia ormonale, né i farmaci destinati a HER2 sono efficaci. La chemioterapia post-chirurgica migliora la sopravvivenza a 5 anni (79% vs. 69%) ed attualmente è l’unica terapia medica effettivamente disponibile (14-19).

 

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Ginecologia

Ecosistema vaginale

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Flora vaginale o flora batterica vaginale: si definisce  flora vaginale l’insieme di microorganismi, in maggior parte di origine batterica, che colonizzano la cavità vaginale come avviene per la maggior parte dei tessuti di rivestimento del corpo umano:  cavità oro-faringea, mucosa intestinale, cute, etc.

Si tratta di una popolazione di  batteri che vivono in simbiosi tra loro e costituiscono una forma di difesa verso le aggressioni da parte dei patogeni. Questo equilibrio ecologico può essere disturbato da farmaci (antibiotici e spermicidi) o da dispositivi locali.

bacilli di Doderlein

Il lattobacillus acidophilus o bacillo di Doderlein presente in vagina in concentrazioni di 1-10 milioni,  occupa il ruolo principale nella protezione della nicchia vaginale  mediante diversi meccanismi:

  •   produzione di acido lattico ottenuto dalla metabolizzazione del glicogeno e conseguente
  • acidificazione (pH 3,8-4,5) dell’ambiente vaginale,
  • produzione di H2O2 dalla combinazione degli idrogenioni dell’acido lattico con l’acqua,
  • produzione di biosurfattanti che creano una barriera protettiva sulle pareti cellulari impedendo l’adesione dei batteri,
  • co-aggregazione con i batteri esogeni impedendo in tal modo  a questi ultimi  di aderire alla mucosa vaginale. L. acidophilus, L. gasseri e L. jensenii si legano a Candida albicans,  E. coli e Gardnerella vaginalis
  • competizione con i batteri per il sito di adesione cellulare sia occupando direttamente  il recettore cellulare  che mediante la produzione di biosurfattanti (1).
  • competizione per i nutrienti (arginina deiminasi).

     bacilli di Doderlein

Oltre ai lattobacilli, la flora batterica vaginale è costituita in minor misura anche da altri microrganismi, che, pur essendo potenzialmente patogeni, non sono in grado di espletare la loro azione lesiva perché vengono mantenuti in numero limitato dai lattobacilli e dal sistema immunitario.

Quelli aerobi sono:  Staphyloccus epidermidis (60%), Corynebacterium (60%), Streptococcus 59%), Gadnerella vaginalis (43%), Enterococcus (27%), Enterobatteriaceae (15%), Mycoplasma hominis (14%), Yeast (7.2%), Candida (7%), Staphilococcus aureus (5%), Escherichia coli (4%), Klebsiella pneumonie (2%), neisseria, proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter.

Quelli anaerobi sono rappresentati da: Peptococcus spp. (o stafilococco anaerobio) (80%), Peptostreptococcus spp. (o streptococco anaerobio) (28%), Eubacterium (36%), Bacteroides spp (43%), Bacteroides fragilis (14%), B. melaninogenicus (30%), Bacteroides oralis (18%), Bacterides disiens (15%), Bacteroides bivius (40%), B. asacharolyticus(5%), Fusobacterium (23%), Veillonella (29%), Propionibacterium (14 %), Bifidobacterium (15%), Clostridium (18%), Ureaplasma spp (54%), Sarcina (2%), Mobiluncus, Actinomices, Clostridium, Prevotella, Micoplasmi, Trichomonas.

 

I lattobacilli di Doderlein devono il loro nome all’ostetrico tedesco Albert Doderlein che nel lontano 1892 identificò e descrisse le caratteristiche salienti di questi batteri che appartengono principalmente alla specie Lactobacillus acidophilus, Accanto alla specie predominante, Lactobacillus acidophilus, ve ne sono numerose altre, sempre appartenenti al genere Lactobacillus: Lactobacillus fermentum, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus brevis, Lactobacillus jensenii, Lactobacillus casei, Lactobacillus cellobiosus, Lactobacillus leichmanii, Lactobacillus delbrueckii, Lactobacillus salivarius.

I lattobacilli costituiscono da soli il 90-98% della flora batterica vaginale e proliferano velocemente con concentrazioni ematiche e locali elevate di estrogeni. La colonizzazione vaginale da parte dei lattobacilli di Doderlein avviene alla nascita, durante il passaggio nel canale del parto per diffusione dei microrganismi provenienti dall’ambiente vaginale materno; nei primi giorni di vita, la presenza residua di estrogeni di produzione placentare favorisce la rapida moltiplicazione dei lattobacilli di Doderlein, grazie all’alto contenuto in glicogeno della mucosa vaginale.

Streptococchi, stafilococchi, enterococchi, enterobatteri, gardnerella, candida e mycoplasma sono presenti in una percentuale del 2-10% circa. Pneumococchi, meningococco ed hemophilus influenzae sono piuttosto rari.

Il pH normale della vagina, per un regolare sviluppo del b. di Doderlein,

deve essere  decisamente acido: 3,8-4,5. La candida si sviuppa bene in ambiente leggermente acido (pH 4.5-5)  mentre il gonococco, lo streptococco e lo stafilococco proliferano in pH 6-8 decisamente basico; il trichomonas beneficia di un pH 5-6. 

L’integrazione della flora vaginale con lattobacilli di Doderlein, tramite applicazioni locali, rappresenta una valida opzione terapeutica in presenza di vaginiti batteriche. Tra i vari ceppi di lattobacilli, i più adatti a tale scopo sembrano quelli produttori di perossido di idrogeno. L’integrazione per via orale sembra invece meno efficace a tale scopo, anche se possiede un importante ruolo preventivo per l’effetto esplicato a livello intestinale, dove riduce la proliferazione di patogeni che inevitabilmente colonizzano la vagina.

Ginecologia

Vaginite micotica ricorrente

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La Candidiasi Vulvo-Vaginale ricorrente (CVVR) interessa circa il 5-15% delle donne in età fertile e rappresenta, nell’ambito delle infezioni vulvo-vaginali, un problema emergente e  di difficile soluzione.

I miceti interessati sono la C. albicans nell’80% dei casi,  la C. glabrata nel 15%, C. tropicalis, C. krusei, C. lusitaniae e parapsilosi  nel restante 5% dei casi.  

La CVVR interessa soprattutto le donne diabetiche ed immunodepresse. Necessita di una terapia lunga ed articolata basata  su antimicotici, antinfiammatori e probiotici.

