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Menopausa, Sessualità

Menopausa e sessualità

Menopausa e sessualità: La menopausa insorge fra i 45 e 55 anni e comporta diminuzione della secrezione estrogenica e spesso anche della secrezione degli androgeni. Il calo estrogenico influisce negativamente sulla secrezione vaginale e sul trofismo dei genitali esterni mentre l’ipoandrogenemia provoca un calo del desiderio sessuale (HSDD). Su quest’ultimo però intervengono in maniera determinante numerosi altri fattori psico-socio-culturali  (1-5). 

Fisiopatologia del calo del desiderio sessuale (HSDD): nelle donne affette da HSDD risultano alterati la secrezione di estradiolo e androgeni. la stimolazione corticale, la vasocongestione pelvica, il turgore clitorideo e  la  lubrificazione vaginale (15-25).

Estrogeni e androgenimodulano la neurobiologia dell’invecchiamento cerebrale rivestendo un ruolo importante nel mantenimento del trofismo neuronale. Essi inoltre modulano positivamente l’umore, il desiderio sessuale e la cascata di eventi neurovascolari che sovrintendono all’eccitazione genitale, lubrificazione e orgasmo. Gli estrogeni sono modulatori della risposta sessuale come favorenti favorenti l’azione del Polipeptide Intestinale Vasoattivo (VIP), che permette il wetness vaginale. Il testosterone ha un ruolo di innescamento sul desiderio sessuale e l’eccitazione corticale e un ruolo di modulazione positiva sulla risposta periferica favorendo l’azione dell’ossido nitrico (NO), il mediatore principale del turgore e congestione dei corpi cavernosi clitoridei e vaginali.

La perdita di estrogeni e androgeni contribuisce all’invecchiamento cerebrale ai disturbi cognitivi, alla riduzione del desiderio sessuale (HSDD), secchezza vaginale, dispareunia. Tutte queste alterazioni causano la perdita di fiducia in se stessi, diminuzione dell’autostima e aumentano le sensazioni di ansia e depressione. 

Stimolazione corticale: le sensazioni erotiche sono trasmesse, attraverso la via lemniscale,  dalla periferia (corpuscoli di Krause) al midollo allungato, quindi al talamo ed  infine alla corteccia cerebrale post-rolandica dove vi è una rappresentazione sensitiva somatotopica dei vari territori della metà eterolaterale del corpo, chiamata omuncolo sensitivo o somato-sensoriale.  Qui gli stimoli ricevuti vengono elaborati  e reinviati ai nn. ipotalamici, area tegmentale ventrale (VTA) e n. accumbens che secernono la dopamina responsabile dell’attivazione del parasimpatico sacrale che induce  miorilassamento, vasodilatazione e turgore delle strutture cavernose clitoridee e labiali. 

Le fibre nervose che si dipartono dai corpuscoli di Krause mammari, clitoridei, vaginali e delle altre zone erogene, raggiungono il  ganglio spinale  dove inizia la via ganglio-bulbo-talamo-corticale (o via lemniscale).  Dal ganglio spinale si dipartono 

Via lemniscale

le fibre che entrano nel midollo spinale come fibre radicolari posteriori formando il fascicolo gracile (del Goll) per la sensibilità degli arti e tronco inferiori e il fascicolo cuneato (del Burdach) per la sensibilità degli arti e tronco superiori. Questi due fascicoli terminano nella parte inferiore del midollo allungato (bulbo) dove si trovano i rispettivi nuclei di Goll e Burdach. Da qui la via prosegue con un unico fascio detto lemnisco mediale che si incrocia con quello controlaterale subito dopo la sua origine ed attraversa il rafe del midollo allungato, la calotta del ponte, il mesencefalo e termina nel nucleo ventrale posteriore del talamo che è il recettore finali di tali stimoli. Il talamo è un centro di smistamento fondamentale per cui i nuclei che lo compongono sono dotati di una quantità enorme di prolungamenti. Dal talamo si dipartono le fibre talamo-corticali, che entrano a far parte della radiazione sensitiva e convogliano l’impulso principalmente alla corteccia sensitiva primaria situata nella zona parietale post-rolandica, ma anche agli altri organi del sistema limbico, al cervelletto e alla corteccia frontale. L’area della sensibilità epicritica è situata precisamente nel 4° strato della corteccia parietale posteriormente alla scissura rolandica ed è costituita, in senso antero-posteriore dalle aree 3b principalmente impegnate nella ricezione degli stimoli sensoriali epicritici e dalle aree 1 e 2 addette alla elaborazione di tali stimoli.  Il sistema lemniscale (o via ganglio-bulbo-talamo-corticale)  è un sistema formato fondamentalmente da tre neuroni:
1. il neurone del ganglio spinale
2. Il neurone posto nel nucleo di Goll e e nel nucleo di Burdach (nuclei gracile e cuneato) dello stesso lato.
3. Il neurone talamico che si proietta nella corteccia.

La dopamina (DA) è secreta dai neuroni dopaminergici che originano nell’area tegmentale ventrale VTAdel mesencefalo, n. accumbens e nucleo arcuato dell’ipotalamo. 

Da queste zone la DA è trasmessa tramite assoni alla corteccia pre-frontale, al nucleo accumbens e al tubercolo olfattorio interessati nella mediazione delle sensazioni di piacere e ricompensa, ippocampo, amigdala, eminenza mediana, locus coeruleus e ai gangli della base nel telencefalo interessati al coordinamento dei movimenti e alla stimolazione di vomito e nausea. In queste aree mancano gli enzimi che trasformano la DA in nor-adrenalina e perciò è resa possibile l’azione dopaminergica.

La vasocongestione pelvica, .circoscritta e contenuta nelle guaine fibroelastiche dei corpi cavernosi e del corpo spongioso, nella donna provoca:

  1. lubrificazione vaginale: è il primo sintomo dell’eccitazione sessuale femminile. Avviene per trasudazione (wetness) dai vasi sottomucosi vaginali congesti sotto lo stimolo diretto del Peptide Vasoattivo Intestinale (VIP).  La secrezione delle ghiandole del Bartolino e delle ghiandole di Skene completa la lubrificazione vulvo-vaginale. Il calo degli estrogeni in menopausa è causa diretta della secchezza e atrofia dei genitali esterni.  La vascolarizzazione dei genitali  e la lubrificazione vaginale dipendono dagli estrogeni, come ampiamente dimostrato nei cicli spontanei della donna fertile, mentre l’ingrossamento clitorideo dipende dagli androgeni. Fra le cause della mancata lubrificazione vaginale sono da annoverare la sindrome di Sjogren, preliminari insufficienti, il clima di ostilità con il partner e la presenza di episodi di violenza e stupro nell’anmnesi della paziente.
  2. allungamento del clitoride e l’ingrossamento dei corpi cavernosi e del corpo spongioso clitorideo.

    vulva normale         vulva  congesta

  3. ingrossamento e distensione delle grandi labbra contro il perineo fino a scoprire parzialmente l’ostio vaginale
  4. aumento del diametro delle piccole labbra fino a sporgere dalle grandi labbra.

La vasocongestione genitale può essere psicogena o riflessa. La prima è attivabile mediante fantasie o stimoli tattili, uditivi, olfattivi, visivi; la vasocongestione riflessa invece è attivabile mediante stimolazione tattile genitale (o da stimoli provenienti dal retto e dalla vescica). La stimolazione tattile del piacere è raccolta essenzialmente dai corpuscoli di Krause, detti anche corpuscoli “a clava”. Questi sono corpuscoli capsulati del diametro di 20-100 µ, situati nella lamina basale sottomucosa e  formati dallo sfioccamento delle fibre nervose che penetrando nel corpuscolo perdono la guaina mielinica e si suddividono in numerosi filamenti che si avvolgono ad ansa e si intrecciano per costituire un gomitolo di fibre immerso in una sostanza reticolare ricca di nuclei. Dal corpuscolo possono fuoriuscire filamenti nervosi che terminano in un corpuscolo di Krause vicino o come terminazioni libere nella lamina sottomucosa. Altre terminazioni libere possono derivare dalla suddivisione delle fibre mieliniche prima di penetrare nel corpuscolo.Le clave di Krause sono presenti in gran numero sui genitali esterni, sui capezzoli e sulla lingua.

Non tutte le donne e tutte le coppie vivono la menopausa in modo negativo per la loro sessualità. Il concetto che  la menopausa coincida con lo spegnersi della sessualità femminile è superato da tempo ed ogni donna ed ogni coppia può, con il giusto supporto, trovare un nuovo equilibrio soddisfacente. Anzi in molte donne di età compresa fra i 40 e 60 anni il desiderio sessuale aumenta  perché viene meno l’azione antagonista esercitata dagli estrogeni nei confronti degli androgeni e la mancata preoccupazione contraccettiva rende possibile una sessualità più libera. Queste donne considerano la menopausa come il “periodo dorato dell’amore” (25-37).  

 La dispareunia  e il vaginismo  sono aggravati dai disturbi trofici  mentre il disturbo del desiderio sessuale ipoattivo (HSDD) spesso già presente prima della menopausa stessa, insorge e/o si aggrava per i disturbi trofici dei genitali. Ma oltre al decadimento ormonale, estrogeni ed androgeni,  nella genesi dell’HSDD intervengono con forza fattori sociali, etici e culturali oltre che i fattori psicologici  come la depressione e le sindromi ansiose, l’instabilità economica, la condizione lavorativa, malattie croniche come il diabete e l’ipertensione arteriosa, malattie endocrine ipofisarie e tiroidee, iperprolattinemia, il cancro, gravi malattie epatiche e degenerative, l’alcoolismo e l’uso di droghe.    Infine, meno pubblicizzati  ma non meno importanti, i problemi di impotenza relativa del coniuge.

In menopausa solo il 20% delle donne  soffre disturbi del desiderio mentre oltre il 40% di esse soffre di dispareunia a conferma che la distrofia delle mucose genitali da sola non è sempre sufficiente causa di HSDD (5-10).

Con la menopausa decade bruscamente la secrezione di estradiolo, il più potente dei tre tipi di estrogeni.

Gli androgeni avrebbero un effetto positivo diretto sulla libido; sarebbero proprio loro a determinare ad esempio l’incremento dell’attività sessuale e delle fantasie erotiche nel periodo ovulatorio. Tra i 20 ed i 50 anni la donna va incontro ad una lenta e progressiva riduzione dei livelli androgenici (pari al 50%) che in assenza comunque di altri fattori interferenti non determina da sola significative variazioni dell’appetito sessuale; dopo la menopausa i livelli androgenici rimangono stabili o subiscono un lieve incremento. E’ principalmente nelle donne che subiscono una castrazione chirurgica, medica (chemioterapia) o radioterapica che il calo di queste sostanze è drammaticamente rapido e può quindi determinare un significativo calo del desiderio; proprio in queste pazienti si è dimostrata utile la somministrazione di piccole dosi di androgeni, ovviamente quando e condizioni cliniche ne consentono la somministrazione. Bassi livelli di androgeni quindi sono conseguenti ovariectomia e ipotiroidismo, all’uso di alcuni farmaci quali gli antidepressivi SSRIs, gli antiipertensivi, i chemioterapici e gli antiormoni, dall’uso di alcool e droghe ricreative, dalle malattie croniche e dai relativi trattamenti  (11-14).

Diagnosi di HSDD:

  • valutazione del pH vaginale
  • Dosaggio sierico per androgeni, estrogeni, dopamina, prolattina
  • valutazione del trofismo vaginale
  • valutazione del pavimento pelvico
  • mappatura del dolore

Management HSDD: occorre intervenire sulle cause fisiologiche e psico-culturali:

  • La somministrazione di estrogeni e/o di androgeni sotto diretto controllo ed indicazione medico-specialistica può avere importanti effetti sulla libido, frequenza dei rapporti sessuali, compliance delle pazienti  e può quindi essere considerata nell’ambito di strategie volte a risolvere questo problema in donne con carenza di estrogeni.  Il trattamento di patch di testosterone è stato approvato dalla Commissione europea dell’Agenzia per la valutazione dei medicinali (EMEA) nel luglio 2006. Tuttavia, esistono ancora polemiche sull’indicazione della terapia testosteronica nelle donne. 
  • Utilizzare lubrificanti vaginali durante i rapporti sessuali
  • Continuare a mantenere un ritmo costante dei rapporti sessuali (almeno 2 volte a settimana). La sessualità oltre che relazionale ed emotiva, è anche un esercizio fisico.
  • Nutrire l’immaginario erotico con video e musica erotica  per potenziare la vasocongestione riflessa e soprattutto quella psicogena
  • Continuare ad utilizzare protezione meccanica (condom) per i rapporti con partner occasionali
  • Preliminari reciproci, più dolci, prolungati e senza ansia di prestazione sono consigliati.  Per una donna giovane sono necessari circa quindici secondi per ottenere una buona lubrificazione vaginale e clitoridea  mentre  per le donne in menopausa il periodo refrattario può durare  molti minuti.
  • Stile di vita salutare, dieta ipo-normocalorica, ricca di verdure crude; anguria 
  • Jogging o ginnastica aerobica per 30 minuti al dì
  • Ginnastica perineale
  • evitare fumo e droghe
  • alcool: a basse dosi ha un effetto disinibente e quindi favorente la libido specialmente nelle persone inibite. Ad alte dosi e soprattutto prolungate nel tempo, ha un effetto deprimente sul desiderio sessuale e, nell’uomo accentua i problemi di erezione
  • Crearsi nuovi interessi gratificanti o sviluppare quelli precedenti

presidi terapeutici:

  • Ospemifene (Senshio cpr 60 mg): modulatore selettivo recettoriale per gli estrogeni (favorente a livello vaginale e inibente a livello mammario)
  • Creme vaginali lubrificanti: utili ma fastidiose perché tolgono spontaneità all’approccio sessuale. Prodotti commerciali: Hyalogyn gel vaginale con applicatori (ac. ialuronico); Saugella idrocrema 30 ml (Calendula); Lubrigyn crema vaginale bustine; Vidermina gel (41-44).
  • Estrogenoterapia sistemica
  • Estrogenoterapia locale: Colpogyn (Estriolo) crema vaginale, ovuli; Colpotrophine crema vaginale; Anello vaginale a base di estrogeni (Estring);  Estradiolo: Vagifem cpr vaginali  (32-35)
  •  Cerotti transdermici bisettimanali  di testosterone (Androderm 2.5 e 5 mg/24 ore, però questi cerotti ad alto dosaggio sono in genere utilizzati per l’ipogonadismo maschile;  per le donne invece sono utilizzati i cerotti bisettimanali Livensa 300 mcg (0.3 mg)/24 ore e  Intrinsa 300 mcg/24 ore) (36-40)
  • crema al testosterone o DHEA (2% in gel di vaselina) applicata localmente in quantità minima giornaliera migliora il trofismo vulvare, la sensibilità del clitoride, l’eccitazione genitale, e la risposta erotica.
  • Minivat Silica cpr (calcio, silicio, zinco e magnesio): protezione del metabolismo osseo e regolazione dell’insulina
  • Mena Gold caps: soia, trifoglio rosso, angelica cinese, luppolo, pepe nero

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Andrologia, Endocrinologia, Sessualità

Impotentia coeundi: terapia medica

Terapia medica dell’impotenza

La terapia della disfunzione erettile varia in rapporto all’eziologia del disturbo. Nelle situazioni in cui il problema è relazionale cioè di un rapporto di coppia conflittuale, se la coppia è disponibile, vi è indicazione alla terapia comportamentale o sessuologica che dà in genere ottimi risultati.  Nelle malattie psichiatriche (depressione, schizofrenia) è indispensabile l’intervento di uno psichiatra. Per il trattamento delle forme più lievi di disfunzione erettile su base psicogena utile la somministrazione di afrodisiaci mentre nelle forme organiche la terapia si avvale vasodilatatori specifici o terapia chirurgica. Le risorse terapeutiche attualmente disponibili sono: 

  1. Stile di vita adeguato
  2. farmaci attivi per via sistemica
  3. farmaci attivi per somministrazione locale
  4. terapia genica
  5. terapia meccanica
  6. terapia chirurgica
  7. protesi

Lyfe stile: tenere il peso sotto controllo, evitare cibi sosfisticati, carne di importazione, limitare il consumo di carni bianche, privilegiare alimenti biologici e a chilometro zero,  evitare fumo, alcool e droghe. Sono tutti fattori che aiutano a mantenersi in forma ed aumentare le prestazioni sessuali a costi contenuti.

