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Gravidanza, Novità

Odontostomatologia e gravidanza

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STUDIO ODONTOIATRICO POLISPECIALISTICO

DOTT. NINO PICCIRILLO Odontoiatra

DOTT. FABIO EQUITANI Odontoiatra

Caserta Via Ferrarecce 121

tel. 0823-35.18.37   cell. 347-12.17.349     e-mail: ninopiccirillo@libero.it

PATOLOGIA ODONTOSTOMATOLOGICA IN GRAVIDANZA

INTRODUZIONE

Lo stato gravidico è di per sé stesso un fattore di rischio per la salute dentale. Un vecchio detto dice “un dente perso per ogni figlio”; sembra un proverbio della tradizione popolare ma spesso ciò corrisponde ai fatti. I cambiamenti ormonali, l’aumentata percentuale di batteri gram-negativi, la diminuzione del pH delle ghiandole salivari costituiscono una serie di fattori cariogeni o comunque favorenti l’insorgere o l’aggravarsi  di patologie odontostomatologiche.  L’impregnazione ormonale gravidica di HCG, Prolattina, Estrogeni, Progesterone e relaxina raggiunge concentrazioni sieriche e tissutali molto superiori a quelle delle donne non gravide. A livello delle cellule epiteliali gengivali esistono numerosi recettori citoplasmatici per tali ormoni  che creano  un milieu idoneo per insorgenza della gengivopatia  gravidica, molto comune nelle gestanti al II°-III° trimestre. Il progesterone inibisce l’azione dei linfociti T e induce la sintesi di prostaglandine (PGE), mediatori dell’infiammazione, e il rilascio di istamina ed enzimi proteolitici da parte dei mastociti; L’azione degli estrogeni sulle mucose orali si esplica con un ispessimento del tessuto epiteliale con aumentata desquamazione; gli estrogeni aumentano la vascolarizzazione, con conseguenti edema e tendenza alla gengivorragia. La relaxina, agendo sul rilasciamento della muscolatura liscia viene a incidere sulla stabilità del desmodonto favorendo il vacillamento dei denti (1,10).

Le modificazioni salivari:

  • l’aumentata secrezione di mucina favorisce l’adesione dei batteri alla mucosa gengivale (tab. 1).
  • La diminuzione del pH favorisce la proliferazione dei batteri gram-negativi

Due possibili quadri di patologia orale possono essere identificati nella donna in gravidanza: la gengivite e l’epulide gravidica.

1) la gengivite gravidica:   ha una prevalenza che varia dal 35 al 100% e un andamento in relazione a livelli delle gonadotropine ipofisarie FSH  (Ormone Follicolo Stimolante) e LH (Ormone Luteinizzante).  La gengivite aumenta progressivamente dal primo al quarto mese, si mantiene stabile dal quarto all’ottavo mese, per poi regredire nell’ultimo mese. Il suo instaurarsi è favorito dalla

                                 gengivite gravidica

vasodilatazione indotta dagli ormoni e da un viraggio microbiologico a favore degli anaerobi. In particolare Prevotella intermedia ha un notevole incremento nelle donne in gravidanza (12). La  gengivite gravidica è il risultato di una combinazione di stimoli fisiologici, di un aumentata risposta alla placca batterica e di un deficit di vitamina C (10,11) e vitamina D.

Diversi studi hanno dimostrato le funzioni immunosoppressive degli ormoni durante la gravidanza. In questa fase, infatti, si riduce l’attività delle cellule aspecifiche di difesa e dei fibroblasti, ma soprattutto quella dei linfociti T. I linfociti T delle donne in gravidanza hanno una ridotta attività proprio verso Prevotella Intermedia, maggiore responsabile batterico della gengivite gravidica (12).  Tale lesione può essere ridotta sottoponendo la paziente a cicli d’igiene professionale e personale domiciliare  con rigorose metodiche di igiene orale sia mediante una corretta tecnica di spazzolamento, sia con l’ausilio di altri mezzi come il filo interdentale, lo spazzolino interdentale, semplici strumenti per il controllo della formazione della placca batterica negli spazi tra un dente e l’altro. Inoltre è consigliabile in tali periodi l’ausilio di prodotti per il controllo chimico della placca batterica. I migliori, certamente, sono i colluttori a base di Clorexidina, la piu’ efficace sostanza antiplacca, o sciacqui a base di Triclosan. E’ consigliabile anche l’uso di collutorio al fluoro e l’integrazione dietetica con vitamina C e β-carotene che stimolano le proprietà di difesa e di cicatrizzazione gengivale. Non curata, la gengivite gravidica può condurre a formazione di tasche purulenti  parodontali e recessioni gengivali. Clinicamente le modificazioni gengivali riscontrate sono illustrate nella tabella 2.