EZIOLOGIA – la CVVR è classicamente caratterizzata da pervicace persistenza e ricorrenza della patologia e da una particolare resistenza alla terapia con i comuni farmaci antimicotici. Diversi i fattori e i meccanismi eziopatologici interessati: 

  • mutazioni nel gene ERG11, che codifica per 14-α-demetilasi. Queste mutazioni impediscono al farmaco azolico di legarsi, pur consentendo il legame con il substrato naturale dell’enzima, il lanosterolo. Lo sviluppo di questo tipo di resistenza a un farmaco azolico conferisce resistenza a tutti i farmaci della classe. 
  • aumentata velocità di efflusso del farmaco azolico dalla cellule micotiche, grazie alla attività della superfamiglia dei grandi trasportatori.
  • dismicrobismo intestinale: l’intestino rappresenta la cronica fonte di contagio (72) dove, a causa del deficit di biotina e/o della riduzione della flora saprofitica fisiologica in seguito a terapia antibiotica e/o per patologia intestinale si assiste al viraggio della candida dalla forma sporigena a fungo patogeno.
  • sviluppo di specie non-albicans (C. tropicalis, C. glabrata, C. parapsilosis ecc.) più resistenti alle terapie imidazoliche;
  • trasmissione sessuale ripetuta da parte di partner maschili non trattati (effetto ping-pong). L’incidenza della trasmissione sessuale è però solo del 20%;
  • Stimoli flogogeni cronici in cui è coinvolta l’attivazione dei mastociti. L’infiltrazione mastocitariaè il denominatore comune in tutte le patologie pelviche caratterizzate dal dolore (sindrome della vescica dolorosa, vestibulite vulvare/vulvodinia, endometriosi, colon .irritabile), che concorrono al dolore pelvico cronico.  La prolungata attivazione mastocitaria produce un’attivazione continua, prolungata e recidivante delle infezioni vaginali resistenti a tutte le terapie antibiotiche seppure  mirate.
  • depressione dell’attività immunitaria cellulo-mediata locale della mucosa vaginale e/o sistemica;
  • diabete mellito: il diabete moltiplica l’aggressività micotica creando un ambiente vaginale favorevole alla crescita e sopravvivenza dei miceti.
  • reazione di ipersensibilità locale provocata dalle PGE prodotte in eccesso dai macrofagi stimolati dagli antigeni della candida;
  • alterazione della normale flora batterica vaginale.

DIAGNOSI CVVR:

la diagnosi si ottiene mediante valutazione della sintomatologia in atto, esame obiettivo   e  ricerca dei miceti in cultura in vitro.

  1. la sintomatologia pruriginosa è presente, seppur meno intensa rispetto alla forma acuta. Il bruciore e la dispareunia rivestono maggior importanza rispetto alle candidosi vulvovaginali acute.
  2. Il quadro clinico può essere rappresentato da un eritema diffuso del vestibolo vaginale, piccole labbra e solco interlabiale, con erosioni confluenti nelle piccole labbra, microvescicolazioni delimitate da un “orletto” biancastro, parzialmente desquamante, lateralmente al confine con le grandi labbra. La leucorrea, quando presente, non è particolarmente  abbondante ed è acquosa o finemente densa ed omogenea.
  3. l’esame a fresco del vetrino sotto microscopio ottico e l’aggiunta sullo striscio di idrossido di potassio (KOH) al 10% o colorazione del vetrino con blu di metilene. Il KOH dissolve le altre cellule e rende più evidenti le ife e le spore della candida. Nel classico pap-test la colorazione di Papanicolau non evidenzia molto la candida per cui è necessario ricorrere alla
  4. cultura in vitro di campioni di secreto vaginale ottenuti mediante tampone.

Terapia: la prevenzione e la cura della candidosi vulvovaginale ricorrente deve prevedere una strategia multimodale di lunga durata (6-12 mesi), finalizzata a correggere i fattori predisponenti, precipitanti e di mantenimento. Attualmente la CVVR è da collocare, oltre che tra le infezioni vulvo-vaginali, soprattutto tra le patologie immunoallergiche causate dalla Candida.

  • Fluconazolo cpr 200 mg a giorni alterni per 3 giorni; quindi una volta a settimana per 3 mesi. Associare probiotici tutti i giorni per 3 mesi (69).
  • Amfotericina B : (Fungizone®  fl 50 mg in soluzione elettrolitica per infusione endovena lentissima (H); Talsutin®  crema vaginale = tetraciclina +  amfotericina B). 
  • Acido borico: AB-300® capsule vaginali o AB 300 plus crema vaginale crema vaginale (Ac. borico + ß-glucano + Policarbophil); (Ac. borico + beta glucano + policarbophil); Acido borico è micostatico mentre il ß-glucano sviluppa le difese immunitarie e il policarbophil è mucoadesivo ed acidificante. 
  • Micostop® flac P   (ac. borico + clorexidina + clotrimazolo); Boracid plus® schiuma vaginale (ac. Borico + ac. Benzoico). 
  • Micostop crema vaginale (ac. borico + clorexidina + clotrimazolo) 
  • Deltavagin (Betametasone 2 mg +Tirotricina 10 mg + Acido Alfa aminovalerianico (Norvalina) 100 mg): 1 ovulo ogni sera prima di coricarsi, introdotto profondamente in vagina. Iniziare il trattamento subito dopo il mestruo, ripetendo, se necessario, un ciclo dopo il successivo periodo mestruale. Nei giorni seguenti si può passare al componente ritenuto necessario.Il Betametasone è un glucocorticoide sintetico che esercita un’azione antiflogistica locale, riducendo l’essudazione antinfiammatoria e l’iperemia locale. La Tirotricina assicura un ampio spettro d’azione antibatterica. Inoltre la Tirotricina agisce bene anche in presenza di essidati o di materiale necrotico. L’acido alfa aminovalerianico, riportando verso l’acidità il pH vaginale, favorisce il ristabilimento della normale flora vaginale. In gravidanza somministrare solo in caso di effettiva necessità.

  • Biotina (Diathynil® cpr 5 mg: 2 cpr/die per 6 settimane , fl im/ev 5 mg: 1-2 fl tre volte a settimana per 6 settimane): è una vitamina del gruppo B ed un potente inibitore della virulentazione della candida a livello intestinale. Durante la terapia si consiglia l’esclusione dalla dieta dell’albume d’uovo crudo, nel quale è contenuta una proteina chiamata avidina che si lega con la D(+) biotina inibendone l’assorbimento intestinale. La Biotina è denominata vitamina H nella letteratura  tedesca e vitamina B7 in quella anglo-sassone. La biotina è presente nel latte e latticini, nel tuorlo d’uovo e nei frutti di mare, ma per essere disponibile occore che gli alimenti che la contengono siano ben digeriti; per tale motivo c’è carenza di biotina nei soggetti enteropatici. Il meccanismo di assorbimento intestinale è ancora poco conosciuto ma è plausibile che la sua captazione avvenga per gradiente di concentrazione grazie al sodio; ciò costituisce il rationale della terapia con bicarbonato di sodio (1 cucchiano/die disciolto in acqua. .
    La biotina è prodotta in elevate quantità anche dai batteri intestinali. Il farmaco può essere impiegato durante la gravidanza e l’allattamento. La D(+) biotina costituisce il gruppo prostetico degli enzimi di carbossilazione essenziali per il metabolismo dei carboidrati, dei lipidi e delle purine della flora intestinale saprofitica.