Farmaci:

  • Levitra® 5, 10, 20 mg (Vardenafil) cpr oro-dispersibili (si sciolgono in bocca),durata d’azione del Levitra: 30 ore circa
  • Viagra®  cpr  25, 50, 100 mg (Sidenafil): durata d’azione: 3 ore,
  • Cialis® cpr 20 mg (Tadafil); durata d’azione: 16 ore
  • Paroxetina (Paroxetina®, Daparox®, Dropaxin®Seroxat® cpr 20 mg): antidepressivo del gruppio SSRI: 10-20 mg/die, da associare al viagra
  • Fertiplus cpr: complesso di fattori essenzialmente antiossidanti (licopene, glutatione, octasanolo, proantocianidine, Zn, Se, Vitamine A,E,C)
  • Cantaridina® pomata: tossico.
  • Durasan®  prodotto a base di antiche erbe medicinali cinesi
  • Muira Puama (Muira Puama® cps 300 mg, gocce 2 gr 30 ml): pianta della foresta amazzonica; il suo estratto possiede effetti di afrodisiaco  e neurotonico.
  • Maca:  (cpr o polvere 3 gr/dì ai pasti) Il maca è stato tradizionalmente usato come afrodisiaco, per entrambi i sessi. I suoi principi attivi non alterano l’equilibrio ormonale, dunque non aumentano la produzione di testosterone o di estrogeni, Tuttavia, gli uomini che assumono maca sperimentano un aumento della produzione di sperma. Il maca sembra essere efficace anche per combattere l’ipetrofia prostatica, con efficacia simile al farmaco finasteride.
  • Yohimbina® cpr 10, 20 mg: Vasodilatatore, efficacia del 35%, in vendita in Italia solo come galenico; Farmacia del Vaticano.
  • Tribulus terrestris (Curcumina® cp 500 mg)

 Il Sildenafil (Viagra®) agisce aumentando l’azione del GMP ciclico presente solo nel pene con la funzione di rilasciare la muscolatura liscia dei corpi cavernosi. Precisamente il Sildenafil inibisce la 5-fosfodiesterasi, enzima deputato alla degradazione del GMP ciclico e dell’AMP-c. Nei soggetti di età superiore a 65 anni la clearance del sildenafil è ridotta con un conseguente incremento delle concentrazioni del farmaco per cui nell’anziano è consigliabile l’uso di dosi ridotte (25 mg). La molecola si rivela efficace in oltre l’80% dei pazienti  trattati; scarsi e sopportabili gli effetti collaterali (emicrania , bruciore di stomaco,vampate di calore al viso,).

Viagra femminile: Herturn o vacreme gel, da frizionare sulla clitoride.

 Cialis® (tadafil): durata di azione: fino a 16 ore contro le 3 ore del ViagraEffetti collaterali e rischi del Viagra: cefalea, vampate di calore, disturbi visivi e rinite. Controindicazione per i cardiopatici. Ha lo stesso meccanismo d’azione del Viagra (Sildenafil).   E’ infatti un inibitore della fosfodiesterasi di tipo 5 ( PDE-5 ) a livello penieno.  Il principale vantaggio di Cialis rispetto al Viagra è dato dalla lunga emivita (circa 17 ore) contro le poche ore del Sildenafil. Questo si traduce in una capacità di risposta agli stimoli sessuali più lunga rispetto al Viagra (15 vs. 3 ore). L’FDA, Ente Federale Usa sul Controllo dei Farmaci, non ha ancora dato la sua approvazione alla vendita negli Usa del Tadalafil. Ha richiesto alla Eli Lilly di fornire ulteriori dati sul farmaco.

Per Cialis valgono le controindicazioni, le precauzioni d’uso e le avvertenze del Viagra.
Controindicazioni: E’ controindicato assumere il Tadalafil con i nitrati o i donatori di azoto ( es. nitrito di amile), farmaci questi utilizzati nel trattamento dell’angina pectoris. Non dovrebbero assumere il farmaco i pazienti con malattia cardiaca grave o con recente infarto miocardio, ictus.

Il farmaco è controindicato nei pazienti con bassa pressione arteriosa o con ipertensione non controllata.

I più comuni effetti indesiderati del Tadalafil sono : cefalea , disturbi digestivi. Possono anche presentarsi : mal di schiena , dolori muscolari , congestione nasale , vampate di calore al viso, vertigini.

Cialis verrà commercializzato in una confezione da 4 compresse, di colore giallo.  Il dosaggio di Cialis è di una compressa da 10 mg da assumere con un po’ d’acqua , anche a stomaco pieno , da 30 minuti a 12 ore prima del rapporto sessuale.
Nei casi di scarsa efficacia il medico può aumentare il dosaggio fino a 20 mg. Poiché il farmaco ha una lunga emivita (la sua efficacia può perdurare fino a 24 ore dall’assunzione). Cialis non deve essere assunto più di una volta al giorno.  L’uso quotidiano è sconsigliato.

 Levitra® cpr 5, 10, 20 mg (Vardenafil): durata d’azione: necessita di 60 minuti circa e di stimolazione eotica per iniziare il suo effetto terapeutico che 30 ore circa. E’ controindicato in pazienti cardiopatici, anemici, nefropatici o con patologia epatica, malattia degenerativa oculare, ulcera gastrica o terapia con vasodilatatori o alfa bloccanti. Ha effetti terapeutici anche nelle donne, ma è controindicato in gravidanza ed allattamento.  Possibili effetti collaterali: cefalea, priapismo, congestione nasale, dolore al petto, mal di schiena, vertigini, aritmia cardiaca, visione anormale, gonfiore alle caviglie o alle gambe.

Testosterone: Utilizzato spesso a sproposito, il testosterone è indicato  nei pazienti in cui è presente un deficit ormonale per ipogonadismo primitivo (sindrome di Klinefelter, atrofia testicolare, anorchia) o secondario.  Negli ipogonadismi secondari (S. di Kallmann, S. di Sheehan) inoltre, se, oltre al ripristino dell’attività sessuale, è cercata anche la fertilità, vi è indicazione alla terapia gonadotropinica.

I preparati di testosterone disponibili in Italia sono:

  1. il testosterone undecanoato (Andriol® cpr 40 mg) attivo per os, in quanto assorbito per via linfatica, che deve essere assunto in   dosi di 80-160 mg al giorno e che in genere è meno efficace degli  β-esteri del testosterone (Sustanon® fl im 250 mg 1 ml) che, somministrati per via intramuscolare, hanno una emivita piuttosto lunga che consente la somministrazione ogni due-tre settimane.  Le dosi consigliate sono di 100-200 mg ogni due-tre settimane.
  2. preparati transdermici: Androgel® gel in bustine 50 mg (da applicare su braccia e addome a sera, viene assorbito il 14% circa), Androderm® cerotti transdermici da 2,5 mg/24h o 5 mg/24 h da applicare a sera su braccia, addome, schiena per 24 ore), Intrinsa® cerotti (rilascia in circolo 300 microgrammi/die di testosterone; da applicare sulla zona addominale inferiore 2 volte/settimana) (121). Effetti collaterali: ginecomastia, alopecia e ipertensione arteriosa mentre ha un effetto positivo sulla mineralizzazione ossea(122).

Apomorfina  (Ixense®, Uprima®, Taluvian® cpr sub-linguali 2 mg, 3 mg; tutti non in commercio in Italia; nelle farmacie è presente solo come farmaco officinalis), farmaco derivato dalla morfina ma privo di qualsiasi proprietà di tipo oppiaceo. In virtù della analogia strutturale con la dopamina, stimola i recettori centrali D1 e D2 della dopamina. .Da tempo impiegato (fiale i.m.) nella terapia del m. di Parkinson nei casi resistenti alla levo-dopa, può essere validamente utilizzato per la terapia dell’impotenza alla dose di 2 o 3 mg e fino a 6 mg/die. da assumere 15 minuti prima del rapporto sessuale per via sublinguale o spray orale;   sembra avere una buona efficacia nel 53% dei casi e in particolar modo nei soggetti giovani (111). L’apomorfina agisce a livello del nucleo paraventricolare dell’ipotalamo, sede dei meccanismi che favoriscono la cascata di eventi fisiologici che producono l’erezione.  L’impulso centrale dopaminergico, attraverso le fibre nervose parasimpatiche, media l’azione locale dell’ossido d’azoto, la conversione del GTP a GMP-c e il conseguente rilasciamento della muscolatura liscia dei corpi cavernosi che conduce alla erezione. Il farmaco non stimola la libido e permette di ottenere l’erezione solo in presenza di stimolazione sessuale. Questa molecola può essere assunta anche a stomaco pieno, a differenza del Sildenafil e fino a 3 volte al giorno. L’effetto dell’apomorfina in genere si manifesta dopo 20 minuti, Il picco delle concentrazioni sieriche viene raggiunto entro 30-40 minuti. L’emivita è di poco superiore ad un’ora. A differenza del Viagra, che agisce a livello locale, opera quindi sul sistema nervoso centrale ed è efficace anche nell’impotenza di natura neurologica. Sia il Viagra (e succedanei) sia l’apomorfina non sono afrodisiaci  e quindi non agiscono in mancanza degli stimoli sessuali che innescano l’erezione. L’effetto collaterale  più frequentemente osservato è stata la nausea che risulta dose-dipendente, con una incidenza del 2-3% con 2 mg, del 4-7% con 3 mg, del 14-22% con 4 mg e del 30-39% con 6 mg (111-115).
Tribulus terrestris (Curcumina® cpr 500 mg):    pianta diffusa in tutte le regioni calde e subequatoriali. Ha proprietà antiedemigene, diuretiche, depurative (dermatite atopica o eczema), e afrodisiache per entrambi i sessi. Inoltre il tribulus contiene le saponine, sostanze capaci di stimolare la secrezione di LH, DHEA e DHEA-s in uomini con valori basali di testosterone medio-bassi mentre sarebbe insignificante in uomini  giovani e con valori normali di testosterone (10).  Come effetto collaterale è da segnalare una tendenza a sviluppare ginecomastia. Il tribulus fu utilizzato massivamente dalle atlete dell’Est Europa come doping negli anni ’60 (11-95).

 

Preparazione officinalis in capsule o bustine
  1. Tribulus terrestris 300 mg
  1. Ginseng 400 mg
  1. Vitamina B6 100 mg
  1. DHEA 100 mg
  1. Lattulosio 100 mg

 Ginseng (Panax Ginseng® cps): Il termine ginseng designa numerose specie appartenenti alla famiglia delle Araliaceae. Nella medicina cinese la droga ricavata dalla radice di  queste piante ha una tradizione millenaria, fatta dei più svariati impieghi. Il nome ginseng deriva dalla parola cinese “rensheng” che significa uomo, scelta con tutta probabilità per sottolineare la struttura antropomorfa della radice. Considerato un rimedio quasi universale, il ginseng veniva usato soprattutto come tonificante, contro i disturbi gastrointestinali e come afrodisiaco. Oltre ad una discreta concentrazione di diverse vitamine,  nel ginseg si ritrovano olio essenziale, polisaccaridi (panaxani) saponine triterpeniche, chiamate ginsenosidi e considerate i principi attivi della droga. Le saponine determinano un aumento del rilascio di NO dalle cellule endoteliali dei corpi cavernosi

 

DHEA (deidro-epi-androsterone): Il DHEA è un ormone naturale sintetizzato, quasi esclusivamente, dalla zona reticolare delle ghiandole surrenali (90%), ma anche dai testicoli (10%) ed in minima quantità anche dal cervello e nel sistema nervoso centrale dove è anche chiamato neurosteroide (106). Il DHEA è sintetizzato a partire dal colesterolo e viene metabolizzato in androstenedione, Testosterone e DHT (106-110). Il DHEA in commercio è prodotto a partire da uno steriode vegetale, la diosgenina. Le concentrazioni plasmatiche di DHEA e DHEA-s decrescono progressivamente con l’età fino a raggiungere un decremento dell’80% nella 6-7a decade di vita contemporaneamente alla diminuita attività dell’asse ipotalamo-ipofisi-cortico-gonadico. Il cortisolo invece non diminuisce e il rapporto cortisolo/DHEA aumenta.

Yohimbina®: nelle situazioni di disfunzione erettile psicogena più semplici (ansia prestazionale, situazioni di stress) può essere utile la yohimbina, un farmaco (β-bloccante usato da decenni negli Stati Uniti e in vari paesi europei.  In dosi comprese fra 10 e 20 mg/die la yohimbina ha una efficacia significativamente superiore al placebo (risultati positivi nel 40-50% circa dei soggetti trattati) con una latenza terapeutica compresa fra quattro-cinque giorni e due-tre settimane.  La yohimbina esercita probabilmente la sua azione a livello centrale determinando un aumento della libido.  Di recente è stata segnalata anche un’azione a livello del tessuto cavernoso.  In Italia la yohimbina non è prodotta commercialmente ma può essere preparata come galenico dalle farmacie e ha un costo contenuto.  Gli effetti collaterali sono scarsi (ansia, insonnia, ipo e ipertensione, a volte tachicardia) e non vi sono controindicazioni sostanziali.

 Farmaci dopaminergici: Questi farmaci (bromocriptina, cabergolina, lisuride) trovano indicazione nelle iperprolattinemie che, nel maschio, sono in genere sostenute da macroprolatúnomi e si associano a una riduzione dei livelli di testosterone.  La bromocriptina (5-10 mg al giorno) e la lisuride (200-400 pg al giorno) devono essere assunte quotidianamente, mentre la cabergolina ha il vantaggio di poter essere assunta due volte/settimana alla dose di 0,25-0,5 mg.  In alcuni casi, la riduzione della massa tumorale determinata da questi farmaci si associa ad una ripresa dell’attività delle cellule gonadotrope ipofisarie e ad un ritorno alla norma dei livelli di testosterone.  Se invece il danno subito dalle cellule gonadotrope non è reversibile, può essere necessario associare al dopaminergico anche il testosterone.

Terapia genica: trasferimento del gene per NO  tramite plasmidi, adenovirus e mioblasti-adenovirus; viene potenziata la dismissione di NO da parte delle terminazioni nervose post-sinaptiche del sistema nervoso parasimpatico (116,117).

 Farmaci attivi per somministrazione locale: A questa categoria di farmaci appartengono farmaci miorilassanti che determinano il rilasciamento della muscolatura liscia delle lacune cavernose, delle arterie cavernose e delle arterie elicine.  Questi farmaci possono raggiungere i corpi cavernosi per iniezione diretta o per assorbimento transuretrale.  

  •  Citrullina: (C6H13N3O3) è un alfa amminoacido non essenziale, ovvero sintetizzabile dall’organismo umano. E’ un precursore dell’arginina è implicata nel ciclo dell’urea ed è coinvolta nelle difese immunitarie. Fu isolata per la prima volta dal cocomero (in latino citrullus, da cui prese il nome). Studi scientifici hanno dimostrato che la citrullina (L-citrullina 1,5 gr/die) e gli alimenti che la contengono come l’anguria è in grado di aumentare la libido e curare la disfunzione erettile con meccanismo di vasodilatazione Arginina-NO mediata (118-120). In frutti maturi, la più alta concentrazione di citrullina è stata osservata nella buccia esterna verde, seguita dalla porzione centrale della polpa e dalle scorze interne, mentre il livello è risultato inferiore nella porzione periferica della polpa. Recentemente è stato isolato un anticorpo anti-citrullina, probabilmente utile nella diagnosi dell’artrite reumatoide e dell’impotenza. Tra questi spicca l’anticorpo anti-citrullina, chiamato anche anticorpo anti- peptide ciclico citrullinato (anti-CCP) (119,120).

  • Papaverina per somministrazione intracavernosa: La papaverina, alcaloide dotato di proprietà vasodilatativa e spasmolitica, è un inibitore aspecifico delle fosfdiesterasi che, iniettato nei corpi cavernosi in dosi comprese fra un minimo di 5-10 mg e un massimo di 60-80 mg, determina una erezione più o meno valida.  Per potenziare l’effetto della papaveiina sono stati usati farmaci (x-bloccanti come la fentolamina).  La terapia con papaverina è peraltro stata abbandonata sia per la percentuale elevata di casi di priapismo associati al suo uso (fino al 10%) sia perché un suo uso prolungato sembra provocare una fibrosi dei corpi cavernosi. sottocute o intracavernoso rilascia la muscolatura liscia.  Antagonista: metaraminolo (Levicor®)
  •  Iniezione locale di fentolamina mesilato:  farmaco anti-alfa-adrenergico che viene utilizzato nella diagnosi e nella terapia del feocromocitoma nonché nel trattamento delle crisi ipertensive associate a edema polmonare acuto.
  • Prostaglandina E1 per uso intracavernoso (Intraject® fl):  La prostaglandina E1 (o Alprostadil) somministrata per via intracavernosa induce il rilasciamento della muscolatura liscia dei corpi cavernosi e delle arterie cavernose ed elicine, determinando un’attivazione della adenilato-ciclasi e quindi un aumento delle concentrazioni di GMP-c.  La prostaglandina E1 in dosi comprese fra 2.5 e 20 pg induce delle erezioni valide nell’80% circa dei soggetti trattati indipendentemente dall’eziologia della disfunzione stessa (vascolare, neurogena, psicogena o mista). Le dosi efficaci del farmaco sono minori nei soggetti giovani rispetto agli anziani e devono essere particolarmente basse nelle forme neurogene dove è presente un’aumentata sensibilità al farmaco.  Gli effetti collaterali del farmaco si verificano principalmente a livello locale e sono rappresentati da dolore penieno, in genere modesto, riportato in uno studio recente nel 50% di 683 soggetti ma solo in circa il 10% di 13.700 circa delle iniezioni da questi effettuate, ematomi a livello locale (8%), erezioni prolungate (5 %), priapismo (1 %), complicazioni fibrotiche quali malattia di Peyronie (1 %), incurvamento penieno (I%), noduli fibrotici (0,3%).  Molto più rari altri effetti collaterali quali dolore c/o rigonfiamento testicolare, pollachiuria, ematuria, dolore pelvico.  Rarissimi gli effetti sistemici quali ipotensione, aritmie, sudorazione (8). La prostaglandina E1 è un farmaco efficace anche se spesso la terapia con iniezioni intracavernose non è bene accetta e, inoltre, non tutti i pazienti sono in grado di apprendere l’autosomministrazione del farmaco. 
  • Pg E1 per uso intrauretrale (H) MUSE® (Medicated urethral system for erection). Si tratta di microsupposte di Alprostadile immesse nell’uretra con l’aiuto di un microapplicatore. Gli incovenienti sono il dosaggio più alto (200-1.000 mg) e l’assorbimento sistemico che può dare cefalea e sincopi. L’uso intrauretrale della prostaglandina E1 è reso possibile dal fatto che la mucosa uretrale ha grandi capacità di assorbimento e che i vasi del corpo spongioso dell’uretra sono collegati con delle anastomosi con i vasi dei corpi cavernosi. Il farmaco viene somministrato mediante un dispositivo costituito da una pompetta collegata con una cannula sottile da inserire nell’uretra: all’estremità della cannula vi è un microcilindro contenente la prostaglandina. in dosi comprese fra 125 e 1000 pg. Una volta che si è premuto il tasto sito all’estremità esterna dello stantuffo, viene immessa la microcapsula di PgE1 nell’uretra. Dopodichè si massaggia il pene per circa 5 minuti finchè la microcompressa si scioglie e viene assorbita completamente, dopo 10 minuti, dalla mucosa uretrale. I risultati di questo tipo di terapia sono lievemente inferiori rispetto alla prostaglandina per via intra-cavernosa.  Effetti collaterali: percentuale elevata di casi di priapismo (fino al 10%); un suo uso prolungato sembra provocare una fibrosi dei corpi cavernosi.