 2)  epulide gravidica: Le forme di gengiviti più accentuate sono caratterizzate da una proliferazione epiteliale che nelle zone interincisive assume il quadro di una papillite, a volte così sviluppata da essere nota anche come tumore gengivale o epulide gravidica. Quest’ultima è un granuloma piogenico gengivale, indolore, rotondeggiante, sessile o peduncolare, di consistenza elastica o semisolida, di superficie liscia o moriforme, con un colorito che va dal rosa al rosso al violaceo, a seconda della struttura dell’epulide. L’epitelio di rivestimento si presenta talvolta ulcerato, talora ispessito con impronta acantosica. Ha generalmente una forma rotondeggiante raggiungendo anche il volume di una ciliegia. Per quanto riguarda la sua istogenesi si ritiene che il mesenchima del legamento alveolo-dentale sia il punto di partenza. La lesione, sempre in rapporto ad uno o più denti, non invade l’osso sottostante, anche se aumentando volumetricamente può determinare alveolisi, diastemi e mobilità dentale. Sedi frequenti di riscontro sono a carico del mascellare superiore, nell’area compresa tra canino e canino. La sua exeresi è raccomandata solo dopo il parto, quando può regredire riducendosi a una piccola massa fibrosa. La sua rimozione durante la gravidanza può essere indicata solo da un grave deficit estetico o dall’accumulo di placca, ma è caratterizzata da possibili recidive nei mesi successivi.

3)   Iperplasia gengivale: I fattori ormonali hanno proprietà vasoattive stimolano la proliferazione e l’iperplasia gengivale in concomitanza con stimoli di natura infettiva provenienti da denti cariati o da radici necrotiche, oppure stimoli meccanici da otturazioni debordanti nella regione del colletto, da protesi fisse o mobili imperfette o parodontiti a carattere distrofico infiammatorio. Tale lesione può comparire comunque dal 3° mese di gravidanza ed esistono buone possibilità di regressione dopo il parto.

5)    lesioni cariose in relazione alla presenza di determinati fattori, zuccheri e batteri, in grado di promuovere nuove carie o di accelerare il decorso di quelle preesistenti. In passato si pensava che la forte incidenza della carie nella gravida fosse dovuta a sottrazione di sali minerali, costituenti importanti di smalto e dentina, da parte del feto per il suo necessario sviluppo.

INTERVENTI ODONTOIATRICI IN GRAVIDANZA: premesso che la gravidanza induce una minore resistenza allo stress psico-fisico e quindi agli inteventi odontoiatrici, la gravidanza in normale evoluzione non rappresenta una controindicazione al trattamento odontoiatrico. I problemi sorgono in caso di gravidanze a rischio e nei casi in cui è necessario somministrare farmaci, soprattutto nel I° trimestre.  In tal caso  l’intervento odontoiatrico dovrebbe essere rinviato, se possibile, al II° trimestre della gestazione quando possono essere effettuate le operazioni ritenute indispensabili quali: le terapie della carie, le estrazioni e le terapie endodontiche sugli elementi che presentano patologie periapicali. In ogni caso, qualora l’odontoiatra è costretto ad intervenire e si richiede l’impiego dell’anestesia, la scelta dell’anestetico deve essere effettuata con particolare attenzione e richiede una  particolare conoscenza della sostanza impiegata, del suo meccanismo di azione, dei probabili effetti collaterali e della sua capacità di attraversare la barriera placentare. Nel III° trimestre la resistenza allo stress è ancora minore per le aumentate richieste funzionali e alterazioni fisiologiche: ipotensione arteriosa, tachipnea, dispnea, tachicardia con conseguente facile affaticabilità e rischio di lipotimia.

Lidocaina: è il più comune tra gli anestetici locali utilizzati. Caratterizzato da un breve periodo di latenza, presenta una buona attività anestetica e di superficie. In sede di applicazione, a dosi terapeutiche, non provoca fenomeni irritativi locali. Questo deve essere usato in gravidanza solo in caso di effettiva necessità tenendo presente che i possibili rischi sono rappresentati da insufficienza utero-placentare e da alterazioni comportamentali del neonato.