Prebiotici e probiotici per somministrazione orale e per applicazione locale: nonostante la tendenza delle case farmaceutiche ad esagerane le qualità terapeutiche, queste sostanze sembrano abbassare il pH locale, inibire la crescita dei batteri non saprofitici per competizione nell’adesione epiteliale e mediante la produzione di antibiotici naturali e favorire la crescita della flora saprofitica fisiologica   (72-78).

  • Se il dolore vestibolare è intenso, sono indicati farmaci sia antinfiammatori (come l’acido alfa-lipoico e la palmitoiletanolamide (PEA), che riducono l’iperattività del mastocita)
  • Vitagyn C®  ovuli e crema vaginale (vit C + lattobacilli)
  • Dicoflor 60® bustine (maltodestrine, fruttosio, probiotici liofilizzati, lattobacilli rhamnosus): 1 bustina x 2/die durante i pasti, disciolta in acqua o direttamente in bocca.
  • Dicoflor Elle®  capsule: 2-3 cps/die lontano dai  i pasti
 Lavande vaginali:
  • Diflumax flac P: a base di acqua termale salsobromoiodica, estratti di calwndula, salvia, malva e olio essenziale di timo
  • olii detergenti (olio di germe di grano, olio di iberico, olio di canapa, Melaleuca alternifolia) che rispettano il film lipidico cutaneo e forniscono sostanze ad azione antiossidante.

Misure dietetiche e altre precauzioni per evitare le recidive

  • La dieta deve essere ipoglicidica, ipolipidica e ricca di verdure, legumi, carne e yogurt e  distribuita in  3 pasti principali leggeri e 2 spuntini. Preferire lo yogurt greco ricco di fermenti lattici vivi.
  • Diminuire o abolire il consumo di zucchero raffinato che fermentado favorisce la crescita dei miceti: anche una modesta diminuzione del consumo di zucchero apporta notevole riduzione della frequenza della CVVR
  • evitare i prodotti raffinati
  • preferire i prodotti bio, a chilometro zero
  • evitare gli alcoolici: l’alcool fomisce elementi utili per la crescita della candida.
  • evitare i latticini
  • diminuire il consumo di lardo o alimenti grassi animali
  • evitare i prodotti contenenti glutine
  • Non bere molto durante i pasti
  • Includete nella dieta, quanto più vi è possibile, zenzero, cinnamomo, aglio ed altre erbe aromatiche (ad esempio l’origano) – sono tutte fungicide e aiutano la digestione.
  • Per favorire le funzioni intestinali, è utile assumere quotidianamente prodotti a base di fibre ((Benefibra® bustine). 
  • per le prime settimane, evitare anche la frutta troppo dolce come melone e uva.
  • Eliminare i formaggi stagionati, la frutta secca e ogni cibo che sia derivato o contenga del lievito
  • biofeedback di rilassamento, una tecnica fisioterapica che aiuta a rilassare il muscolo elevatore ipercontratto, e analgesia elettrica transcutanea (TENS)
  • Proteggere la delicata mucosa vestibolare già infiammata: preferire leggings morbidi, evitando pantaloni attillati, cyclette o spinning, e i rapporti in fase di infiammazione, per evitare i microtraumatismi del vestibolo vaginale.
  • Biancheria intima non colorata e di puro cotone
  • Slip di tessuto DermaSilk®, fibroina di seta nobilitata con una protezione antimicrobica permanente (35)
Fitoterapia: L’utilizzo dei fitofarmaci è un valido sostituto ai prodotti sintetici nella terapia a lungo termine antimicrobica e antinfiammatoria. L’aglio naturale o in compresse inodori viene utilizzato come inibitore della crescita di organismi infettivi con ottimi risultati come l’acido caprilico (estratto dal cocco). La Calendula, il  succo di aloe vera e la liquirizia mostrano attività eutrofica per la mucosa vaginale e una notevole attività antimicrobica, antibatterica, Azione fungicida e antitrichomonas svolgono anice, cumino, curcuma.

 

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Andrologia, Oncologia

HPV terapia

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TERAPIA HPV: Prima di instaurare il trattamento dei condilomi acuminati o piatti si deve sempre valutare attentamente ogni concomitante infezione vaginale, cervicale o vulvare che può costituire un focolaio di infezione. La scelta del trattamento locale più idoneo dipende da diverse variabili: quadro citoistologico e topografia della lesione, parità e desiderio di prole, gravidanza, affidabilità della paziente e, non da ultimo, l’esperienza del ginecologo e le attrezzature disponibili.

HPV ASSOCIATO A LESIONI EPITELIALI CERVICALI:

Nei casi lievi c’è ancora controversia sulla necessità o meno di terapia; tutti concordano sulla opportunità di ripetere il pap-test ogni 6 mesi nelle pazienti che sono colpite da infezione HPV. La gestione delle pazienti con Pap-test di screening positivo per ASCUS (Atypical Squamous cells of Undeterminated Significance) o LSIL (lesione squamosa intra-epiteliale di basso grado)  ed esame colposcopico negativo rappresenta un problema ancora aperto. Queste pazienti infatti hanno un rischio statistico di sviluppare un carcinoma della cervice pari a 1:10.00, ovvero un rischio quasi 10 volte maggiore rispetto a quello della popolazione generale. Questo dato, però, non giustifica un trattamento aggressivo di queste lesioni in quanto oltre il 40% di esse regredisce entro 3 mesi dalla diagnosi (Pap-test e colposcopia negativi).

Nel caso di lesioni CIN associate a HPV, la terapia è sostanzialmente quella richiesta dal grado della CIN esistendo anche la possibilità di somministrare interferone per via locale o sistemica e associare ai trattamenti distruttivi ed escissionali, immunomodulanti e immunostimolanti  al fine di migliorarne ulteriormente i risultati.

  1. Diatermocoagulazione (DTC)  della portio, se interessata solo l’esocervice
  2. CONIZZAZIONE: in caso di lesioni penetranti nel canale cervicale. Può essere effettuata con laser, bisturi bilama con  ansa diatermica (LEEP). E’ possibile un esame istologico della lesione asportata.
  3. Isterectomia (vaginale o addominale) trova oggi limitate indicazioni tra cui una patologia ginecologica associata alla CIN (fibromiomi, prolasso, emorragie disfunzionali recidivanti, persistenza o recidiva citoistologica della CIN dopo conizzazione).