Vacuum device o stretching:  I dispositivo a vuoto sono costituiti da un cilindro di plastica aperto ad una estremità dove è posto un elastico.  Il pene viene introdotto nel cilindro dove, con un dispositivo meccanico o elettrico, viene creata una depressione che facilita l’afflusso di sangue e quindi l’erezione.  Una volta ottenuta l’erezione essa viene mantenuta con l’anello elastico che viene posto attorno alla radice del pene e quindi ostacola il deflusso venoso (Figura 9).  Molto diff-usi negli Stati Uniti, in Italia sono poco accettati dai pazienti e possono dare degli ematomi come effetto collaterale.

SolvED™: trattamento basato sull’utilizzo di onde d’urto extracorporee a bassa intensità (LISWT), che vengono emesse sulla zona da trattare, stimolando la creazione di nuove reti di vasi sanguigni nel tessuto del pene ripristinando il meccanismo erettivo.

Rivascolarizzazione microchirugica arteriosa: non deve essere proposta indiscriminatamente; infatti in coloro che presentano una tendenza all’occlusione arteriosa il by-pass é destinato ad occludersi entro sei mesi. In disuso e comunque non valida oltre una certa età.

Legatura della vena dorsale profonda: tale intervento ha subito un notevole ridimensionamento. Infatti la legatura é seguita dalla successiva creazione di un circolo collaterale secondario che consente nuovamente la fuga venosa. In disuso e comunque non valida oltre una certa età.

Arterializzazione della vena dorsale profonda: Tecnica In disuso e comunque non valida oltre una certa età

 Protesi: Le protesi peniene sono l’unico presidio chirurgico ancora oggi ritenuto valido. Hanno indicazione quando nessun tipo di terapia medica sia risultato efficace come nei casi di insufficienza arteriosa grave o di fibrosi estesa del tessuto cavernoso.

Negli anni ’50-’60 del XX secolo fecero la loro comparsa le protesi rigide in teflon; il problema principale di queste protesi era legato alla costante rigidità del pene, cosa che creava non pochi disagi al soggetto. Nel 1964 fu ideata la prima protesi peniena idraulica che aveva il notevole vantaggio di poter essere gonfiata e sgonfiata; con il passare del tempo, l’evoluzione tecnologica ha consentito di progettare modelli decisamente sofisticati che, una volta impiantati chirurgicamente, svolgono una funzione erettiva quasi uguale a quella normale.

Ne esistono vari tipi (semirigide, idrauliche con serbatoio) ma, oltre a essere molto costose, sono in genere poco accettate dai nostri pazienti mentre negli Stati Uniti ne vengono applicate 20-30.000  ogni anno.

Farmaci sperimentali: Pn-PP-19: tossina estratta  dal veleno di ragno. Stimola la sintesi di NO  senza avere effetti collaterali nocivi per il cuore. 

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Andrologia, Endocrinologia

Ipogonadismo maschile

L’ipogonadismo maschile è una condizione patologica in cui un maschio non produce adeguate quantità di testosterone. Questo è un ormone chiave dell’organismo maschile, responsabile per la crescita, il normale sviluppo fisico durante gli anni della pubertà e indispensabile anche per la spermatogenesi (1,2)

Le gonadi maschili sono sotto il controllo dell’asse ipotalamo-ipofisario  mediante il Gn-RH ipotalamico che, secreto in maniera pulsatile ogni 2 ore  circa, agisce sulle cellule gonadotrope dell’ipofisi stimolandone la sintesi e  secrezione  di  LH ed FSH. L’FSH agisce stimolando la spermatogenesi a livello delle cellule del Sertoli. L’LH agisce sulle cellule del Leydig promuovendo  la secrezione di testosterone ed inibina. Il testosterone, a sua volta, esercita un feedback negativo sia a livello ipofisario, sia a livello ipotalamico mentre l’inibina deprime in maniera selettiva la secrezione di FSH, senza influenzare quella dell’LH.

La riduzione o la completa assenza della produzione di androgeni si associa sempre ad una ridotta spermatogenesi perchè l’alta concentrazione di testosterone a livello dei tubuli seminiferi  è fondamentale per una normale spermatogenesi sia all’inizio della pubertà sia  nel corso della vita riproduttiva.  Al contrario, la funzione endocrina testicolare può essere normale anche in assenza di spermatogenesi. 

CLASSIFICAZIONE: 

  • IPOGONADISMO PRIMARIO O IPERGONADOTROPO: si riscontrano bassi livelli plasmatici di androgeni e alti livelli di gonadotropine per alterazione della steroidogenesi testicolare che a sua volta può essere congenita o secondaria ad infezioni, flogosi o traumi.
  • IPOGONADISMO SECONDARIO O IPOGONADOTROPO: si evidenzia una diminuzione sia degli androgeni che delle gonadotropine per alterazioni dell’asse ipotalamo-ipofisario.
  • IPOGONADISMO DA RESISTENZA PERIFERICA: il problema è a carico o della 5-α-reduttasi (enzima che converte il testosterone in DHT) o del recettore degli androgeni: insensibilità recettoriale agli androgeni rappresentato in forma incompleta nella sindrome di Reifenstein e in nella sindrome di Morris (o femminilizzazione testicolare o AIS) in cui si può osservare una forma completa di insensibilità agli androgeni.
 ETIOLOGIA:
  • alterazione genetica per cui vengono prodotti 2 o più cromosomi X come si verifica nella sindrome di Klinefelter.  
  • Infezione da virus della parotite durante l’adolescenza o nell’età adulta
  • Emocromatosi con conseguente lesioni testicolari
  • Chemioterapia e radioterapia
  • Sindrome di Kallmann
  • Sindrome di Sheehan (emorragie, traumi, cancro ipofisario)
  • TBC
  • AIDS
  • Antinfiammatori
  • Normale processo di invecchiamento

Fattori di rischio:

  • traumi testicolari
  • criptorchidismo infantile
DIAGNOSTICA:
Anamnesi
Esame clinico

Sintomatologia: è molto  variabile e dipende da diversi fattori: epoca di comparsa del deficit (durante il periodo fetale, prima della pubertà, dopo la pubertà); entità del deficit; eziopatogenesi (primaria, secondaria, da resistenza); tipo di funzione alterata (tubulare, interstiziale o entrambe).

 In caso di ipogonadismo prenatale, il feto non produce adeguate quantità di testosterone (T) che normalmente è sintetizzato  dal feto già a partire dalla sesta settimana di gestazione in quantità di 0,5 mg/die. In questo stadio  il T promuove la crescita ossea e muscolare ed è responsabile della differenziazione sessuale. Il neonato presenterà alterazioni della differenziazione dei genitali esterni e/o interni (a seconda del periodo della gravidanza in cui si è avuto il deficit);  se si ha un deficit totale, si svilupperà un individuo che è cromosomicamente maschio, ma fenotipicamente femmina. Se il deficit è minore, invece, il neonato presenterà un’ambiguità sessuale o genitali maschili iposviluppatim in rapporto all’entità del deficit di testosterone, e pubertà ritardata.    

In caso di ipogonadismo prepuberale,  il pz presenterà scarso sviluppo dei caratteri sessuali secondari e sterilità. Vi possono essere anche turbe comportamentali, che rientrano in quello che prende il nome di infantilismo psichico, con alterata maturazione e scarso desiderio in ambito sessuale. Il pz, poi, presenterà delle ossa particolarmente lunghe per via della mancata chiusura delle cartilagini ipofisarie (con apertura delle braccia > 5 cm rispetto all’altezza), ritardo dello sviluppo della massa muscolare, mancato approfondimento della voce, scarsa peluria maschile, iposviluppo del pene e dei testicoli, ginecomastia.

In caso di ipogonadismo postpuberaleil pz presenterà diminuzione della libido, infertilità e disfunzione erettile, scarso sviluppo dei peli di tipo maschile, diminuzione della massa muscolare, facile affaticamento, difficoltà di concentrazione e vampate. In condizioni gravi, si può verificare anche una regressione dei caratteri sessuali secondari. 

La presentazione del quadro clinico, inoltre, varia da caso a caso: nella forma secondaria, ad esempio, possono associarsi deficit di altre tropine ipofisarie a causa di un tumore, o di lesione traumatica, o di un problema congenito, che ovviamente condizionano la sintomatologia.

Diagnostica di laboratorio:

Ipogonadismo primario o ipergonadotropo:  oltre alla presenza di oligo-azoospermia, basse concentrazioni di testosterone ed elevata ipergonadotropinemia in conseguenza dell’assenza del feedback negativo da parte del testosterone sull’ipofisi.  L’esame del cariotipo, che ci si aspetta essere XY, è importante anche per valutare l’eventuale presenza di alterazioni cromosomiche o mutazioni geniche.  In presenza di oligo-azoospermia, con il solo FSH elevato e LH e testosterone normali, è bene indirizzarsi verso il solo deficit tubulare– Biopsia testicolare.

 Ipogonadismo secondario o ipogonadotropo: Oltre alla presenza di oligo-azoospermia,  si avranno bassi valori sia di gonadotropine che di testosteroneLa presenza di ridotti livelli di una sola delle due gonadotropine (LH o FSH) con valori normali o elevati dell’altra possono suggerire un quadro di difetto di produzione e secrezione di una sola gonadotropina e andrà ulteriormente indagata da un punto vista dinamico, biopsia testicolare, determinazione della HPRL ed esame radiodiagnostico con RMN della regione sellare, per valutare l’eventuale presenza di tumori o alterazioni congenite a carico dell’ipofisi. Può essere effettuato anche il test di stimolo con GnRH, sia per valutare l’entità del deficit gonadotropinico, sia per distinguere le forme di ipogonadismo secondario ipofisario da quello ipotalamico  (1-11).  

Diagnosi differenziale della S. di Kallmann: con altre forme di ipogonadsmo ipogonadotropo di origine ipotalamica, tra cui quelle secondarie a disturbi psichiatrici (ad es. anoressia nervosa), a stress psico-fisico (ad es. atleti, calo ponderale, etc), o difetti isolati (non associati ad anosmia) della secrezione o azione del GnRH (13-17).

Variazioni della secrezione di testosterone in rapporto all’età: Il testosterone viene sintetizzato già dal feto (a partire dalla sesta settimana di gestazione) in quantità intorno a 0,5 mg/die. In questo stadio promuove la crescita ossea e muscolare ed è responsabile della differenziazione sessuale.

  • Aumenta lentamente fino a circa 1 mg/die entro i dieci anni di età.
  • Entro i dieci e vent’anni di età (adolescenza maschile) la sintesi aumenta rapidamente fino a raggiungere 5 ÷ 7 mg/die per rimanere a questo livello fino a circa trent’anni.
  • Dopo i trent’anni, la sintesi diminuisce di circa 2% all’anno fino a raggiungere 3-4 mg/die all’età di ottant’anni.

Si notano differenze individuali di ±15% tra individui poco o molto virili: un maschio poco virile raggiunge a vent’anni una produzione testosteronica → pari a quella di cui un maschio molto virile dispone ancora a sessant’anni.

Le sieroconcentrazioni non sono “parallele” alla sintesi, perché oltre alla quantità di testosterone sintetizzato subentrano altrettanto complessi meccanismi di trasformazione e di smaltimento metabolico sulla concentrazione ematica.

Variazioni circadiane della concentrazione ematica del testosterone: Il testosterone è sintetizzato dalle cellule di Leydig nell’interstizio testicolare a partire dal colesterolo. La maggior parte si lega poi all’albumina e al SHGB (sex hormone-binding globulin) ematica.

La metabolizzazione è caratterizzata da due meccanismi:

  • conversione periferica (negli organi bersaglio) in DHT ed estradiolo
  • decomposizione nel fegato in diversi metaboliti; congiunzione e smaltimento renale come 17-keto-steroide.

Inoltre, a causa di “sfasamenti” di processi di sintesi e di conversione / smaltimento c’è una grande variazione circadiana: la testosteronemia raggiunge un minimo verso la 1:00 di notte. Poco dopo, la regolazione causa un notevole aumento della secrezione mentre la catabolizzazione diminuisce, il che fa rapidamente aumentare la testosteronemia fino alle 6:00 ÷ 12:00. nelle ore pomeridiane prevalgono i processi metabolici e la testosteronemia si abbassa lentamente fino alla 1:00 di notte.

Valori di riferimento

Non è stato ancora stabilito un limite inferiore “normale” del testosterone, si ritiene corretto riferirsi al range di variabilità illustrato nella seguente tabella: 

Testosterone totale Testosterone libero  
> 12 nmol/l (346 ng/dl) > 250 pmol/l (72 pg/ml) valori ottimali
< 8 nmol/l (231 ng/dl) < 180 pmol/l (52 pg/ml) deficit

Sarebbe utile eseguire il prelievo il mattino (tra le ore 7:00 e le ore 11:00) ed eventualmente in due prelievi separati per la variabilità ultradiana e circadiana.

Prolattina: Il dosaggio della PRL è utile per evidenziare ipogonadismo centrale da iperprolattinemia, mentre il dosaggio degli altri ormoni adeno-ipofisari è importante per escludere eventuali deficit ormonali multipli o ipersecrezione da adenomi ormono-secernenti.

Test di stimolo con Gn-RH:
Bassi livelli sierici di FSH, LH e testosterone:  in tal caso un test di stimolo con Gn-RH esogeno alla dose di 100 µg ev in bolo permette di valutare la riserva ipofisaria delle gonadotropine. In generale i livelli di LH presentano un incremento di circa 2-5 volte mentre quelli di FSH di circa 2 volte. Questo test non è però utile nella diagnosi differenziale tra pubertà ritardata e ipogonadismo centrale in quanto ancora una volta i dati ormonali possono essere sovrapposti. Il suo impiego può essere giustificato per la valutazione di quadri di deficit singolo delle gonadotropine, per evidenziare il mancato aumento della gonadotropina deficitaria in presenza di un normale aumento dell’altra gonadotropina (18). D’altro canto può essere utile nel discriminare tra un ipogonadismo centrale di origine ipofisaria o ipotalamica benché, anche in casi di deficit ipotalamico di lunga durata, la risposta ipofisaria può essere ridotta per scarsa capacità delle cellule gonadotrope di rispondere allo stimolo in acuto. In questi casi è più utile la stimolazione con GnRH dopo boli ripetuti con microiniettore computerizzato.

Esami complementari:

  • RMN dell’encefalo con particolare attenzione alla regione ipotalamo-ipofisaria è di fondamentale importanza nello studio di queste forme centrali di ipogonadismo e permette di rilevare ipoplasia del bulbo olfattivo o anomalie alla base di alcune forme acquisite. D’altro canto, nell’ambito delle forme congenite, la RMN delle strutture olfattorie (bulbi, tratti e solchi) permette di confermare il sospetto diagnostico di sindrome di Kallmann.
  • test olfattometrici tra cui il University of Philadelphia Inventory Sensory Test (UPSIT, in cui viene testata la sensibilità a 40 sostanze diverse e che risulta positivo per il riconoscimento di un numero <35/40.
  • USG: per valutare il volume gonadico nei soggetti prepuberi e per la valutazione delle logge renali nei casi di sindrome di Kallmann. Infine, è utile indirizzare i pazienti presso centri specializzati per l’esecuzione di specifiche analisi genetiche, al fine di identificare eventuali difetti a carico dei geni riportati in letteratura e fornire un adeguato counselling genetico.