Mepivacaina: è un anestetico locale di tipo amidico a lunga durata di azione. In sede di applicazione l’anestetico, a dosi terapeutiche, non provoca fenomeni irritativi locali. Il suo picco ematico dipende da vari fattori quali il tipo di blocco, la concentrazione della soluzione e la presenza o l’assenza dell’adrenalina. Quest’anestetico è controindicato nei casi di gravidanza accertata o presuta in quanto sono stati dimostrati effetti nocivi sul prodotto del concepimento che comportano bradicardia e acidosi fetale, anche quando le concentrazioni fetali sono uguali o inferiori a quelle materne.

Prilocaina: il suo uso è particolarmente sconsigliato in gravidanza in quanto può danneggiare il prodotto del concepimento nei due seguenti modi: causando metaemoglobinemia nel feto per un deficit di metaemoglobine reduttasi eritrocitaria oppure causando metaemoglobinemia nella madre e quindi diminuendo la disponibilità di ossigeno disponibile per i tessuti fetali. La donna gravida, per la sua particolare condizione che la espone a diverse complicazioni, deve essere considerata nell’ambito dell’odontoiatria un paziente a rischio, i trattamenti a cui deve essere sottoposta e che richiedono l’uso degli anestetici locali possono essere eseguiti tenendo presente alcuni semplici accorgimenti:

  • consultare il ginecologo per conoscere lo stato psico-fisico della paziente; 
  • considerare il periodo gestazionale in cui si effettua il trattamento evitando di agire nel I° trimestre e scegliendo di preferenza il II° trimestre; 
  • adottare sedute terapeutiche brevi;
  • Collocare la paziente in una posizione comoda, seduta e dando la possibilità di cambiare la posizione a richiesta della paziente, anche a brevi intervalli;
  • usare anestetici locali senza vasocostrittore e nella minima dose efficace avendo cura di effettuare sempre l’aspirazione durante l’iniezione dell’anestetico.I vasocostrittori possono indurre direttamente contrazioni uterine e ipossia fetale mediante vasocostrizione dei vasi placentari con efficacia dose-dipendente.
Protossido d’azoto: La sedoanalgesia con protossido d’azoto non è consigliata nel primo trimestre di gravidanza a causa di un possibile effetto teratogeno e fetotossico dimostrato peraltro solo negli animali a seguito di somministrazione prolungata. Nella specie umana, indagini condotte per esposizioni prolungate e ripetute (superiore alle nove ore alla settimana) hanno evidenziato un aumento di aborti spontanei tra le mogli di dentisti e un aumento di anomalie congenite e aborti nelle assistenti alla poltrona; non esiste, comunque, dimostrazione che singole esposizioni inferiori a 30 minuti si associno a rischio significativo. E’ consigliato di mantenere una percentuale di O2 >50%, e somministrare O2 al termine della seduta.
Antibiotici: l’aumentata volemia, i fenomeni di iperemesi, la diminuzione di globuline carrier e delle percentuali di albumina e l’aumentata escrezione renale comportano una diminuzione dell’efficacia degli antibiotici alle dosi normali per una donna non gravida. D’altra parte occorre valutare il rischio teratogeno di alcuni farmaci come le tetracicline specialmente nel 1° trimestre in cui avviene l’organogenesi fetale. Gli unici antibiotici ritenuti sicuri sono le penicilline (ampicillina, amoxicillina, bacampicillina) ed, in caso di allergia alle penicilline, i macrolidi (eritromicina, Azitrocin®, Ribotrex®, Trozocina®, Zitromax®. Veclam®, Klacid®).

In conclusione: le infezioni stomatologiche e dentarie vanno trattate, possibilmente nel II°-III° ma anche nel I° trimestre nei casi più gravi. Occorre ricordare che ciascun presidio diagnostico e terapeutico, se usato con criterio e cautela, sarà sicuramente meno pericoloso per la salute della donna e del feto di uno stato infettivo o di dolore acuto (7). L’infezione non trattata si associa infatti a sofferenza fetale, ritardato accrescimento fetale (IUGR), parto prematuro e possibile mortalità fetale. La cautela e la “dolcezza” delle manovre ricordando che gli stessi interventi odontoiatrici possono essere causa di aborto nel I° trimestre e parto prematuro nel II°-III° trimestre mediante l’ipersecrezione di prostaglandine, PGF2α in particolare, e di ossitocina (4). Molto utile la presenza del ginecologo di fiducia, obbligatoria in caso di gravidanze a rischio.