CONDILOMATOSI:

  • Crioterapia: Nella maggior parte delle situazioni cliniche il trattamento di scelta per i condilomi genitali o perianali con azoto liquido o con criostato. La crioterapia non é tossica, non necessita di anestesia e, se adeguatamente praticata, non lascia cicatrici.

Le terapie alternative sono costituite dalla podofillina, dall’acido tricloroacetico, dal 5-fluorouracile e forse, dall’interferone.

  • Podofillina: Klapan per prima ha riportato l’impiego della podofillina per il trattamento dei condilomi. Questo prodotto agisce arrestando la divisione cellulare in metafase e, forse, determinando uno spasmo vascolare locale che porta a necrosi. Sebbene spesso efficace, la podofillina non ha costante successo per il trattamento dei condilomi vulvari. Per l’impiego clinico si adopera una soluzione al 20-25% in tintura di benzoino. L’applicazione diretta su piccole lesioni determina lo sbiancamento in poche ore e la caduta in 2-4 giorni. Nella cute normale circostante può manifestarsi una severa reazione cosicché il paziente deve essere avvertito di lavare l’area trattata entro 4-6 ore dopo l’applicazione. Una singola applicazione può non eradicare il processo e di solito dopo pochi giorni insorgono nuove lesioni che necessitano di un ulteriore trattamento. La parziale eliminazione della lesione può comportare che ne rimanga un piccolo residuo, simile ad una papula piatta, spesso refrattaria ad ogni ulteriore trattamento. La paziente deve essere rivalutata ad una settimana dall’applicazione per valutare la presenza di nuove lesioni che possono risultare refrattarie a questo prodotto. A causa di possibili severi effetti tossici sistemici, la podofillina non va applicata nella cervice o nella vagina e non deve essere assolutamente impiegata in gravidanza.
  • Acido tricloroacetico: Un altro agente chimico impiegato nel trattamento dei condilomi è l’acido tricloroacetico che si applica direttamente sulla lesione in soluzione al 30-50%. A seguito dall’applicazione spesso la paziente prova un temporaneo intenso bruciore. Questo prodotto non necessita di essere allontanato per mezzo di abluzione locale dopo l’applicazione. Probabilmente l’acido bicloroacetico ha un utilizzo riconducibile all’acido tricloroacetico. Sono stati riportati risultati diversi riguardo al suo impiego sulla cervice e nella vagina. Malvya et. Al. Con una soluzione al 50%, non furono in grado di ripetere gli stessi risultati e nei fatti hanno trovato il trattamento completamente inefficace. E’ evidente che l’acido tricloroacetico ha un ruolo nel trattamento dei condilomi vulvari di piccole dimensioni e presenta minori effetti collaterali tossici rispetto alla podofillina. Lo stesso trattamento delle infezioni da HPV vaginali o cervicali, soprattutto nei riguardi delle infezioni subcliniche, non è di provata efficacia.
  • RITA (2,5-bis(5-idrossimetil-2-tienil-furan): riattivatore della p53 e induttore dell’apoptosi cellulare. E’ stato dimostrato che si leghi a p53 e ne prevenga l’interazione tra lo stesso gene ed il suo più potente inibitore: la proteina Mdm2.  Tale farmaco  presenta un forte effetto anti-tumorale in vivo.