Terapia:
La terapia dell’ipogonadismo centrale isolato è volta al ripristino di valori di ormoni sessuali il più possibile prossimi ai livelli fisiologici, nell’induzione ormonale della pubertà e nel ripristino della fertilità. Non è disponibile una terapia per l’anosmia.  Se l’ipogonadismo non viene adeguatamente trattato, l’individuo sviluppa un habitus eunucoide (12). Nelle forme in cui l’pogonadismo centrale è secondario ad altra condizione patologica e/o causale sarà necessario, qualora possibile, rimuovere tale causa.

  1. HMG: A differenza delle forme di ipogonadismo primitivo, nel caso di ipogonadismo centrale è possibile eseguire terapie con gonadotropine (HMG 150 UI ogni 3 giorni) al fine di indurre la spermatogenesi  e la produzione degli androgeni (19)
  2. Gn-RH somministrato in maniera pulsatile, per via sottocutanea per mezzo di un microinfusore computerizzato portatile per infusione pulsatile ev/sc (Gonadorelina, Lutrelef® flac 10.8 mg/10 ml = 8.0 mg di farmaco/flac). Le dosi variano da 1 a 30 µg per bolo con una frequenza di somministrazione fra i 60 ed i 180 minuti.
  3. Clomifene citrato: in alternativa al testosterone per il trattamento dell’ipogonadismo in giovani pazienti. La scelta del clomifene potrebbe rivelarsi importante per risparmiare i testicoli dall’atrofia indotta dal testosterone esogeno (20).
  4. FIVET/ICSI
  5. Testosterone: nei pazienti che non desiderano fertilità, ed in cui non si sono manifestate segni di ripresa della funzionalità ipotalamo-ipofisaria dopo terapia con Gn-Rh o gonadotropine, la terapia dell’ipogonadismo è quella sostitutiva con testosterone i.m. o per via  transdermica sia in cerotti (patch) che in gel poichè la cute assorbe in modo adeguato i composti steroidei. Successivamente alla modalità di applicazione a livello scrotale, non esente da inconvenienti, quali necessità di rasatura locale e difficoltosa aderenza in caso di testicoli di volume ridotto (evenienza non rara in pazienti ipogonadici), dal 1995 si è reso disponibile sul mercato il cerotto ad applicazione non scrotale (da posizionare a livello di braccia, regione lombare, addome). Tale modalità di somministrazione ha spesso presentato però, come effetto collaterale, l’irritazione cutanea nel sito di applicazione (con un’incidenza fino al 60%), la quale è stata sovente causa di interruzione del trattamento.A partire dal 2000, è stato messo in commercio un gel idroalcolico a base di T ( 25 o 50 mg di T per 2.5 o 5 g di gel) ad applicazione quotidiana su cute glabra, fino al completo assorbimento, preferibilmente sempre alla stessa ora del mattino. L’assorbimento è pari al 10-15% del T contenuto nella dose applicata.Tale modalità di somministrazione mantiene i livelli di T sierico nell’intervallo di normalità già dopo un’ora dall’applicazione, con raggiungimento di un livello costante dopo 48-72 ore dall’inizio della terapia. Analogamente, l’interruzione della terapia riduce le concentrazioni di T ai livelli di pre-trattamento dopo 2 -3 giorni. La maneggevolezza della somministrazione di T a breve durata di azione come questa di cui abbiamo finora discusso, con pronto ripristino dei livelli sierici basali (pre-trattamento) alla sospensione, rappresenta un prezioso strumento per il trattamento dell’ipogonadismo, in particolare nell’anziano, dove l’eventuale comparsa di eventi avversi e/o complicanze (es. l’aumento dell’ antigene prostatico specifico, il PSA e/o il rilievo all’esplorazione rettale o all’ecografia di anomalie morfologiche a carico della prostata, ostruzioni acute delle vie urinarie) consente la rapida eliminazione dell’effetto androgenico esogeno, al contrario di quanto avviene con altre modalità di somministrazione (21-43)Controindicazioni alla terapia con testosterone includono ipertrofia prostatica, ginecomastia, insufficienza cardiaca congestizia ed eritrocitosi (2).

Va  tenuto presente che nelle forme di ipogonadismo centrale isolato congenito da deficit isolato di gonadotropine sono stati descritti casi di ripresa spontanea del funzionamento dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi con risoluzione del quadro clinico di ipogonadismo (17). Questo suggerisce pertanto la necessità di rivalutare nel tempo questi pazienti, mediante sospensione della terapia per un tempo adeguato e nuovo testing ormonale basale (44).

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Andrologia, Sessualità, Spermiogramma

Criptorchidismo

IL CRIPTORCHIDISMO: una delle più comuni patologie dell’età pediatrica. Si definisce come mancata o incompleta discesa di uno o entrambi i testicoli nel sacco scrotale.

 Cenni di embriogenesi: Il testicolo nasce, nella vita intrauterina, all’interno della cavità addominale, vicino ai reni, e progressivamente, migra verso la borsa scrotale per cui alla nascita, quasi tutti i bambini hanno entrambi i testicoli normalmente presenti nello borsa scrotale (la tunica vaginale che avvolge il testicolo non è altro che  un’emanazione del sacco peritoneale che il testicolo si trascina dietro lungo la sua discesa nel sacco scrotale. Il canale che fa comunicare il peritoneo con la borsa scrotale è il dotto peritoneo-vaginale che normalmente poi si chiude e fa sì che la vaginale del testicolo non comunichi più con il peritoneo nella vita extrauterina (1). Può accadere che questa migrazione del testicolo venga interrotto per motivi diversi in un punto qualunque del tragitto.  In questo caso, si parla di criptorchidismo, cioè di testicolo non disceso (1-5). Il mancato descensus del testicolo determina quella condizione clinica conosciuta come “scroto vuoto” che  riconosce come etiologia non solo il criptorchidismo ma diversi quadri clinici (tab. 1).

E’ bene distinguere il criptorchidismo dall’ectopia testicolare, cioè quando il testicolo non si trova nello scroto ma in una sede diversa da quello che è il tragitto che il testicolo normalmente compie per giungere nel sacco scrotale.

Nell’agenesia testicolare invece, il testicolo è del tutto assente.

Frequenza: L’incidenza del criptorchidismo è del 3,4% nei neonati a termine e del 30,3% in quelli prematuri. Minore è lo sviluppo del prematuro e maggiore risulta l’incidenza del criptorchidismo: i  prematuri <900 gr di peso alla nascita presentano criptorchidismo nel 100% dei casi. Al raggiungimento del I° anno di vita l’incidenza si riduce allo 0,8% a causa del tasso ematico di testosterone relativamente alto nel primo trimestre di vita.  Passato questo periodo è molto improbabile una spontanea discesa del testicolo criptorchide. Ciò è verificato dal fatto che l’incidenza nell’adulto è pressocchè sovrapponibile (0,5 -0,8 %) a quella del bambino ad un anno di vita.   Il lato sinistro è più frequentemente interessato del destro; per cui è presumibile ritenere che la discesa della gonade dal lato sinistro sia più tardiva  durante la vita fetale (3-5).

FISIOLOGIA DEL DESCENSUS TESTICOLARE.

Schematicamente la discesa del testicolo è divisibile in tre stadi:

1)  Allontanamento della zona perirenale, che si verifica entro la 7w di gestazione.

2)  Migrazione trans-addominale fino all’anello inguinale interno che termina alla 12a w.

3)  Migrazione attraverso il canale inguinale fino alla localizzazione  intrascrotale che si verifica dal settimo mese fino alla nascita o poco dopo.

I fattori ormonali che regolano la migrazione sono  l’LH-RH ipotalamico che induce la sintesi nella pre-ipofisi di FSH, LH e la loro secrezione in circolo. L’FSH  ha come organo bersaglio le cellule del Leydig inducendo i recettori per l’LH ad una risposta massimale. L’LH induce la sintesi e secrezione in circolo del testosterone dalle cellule di Leydig. In perferia il testosterone captato dai tessuti bersaglio è attivato da una 5-alfa reduttasi nella forma attiva di deidrotestosterone (DHT). Il DHT combinato con proteine recettoriale induce la migrazione del testicolo dall’anello inguinale interno allo scroto: attraverso l’ingrossamento, l’invaginazione e l’accorciamento del gubernaculum che a sua volta provoca, con la sua messa in tensione, l’allargamento del canale inguinale. Recentemente é stato ipotizzato anche un modello ormonale bifasico in cui si ritiene che non siano solo gli androgeni a controllare la discesa testicolare. Questo modello prevede che le fasi di discesa siano solo due: trans-addominale e trans-inguinale. La fase trans-addominale è controllata da un ormone non androgeno identificato nel fattore X o MIS (Mulleran inhibiting substance); mentre la fase trans-inguinale è controllata dagli androgeni (testosterone e diidrotestosterone). La sede più frequente ove il testicolo si ferma è il canale inguinale, cioè il tragitto che intercorre tra il muscolo obliquo interno, il muscolo trasverso e la fascia del muscolo obliquo esterno.  In casi più rari il testicolo può addirittura fermarsi all’interno della cavità addominale, nel retroperitoneo (5-9)

 ETIOLOGIA:

1)    Insensibilità del testicolo alle gonadotropine (Ipogonadismo Primario)

2)    Deficit di produzione di gonadotropine (Ipopituitarismo): circa un terzo dei ragazzi affetti da ipogonadismo ipogonadotropo è criptorchide e il riscontro di un criptorchidismo, specie se associato ad anosmia, può far scoprire talvolta un deficit di LH (S. di Kallmann). 

3)    Ostacolo anatomico alla discesa: I fattori meccanici hanno un ruolo certo, ma non esclusivo; rappresentano circa il 50% delle possibili cause di criptorchidismo. Gli ostacoli anatomici più frequenti sono: l’impervietà del canale inguinale, l’ernia inguinale, l’esistenza di un’aponeurosi fibrosa al limite tra l’orifizio inguinale e la borsa scrotale e la brevità di uno degli elementi del funicolo spermatico (in particolare, l’arteria).

4)    Disgenesie congenite: oltre 50 sindromi con anomalie cromosomiche, più di 60 senza anomalie cromosomiche e un discreto numero di sindromi malformative da cause esogene presentano il criptorchidismo come elemento più o meno costante (23-25)

 

ANATOMIA PATOLOGICA.

Già nel 1929 Cooper e coll. descrissero numerose alterazioni istologiche presenti nel testicolo criptorchide. Nel 1967 Hecker e coll. con studi condotti in microscopia ottica hanno evidenziato che in gruppi di bambini con età fino a cinque anni il tessuto testicolare presentava una maturazione molto vicina a quelli dei soggetti controllo di pari età. Nell’intervallo di età compresa tra i 6 ed i 10 anni solo l’8% presentava una maturazione normale; questa non era presente in nessun del gruppo tra gli 11 e i 15 anni. Gli stessi autori hanno anche riportato che nel testicolo controlaterale a quello criptorchide vi era una maturazione compatibile con l’età solo nel 45% dei casi del gruppo 6-10 anni e nel 36% in quelli del gruppo 11-15 anni. Più recenti analisi su gruppi di bambini criptorchidi con l’ausilio della microscopia ottica ed elettronica, hanno evidenziato alterazioni morfostrutturali già in età più precoce (22).

Ad un anno sono presenti alterazioni ultrastrutturali delle cellule  di Leydig; a 2 anni si nota un aumento delle fibre collagene della tunica dei tubuli seminiferi  ed una diminuzione della densità volumetrica degli spermatogoni;  dai tre anni si ha un ispessimento della tonaca propria dei tubuli seminiferi ed una progressiva diminuzione delle cellule spermatiche. Secondo alcuni autori queste alterazioni precoci  non rappresentano la conseguenza del criptorchidismo, ma riflettono un difetto congenito del testicolo inteso come una displasia testicolare primitiva in entrambe le gonadi anche nei pazienti criptorchidi monolaterali. Tali osservazioni sono supportate dal riscontro di anomalie istologiche anche nel testicolo controlaterale normalmente disceso.  Questi risultati sono in  accordo  con la constatazione dell’infertilità maggiore tra i soggetti criptorchidi unilaterali e della maggiore incidenza di neoplasie maligne nel testicolo normoposizionato. In definitiva questi dati confermano la necessità di un orchidopessi prima dei due anni di età e comunque entro i 4 o 5 anni piuttosto che attendere se alla pubertà si dovesse completare spontaneamente la discesa dello scroto, anche perchè la riduzione della spermatogenesi è proporzionale a livello anatomico della criptochidia ed all’epoca di correzione della stessa.

 

FERTILITA’ E CRIPTORCHIDISMO.

L’infertilità costituisce insieme alla possibile torsione del testicolo ritenuto una delle maggiori complicanze del criptochidismo. E’ indubbio che il danno ai tubuli seminiferi del testicolo criptorchide sia responsabile di una minore  fertilità. Cywes e coll. nel 1981 hanno effettuato una analisi delle statistiche presenti in letteratura sui dati di 228 pz criptochidi trattati in periodo prepuberale con orchidopessi. Da questo studio hanno riscontrato un’incidenza di fertilità (n. di spermatozoi/ml >20 milioni) del 42%, però di questi solo il 10% presentava conte spermatiche >60 milioni contro una media di 73,7 milioni per la popolazione fertile di controllo. Lo stesso Autore su di una casistica propria di pazienti con criptorchidismo  monolaterale ha ottenuto un’incidenza di fertilità teorica (>20 milioni) nel 68% dei casi, ma presentando una conta >di 60 milioni solo nel 35% dei casi, tutti trattati in età prepubere ((27-32).

Dall’ analisi di queste casistiche tre sono i concetti che appaiono prevalere:

Gli individui criptorchidi, anche se monolaterali e corretti in età prepubere, presentano indici di fertilità assoluta (>60 milioni) diminuiti rispetto alla popolazione normale, variando dal 10 al 20%;

Il testicolo criptorchide va incontro ad alterazioni degenerative, solo parzialmente reversibili con il riposizionamento  in sede anatomica,  evidenziato dall’indice di fertilità teorica (>20 milioni) che a seconda delle casistiche varia dal 45 al 70%;

Il testicolo ritenuto e lasciato a se stesso, presenta alla pubertà una scarsissima probabilità di possedere una spermatogenesi normale.

In conclusione l’orientamento circa il recupero della fertilità è quello di effettuare l’intervento al più presto possibile  perché le alterazioni della spermatogenesi avvengono già prima del 1° anno di vita (1).

 CRIPTORCHIDISMO E NEOPLASIE TESTICOLARI.

Il criptorchidismo rappresenta il fattore di rischio più frequente nel determinare l’insorgenza del cancro del testicolo. Da numerosi studi si è notato come il rischio relativo di insorgenze  del carcinoma del testicolo aumenti da 3 (nelle persone con testicolo in sede ortotopica) a 14 (nelle persone con testicolo criptorchide).  Il pericolo di insorgenza é legato anche alla sede dove il testicolo é localizzato, nel senso che il rischio di neoplasia in un testicolo non disceso é tanto più  frequente quanto più alta é la sede anomala. La forma istologica più frequente è il seminoma, mentre l’età di deviazione neoplastica è quasi sempre al di sopra del 10° anno di vita (33-37).

Il riportare tramite orchidopessi il testicolo non migrato nello scroto non costituisce una sufficiente garanzia alla possibile insorgenza del cancro; in particolare, l’ intervento di orchidopessi con o senza biopsia testicolare intraoperatoria, eseguito dopo l’ infanzia non previene il rischio nè l’incidenza di neoplasia. Il vantaggio che si ricava però da tale procedura è costituito dalla facile ispezione e palpazione della gonade interessata, per cui la diagnosi precoce di neoplasia, e il controllo nel tempo del testicolo riposto in sede anatomica, sono resi più agevoli. Tuttavia vi è anche la reale possibilità che un eventuale tumore insorto nel testicolo riposto nella borsa scrotale possa avere una diversa è maggiore diffusione linfoghiandolare, con interessamento precoce dalle stazioni inguinali, grazie alle neoanastomosi linfatiche createsi dopo l’intervento. In virtù di questa eventualità, alcuni A.A., in caso di criptorchidia monolateraleaddominale o in ogni caso di soggetti adultisostengono che sia preferibile eseguire sempre una orchiectomia poichè il testicolo ha poche possibilità di essere fertile, molte di sviluppare una neoplasia e poche di essere abbassato chirurgicamente (38-42).

Anche  per il testicolo controlaterale e quello criptorchide è verificato un aumento di due volte il rischio relativo di incidenza neoplastica, pur se in sede ortotopica, sulla base della teoria della displasia congenita delle gonadi (42).

Nella eziopatogenesi del criptorchidismo rivestono un ruolo importante gli ormoni estrogeni non steroidei che possono essere chiamati come possibili fattori di rischio per i tumori del testicolo. In letteratura sono  riportati numerosi casi di cavie gravide trattate con dietilstilbestrolo nella cui prole maschili si è notato un aumento dei casi di criptorchidismo. Analogamente in donne che hanno assunto estrogeni (e progestinici) durante i primi mesi di gestazione come test per accertamento della gravidanza, come metodo per il controllo delle nascite o come adiuvante durante il loro periodo di fertilità è stato accertato un aumento del rischio di criptorchidismo di ben 3-4 volte e quindi dei tumori testicolari.