Radiazioni in gravidanza: In qualunque momento, e non solo durante la gravidanza, qualunque indagine radiografica deve in primo luogo essere giustificata;  bisogna evitare radiografie durante il primo trimestre di gravidanza e ricorrervi solo in casi di assoluta necessità, a causa dei possibili effetti teratogeni dei raggi X. Due sono inoltre gli elementi da considerare: la dose di radiazioni trasmessa e assorbita (misurata in milliGray (mGy) e la regione esaminata. Nelle radiografie dentarie, la dose trasmessa da ogni singola radiografia è molto bassa, e la regione esaminata non è in prossimità della pelvica, né incrocia il suo asse durante la radiografia. Grazie a un centraggio adeguato e all’uso di particolari coperture protettive poste sul torace e sul ventre della paziente, la radiografia dentaria non è suscettibile di recare pregiudizio al nascituro.

Parti prematuri e patologia odontostomatologica: Dal punto di vista medico, la nascita di un bambino pretermine e sottopeso è un evento infausto giacchè si associa ad un elevato rischio di morte neonatale. Tra i fattori di rischio conosciuti, vi sono anche le infezioni materne generalizzate o localizzate dal momento che i batteri e i loro prodotti metabolici possono raggiungere attraverso il circolo ematico le membrane placentari e il liquido amniotico, con effetti dannosi sulla madre e sul feto. Alla luce di tale riscontri, è ragionevole ritenere la malattia parodontale come un fattore di rischio per alterazioni di sviluppo del feto e per il parto prematuro. Un recente studio ha messo in evidenza che il rischio di dare alla luce un bambino pretemine sottopeso in madri con scadenti condizioni di igiene orale è più alto di almeno tre volte rispetto a madri con gengive sane (6-8)

Igiene dentaria: Le modificazioni stomatologiche prima evidenziate richiedono una maggiore attenzione per l’igiene orale in gravidanza con lo spazzolamento dentario tre volte al dì, filo interdentale e collutorio ogni giorno.  La gravida inoltre dovrebbe sottoporsi ad almeno 2 visite odontoiatriche di controllo nel corso della gravidanza per prevenire o arrestare  alterazioni gengivali specifiche, patologia cariosa o tartaro (5).  La gravidanza però non è responsabile dello sviluppo di carie dentarie nè della formazione del tartaro che è bene rimuovere in gravidanza preferendo sedute brevi e ripetute soprattutto nel caso in cui vi sono notevoli quantità di tartaro da rimuovere. Nel caso di gengiviti o parodontiti le sedute dovrebbero essere bimestrali o mensili e dovrebbero continuare anche nel periodo dell’allattamento.  E’ importante che l’igienista insegni alla paziente le corrette manovre di igiene orale, risponda ad eventuali dubbi della paziente la quale ,riscontrando spesso sanguinamento gengivale nel corso delle procedure di pulizia, le sospende aggravando le condizioni orali. Nel caso di pazienti che stanno affrontando gli ultimi mesi di gestazione, è opportuno che l’igienista  si adoperi per trovare  la posizione più confortevole alla poltrona, per rendere meno fastidiosi eventuali dolori alla schiena o meno difficoltosa la respirazione.  L’igienista dovrà consigliare alla paziente gravida soluzioni o gel al fluoro da utilizzare dopo le sedute di igiene orale,soprattutto se sono state riscontrate diverse carie o sono presenti numerosi restauri (3).

Non esistono prove che la somministrazione sistemica di fluoro durante la gravidanza comporti benefici particolari nella futura dentizione del bambino mentre, è certo il beneficio di una sana alimentazione ricca di fibre, latte e verdure. Importante è invece la somministrazione  di preparati contenenti fluoro fin dalla nascita al bambino. A seconda della quantità di fluoro nelle acque potabili, la fluoroprofilassi fino al tredicesimo anno d’età determina una prevenzione della carie dell’80% (5).