  • Inosina pranobex  (Metisoprinolo):  Viruxan® cpr 500 mg, bustine 1 gr, sciroppo. Non in gravidanza, possibile terapia in allattamento data la bassa concentrazione plasmatica del farmaco. Il Viruxan è un agente immuno-modulatore in grado di inibire la replicazione di molti ceppi sia di virus RNA che di virus DNA (azione antivirale diretta). L’attività antivirale indiretta si esplica attraverso la stimolaziome delle difese dell’organismo ospite, inducendo un aumento dell’attività immunitaria cellulo-mediata (1). Ha come effetto collaterale indesiderato l’aumento della uricemia.
  • Finderm forte beta® crema vaginale  con 7 applicatori, ovuli (ac. ialuronico, acido 18-ß-glicirretico che presenta proprietà lenitive e antinfiammatorie, e la vitamina A che esplica un’azione protettiva dell’epitelio. Contiene inoltre: polycarbophil, capace di mimare la funzione del muco cervicale aderendo alle pareti vaginali e mantenendone idratazione e lubrificazione per 48/72 ore. 1 applicazione al giorno per 21 giorni e quindi a giorni alterni per 3 mesi. Aiuta a proteggere e favorire la riepitelizzazione della zona di trasformazione cervicale allo scopo di prevenire il rischio di lesioni indotte dall’HPV; Ripara e riepitelizza le lesioni della mucosa cervico-vaginale.
  • Colpofix® gel vaginale nebulizzabile (carbossimetil-betaglucano + argento micronizzato): 5 erogazioni a sera prima di coricarsi per due cicli di 20 giorni intervallati di 10 giorni di pausa da far coincidere con il periodo del flusso mestruale. Il Beta-glucano è un componente della parete cellulare di numerosi lieviti, funghi e batteri; non viene sintetizzato dall’organismo umano e viene pertanto riconosciuto come non-self dal sistema immunitario. Studi in letteratura hanno dimostrato la capacità di questa sostanza di modulare la risposta immunitaria tessutale tramite legame specifico ai recettori TLR (ToIl-Like-Receptor) presenti sulla superficie dei macrofagi e delle cellule dendritiche. I TLR sono deputati al riconoscimento e al legame di antigeni patogeni. L’attivazione dei TLR determina la fagocitosi del patogeno e l’attivazione del metabolismo dell’acido arachidonico con produzione di citochine pro-infiammatorie. Tali citochine attivano le cellule natural killer (NK) e i linfociti T, potenziando quindi la risposta infiammatoria ed innescando la risposta immunitaria specifica (3-8). L’argento micronizzato è un antisettico naturale e non è tossico per le cellule di cute e mucose.
  •  5-Fluorouracile (Efudix 5% unguento): I condilomi sono stati trattati con efficacia anche con 5-Fluorouracile (5-FU) in crema al 5%. Il meccanismo d’azione è di interferenza con la sintesi del DNA e di riduzione dell’espressività dell’RNA. Gli effetti di della perdita del DNA e dell’RNA sono più marcati su quelle cellule in fase di crescita rapida e che catturano il 5-FU ad un ritmo più veloce. Krebs ha riportato che l’applicazione settimanale di 5-FU al 5% (1,5g) una volta alla settimana, la sera, per 10 settimane, risulta efficace per il trattamento dei condilomi vaginali. In questo studio l’85% delle pazienti trattate non mostrava evidenza della malattia quando riesaminate dopo 3 mesi di terapia. Quelle che presentavano persistenza della malattia vennero trattate  con un secondo ciclo di terapia somministrando il farmaco due volte la settimana. Delle 20 pazienti iniziali studiate, dopo il follow up medio a 15,8 mesi, 16 risultarono libere da malattia, 2 svilupparono nuove lesioni e 2 si erano perdute nel corso del  follow-up. In due casi si verificò irritazione vulvare di media entità ed in otto perdite vaginali. Sembra quindi che il 5-FU per uso topico sia efficace e ben tollerato per il trattamento dei condilomi vaginali (2). Krebs ha studiato anche l’eventuale trattamento profilattico con il 5-FU al 5%. In questo  gruppo di 90 pazienti che erano state sottoposte a trattamento per i condilomi acuminati con una o più modalità, tale  Autore ha confrontato il tasso di recidiva in un gruppo di pazienti trattate con una singola dose di crema di 5-FU al 5% due volte la settimana, applicata in vagina e/o nella vulva per almeno 6 mesi, con un gruppo non sottoposto ad alcun trattamento. Sei pazienti (13%) sottoposte a profilassi  con 5-FU e 17 pazienti (38%) senza alcun trattamento svilupparono lesioni recidivanti. Questi dati sono risultati significativi. La terapia di mantenimento risultava più efficace nelle pazienti con lesioni multiple, con interessamento di più distretti e con sistema immunitario depresso. La Food and Drug Administration (FDA) non ha ancora approvato l’impiego del 5-FU crema al 5% per tale uso, tuttavia, alla luce di questi studi, sembra essere una valida alternativa terapeutica per i casi più problematici.
  • InterferoneTrattamento combinato Interferone + Timopentina:  beta interferone (Frone) 3 milioni UI/die  per 7 giorni; Frone 3 milioni UI a gg aa per 21 gg +   timopentina  (Sintomodulina) 50 mg (1 ml) sottocute una fiala a giorni alterni per 4 settimane. Attualmente l’interferone non è considerato una buona scelta terapeutica a causa della relativa bassa efficacia, dell’alta incidenza di tossicità e dell’alto costo. E’ ritenuto poco più attivo del semplice follow-up (1). Gli interferoni sono proteine antivirali che si trovano normalmente nella maggior parte delle cellule. Tali sostanze vengono prodotte in risposta alle infezioni virali e determinano inibizione della replicazione virale. Attualmente è disponibile in commercio l’interferone alfa 2b prodotto con la tecnica del DNA ricombinante. L’Intron A (Schering) è approvato per il trattamento dei condilomi. Vance et. Al. hanno  somministrato fiale da 0,1 mg contenenti 1 milione di UI di Intron A tre volte la settimana per tre settimane. Nel 53% delle pazienti trattate si ebbe una  completa scomparsa delle lesioni contro il 14% del gruppo trattato con placebo. Altri studi ne sono seguiti compreso un recente lavoro di Welander et. Al. dove riportano un 43,8% di scomparsa di lesioni contro il 14,3% delle pazienti trattati con placebo. Gli effetti avversi sono febbre, freddo, mialgia ed astenia. Inoltre alcune pazienti lamentano dolore al momento dell’iniezione. Questi studi hanno preso in esame pazienti con 3-5 lesioni condilomatose. Come noto alla maggior parte dei clinici, in molti casi vi é un numero superiore di lesioni. Per un numero di lesioni maggiori si può intensificare la dose con accentuazione degli effetti collaterali. Questo è un campo in evoluzione di cui attualmente intravediamo solo l’inizio. 
  • Imiquimod (Aldara® crema in bustine monodose):  immunomodulatore della risposta individuale per i condilomi esterni. 
PREVENZIONE:

Vaccino quadrivalente   anti-HPV  tipi 6,11,16,18: Gardasil® sospensione iniettabile im preriempita 0.5 ml; Cervarix® fl pre-riempite:  contengono proteine “L1” purificate per i tipi 16 e 18 di HPV. prodotte con “tecnologia del DNA ricombinante”, ossia vengono ottenute da una cellula che ha ricevuto un DNA che la rende capace di generare le proteine L1. Le proteine vengono raccolte in “particelle virus-simili”. Quando una paziente riceve il vaccino, il sistema immunitario produce anticorpi contro le proteine L1. Gli anticorpi aiutano a distruggere il virus. Inoltre, n seguito alla vaccinazione, il sistema immunitario è in grado di produrre anticorpi più rapidamente in caso di esposizione ai virus reali.

Nel 2017 anche in Italia è stato introdotto il vaccino anti-HPV 9-valente (Gardasil-9®)  che contiene cioè proteine L1 ricombinanti contro i 9 tipi di HPV più diffusi e pericolosi (HPV 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58). 

 La vaccinazione anti-HPV è effettuata gratuitamente dal SSN italiano dal 2008 (primo paese europeo)  per ragazzi e ragazze di 11-12  anni. La sicurezza e l’efficacia di Gardasil in bambine di età inferiore ai 9 anni non è stata stabilita mentre diminuisce per le ragazze di età >12 anni e soprattutto in quelle già esposte a contatto con ceppi di HPV.  Il vaccino è indicato anche per le donne fino ai 45 anni e i maschi che possono acquistare il farmaco in farmacia.  Si somministra in tre dosi (0-2-6 mesi) mediante iniezioni intramuscolari. Il sito preferito è la regione deltoidea del braccio o l’area anterolaterale superiore della coscia.

 I vaccini attualmente in commercio garantiscono una protezione pari al 91%  dall’infezione di HPV tipo 6, 11 (responsabili della maggior parte delle condilomatosi), e tipo 16 e 18 (i più frequentemente riscontrati in casi ca. cervicale). La durata della protezione conferita non è attualmente nota. Un’efficacia protettiva al 91% è stata osservata per un periodo di 4-5 anni dopo il completamento del ciclo di 3 dosi. La non completa protezione è da attribuire sia alla presenza di altri ceppi di virus oltre a quelli coperti dalla vaccinazione e alla possibilità di nuovi  ceppi type-replacement (14).

Controindicazioni: Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Gli individui che sviluppano sintomi indicativi di ipersensibilità dopo aver ricevuto una dose di Gardasil non devono ricevere dosi ulteriori di Gardasil. La somministrazione di Gardasil deve essere rimandata negli individui affetti da malattie febbrili gravi in fase acuta. Altri effetti indesiderati più comuni associati a Gardasil e Cervarix (osservati in più di 1 paziente su 10) sono cefalea, mialgia, affaticamento e localmente dolore, arrossamento e gonfiore.

Gardasil e Cervarix sono indicati solo per uso profilattico e non hanno alcuna efficacia su infezioni attive o accertate patologie cliniche da HPV.