APPROCCIO DIAGNOSTICO NELLA RICERCA DEL TESTICOLO NON PALPABILE.

L’approccio diagnostico per la ricerca non palpabile ha evidenziato, in questi ultimi anni notevoli progressi, consentendo un più corretto approccio teraupeutico al problema, permettendo un preciso e razionale orientamento chirurgico. Con le indagini angiografiche (arteriografia e venografia spermatica selettiva) è possibile determinare in modo attendibile, la presenza o assenza di un testicolo attraverso l’individuazione o meno, rispettivamente, di un plesso arterioso epididimale  o di un plesso venoso pampiniforme. Ambedue le indagini non sono facilmente eseguibili in tutti casi e, come tutte le metodiche angiografiche, oltre all’insorgenza di possibili e non trascurabili complicanze (lacerazioni vascolari, embolia, insufficienza renale acuta), richiedono competenza specifica ed esperienza, sedazione o anestesia nei bambini e l’esposizioni a grosse dosi di radiazioni (43). La laparoscopia esplorativa permette di visualizzare il deferente ed i vasi spermatici allo loro uscita del canale inguinale attraverso l’anello inguinale interno (43). Le informazioni desumibili dalla ricerca laparoscopica del testicolo possono essere:

  • testicolo intraperitoneale, in genere ad 1-3 cm dall’anello inguinale interno;
  • testicolo ritenuto nel canale inguinale: non direttamente osservabile il testicolo ma si evidenziano i vasi testicolari ed il deferente emergente dal canale stesso;
  • atrofia testicolare, in questo caso i vasi testicolari sono entrambi assenti o visibilmente ipoplasici. 

La TAC addomino-pelvica fa parte delle indagini non invasive, ma utile per la localizzazione di testicoli non palpabili. Essa appare essere più completa della ecotomografia, ma risulta essere di scarsa utilizzazione nei bambini al di sotto dei 5 anni di età. Il testicolo in questi pazienti appare di difficile interpretazione sia per le piccole dimensioni, sia  per la mancanza  di un sufficiente  contrasto del tessuto adiposo; la sua efficacia cresce per lo studio del testicolo non palpabile dopo la pubertà. La non discesa del testicolo è evidenziata dalla sua assenza e delle strutture spermatiche sotto il livello della cresta iliaca.

Anche la RMN è utilizzata per questo tipo di studio: il testicolo, nelle sequenze  di immagini successive, appare come un organo di media intensità, in contrasto con l’alta intensità  del tessuto adiposo. La risoluzione della metodica è accurata solo nella localizzazione nel canale inguinale, presentando gli stessi limiti della TAC, in relazione dell’età del paziente, nell’individuazione di un testicolo intraddominale o pelvico.

L’ecotomografia è stata utilizzata nello studio del canale inguinale, della pelvi e della cavità addominale; essa ha, però, evidenziato la sua massima affidabilità ed accuratezza nello studio del canale inguinale e quindi nel testicolo palpabile. Le informazioni desumibili dallo studio ecografico del canale inguinale  sono descritti nella tab. 2.

 

Tab. 2 – USG criptorchidismo
Sede Calcolando attraverso rapporti anatomici, valutati ecograficamente, la distanza tra il testicolo e l’anello interno od esterno.
Rapporti con i vasi iliaci e con la vescica.
Mobilità esercitando una modica trazione con la sonda, utile per valutare se il canale inguinale è anatomicamente ristretto o chiuso (inutilità della terapia medica).
Biometria rispetto al controlaterale.
Forma di solito più ovale ed appiattita rispetto al controlaterale.
Margini usualmente lineari e regolari.
Ecostruttura ipoecogena, qualora vi sia un’immaturità ghiandolare;
iperecogena, qualora vi sia sclero-atrofia ghiandolare;
disomogenea, qualora vi sia un’atrofia parcellare (più frequente nell’adulto).
Disomogenità associata ad un aumento volumetrico ghiandolare depone per un sospetto di degenerazione neoplastica.

 

Da questa disamina tra le varie indagini utilizzabili nella ricerca di un testicolo non palpabile si ha

  • Bambini di età <5 anni: laparoscopia esplorativa tra le metodiche invasive per la localizzazione pre-operatoria intraddominale, seguita nella stessa seduta dall’orchidopessi. 
  • Bambini di età >5 anni: TAC o RMN addomino-pelvica tra le non invasive. La laparoscopia esplorativa seguita da orchidopessi tra quelle invasive  con associata biopsia effettuata dopo la pubertà. Ecotomografia per il testicolo    ritenuto nel canale inguinale.
TERAPIA DEL CRIPTORCHIDISMO: può essere medica e/o chirurgica; l’età d’elezione per il trattamento del criptorchidismo deve ritenersi tra il I° e il II° anno di vita; le opzioni terapeutiche prevedono la terapia ormonale, l’orchidopessi e l’orchiectomia. Il successo terapeutico dipende dall’età del paziente e dalla posizione del testicolo (44-60).

 Terapia Medica:  al momento attuale vengono utilizzati due presidii terapeutici ormonali: hCG e Gn-RH. La gonadotropina corionica (hCG) viene utilizzata in virtù della sua capacità nello stimolare le cellule di Leydig alla produzione di testosterone, il cui incremento plasmatico favorisce la discesa dei testicoli. Il Gn-RH stimola la secrezione LH e conseguentemente le cellule del Leydig nella secrezione di testosterone.  

L’HCG (Gonasi HP®fiale s.c. 2.000 e 5.000 UI; Ovitrelle® (r-HCG) 250 mcg/5 ml (= 5.000 UI)  fl s.c.; Pregnyl ) ha mostrato un grado di efficacia variabile dal 14 al 50%  nell’indurre la discesa del testicolo con dosi totali da 3000 UI a 40.000 UI frazionate in 6 settimane. La frequenza di somministrazione é variata da giornaliera a settimanale. Fino a 15.000 UI non si determinano modificazioni istologiche del testicolo e variazioni dell’età ossea. Raramente si riscontra un incremento delle dimensioni del pene, che comunque regredisce al termine della terapia.

L’utilizzo del Gn-RH esogeno come terapia del criptorchidismo alla dose di 1,2 mg/die sotto forma di spray nasale (Gonadorelina, Kryptocur® 0,2 mg/dose) che libera 0,2 mg di GnRH ogni puff. La posologia giornaliera è di 1,2 mg di gonadorelina, equivalente cioè a 6 spruzzate (3 in ciascuna narice), da suddividere in tre volte al dì prima dei pasti.  La gonadorelina può essere somministrata  anche  per infusione pulsatile ev/sc (Gonadorelina, Lutrelef® flac 10.8 mg/10 ml = 8.0 mg di farmaco/flac)  mediante microinfusori computerizzati e portatili. Le dosi variano da 1 a 30 µg per bolo con una frequenza di somministrazione fra i 60 ed i 180 minuti. La durata della terapia è programmata in cicli di quattro settimane. Risulta efficace in misura variabile dal 6 al 70% (59,60). La spiegazione  a questa così ampia  differenza di risultati in studi sull’impiego del Gn-Rh tra diversi autori può essere dovuta al fatto che i testicoli retrattili non furono accuratamente esclusi nei primi studi dando esito a tassi di successo superiore a quelli di studi successivi in cui maggiore attenzione è stata posta nell’esclusione dei pazienti con testicoli retrattili. Non sono riportate alterazione sul testicolo come crescita precoce.

Nei pazienti in cui non viene osservato nessuno effetto, si somministra hCG alla dose di 1500 UI ogni settimana per 3 settimane migliorando la risposta teraupetica fino al 67%. I livelli di testosterone nel corso della terapia del  criptorchidismo sono risultati più alti con l’hGC che con il Gn-RH. L’uso prolungato  di tali composti in età pre-puberale é assolutamente  controindicato  dal momento che esso potrebbe dar luogo a saldatura precoce dell’epifisi ed a  soppressione dello sviluppo gonadico.

 Terapia chirurgica

L’orchidopessi, cioè la riposizione del testicolo nella sacca scrotale  e la sua fissazione in questa sede, resta il trattamento elettivo del criptorchidismo in età prescolare ove la terapia medica abbia fallito. Tale intervento, se effettuato verso il II° anno di vita (e comunque sempre prima dei 4-5 anni), consente un soddisfacente recupero  funzionale della gonade, un dimuito rischio  di degenerazione neoplastica  e un danno psicologico ridotto, per il bambino, dovuto alla  sindrome della borsa scrotale vuota (81-67).

In età post-puberale l’orchidopessi ha una sola funzione: rendere più accessibile il testicolo al controllo clinico e quindi per una diagnosi precoce di evoluzione maligna; oltre all’effetto “estetico” dello scroto pieno.

E’ sempre, invece, da eseguire l’orchiectomia nell’adulto con l’impianto di protesi testicolari, da praticare sia a scopo preventivo oncologico sia per prevenire la possibilità che autoanticorpi formatisi contro il testicolo criptorchide, ritenuto non-self, possano inficiare la linea seminale del testicolo sano.

In caso di orchidopessi difficile (testicolo addominale troppo alto, con vasi troppo corti), le alternative all’orchiectomia sono la sezione alta dei vasi spermatici e affidamento del trofismo testicolare ai vasi deferenziali con orchidopessi quanto più bassa possibile. Successivo reintervento di orchidopessi in sede scrotale dopo opportuna terapia ormonale mirata ad un miglioramento del trofismo della gonade ed allungamento dei vasi.

Tecnica dell’orchidopessi:

1)    Incisione della piega cutanea che sovrasta l’ anello inguinale interno

2)    Incisione del m. obliquo esterno.

3)    Separazione del testicolo dal peritoneo locale per eliminare aderenze fibrose

4)    Se la lunghezza dei vasi spermatici è adeguata, procedere con la discesa

5)    Se la lunghezza non permette la discesa, in un primo tempo si porta il testicolo soltanto fuori  dell’anello inguinale; a distanza di tempo, in un secondo intervento, si procede alla discesa senza più tensioni, quando si è avuta la crescita in lunghezza dei vasi. Oppure  avvalersi della tecnica di Fowler e Stephens, che consiste nella sezione dei vasi spermatici interni e nel posizionamento del testicolo nell’emiscroto affidando il suo apporto arterioso alle altre arterie minori. Oppure ricorrere all’autotrapianto del testicolo con anastomosi microchirurgica termino-terminale con i vasi spermatici ed epigastrici inferiori; è un intervento relativamente recente, tecnicamente impegnativo e gravato da molte complicanze (69,70).

Complicanze: atrofia testicolare e infezioni sopravvengono nel 10% dei casi fino al 25% per le posizioni addominali (69,70).  

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Andrologia, Endocrinologia, Sessualità, Spermiogramma

aromatasi e inibitori

L’aromatasi o citocromo P450-19A è l’enzima che interviene nella trasformazione dell’androstenedione in estrone e del testosterone in 17-β-estradiolo (1). Infatti il nome deriva dalla sua attività biochimica che consiste nell’aromatizzazione dell’anello A mediante l’ossidazione di un gruppo metilico. L’aromatasi è presente soprattutto a livello gonadico ma lo si ritrova anche nel fegato, muscoli, cute, tessuto adiposo e a livello encefalico dove svolge un’azione antidepressiva in simbiosi con la dopamina ed, ancora insieme alla DA, un ruolo importante nella regolazione del desiderio sessuale (26-31).    Il gene relativo (CYP19) è localizzato sul cromosoma 15q21.1 (1).

Polimorfismi dell’aromatasi: Il gene che codifica l’aromatasi  (CYP19) è localizzato sul cromosoma 15q21.1. Sono noti vari polimorfismi di CYP19 coinvolti nella regolazione dell’attività dell’aromatasi attraverso la stabilizzazione dell’mRNA, l’aumento della trascrizione o la regolazione post-traduzionale dell’espressione. Tra questi vi è un polimorfismo C>T, localizzato a livello della regione 3’ non tradotta (1672 C→T).  Alcuni studi hanno dimostrato che l’allele C è associato con una scarsa soppressione pituitaria durante la stimolazione ovarica. I pazienti con genotipo CC necessitano un numero di giorni maggiore per ottenere una soppressione pituitaria, rispetto ai pazienti con genotipo TT.

Il polimorfismo 1558 C>T produce un’iperattività dell’enzima con conseguente iperproduzione di estradiolo ed estrone ed aumentato rischio di ginecomastia e ca. endometriale e mammario (22-24).

 Il deficit di aromatasi è una rara malattia, trasmessa come carattere autosomico recessivo. Nelle donne adulte, la sintomatologia clinica comprende ritardo puberale, ipoplasia mammaria e amenorrea primaria, con ovaio policistico. Durante la gravidanza, gli androgeni fetali non si convertono in estrogeni a causa del deficit dell’aromatasi placentare. Quindi si assiste ad un aumento dei livelli di testosterone nel plasma materno e una riduzione dei livelli di estrogeni. Di conseguenza, le donne gravide mostrano irsutismo, che si risolve spontaneamente dopo il parto. Alla nascita le neonate presentano pseudoermafroditismo da virilizzazione dei genitali esterni che si manifesta soprattutto con ipertrofia clitoridea.

Il deficit dell’aromatasi è un tratto distintivo del corredo endocrinologico delle pazienti PCOS e pazienti amenorroiche con anovulazione.

Inibitori dell’aromatasi (AI):  Si suddividono in due gruppi: di tipo steroideo (AIS) e non steroideo. Gli inibitori steroidei si suddividono in irreversibili (AIS tipo I)  e reversibili (AIS tipo II). Gli inibitori irreversibiliI si legano con legame covalente all’aromatasi producendo inattivazione enzimatica; gli inibitori steroidei reversibili si legano in modo reversibile all’aromatasi attraverso l’interazione di un eteroatomo. Gli inibitori dell’aromatasi di terza generazione (letrozolo, anastrazolo) sono tutti del tipo irreversibile.  Gli AI vengono impiegati nel trattamento del carcinoma della mammella e delle ovaie nelle donne in menopausa, terapia dell’endometriosi  e nella stimolazione ovarica controllata (COH).

a) terapia antiblastica: contrariamente alle donne in età fertile, nelle quali la maggior parte degli estrogeni è prodotta dalle ovaie, nelle donne in menopausa, in seguito alla cessazione dell’attività ovarica, la sintesi degli estrogeni è legata all’attività dell’aromatasi che converte l’androstenedione di origine surrenalica in estrone. Pertanto bloccando l’azione di questo enzima è possibile ridurre drasticamente i livelli di estrogeni con conseguente beneficio nel trattamento dei tumori correlati alla presenza di ormoni sessuali (2-5). Un’espressione anomala di aromatasi da parte dei fibroblasti è stata osservata nei Ca mammari e Ca endometriali, nei quali si è osservato un aumento della concentrazione locale di estrogeni (fino a 20 volte rispetto ai valori plasmatici) che promuovono appunto la crescita ormono-dipendente di queste lesioni (3-7).
Con obesità e età aumenta la conversione, catalizzata dall’aromatasi, dell’androstenedione in estrone, questa è una relazione molto importante per l’aumentata incidenza del Ca. dell’endometrio in donne obese e anziane.
Ci sono anche evidenze del ruolo che hanno gli estrogeni nella promozione del tumore alla mammella, è stata dimostrata una maggiore attività dell’aromatasi nel parenchima prossimale alla lesione neoplastica ed un’attività minore nel parenchima distale (7-10).
Per questo motivo nel trattamento dei Ca della mammella, oltre agli antagonisti degli estrogeni, vengono utilizzati anche gli inibitori dell’aromatasi.È stato considerato come obiettivo principale la sopravvivenza libera da eventi (Disease Free Survival, DFS), valutato in tempi diversi che è risultato migliore con IA rispetto a tamoxifene. Studi in metanalisi hanno valutato il rischio di recidiva di cancro al seno: l’uso degli IA è associato ad una riduzione assoluta del rischio del 2,9% ad un follow up mediano di 5 anni (14-17).

b) COH (Iperstimolazione Ovarica Controllata): le ovaie delle pazienti poor responders resistenti alla stimolazione con clomifene e/o gonadotropine possono essere responsive a cicli di stimolazione con HMG e inibitori dell’aromatasi. Il trattamento con inibitori di aromatasi di terza generazione come il letrozolo  (Femara® cpr 2.5 mg) o  l’anastrazolo (Arimidex® cpr 1 mg) o exemestane (Aromasin® cpr 25 mg), produce una riduzione della concentrazione plasmatica di estrogeni conseguente alla ridotta aromatizzazione degli androgeni a livello della granulosa.  Viene a mancare Il feedback negativo estrogenico sulla secrezione gonadotropinica ipofisaria con iperattivazione della stessa come per il clomifene; ma, a differenza del clomifene, non si osserva l’intensa deplezione dei recettori estrogenici tipica della terapia con clomifene. Si viene a mimare un microambiente endocrino molto simile alle donne PCOS che notoriamente sono iperresponsive alla stimolazione ovarica.

c) terapia dell’endometriosi: recentemente gli inibitori dell’aromatasi sono stati proposti per il trattamento dell’endometriosi. È stato suggerito che gli inibitori dell’aromatasi non solo riducono la sintomatologia algica, ma eradicano anche la malattia. Pertanto, tali farmaci potrebbero essere utilizzati o come alternativa alla chirurgia o come mezzo per la prevenzione di recidive nel post-operatorio. Precedenti studi hanno dimostrato che basse dosi di noretisterone acetato (Primolut-Nor® cpr 10 mg)  alleviano la sintomatologia dolorosa nelle donne affette da endometriosi a livello retto-vaginale. Il vantaggio teorico di aggiungere gli inibitori dell’aromatasi al progestinico era rappresentato dalla speranza di “curare” la malattia oltre ad alleviare la sintomatologia dolorosa (19).