In Francia è allarme per il vaccino  Gardasil distribuito dalla Sanofi. Diverse ragazze denunciano di aver contratto delle malattie, come la sclerosi multipla, in seguito all’iniezione del farmaco e sono partite le prime cause legali.

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Ringrazio i lettori per la loro cortese attenzione e  gradirei osservazioni e consigli su eventuali errori o esposizioni incomplete.

Enzo Volpicelli.

Bibliografia:

  1. Penna C, Fallani MG, Cariti G, Menichetti M, Bracco GL, Bellanti G, Cioffi M., Marchionni M.: “Utilizzo del methisoprinol (Viruxan) nella condilomatosi genitale femminile. Minerva Ginecol. 1989 Jan;41(1):27-32
  2. Krebs HB: “The use of topical 5-fluorouracil in the treatment of genital condylomas”. Obstet Gynecol Clin North Am. 1987 Jun; 14(2):559-68.
  3. Brown G.D., Gordon S.: Immune recognition of fungal Beta-glucans. Cell Microbiol. 2005;7(4):471-9. Review.
  4. Suram S et al.: Regulation q/ cytosolic phpspholipase A2 activation and cycloxygenase 2 expression in macrophages by the Beta-glucan receptor. J Biol Chem 2006;28 I (9):5506- 14
  5. Narisawa-Saito M., Kiyono T.: Basic mechanisms of high-risk human papillomavirus-induced carcinogenesis: Roles of E6 and E7proteins, Cancer Sci. 2007
  6. Penna C., Fallani M.G. et aL: Cervical intraepithelial neoplasia and genital condylomatosis in HIV-positive patients. Clinical aspects and management. Minerva Ginecol. l996;48(7-8):275-81.
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  13. Hsueh PR.: “Human papillomavirus, genital warts, and vaccines”. J Microbiol Immunol Infect. 2009 Apr; 42(2):101-6. 
  14. Perno C.F., Svicher V., Ceccherini-Silberstein F., Ciotti m.: “Il papillomavirus umano e il cancro della cervice uterina: epidemiologia, basi genetiche e prevenzione”. It J Gynecol Obstet. 2007,19:4:198-207. 
  15. Papillomavirus, eMedicine, 2007. URL consultato il 16 agosto 2009.
  16. Muñoza N, Castellsaguéb X, Berrington de Gonzálezc A, Gissmann L, Chapter 1: HPV in the etiology of human cancer in Vaccine, vol. 24, nº 3, 2006, pp. S1–S10. 
  17. HUMAN PAPILLOMAVIRUSES HPV types 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 and 66 (Group 1) – HPV 6 and HPV 11 (Group 2B), IARC, 2006.
  18. Vaccination to prevent and treat cervical cancer Hum Pathol. 2004 Aug;35(8):971
  19. Anna.-Barbara Moscicki et al. Regression of low-grade squamous intra-epithelial lesions in young women. Lancet 2004; 364:1678-83
  20. Sherr C, Principles of tumor suppression in Cell, vol. 116, nº 2, 2004, pp. 235–46
  21. LOUISE T. CHOW, THOMAS R. BROKER and BETTIE M. STEINBERG: “The natural history of human papillomavirus infections of the mucosal epithelia”. Journal Compilation 2010 APMIS
Andrologia, Oncologia

HPV diagnostica

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Nell’ambito delle infezioni ginecologiche, quelle da virus del papilloma (HPV) rivestono particolare importanza, per l’aumentata frequenza (incremento del 700% negli anni 60-80), per i loro stretti rapporti con i tumori del basso tratto della sfera genitale femminile, per la multifocalità delle lesioni genitali indotte, per la latenza subclinica e infine per le modalità di contagio.

Il tessuto epiteliale squamoso, che ricopre la cute e le cavità comunicanti con l’esterno (come la mucosa vaginale e la bocca), è l’ospite naturale per l’attecchimento e la replicazione del virus HPV. 

In particolare la zona cervicale di giunzione squamo-colonnare è particolarmente sensibile all’infezione da HPV perchè sprovvista di uno strato di cellule inattive; inoltre l’epitelio colonnare endocervicale è composto da un singolo strato cellulare.

Sintomatologia: I sintomi variano in base al tipo di infezione. Generalmente, i segni più comuni dell’infezione sono le verruche (verruche comuni, verruche plantari, verruche genitali) da riferire ad infezioni da parte di HPV a basso rischio (6 e 11). Le verruche a localizzazione genitale vengono definite condilomi e possono riscontrarsi sui genitali esterni, sulla mucosa vaginale, anale e perineale. Queste lesioni si manifestano come piccole escrescenze, a volte disposte a grappolo, dalla forma che ricorda quella di un cavolfiore (condilomi acuminati). In altri casi le lesioni sono piatte (condilomi piani) e tendono a sovrapporsi (9-11). 

La maggior parte delle lesioni causate da HPV sono asintomatiche, ma in alcuni casi, le verruche possono provocare fastidio, prurito o disagio. 

La maggior parte delle infezioni genitali da HPV regredisce spontaneamente. Una piccola quota invece, se non trattata, può evolvere lentamente verso una forma tumorale. Il ca. cervicale è infatti quasi sempre correlato alla presenza dell’HPV. La deviazione neoplastica in genere è lenta; sono necessari circa 10-15 anni prima che l’infezione da HPV, una volta instauratasi, porti allo sviluppo del cancro. 

I ceppi di HPV ad alto rischio (16, 18 ed altri) provocano il cancro della cervice; non si manifestano attraverso i condilomi, ma con modificazioni displasiche che possono evolvere in cancro. 

L’integrazione del genoma HPV nella cellula ospite comporta la perdita del gene virale E2 che normalmente reprime l’espressione degli oncogeni E6 e E7 (che a loro volta stimolano la proliferazione cellulare) e la perdita della capacità di riparare i danni del DNA e di andare in apoptosi.

Diagnostica HPV: I mezzi diagnostici a disposizione per accertare la presenza di un’infezione  HPV sono:

  • esame obiettivo: presenza di verruche o condilomi
  • Thin-prep normale: Il grado di precisione diagnostica nell’esame citologico cervico-vaginale non è sufficiente per individuare tutti i casi di infezione (percentuale di falsi negativi non eliminabile del tutto). 
  •  Thin HPV DNA test (genotipizzazione virale):  identificazione del DNA virale mediante PCR (Polymerase Chain Reaction) e  ISH (in situ hybridization) indicata con il termine di PCR-ISH (3,4) che è in grado di combinare l’estrema sensibilità della PCR con la capacità di localizzazione topografica dell’ibridazione in situ. Il virus va ricercato sulle cellule raccolte con un normale striscio vaginale e della portio come per pap-test o meglio thin-prep ma il test di genotipizzazione virale può essere eseguito anche su campioni di sangue, urine e sperma. I campioni possono essere conservati fino a 24 ore in frigo a 4 °C oppure per lungo tempo a -80 °C. 
  • ll  Ministero della Salute ha inviato una nota a tutte le Regioni affermando che entrambi i test citologici sono utilizzabili per lo screening primario in donne che hanno compiuto i 30 anni. In presenza di un risultato negativo al test HPV utilizzato come screening primario, il controllo successivo viene effettuato dopo cinque anni e non dopo tre anni come succede dopo un Pap-test negativo. Il test HPV non è indicato per le donne con meno di 30 anni. Questo perché la maggior parte delle infezioni da HPV nella popolazione femminile si verifica all’inizio dell’attività sessuale, poi il sistema immunitario impara a riconoscere il virus e a reagire. Con un esame sensibile come il test HPV, la probabilità di trovare un’infezione in una donna giovane è molto alta, ma proprio queste donne vanno incontro facilmente alla risoluzione spontanea dell’infezione e delle lesioni. Sottoponendo al test le donne più giovani si rischia quindi di andare incontro a diagnosi scorrette e a eccessi di trattamento.
  • – DuoPap è un esame semplice, rapido e affidabile che unisce in un’unica ricerca le caratteristiche di due test (Ricerca HPV DNA e Pap Test) con lo scopo di prevenire il carcinoma della cervice uterina e rilevare eventuali alterazioni delle cellule del collo dell’utero.

    – Full Pap è il test per la ricerca di RNA di HPV, in combinazione con la ricerca del DNA di HPV e la citologia in fase liquida (Pap test).

  • Colposcopia:  E’ sempre opportuno, soprattutto in caso di ASCUS o LSIL,  associare alla citologia la colposcopia e il controllo bioptico mirato delle lesioni sospette. Associando tali metodiche la quota di falsi negativi scende al di sotto del 5%.
  • Istologia: Per quanto riguarda i criteri morfologici di diagnosi istologica si fa riferimento alla classificazione CIN (Cervical Intraepithelial Neoplasia)/SIL.
  • Immuno-istochimica: Come ulteriore approfondimento è possibile richiedere l’analisi immunocitochimica di proteine P16 e KI-67 la cui espressione è marcatore di infezioni da HPV.
  • microscopia elettronica 

Dunque, attualmente Ia diagnosi routinaria di infezione da HPV è affidata alla combinazione ispezione-citologia-colposcopia-biopsia Utile associare l’esame di lembi endocervicali, prelevati mediante curettage del canale, laddove lo striscio citologico di donne affette da condiloma acuminato o piatto della portio e/o CIN, indichi anche la presenza di cellule ghiandolari atipiche.  L’indagine può essere completata dall’effettuazione, in sede colposcopica, di una vulvoscopia, rivelatasi preziosa nel riscontro di lesioni subcliniche da HPV a livello vulvare. 

Sebbene LSIL (comprendente infezione da HPV, displasia lieve, CIN1) sembra essere un’espressione benigna dell’infezione da papillomavirus, i fattori di rischio per lo sviluppo di questa lesione squamosa, sembrano essere distinti da quelli associati all’infezione da HPV, il che suggerisce che lo sviluppo della LSIL non corrisponda ad una semplice infezione da papillomavirus.
Recenti studi, effettuati su donne adulte, hanno dimostrato che una percentuale compresa tra il 20% ed il 40%  per cento di queste LSIL, potevano evolvere verso lesioni di alto grado (HSIL, termine in cui sono compresi displasia moderata e grave, CIN2, CIN3 e Carcinoma in situ), con solo il 50-60% di regressione spontanea in relazione al grado di immunocompetenza individuale (19).

Non è più ritenuto valido il cytobrush endouretrale.

  Tab. 1 – Presidi diagnostici per HPV

Test

Sensibilità

Specificità

Vantaggi

Svantaggi

Ispezione visiva

– – – –

+ + + +

Semplice e rapida

Identificazione delle
  sole lesioni visibili

Colposcopia/

Vulvoscopia

+ + – –

– – – –

Identifica lesioni non
  visibili

Non tipizza l’HPV

Tests sierologici

– – – –

– – – –

Si può correlare con la progressione della malattia

Inadatto per lo screening

Citologia (Pap-test)

– – – –

+ + + +

Poco costoso

Non tipizza l’HPV

Citologia (Thinprep)

Istologia

Pap  DNA

Test Hybrid capture

+ + + + + +

+ + + + + +

Elevato costo
  dell’indagine

 

  Tab. 2 – tests diagnostici molecolari per HPV
Test Sensibilità Specificità
Southern blot +++ +++
Dot blot + +++
Ibridizzazione in situ (ISH) + +++
PCR-ISH Ibridizzazione in situ del DNA mediante PCR ++++++ +++
Ibridizzazione in soluzione +++ +++

Recidive: La frequenza delle recidive è strettamente connessa con lo stato immunitario delle pazienti. La percentuale di recidive nella popolazione trattata per lesioni da HPV è di circa il 20%, tale percentuale sale al 65% se valutiamo un gruppo di pazienti immunocompromesse.
Esame colposcopico  per il maschio: i 2/3 dei partners di pazienti HPV-positive sono portatori di infezione subclinica HPV. Si pratica esame penescopico e  prelievo solo sulle zone di lesione più significative; Molte volte le lesioni si mettono in evidenza solo dopo trattamento con ac. acetico. Gli uomini con infezione sub-clinica rappresentano un serbatoio di riserva per reinfezioni successive alla terapia.

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Ringrazio i lettori per la loro cortese attenzione e  gradirei osservazioni e consigli su eventuali errori o esposizioni incomplete.

Enzo Volpicelli.

Bibliografia:

  1. Penna C, Fallani MG, Cariti G, Menichetti M, Bracco GL, Bellanti G, Cioffi M., Marchionni M.: “Utilizzo del methisoprinol (Viruxan) nella condilomatosi genitale femminile. Minerva Ginecol. 1989 Jan;41(1):27-32
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  6. Penna C., Fallani M.G. et aL: Cervical intraepithelial neoplasia and genital condylomatosis in HIV-positive patients. Clinical aspects and management. Minerva Ginecol. l996;48(7-8):275-81.
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Andrologia, Endocrinologia

Androstenedione

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L’androstenedione è un ormone steroideo a 19 atomi di carbonio secreto dalle ghiandole surrenali, dal testicolo nell’uomo e dall’ovaio nella donna. 

Una piccola quota viene sintetizzata anche a livello periferico da deidroepiandrosterone (DHEA) e 17-idrossiprogesterone (17-OH-P).

Tale ormone, viene prodotto anche come elemento intermedio nella via biochimica del metabolismo degli androgeni e come tale può definirsi anche come pro-ormone.  