La terapia non ha causato modificazioni conseguenze avverse sull’emocromo, markers di funzionalità epatica, funzionalità renale. Terapie effettuate per lunghi periodi hanno evidenziato elevazione della colesterolemia. Non vi sono state variazioni significative della densità minerale ossea sia a livello delle vertebre del rachide lombare che a livello del femore. Le pazienti hanno avuto i seguenti effetti collaterali: aumento di peso, sbalzi d’umore, astenia, dolore osseo e articolare, spotting vaginale, mialgie, cefalea, depressione, vampate di calore e nausea.

d) Virilità e libido nel maschio:  bloccando l’aromatasi è possibile incrementare i livelli di testosterone attraverso tre meccanismi:

  •  il testosterone non viene convertito in estrogeni  per il blocco dell’attività dell’aromatasi, che in vecchiaia risulta aumentata,  e  pertanto una maggiore  quantità di testosterone rimane  in circolo, Gli estrogeni in circolo favoriscono aumentata secrezione di SHBG, obesità e calo della libido.  La somministrazione di testosterone non solo non risolve il problema, ma può aggravarlo in presenza di aromatasi perchè il risultato finale sarà un eccesso di produzione di estrone. La terapia con AI è la soluzione ottimale per ottenere un adeguato livello sierico di testosterone nelle persone anziane.
  • ipersecrezione LH: la ridotta presenza di estrogeni viene interpretata dall’asse HPTA come mancanza di testosterone, di conseguenza aumenta il rilascio di LH che promuove la produzione di nuovo testosterone (9-13).

 Gli inibitori dell’aromatasi sono molto diffusi nel mondo vegetale e appartengono soprattutto al gruppo dei flavonoidi: quercitina (nella mela), apigenina (nel prezzemolo, sedano, carciofo, camomilla e basilico), narigenina (nella parte bianca degli agrumi), resveratrolo (nella buccia e semi dell’uva), oleuropeina (olive), naringina (nel pompelmo), risina (polline, miele, passiflora).  Anche l’indolo-3-ilmetano, DIM,  presente soprattutto nelle crocifere (broccoli, cavoli, verze, ecc.) ha un’ottima e sperimentata azione antiestrogenica (20). Gli inibitori dell’aromatasi sono anche presenti nel melograno, nei funghi champignon bianchi e nel tè. Una certa attività antiaromatasi è stata dimostrata anche per la melatonina (21). Lo zinco è un inibitore naturale dell’aromatasi; la dose quotidiana suggerita è di 30-90 mg/die. I flavoni della soia invece hanno un’azione antiestrogenica diretta senza agire sull’aromatasi.

Effetti collaterali deli inibitori: IA sintetici possono causare una diminuzione della densità minerale ossea, osteoporosi e muscolo-scheletrici, effetti tutti dovuti alla deprivazione estrogenica (31-33)

DOPING: A causa di potenziali effetti sul testosterone ed a causa dell’utilizzo come coadiuvanti nei cicli con steroidi il comitato olimpico ha inserito nella lista delle sostanze considerate dopanti anche gli inibitori dell’aromatasi. Queste sostanze vengono utilizzate dalle atlete insieme agli androgeni per ridurre l’aromatizzazione degli steroidi stessi oppure nelle fasi successive al ciclo per ripristinare la funzionalità gonadica.

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Anatomia, Andrologia, Sessualità, Spermiogramma

Apparato genitale maschile

L’apparato genitale maschile può essere suddiviso schematicamente in:

  • organi genitali esterni : il pene e lo scroto;
  • organi genitali interni: i testicoli, gli epididimi, i vasi deferenti, le vescichette seminali, la prostata, i dotti eiaculatori, le ghiandole bulbo-uretrali di Cowper, l’uretra.

 

ORGANI GENITALI ESTERNI

Pene
Il pene costituisce l’organo deputato ad introdurre gli spermatozoi all’interno della vagina durante il rapporto sessuale. Il pene è formato anteriormente da una parte conoide o testa o glande e da una parte centrale cilindroide chiamata asta o corpo. Sul glande si trova l’apertura esterna dell’uretra dalla quale fuoriescono l’urina e lo sperma. La sua forma e consistenza si possono modificare durante l’erezione, fenomeno che interviene con lo stimolo sessuale, in seguito a stimolazioni nervose. Tale capacità si deve alla sua particolarità anatomica, costituita da tre strutture cilindriche essenzialmente costituite da da lacune vascolari racchiuse da lamine fibrose: il corpo spongioso e i due corpi cavernosi. Il corpo spongioso è localizzato posteriormente, circonda l’uretra e, a livello dell’apice del pene, va a formare il glande. Le due strutture laterali, chiamati corpi cavernosi, presentano centralmente un’arteria longitudinale, a. cavernosa, che, dividendosi in ramificazioni vascolari più piccole, si distribuisce a tutto il tessuto cavernoso. I corpi cavernosi, ma non il corpo spongioso, sono rivestiti da una spessa lamina fibrosa: la fascia vaginale. La lunghezza media del pene è di 8.8 cm in posizione flaccida e 12.9 cm in erezione. 

La tunica albuginea è una struttura costituita da fasci di fibre collagene disposti a formare sia uno strato interno, circolare, sottile, che circonda e si addentra nel tessuto cavernoso, sia uno strato esterno, longitudinale, incompleto, che si assottiglia notevolmente a livello ventrale, a ridosso della spongiosa uretrale. Lo spessore dell’albuginea è variabile con valori compresi fra i 2-3 mm nel pene flaccido e gli 0,5 mm durante l’erezione. Dallo strato profondo dell’albuginea originano i fasci che costituiscono il setto mediano e i pilastri intracavernosi, strutture di sostegno a disposizione radiata. Il parenchima dei corpi cavernosi è costituito da una rete di trabecole, composte da uno scheletro fibroso e da muscolatura liscia, che delimitano degli spazi intercomunicanti rivestiti da endotelio, detti caverne o lacune

Lo strato subalbugineo è costituito da piccole lacune scarsamente comunicanti fra loro, attraversate dal plesso venoso sottotunicale. I corpi cavernosi sono fusi sulla linea mediana, eccetto che nella porzione prossimale, dove si dividono per formare le radici affusolate, dette crura. Le crura sono ancorate fermamente da ciascun lato al periostio dei rami ischiatici e sono rivestite sulla loro superficie caudale dai muscoli striati ischio-cavernosi. Il corpo spongioso impari e mediano, è situato ventralmente, in uno spazio creato dai due corpi cavernosi, ed è attraversato dall’uretra. Nel suo tratto distale, il tessuto spongioso si espande nel glande. La base del glande aderisce alle estremità distali arrotondate dei corpi cavernosi. La porzione prossimale del glande è di diametro appena maggiore rispetto all’asta del pene e sporge posteriormente formando la corona. Il corpo spongioso è anch’esso costituito da tessuto muscolare liscio, ma in esso prevalgono le fibre elastiche. Diversamente dai corpi cavernosi, il corpo spongioso è rivestito solo da una sottile fascia, che ricopre il tessuto sinusoidale, costituita da fibre elastiche e cellule muscolari lisce.  Questa differenza fra albuginea dei corpi cavernosi e fascia del corpo spongioso è finalizzata, sia a limitare la rigidità peniena in erezione, che a permettere la pervietà del lume uretrale durante l’eiaculazione. Una differenza importante rispetto al tessuto cavernoso, è la presenza nel corpo spongioso delle ghiandole parauretrali, situate dorsalmente all’uretra per tutta la sua estensione nella spongiosa. Nel tratto prossimale il corpo spongioso si espande a formare il bulbo dell’uretra. Il bulbo dell’uretra si trova nello spazio perineale superficiale, a contatto con il diaframma urogenitale. Il muscolo bulbocavernoso, striato, ricopre il bulbo dell’uretra ed è responsabile con le sue contrazioni volontarie dell’espulsione dell’urina e dello sperma dal lume. 

La cute che ricopre il pene è sottile, mobile ed espandibile per favorire l’erezione; nella parte distale dell’asta, si ripiega su se stessa a formare il prepuzio, poi continua sotto forma di una lamina sottilissima e aderente che ricopre il glande. Una piccola piega secondaria di cute, il frenulo, ha origine sotto il meato uretrale esterno e si estende lungo il rafe mediano fino alla superficie interna del prepuzio. La fascia superficiale del pene (dartos) è una lamina sottile di tessuto connettivo con fibrocellule muscolari liscie e fibre elastiche. In essa decorrono le arterie peniene superficiali e la vena dorsale superficiale del pene. Al di sotto del dartos si trova uno strato connettivale sottile, la tunica sottofasciale, più prominente alla base del pene. Sotto di essa si trova la fascia peniena profonda (fascia di Buck), lamina sottile, resistente, che avvolge i due corpi cavernosi, aderendo saldamente all’albuginea e il corpo spongioso. La fascia di Buck avvolge anche la vena dorsale profonda, le arterie dorsali profonde  e i nervi dorsali.

Vascolarizzazione peniena

L’irrorazione arteriosa del pene trae origine dal ramo anteriore dell’arteria iliaca interna (a. ipogastrica), che si divide a formare l’arteria glutea inferiore e l’arteria pudenda interna. Quest’ultima origina a livello del grande forame ischiatico e penetra nel perineo attraverso il piccolo forame ischiatico; quindi raggiunge la fossa ischiorettale, attraverso il canale di Alcock, e diventa arteria peniena.

L’arteria pudenda passa attraverso il diaframma urogenitale, quindi si divide nei suoi quattro rami terminali: arteria bulbare, uretrale, dorsale e cavernosa.

L’arteria bulbare irrora il bulbo dell’uretra. L’arteria uretrale decorre longitudinalmente nel tessuto spongioso, fornendo rami al corpo spongioso, all’uretra ed al glande. L’arteria dorsale del pene passa sotto la fascia di Buck, medialmente rispetto ai due nervi dorsali e lateralmente rispetto alla vena dorsale profonda che si posiziona centralmente. Infine l’a. uretrale termina con piccoli rami elicoidali nel glande. Lungo il suo decorso, l’a. uretrale genera alcuni rami circonflessi che circondano i corpi cavernosi e lo spongioso. Dall’a. dorsale del pene si dipartono rami penetranti che attraversano l’albuginea e si suddividono in arterie elicine che si riversano negli spazi lacunari. L’arteria cavernosa penetra nel corpo spongioso alla base del pene e decorre fino all’apice in posizione centrale.

Esiste, tuttavia, un’ampia variabilità dell’anatomia vascolare peniena nei soggetti normali, come, ad esempio, l’origine monolaterale delle due aa. cavernose, l’assenza bilaterale delle aa. cavernose, l’ipoplasia unilaterale di un’arteria dorsale e l’origine aberrante delle arterie cavernose e delle bulbari, comunicazioni fra le cavernose dei due lati, tra le cavernose e le dorsali e tra le cavernose e corpo spongioso, cavernose soprannumerarie e le biforcazioni delle cavernose.

Esistono due categorie di vasi terminali: le arterie nutritizie, che  si risolvono in una rete capillare  (sinusoidi) e le arterie funzionali, che drenano direttamente nelle caverne (arterie elicine).

Le arterie nutritizie decorrono senza sinuosità verso la superficie dei corpi cavernosi, si dividono alcune volte, quindi diventano capillari sinusoidali. Sebbene questi capillari siano sparsi in tutto il tessuto cavernoso, essi appaiono maggiormente sviluppati vicino alla superficie dei corpi, in sede subalbuginea. La rete anastomotica generata da queste venule prende il nome di plesso venulare subalbugineo.

Dalle arterie cavernose originano ramificazioni di prim’ordine, le quali danno origine a loro volta a 3-8 arterie elicine propriamente dette. Il diametro del lume dei rami di primo ordine è del 25-60% inferiore a quello delle cavernose.  Le arterie elicine originanti dalle branche di prim’ordine immediatamente successive sovrappongono i loro territori di irrorazione. Metà delle branche di prim’ordine, dopo aver dato origine alle elicine, continuano il loro decorso e si connettono con il plesso venoso subalbugineo senza ulteriori ramificazioni. Questi “shunt vessels” tengono un decorso più o meno rettilineo.  Le arterie elicine, diversamente dagli “shunt vessels” hanno dei cuscinetti subendoteliali di fibrocellule muscolari lisce, che possono agire come sfinteri.

Le caverne formano una rete anastomizzata estesa a tutto il corpo cavernoso. Le lacune centrali sono ampie (0,5-1 mm a livello distale e 4-5 mm a livello prossimale), mentre quelle periferiche appaiono decisamente più ristrette (0,2 mm). Le venule drenanti i corpi cavernosi originano dovunque dalla superficie dei corpi cavernosi. Tali venule postcavernose (diametro 200 μ) procedono per 0,5-5 mm o più al di sotto della superficie dei seni periferici, ricevono venule dal plesso venoso subalbugineo e quindi si congiungono con altre per generare le vene emissarie (diametro 300-500 μ). Queste vene emissarie cambiano bruscamente il loro decorso penetrando perpendicolarmente nella tunica albuginea e si svuotano nelle vene circonflesse o direttamente nella vena dorsale profonda nei due terzi distali dei corpi cavernosi, e nelle vene cavernose nel terzo prossimale di essi. La vena dorsale profonda è in genere unica e si scarica nel plesso periprostatico di Santorini.

Schematicamente possiamo descrivere tre principali sistemi venosi drenanti il sangue del pene: i sistemi superficiale, intermedio e profondo:

  1. Il sistema superficiale, origina dalla cute del pene e dal tessuto sottocutaneo superficia¬le fino alla fascia di Buck e da luogo alla vena dorsale superficiale. Questa solitamente è un singolo vaso, ma può essere multipla o bifida. Generalmente sbocca in una vena grande safena, ma può svuotarsi nella femo¬rale o nella vena epigastrica inferiore.
  2. Il sistema intermedio è compreso tra la fascia di Buck e la tunica albuginea. Esso drena il glande, la parte distale del corpo spongioso ed i corpi cavernosi. Molte piccole vene rette convergono dal glande e dalla porzione ventrale del corpo spongioso in un plesso retrocoronale. La vena dorsale profonda del pene prende origine da questa convergenza. Essa scorre verso il pube nel solco dorsale compreso tra i corpi cavernosi. 
  3. Il sistema profondo drena la porzione prossimale del corpo spongioso ed una larga parte dei corpi cavernosi. Piccole vene bulbari prendono origine nel tratto prossimale del corpo spongioso e sboccano direttamente nelle vene peniene profonde (cavernose). Vene uretrali posteriori si uniscono alle vene bulbari o drenano direttamente nel plesso pudendo. Anche piccole vene emissarie dai corpi cavernosi sboccano nelle vene profonde. Vene crurali emergono dalla superficie perineale delle crura, decorrono lateralmente e sboccano direttamente nelle vene pudende interne.

 Innervazione

Il pene è provvisto di una ricchissima innervazione  di tipo simpatico (azione vasocostrittrice), parasimpatico (azione vasodilatatrice), sensitivo e motorio. Tutta l’innervazione peniena converge sul plesso ipogastrico inferiore (detto anche plesso pelvico), struttura a forma rettangolare, fenestrata, situata in un piano sagittale il cui punto  centrale  si  localizza  al  livello  dell’apice  delle  vescicole seminali.

L’innervazione ortosimpatica (azione vasocostrittrice) deriva dalla porzione toraco-lombare (T11-L2) del midollo spinale che partecipa al tronco simpatico. Quest’ultimo, decorrendo in sede retroperitoneale, raggiunge il plesso sacrale (o ipogastrico superiore),   al di sotto della biforcazione aortica, che si continua nel plesso ipogastrico medio e nel plesso ipogastrico inferiore (o plesso pelvico). Da qui fuoriescono i nervi ipogastrici che raggiungono i corpi cavernosi del pene. 

L’innervazione parasimpatica (azione vasodilatatrice) origina dalle radici ventrali sacrali S2-S3-S4 da cui  si dipartono i nervi erigendi, contigui ai vasi ipogastrici, i quali terminano nel plesso pelvico. Da tale plesso si sviluppano i nervi cavernosi, che, decorrendo postero-lateralmente alla prostata, raggiungono i corpi cavernosi. 

Le termina­zioni nervose sensitive, particolarmente abbon­danti in corrispondenza del glande e del frenulo del prepuzio, sono in massima parte corpuscolate (corpuscoli tattili di Meissner, corpuscoli ge­nitali di Krause, ecc.). Il controllo nervoso dell’erezione vede impegnati sia il sistema vegetativo (orto-e para-simpatico), che il sistema somatico (sensitivo e motorio). 