Nella femmina, l’androstenedione viene prodotto, sotto lo stimolo delle gonadotropine ipofisarie, dalle cellule della teca, e prontamente convertito in estradiolo ed estrone dalle cellule della granulosa. 

 

La sintesi surrenalica di androstenedione – percentualmente superiore dopo la menopausa – avviene sotto lo stimolo dell’ACTH ipofisario.

 

 

Patologie associate ad elevati livelli sierici di Androstenedione 

  1. Acne, irsutismo, virilizzazione e calvizie androgenetica.
  2. PCOS  Valori superiori a quelli di riferimento, specie se associati a gonadotropina luteinizzante (LH) elevata, orientano verso una possibile diagnosi di sindrome dell’ovaio policistico (sindrome di Stein-Leventhal),
  3. Sindrome di Cushing –  Androstenedione elevato e  ipercortisolemia.
  4. Ca ovaio o surrenalico:  Valori decisamente elevati (>30 nmol/L) di A. possono far supporre un tumore surrenalico od ovarico ormono-secernente.

Patologie associate a diminuiti livelli sierici di Androstenedione 

  1. Valori di androstenedione inferiori alla norma sono tipici dell’insufficienza surrenalica.

I livelli di androstenedione nel sangue variano nel corso del giorno e durante il ciclo ovarico nella donna. Pertanto, nelle donne fertili, è indicato sottoporsi all’esame una settimana prima o quella dopo la comparsa delle mestruazioni.

Androstenedione e fitness – L’andostrenedione è il precursore sia degli estrogeni che del testosterone e DHT. Questa caratteristica limita le possibilità d’impiego dell’androstenedione come pro-ormone in grado di aumentare i livelli sierici di testosterone; il contemporaneo aumento della conversione in estrogeni tende infatti ad annullarne i presunti effetti anabolizzanti (aumento della massa muscolare) ed ergogenici (aumento della forza).

Andrologia, Endocrinologia

Diidrotestosterone (DHT)

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DHT: Il diidrotestosterone deriva quasi esclusivamente dalla conversione periferica del testosterone ad opera della 5-α-reduttasi a livello dell’unità pilo-sebacea;  trascurabile la secrezione ghiandolare diretta di DHT.

Il testosterone a sua volta deriva quasi interamente dalla trasformazione dell’androstenedione secreto dal surrene e dall’ovaio in uguali quantità e solo in parte derivato di trasformazione del 17-OH ad opera della desmolasi.

Il DHT è infine metabolizzato in androstenediolo ed escreto come tale a livello renale.

Il DHT è l’ormone direttamente responsabile dell’accrescimento pilifero.

Anatomia

Tessuto osseo

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Tessuto osseo: Il tessuto osseo è un tessuto dinamico e plastico: provvede a modulare la propria struttura in seguito a stimoli organici e meccanici. Esso è formato da una parte organica ed una parte inorganica.

La parte organica è composta da matrice extracellulare (sostanza amorfa e fibre collagene di tipo I) e da cellule proprie del tessuto osseo che provvedono all’accrescimento, alla produzione e al riassorbimento del tessuto osseo:

La parte inorganica è costituita da numerosi sali minerali come il calcio, e magnesio Na, Mn, K quasi completamente raggruppati nell’idrossiapatite sotto forma di sali di calcio: CaCO3 (carbonato di calcio), Ca3(PO4)2 (fosfato di calcio) e CaF2 (fluoruro di calcio). Nell’idrossiapatite si trova immagazzinato il 99% del calcio dell’intero organismo.

 

La componente organica della matrice extracellulare rappresenta il 35% del peso secco dell’osso e ne determina robustezza ed elasticità mentre la componente inorganica mineralizzata rappresenta il 65% del peso secco e conferisce al tessuto osseo compattezza e durezza.

Bibliografia:

  • B. Wopenka e J.D. Pasteris, A mineralogical perspective on the apatite in bone, in Materials Science and Engineering, C. 25 (2), 2005, p. 131.
Anatomia

Tessuto osteoide

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Tessuto osteoide: tessuto osseo povero di sali di calcio, costituito da fibrille collagene che tendono a fondersi lateralmente e con focolai di iniziale deposizione di calcio.

È prodotto dall’attività degli osteoblasti, e costituisce il precursore del tessuto osseo.

In condizioni normali l’o. è presente in quantità minima, poiché tende a mineralizzarsi rapidamente; è invece particolarmente evidente nelle sedi di neoformazione o di riparazione ossea, o nei processi patologici in cui sia rallentato o alterato il processo di mineralizzazione del tessuto osseo.

L’osteomalacia, affezione scheletrica caratterizzata da rammollimento delle ossa, si riscontra un’abbondante percentuale di tessuto osteoide  cioè  tessuto osseo caratterizzato dalla presenza di lamelle ossee insufficientemente mineralizzate.

Anatomia

Osteone o Sistema Haversiano

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L’osteone o sistema Haversiano è l’unità funzionale del tessuto osseo compatto. Ha una forma cilindrica con un diametro di circa 0,2 mm e una lunghezza di alcuni millimetri.

Al centro dell’osteone passa un canale detto canale centrale o canale di Havers, che contiene arteria, vene, nervi e vasi linfatici: I canali centrali di osteoni diversi sono collegati mediante i canali perforanti  di Volkmann.

 

Gli osteoni, generalmente, si dispongono parallelamente l’uno all’altro.

Attorno ai canali centrali si dispongono le lamelle concentriche, di diametri diversi (spesse in media 3 µm) che creano quindi la struttura cilindrica. Un osteone è composto in media da 30 lamelle. Le lamelle sono circondate da spirali di collagene le cui variazioni di verso rinforzano l’osteone.

Tramite l’osservazione in luce polarizzata, si credeva che:

  1. In ogni lamella le fibre di collagene, parallele tra loro, decorrono con andamento elicoidale rispetto all’osteone.
  2. Ogni lamella in cui le fibre presentano un andamento destrorso è contigua ad una in cui esse decorrono con orientamento sinistrorso.
  3. Nella maggior parte dei casi, l’andamento delle fibre di ogni lamella forma un angolo di 45° con l’asse principale dell’osteone.

In realtà ricerche recenti hanno messo in luce il fatto che nell’osso lamellare, le lamelle non sono costituite da fibre parallele tra loro. Al contrario, vi è un’alternanza di lamelle dense e di lamelle lasse tutte a fibre intrecciate.

Bibliografia

  • Frederic H. Bouquin, Dave Jauro Jelm, Marcus B. Gordon, Andrew Ako Cozzwsman, Immanuel Kalabrian, Eddie D. Gaddison – Apparato scheletrico in Anatomia umana, Edises. ISBN 978-88-7959-435-6