 L’innervazione somatica motoria del pene è legata al nervo dorsale del pene, ramo terminale del nervo pudendo (assieme al n. perineale che rappresenta la continuazione diretta del n. pudendo) che fornisce fibre  anche ai muscoli trasverso superficiale del perineo,  ischio-cavernosi e bulbo-cavernoso. Il n. pudendo è un nervo misto includendo, oltre alle fibre motorie, anche fibre parasimpatiche e sensitive. 

Scroto
Il sacco scrotale è una specie di sacchetto muscolo-cutaneo diviso da un setto fibroso centrale  in due compartimenti all’interno dei quali sono alloggiati i testicoli. Il sacco scrotale svolge un compito fondamentale nella termoregolazione dei testicoli, permettendo ad essi di mantenersi ad una temperatura costante di 35 °C circa.  La componente muscolare dello scroto consente allo scroto di distendersi al caldo o contrarsi al freddo o durante esercizi fisici.

Lo scroto è costituito da cute, sottocute e uno strato muscolare chiamato dartos:

  •  cute: ruvida, corrugata e pigmentata, è solcata centralmente, lungo la linea longitudinale mediana, da una lamina fibrosa detta rafe perineale, che si continua in alto sulla faccia inferiore del pene e all’indietro sul perineo (rafe perineale). La cute dello scroto possiede un’importante secrezione sebacea, che ha la funzione di richiamo sessuale e contribuisce ulteriormente al meccanismo della termoregolazione.
  • dartos: è una lamina fibro-muscolare, detta anche muscolo pellicciaio,  composta da un denso strato di tessuto muscolare liscio e fibre collagene ed elastiche che permettono l’ancoraggio dello scroto alla base del pene. Il dartos aderisce intimamente alla faccia profonda della cute dello scroto e  con la sua contrazione, o semplicemente con la sua tonicità, determina il pieghettamento della borsa scrotale e il suo aspetto rugoso. 
  • cremastere - È formato da fascetti muscolari che si trovano nel canale inguinale e nello scroto fra gli strati interni ed esterni della fascia spermatica, circondando i testicoli e il funicolo spermatico. È una estensione del muscolo obliquo interno addominale, si origina anche dal tubercolo pubico e dal legamento inguinale, per poi arrivare al funicolo spermatico. Il muscolo cremastere è innervato dal nervo genito-femorale che fornisce anche rami cutanei ai genitali esterni e alla zona cutanea antero-superiore della coscia. Il n. genito-femorale deriva dalle radici anteriori di  L1-L che confluiscono nel plesso lombare. Di qui il nervo genito-femorale discende in basso parallelamente all’uretere e lateralmente all’a. iliaca comune prima e all’a. iliaca esterna poi; a livello del ligamento inguinale si divide in n. femorale e n. genitale. Il ramo genitale è misto: motorio per il m. cremastere dove è responsabile del riflesso cremasterico e sensitivo per la cute dello scroto. Il ramo femorale origina a livello del ligamento inguinale, raggiunge il triangolo femorale di Scarpa, perfora la fascia cribrosa di Scarpa e va ad innervare la cute antero-superiore della coscia.  


ORGANI GENITALI INTERNI

 Testicoli

I testicoli sono organi ghiandolari, a forma di ovoide appiattito in senso trasversale, avvolti dalla tonaca albuginea,  alloggiati in una sacca cutanea chiamata borsa o sacca scrotale o semplicemente scroto. La posizione dei testicoli al di sotto del canale inguinale non è una situazione originale ma acquisita nel corso dello sviluppo infatti in epoca embrionale essi si sviluppano in addome, ai lati della colonna vertebrale; successivamente i testicoli si portano in basso verso il canale inguinale che attraversano per raggiungere la loro posizione definitiva. La mancata discesa dei testicoli comporta un’ectopia dei testicoli o criptorchidismo.   In genere il testicolo di sinistra discende più in basso rispetto al destro. Hanno  forma ovoidale, misurano 4x3x1,5 cm circa, pesano circa 30 grammi, consistenza parechimatosa. La tonaca albuginea è una membrana fibrosa  costituita da tessuto connettivo fibroso denso con fasci di fibre collagene ad andamento parallelo, resistente e inestensibile, spessa 0,5-1 mm, che ricopre direttamente il testicolo. In corrispondenza del terzo mediano posteriore presenta un notevole ispessimento detto mediastino testicolare o corpo di Higmoro che contiene la rete testis o rete di Haller. All’albuginea aderisce la tunica vaginale, membrana mesoteliale che deriva dal processo vaginale del peritoneo, che nel feto precede la discesa dei testicoli dall’addome nello scroto. Dopo la sua discesa, questa porzione di sacca, che si estende dall’anello inguinale addominale, si oblitera vicino alla parte superiore del testicolo, mentre la porzione inferiore rimane un sacco a fondo chiuso, che riveste la superficie del testicolo e si riflette nella superficie interna dello scroto. Il testicolo è costituto da differenti tipi di cellule, ciascuna dotata di una funzione specifica:

  • gli spermatogoni, cellule staminali precursori degli spermatozoi;
  • le cellule di Leydig, posizionate negli spazi intestiziali fra i tubuli seminiferi, sono responsabili della produzione degli androgeni: testosterone, androstenedione e deidroepiandrosterone sotto lo stimolo dell’ormone LH. L’ormone follicolo-stimolante (FSH) aumenta la risposta delle cellule di Leydig all’LH aumentando il numero di recettori per tale ormone.
  • le cellule di Sertoli, fanno parte del connettivo parietale tubulare, sono dotate di funzione trofica e sono determinanti per la maturazione degli spermatogoni a spermatozoi maturi (spermatogenesi).


Dalla faccia profonda dell’albuginea si dipartono dei setti convergenti verso l’interno del testicolo delimitando circa 300 logge. Ciascuna loggia ha forma piramidale, con la base volta verso la superficie esterna del testicolo e l’apice in corrispondenza del mediastino testicolare. Ciascuna loggia si suddivide in lobuli che contengono  i tubuli seminiferi contorti, le cui estremità si uniscono a formare i tubuli retti che sboccano nella rete testis. Dalla rete testis si dipartono circa 15-20 condottini efferenti che confluiscono a formare l’epididimo. I tubuli seminiferi contorti sono lunghi da 30 cm a 70 cm e occupano il poco spazio a loro disposizione grazie al loro andamento convoluto.

La parete dei tubuli seminiferi è costituita da epitelio pluriseriato detto epitelio germinativo che poggia su una lamina propria. L’epitelio germinativo comprende accanto alle cellule germinali in diverso stato differenziativo le cellule del Sertoli, che sono cellule di sostegno. Le cellule del Sertoli sono cellule di derivazione mesodermica non spermatogeniche che oltre a sostenere e a nutrire gli spermatozoi svolgono importanti funzioni endocrine. Si estendono per tutto lo spessore dell’epitelio con la base che poggia sulla membrana basale e l’apice verso il lume; l’apice presenta delle infossature entro cui sono contenute le teste degli spermatidi in via di sviluppo. Sono riconoscibili per il nucleo triangolare con nucleolo evidente e cromatina dispersa. Le cellule del Sertoli sono unite da complessi giunzionali, tight junctions, che suddividono l’epitelio germinativo in due compartimenti conosciuti come basale e come luminale. Le cellule del Sertoli mediano quindi gli scambi metabolici tra il compartimento luminale degli spermatidi quello sistemico costituendo una barriera ematotesticolare che isola gli spermatidi dal resto dell’organismo, proteggendoli dal sistema immunitario.

 Epididimi

Gli epididimi (dal greco επι sopra e διδυμοσ testicolo)  costituiscono un piccolo rilievo sulla parte superiore di ciascun testicolo. Si presentano come un tubo aggrovigliato; tale struttura funziona come luogo di accumulo e maturazione degli spermatozoi prodotti.

Deferente

Il dotto o vaso deferente è un condotto, lungo dai 40 ai 45 centimetri che collega gli epididimi ad altri organi; dopo aver percorso questo piccolo tubo gli spermatozoi si mescolano con altri liquidi prodotti sia dalle vescichette seminali che dalla prostata; si viene così a formare il liquido seminale.

Vescichette seminali
Queste piccole strutture si trovano posizionate poco sopra ed ai due lati della prostata. Si presentano come piccole tasche secernenti un liquido biancastro ricco di fruttosio. Questo liquido costituisce nutrimento per gli spermatozoi, aumentandone la motilità.

Prostata - La prostata è un organo ghiandolare,  impari e  mediano, situato nella  piccola  pelvi  fra  la  base  vescicale  ed il  diaframma urogenitale, dietro la sinfisi pubica e davanti all’ampolla rettale.  È  attraversata  a  pieno  spessore  dalla  prima  porzione dell’uretra  (uretra  prostatica)  dove  riversa  il  proprio  secreto durante l’eiaculazione. Ha forma a castagna con base superiore e apice  inferiore.  Dal  punto  di  vista  istologico  è  formata  da ghiandole tubulo-alveolari (otricolari) ramificate che per la loro posizione rispetto all’uretra e ai dotti eiaculatori, possono essere raggruppate in un lobo anteriore, lobo medio e due lobi laterali. 

Irrorazione prostatica: La  prostata  riceve  il  flusso  sanguigno  arterioso  dall’arteria vescicale  inferiore  che,  dopo  aver  fornito  piccoli  rami  alla porzione inferiore e posteriore delle vescicole seminali, alla base della vescica e alla prostata, termina con due voluminosi gruppi di vasi prostatici: gli uretrali e i capsulari. I vasi uretrali entrano nella  prostata  a  livello  della  giunzione  vescico-prostatica posterolaterale, assicurando l’apporto arterioso al collo vescicale e  alla  porzione  periuretrale  della  ghiandola.  I  rami  capsulari decorrono lungo  la  parete  pelvica,  nella  fascia  pelvica  laterale, in posizione  posterolaterale  rispetto alla  prostata,  danno  rami che  decorrono  centralmente  e  dorsalmente  per  irrorare  la porzione  periferica  della  ghiandola.  I  vasi  capsulari  terminano con  un  piccolo  plesso  che  irrora  il  pavimento  pelvico.  I vasi  capsulari,  sia  arteriosi  che  venosi  rappresentano  un  repere macroscopico  per  l’identificazione  dei  microscopici  rami  del plesso  pelvico  che  innervano  i  corpi  cavernosi.  Le  vene prostatiche  di  deflusso  costituiscono  il  plesso  di  Santorini.  La vena dorsale profonda fuoriesce dal pene sotto la fascia di Buck tra  i  corpi  cavernosi  e  penetra  nel  diaframma  urogenitale, dividendosi  in  tre  rami  principali: il  ramo  superficiale  e  i  due rami,  destro  e  sinistro,  che  formano  i  plessi  laterali.  Il  ramo superficiale, che decorre tra i legamenti puboprostatici, è situato in posizione  mediana  al  di  sopra  del  collo  vescicale  e  della prostata;  precocemente  visibile  negli  interventi  per  via retropubica,  possiede  rami  comunicanti  sia  con  la  parte superiore  della  vescica  che  con la  fascia  endopelvica.  Questo ramo  superficiale  si  trova  al  di  fuori  della  fascia  pelvica.  Il tronco  comune  e  i  plessi  venosi  laterali  sono  coperti  e  avvolti dalle  fasce  prostatica  ed endopelvica.  I  plessi  venosi  laterali decorrono posterolateralmente  e  sono  in  libera  comunicazione con il plesso pudendo, otturatorio e vescicale. Piccoli rami a lato dei  legamenti  puboprostatici  penetrano  frequentemente  nella parete  della  muscolatura  pelvica.  Questi  plessi  sono  in collegamento  con  altri  sistemi  venosi  così  da  formare  la  vena vescicale  inferiore,  affluente  della  vena  iliaca  interna.  La maggior  parte  dell’irrorazione  dei  corpi  cavernosi  deriva dall’arteria  pudenda  interna.  Bisogna  ricordare  che  le  arterie pudende  possono  originare  dall’arteria  otturatoria,  vescicale inferiore e vescicale superiore e, dato che questi rami aberranti decorrono lungo  la  porzione  inferiore  della  vescica  e  sulla superficie antero-laterale della prostata, possono essere sezionati durante  una  prostatectomia  radicale.  L’interruzione  di  questi vasi può compromettere il flusso arterioso al pene, specialmente nei pazienti anziani con flusso ematico penieno ai limiti inferiori della norma.  

 I nervi per la prostata decorrono al  di  fuori  della  capsula  prostatica  e  della  fascia  del Denonvilliers,  fino  al  punto  d’ingresso  nella  prostata,  ove  perforano  la  capsula. I  rami  per  l’uretra  membranosa  e  per  i corpi  cavernosi  decorrono  anch’essi  al  di  fuori  della  capsula prostatica  dorso-lateralmente,  nella  fascia  pelvica  laterale,  tra prostata  e  retto.  I  fasci  neurovascolari  sono  localizzati  nella fascia  pelvica  laterale  tra  la  fascia  prostatica  e  la  fascia dell’elevatore. A  livello dell’uretra  membranosa  decorrono alle ore 3 e 9. Dopo aver perforato il diaframma urogenitale, passano  dietro  l’arteria  ed il  nervo  dorsale  del  pene  prima  di entrare  nei  corpi  cavernosi.  Sebbene  le  dimensioni  di  questi nervi  siano  microscopiche,  la  loro  localizzazione  può  essere individuata  durante  l’intervento  utilizzando  come  reperi  i  vasi capsulari.  Per  questo  motivo  queste  strutture  vengono  indicate con il nome di banderelle neurovascolari (BNV).  

Dotti eiaculatori
I dotti eiaculatori si trovano all’interno della prostata e sono formati dall’unione dei dotti deferenti con le vescichette seminali; essi confluiscono poi nell’uretra prostatica e peniena.

 

Ghiandole di Cowper
Queste ghiandole si trovano sotto la prostata, ai lati dell’uretra, durante la fase di eccitazione sessuale, secernono una piccola quantità di liquido che partecipa a neutralizzare l’ambiente acido uretrale, permettendo agli spermatozoi eiaculati di vivere più a lungo.

 

Uretra
L’uretra costituisce un condotto decorrente inizialmente, come abbiamo detto, all’interno della prostata, che si continua in un tratto intermedio attraversante il pavimento pelvico ed infine un ultimo tratto che attraversa il corpo spugnoso del pene. Nel canale uretrale si trovano molte ghiandole.

References:

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Mammella

Mastopatia fibrocistica

La mastopatia fibrocistica (detta anche displasia mammaria benigna o m. di Reclus dal nome del medico che la descrisse per la prima volta nel 1883) é una patologia caratterizzata da iperplasia-fibrosi dello stroma e dalla proliferazione e dilatazione dei dotti e lobuli  mammari con la conseguente formazione di micronodulia  e piccole (2-20 mm) cisti sierose (WHO 1984). Tali formazioni si  evidenziano alla palpazione come piccoli noduli di consistenza variabile e facilmente spostabili alla digitopressione. Entrambe le mammelle sono interessate particolarmente nei quadranti supero-esterni e solco sottomammario.

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Andrologia, Endocrinologia

Androgeni

Gli androgeni sono un gruppo di ormoni di natura steroidea che stimolano lo sviluppo in senso maschile degli organi sessuali e dei caratteri sessuali secondari. Nella donna il ruolo fisiologico degli androgeni sembra principalmente legato allo sviluppo dell’apparato pilifero in epoca puberale. Un eccesso di androgeni provoca irsutismo e virilizzazione nei casi in cui l’iperproduzione è più spiccata e interessa gli ormoni biologicamente più attivi.

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PCOS

Policistosi ovarica: etiopatogenesi

La patogenesi della policistosi ovarica (PCOS) non è stata ancora esattamente definita. Non si riesce ancora ad individuare la causa iniziale e diverse ipotesi vengono valutate:
  1. patologia centrale,
  2. etiologia di origine ovarica,
  3. etiologia di origine surrenalica
  4. alterazioni geniche
  5. fattori esterni pre-natali e post-natali (insulino-resistenza e iperinsulinemia) 
alla fine si ritrova sempre una multifattorialità etiologica che forma un circolo vizioso e sempre un’alterazione della follicologenesi (13) in cui grande grande importanza  assumono fattori locali come inibine, attivine, fattori di crescita (IGF-I, IGF-II, EGF, PDGF, FGF, TGF-β, NGF, relaxina), mediatori di trascrizione geniche a livello del nucleo come le le proteine SMAD e FOX, etc (1,2,3).
 

A. PATOLOGIA CENTRALE:

  1. Alterazione funzionale ipotalamica con iperproduzione di Gn-RH : pulses aumentati di ampiezza e frequenza. L’alta frequenza dei picchi di Gn-RH induce una ipersecrezione di LH e non uguale ipersecrezione di FSH (20). Conseguentemente si ha iperproduzione ovarica di androgeni da iperstimolazione della teca ovarica, arresto della crescita follicolare oltre il 2-3° stadio e iperandrogenemia. L’androstenedione e testosterone ovarici vengono trasformati in estrone (E1). L’eccesso di estrone ha un effetto feed-back negativo su ipotalamo-ipofisi che fa diminuire la produzione di FSH ma non di LH e quindi si instaura un alterazione del  rapporto FSH/LH a favore di quest’ultimo. La soppressione di FSH deprime la secrezione dell’aromatasi da parte delle cellule della granulosa e questo impedisce la trasformazione degli androgeni in estradiolo e ne favorisce la metabolizzazione in estrone. Si crea così un circolo vizioso che in ultima analisi conduce a iperandrogenismo intraovarico, mancato sviluppo follicolare con formazione delle cisti ed anovulazione (21).  I recettori tecali per LH sono molto sensibili all’azione dell’LH. Infatti bastano dosaggi sierici minimi di LH (1.5 UI/L) per indurre la secrezione tecale degli androgeni. Inoltre nelle p/ti PCOS è annullato il feed-back negativo normalmente esercitato sulla secrezione di Gn-RH dal surge di progesterone in fase luteale; ciò sembra attribuirsi all’eccesso di androgeni in circolo (20).
  2. aumentata sensibilità ipofisaria al Gn-RH.
  3. Aumentata secrezione delle β-endorfine a livello ipotalamico che influiscono direttamente sulla ipersecrezione di Gn-RH. Nelle PCOS una aumentata secrezione di β-endorfine sarebbe stata provata anche a livello pancreatico con conseguente iperinsulinemia e aumentata secrezione di androgeni.

 

 

B. ETIOLOGIA OVARICA

L’alterazione funzionale è di origine primitivamente ovarica. Possono essere presenti uno o più dei seguenti fattori:

1. deficit ovarico di 3-β-HSD (olodeidrogenasi), enzima preposto alla trasformazione del DHEA in Androstenedione (A) nella teca ovarica.
2. deficit di ovarico di 17-α-HSD (17-α-idrossi-deidrogenasi) detta anche chetoreduttasi, che converte l’A in T nella teca e  l’E1 in E2 nella granulosa.
3. deficit ovarico di aromatasi che converte il T in E2: la drammatica riduzione dell’estradiolo compromette i meccanismi di feed-back; inoltre gli AA antagonizzano l’azione delle Gn sulla maturazione follicolare; i follicoli vanno in atresia e i follicoli atresici producono ancora maggiori quantità di AA. (4).
4. amplificazione della 5-α-reduttasi nella granulosa che converte l’Androstenedione (A) in 5-α-A. Il 5-α-A inibisce a livello recettoriale l’azione dell’aromatasi per cui viene inibita la conversione del testosterone in E2 nelle cellule della granulosa.
5. Aumento dell’attività enzimatica del citocromo P450c17α: L’iperfosforilazione della serina nella molecola dell’enzima stimola significativamente l’attività steroidogenetica sia a livello ovarico sia a livello surrenalico causando un aumento della produzione di androgeni (ed in particolare del 17-OH-P), senza peraltro modificare le quote di ACTH (Zhang e coll., 1995). L’iperattività del citocromo P450c17α sembra essere correlato con l’aumentato numero di follicoli antrali nella PCOS. Infatti nei follicoli antrali il rapporto teca/granulosa è a favore della prima.
6. deficit di inibina a cui segue iperproduzione gonadotropinica ed in particolare dei picchi di secrezione dell’LH con alterato rapporto LH/FSH.
7. anomalie del meccanismo di feed-back (ANFB) degli estrogeni
8. alterazione del fattore EGF (Epidermal Growth Factor) presente nelle cellule della teca ovarica. L’EGF avrebbe un’azione regolatrice in senso prevalentemente inibitorio sull’azione dell’FSH a livello ovarico di sintesi dell’aromatasi.
9. Alterazioni IGF I- II e IGF-BP: l’IGF I e II hanno una struttura molecolare molto simile all’insulina. La loro produzione è ubiquitaria ma in modo preponderante è concentrata nel fegato. Hanno un’emivita di 8-10 ore  e non sono  soggetti a variazioni circadiane né all’effetto di stress di qualsiasi tipo ma risentono molto dello stato nutrizionale. L’IGF-I ha una molteplicità di azioni legata alla crescita e sviluppo di vari organi specialmente cerebrali e nervosi. Nel sangue le IGF sono legate alle globuline specifiche (IGF-BP, IGF Binding Protein), che ne limitano l’azione ma ne prolungano l’emivita. La IGF-BP3 lega più del 95% delle IGF circolanti. Un alto dosaggio di IGF-I nel sangue di un bambino è sinonimo di elevato QI, Quoziente Intellettivo (5).  Anche le cellule della granulosa ovarica presiedono alla sintesi del IGF-I. Le cellule tecali invece condividono con quelle della granulosa la presenza di recettori specifici. L’IGF-I promuove la replicazione delle stesse cellule della granulosa ed anche la trasformazione di esse in altri tipi di cellule ovariche. L’IGF-I e II ha un’azione FSH-sinergica. (6).  L’IGF-II nel liquido follicolare e il suo mRNA nelle cellule della granulosa sono più bassi rispetto alle paz. non-PCOS (7).  Un’alta concentrazione di IGF-BP3 può inibire il normale meccanismo steroidogenetico per blocco delle IGF.
10. Idrossilasi e liasi iperattivi con conseguente iperproduzione di androstendione e Testosterone. Questa iperattività enzimatica è stimolata da LH e Insulina.
11. Aumentata sintesi della MIS (Müllerian-inhibiting substance)  e della β-inibina Entrambe queste citochine inibiscono l’aromatasi nelle cellule della granulosa dove la MIS è prodotta (12,14).
12. Matrix Metallo Proteinase 9 (MMP9) è prodotta dalle cellule della granulosa sotto l’azione dell’LH. LH fa diminuire la produzione dell’inibitore delle MMP) e cioè il Tissue inhibitor  MMP  (TIMP). Le MMP 9 provocano la regressione del corpo luteo e quindi diminuzione della produzione di Progesterone e polimenorrea (8).
 
C. ETIOLOGIA SURRENALICA: questa ipotesi, oggi poco accreditata come primum movens della PCOS, si basa sul fatto che la produzione surrenalica di androgeni è precedente all’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovarico. Una iperproduzione androgenica surrenalica produce androgeni (DHEA-s, 11-α-androstenedione e 17-OH-P). che in periferia vengono convertiti in estrone. L’estrone  produce una maturazione precoce degli organi riproduttivi e soprattutto un’alterazione secretiva ipofisaria LH-favorente mediante meccanismo di biofeed-back  e quindi costituzione del circolo vizioso tipico della PCOS precedentemente descritto. I fattori responsabili dell’iperandrogenismo surrenalico sono:
1. Iperattività P450c17: alla iperattività del citocromo P450c17 della zona reticolare consegue una iperproduzione di androgeni surrenalici.
2. CAH e NCAH (LOCAH): l’iperplasia surrenalica congenita (Congenital Adrenal  Hyperplasia) classica e quella  non classica (NCAH) o tardiva Late-Onset Adrenal Hyperplasia (LOCAH) sono caratterizzate da deficit di 11- e 21-idrossilasi e conseguente diminuita o assente produzione di aldosterone e cortisolo e iperproduzione di androgeni. Le forme severe di iperplasia surrenalica congenita presentano deidratazione elettrolitica, vomito e aritmia cardiaca e nelle forme molto severe sopravviene la morte entro 1-6 settimane dalla la nascita. Le forme meno severe presentano un quadro clinico di ipertricosi, voce dai toni bassi, disordini mestruali con prevalenza di oligo-amenorrea, statura inferiore alla norma nonostante una rapida crescita in età infantile, ipertensione arteriosa, iponatriemia, ipoglicemia, bassi livelli sierici di aldosterone, cortisolo, alti livelli sierici di DHEA-s, 17-OH-progesterone e 17-Ketosteroidi. In conseguenza del deficit della idrossilasi il 17-OH-P (v.n. <200 ng/ml) non si trasforma in desossicortisolo e a causa del deficit della desmolasi il 17-OH-P non si trasforma in Androstenedione (9).
3. Iperinsulinemia e insulino-resistenza sembrano avere un ruolo cofattoriale nella etiopatogenesi surrenalica dell’iperandrogenismo per la sinergia dell’insulina con l’ACTH.
D. ETIOLOGIA GENETICA: Alcuni AA. hanno proposto una teoria “Phenotype to genotype” per cui alla base di tutte le alterazioni PCOS ci sarebbero poche alterazioni geniche (19,33,34).
D1 - Mutazioni dei geni che codificano i recettori FSH: sono state riscontrate in pazienti affette da MFO come da PCOS; molto frequenti in pazienti finniche, molto di rado nelle Giapponesi (15,19).
D2 - Mutazioni a carico del gene CYP 11: il CYP 11 é localizzato nel cromosoma 15. Il suo più comune polimorfismo (indicato come 216-)  determina un aumento funzionale dell’enzima mitocodriale P450scc (side chain cleavage) che permette il distacco della catena laterale del colesterolo e quindi la sua conversione in pregnenolone prima tappa della sintesi degli AA sia nell’ovaio che nel surrene (Gharani 1997).
D3 – predisposizione genetica a iperinsulinismo: dovuta probabilmente ad una variazione della regione VNTR5’’ del  gene responsabile della secrezione dell’insulina sul cromosoma 19 (Waterworth e coll., 1997). L’insulina agisce direttamente sulle cellule della teca ovarica attivando il citocromo P450c17α e deprimendo la sintesi epatica di SHBG. L’insulina sembrebbe agire anche a livello ipotalamico modificando la secrezione pulsatile di LH e favorendo così l’ipersecrezione ovarica di androgeni (9,10,19). Nelle pazienti PCOS l‘iperinsulinismo e la resistenza all’insulina sono associati a carenza di adiponectina, ormone interessato al metabolismo lipidico e glucidico e secreto dagli adipociti.  
D4 – Ereditarietà familiare: la PCOS è molto diffusa nella parentela della pz PCOS (33).
E. FATTORI ESTERNI:
1. Fattori prenatali:
· Madri obese
· gravidanza protratta (Cresswell e Coll. 1997)
· macrosomia fetale
· Neonato SGA: i neonati con basso peso alla nascita (Small for Gestazional Age) cui segue un rapido aumento di peso durante l’infanzia [LBW (Low Birth Weight)-early-life sequence] possono facilmente sviluppare una sindrome policistosica (17,18).
· esposizione fetale in utero ad eccessi di androgeni sierici materni
2. Fattori post natali:
  • Anovulazione: Un ruolo etiologico dell’anovulazione cronica, non PCOS dipendente, discende per causa ratio dalla stessa eziopatogenesi centrale testè descritta.
  • Obesità: l’obesità è un fattore di rischio indipendente per l’anovulazione cronica. La distribuzione del grasso di tipo androginico, “centrale” sembra essere più importante che lo stesso sovrappeso. Nelle donne obese i due principali meccanismi che sostengono l’anovulazione sono gli stessi attivati dalla sindrome dell’ovaio policistico e cioè l’eccessiva secrezione di LH e conseguentemente di androgeni. Nelle pazienti sovrappeso la restrizione calorica riduce i livelli di insulina circolante e aumenta le concentrazioni di SHBG.
  • · insulina resistenza con iperisulinemia compensatoria – è l’ipotesi etiologica mggiormente accreditata allo stato attuale.   L’insulina, normalmente, fa sì che le specifiche proteine di trasporto del glucosio (GLUT) aumentino la loro attività, consentendo così al glucosio circolante di entrare nelle cellule. L’insulina permette cioè alle cellule di diventare permeabili al glucosio, di poterlo utilizzare. Sia l’insulina che l’esercizio fisico stimolano l’ingresso del glucosio nei muscoli. Questo avviene purché l’esercizio fisico non sia protratto troppo a lungo e si assicurino al corpo le normali fasi di recupero (ginnastica aerobica).  Attualmente l’instaurarsi dell’insulino-resistenza viene posta in relazione con carenze di elementi essenziali tra cui il rame, il magnesio, lo zinco, il manganese, il cromo e calcio. Ma anche con carenze di vitamina D oppure con l’infiammazione. La resistenza all’insulina può anche essere una reazione adulta alla malnutrizione in epoca fetale o anche neonatale per un eccesso di Superossido Dismutasi nei mitocondri delle cellule, che agisce come meccanismo di difesa antiossidante. Anche lo stress ha un effetto iperglicemizzante; l’adrenalina infatti provoca neo-glucogenesi, glicogenolisi e lipolisi. In ogni caso l’insulino-resistenza e la conseguente iperinsulinemia sono fondamentali fattori di sviluppo ed aggravamento della PCOS e soprattutto del fattore iperandrogenico. Ciò vale per le donne PCOS sia obese che magre  (1). Infatti l’iperinsulinemia incrementa la sintesi ovarica degli AA  (2)  e deprime la sintesi epatica della SHBG (sex hormone–binding globulin) per cui aumenta il livello sierico degli androgeni free prontamente disponibili e quindi dotati di maggiore attività biologica rispetto agli androgeni legati alle globuline plasmatiche (3). L’insulino-resistenza è un fenomeno extraplancnico per cui la glicemia può risultare nei limiti della norma. Il meccanismo più probabile sarebbe una alterata fosforilazione del recettore insulinico, con conseguente difetto nella trasduzione del segnale (2,3). Inoltre la I.R. induce iperattività funzionale dei recettori  per i µ-oppioidi nel sistema limbico ed in particolare nell’ippocampo che è anche  il settore cerebrale più ricco di recettori glicocorticoidi nel cui metabolismo è direttamente interessato. la iperattività dei recettori per i µ-oppioidi del sistema limbico è direttamente correlata con la gravità della I.R. e si normalizza durante la terapia con farmaci insulino-sensibilizzanti come la metformina (16).  La resistenza all’insulina nelle pazienti PCOS è stata associata all’adiponectina, un ormone secreto dagli adipociti che regola il metabolismo lipidico e i livelli di glucosio. Le donne magre o obese con PCOS hanno livelli di adiponectina inferiori rispetto alle donne senza PCOS (54-61).
 
  • · Distiroidismo: l’ipotiroidismo e meno frequentemente ipertiroidismo sono associate nel 35% dei casi  a PCOS. Anche se cause e sviluppo di ipotiroidismo e PCOS sono del tutto differenti, i due disturbi presentano in realtà delle caratteristiche in comune, tra cui alcune e specifiche anomalie fisiopatologiche. La tiroide è un organo bersaglio di estradiolo e progesterone, il cui aumento induce maggiore produzione di tireoglobulina – che lega le forme attive degli ormoni tiroidei (FT3 e FT4) – e conseguente attivazione del rilascio di TSH, l’ormone tiroide-stimolante. Dal lato opposto, una patologia tiroidea (specialmente l’ipotiroidismo) può di per sé alterare la funzionalità ovarica e innescare un’alterazione endocrino-riproduttiva con caratteristiche simili alla PCOS, in grado di inibire l’ovulazione. Dati comparativi hanno mostrato infatti come l’ipotiroidismo sia associato a una morfologia dell’ovaio solitamente tipica della PCOS, e come tale quadro migliori con la somministrazione di levotiroxina. L’ipotiroidismo, inoltre, può associarsi a insulino-resistenza, elevato body mass index (BMI), adiposità viscerale, alterazioni surrenaliche e diminuita produzione di SHBG. Tutti segni tipici della PCOS.  Nonostante i numerosi studi presenti in letteratura, non esistono al momento dati conclusivi riguardo al legame tra PCOS e alterazioni tiroidee. E’ bene, tuttavia, ricordare che per una corretta e certa diagnosi di PCOS, è sempre necessario escludere prima eventuali patologie tiroidee (26-53).
  • Iperprolattinemia: la PCOS, dopo le patologie neoplastiche ipofisarie, è la principale causa dell’aumentata secrezione della prolattina in circolo e ciò si osserva nel 15% circa della pazienti PCOS (22-25). D’altra parte la iperprolattinemia causata da etiologia diverse come lesioni ipofisarie, stress, assunzione di farmaci, tireopatie, alterato turnover della dopamina può scatenare l’iter policistosico (25). La prolattina è l’unico ormone ipofisario che è sotto continua soppressione. Una mancata soppressione da parte della dopamina, che è secreta dall’ipotalamo e raggiunge l’adenoipofisi attraverso il circolo portale, genera immediatamente iperprolattinemia. La HPRL  sopprime l’azione del GN-RH con alterazioni della secrezione delle gonadotropine e conseguenti disturbi dell’ovulazione e del ciclo (oligo-amenorrea). In conclusione si deve ipotizzare che la iperprolattinemia, pur essendo spesso presente nelle donne PCOS, si deve considerare come una patologia causata dalla PCOS e non una patologia scatenante la PCOS (22-25).
Prognosi: il 10-20% delle pazienti PCOS svilupperanno nell’età media un diabete mellito di tipo II.
CONCLUSIONI: L’ipotesi prevalente è che questa complessa sindrome possa essere causata da alterazioni dell’asse ipotalamo-ipofisario con iperproduzione di LH. Determinanti risultano sia i fattori ambientali che i fattori genetici con trasmissione sia di tipo autosomico dominante che legata al cromosoma X femminile.
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[1] Fattore di crescita trasformante beta

[2] nerve growth factor