 

Bibliografia

  1. G. C. Armitage, “Periodontal disease and pregnancy: discussion, conclusions, and recommendations,” Annals of Periodontology, vol. 6, no. 1, pp. 189–192, 2001.
  2. Favero C. Piovesana C. Bortoluzzi P. ,”Dentistry & Medicine” Ed. Griffin 2008 Valletta G. “Clinica Odontostomatologica”
  3.  H.F.Wolf, F.M. e K.H. Rateitschak “Parodontologia” Ed.Masson 2004
  4. John Silness, and Harald Löe: “Periodontal Disease in Pregnancy II. Correlation Between Oral Hygiene and Periodontal Condition”. Acta Odontologica Scandinavic1964, Vol. 22, No. 1 , Pages 121-135
  5. Dolapo A. Babalola and Folashade Omole; “Periodontal Disease and Pregnancy Outcomes”. Journal of Pregnancy Volume 2010 (2010), Article ID 293439, 4 pages
  6. S. Offenbacher, D. Lin, R. Strauss, et al., “Effects of periodontal therapy during pregnancy on periodontal status, biologic parameters, and pregnancy outcomes: a pilot study,” Journal of Periodontology, vol. 77, no. 12, pp. 2011–2024, 2006.
  7. M. K. Jeffcoat, J. C. Hauth, N. C. Geurs, et al., “Periodontal disease and preterm birth: results of a pilot intervention study,” Journal of Periodontology, vol. 74, no. 8, pp. 1214–1218, 2003
  8. N. J. López, P. C. Smith, and J. Gutierrez, “Periodontal therapy may reduce the risk of preterm low birth weight in women with periodontal disease: a randomized controlled trial,” Journal of Periodontology, vol. 73, no. 8, pp. 911–924, 2002.
  9. Y. W. Han, R. W. Redline, M. Li, L. Yin, G. B. Hill, and T. S. McCormick, “Fusobacterium nucleatum induces premature and term stillbirths in pregnant mice: implication of oral bacteria in preterm birth,” Infection and Immunity, vol. 72, no. 4, pp. 2272–2279, 2004.
  10. HILMING F.: “Gingivitis gravidarum; studies on clinic and on etiology with special reference to the influence of vitamin C”.Oral Surg Oral Med Oral Pathol.1952 Jul;5(7):734-51.
  11. KUTSCHER AH.: “Failure of vitamin C, rutin, vitamin P, and vitamin K in the treatment of pregnancy gingivitis”. Am J Obstet Gynecol. 1951 Jun;61(6):1348-53.
  12. Hiroshi Maeda et al: “Quantitative real-time PCR using TaqMan and SYBR Green for Actinobacillus actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, tetQ gene and total bacteria”. FEMS Immunology & Medical Microbiology Volume 39, Issue 1, pages 81–86, October 2003
Anatomia, Eco

Cervelletto: anatomia, fisiopatologia e ultrasonografia fetale

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Il cervelletto è un’importante struttura del  sistema nervoso centrale (costituito da encefalo e midollo spinale). Nell’encefalo, sono riconoscibili 4 regioni: il telencefalo (o cervello propriamente detto), il diencefalo, il tronco encefalico e il cervelletto. Esso si trova nella fossa cranica posteriore, quindi al di sotto e posteriormente al cervello da cui lo separa un ispessimento della dura madre, il tentorio del cervelletto.

Anatomia macroscopica – Il cervelletto costituisce la parte posteriore dell’encefalo ed è indovato nella fossa cranica posteriore. Esso si presenta come come una massa di tessuto neuronale suddiviso in due emisferi da un setto centrale  denominato verme, di consistenza parenchimatosa, di forma ellissoidale, del peso di 130-140 grammi, impari e mediano.

La sua superficie è coperta da fitte scanalature perpendicolari all’asse maggiore del cervelletto, parallele fra loro e finemente distanziate, in contrasto con le ampie convoluzioni irregolari tipiche della corteccia cerebrale. Queste scanalature parallele nascono dal fatto che la corteccia cerebellare è un sottile strato di tessuto strettamente piegato come una fisarmonica. All’interno di questo sottile strato vi sono diversi tipi di neuroni con una disposizione altamente regolare, le cellule più importanti sono le cellule Purkinje e le cellule granulari.

Anatomia microscopica –  Il cervelletto presenta uno strato di sostanza grigia superficiale, detta corteccia cerebellare, di forma irregolare a causa di numerosi solchi ad andamento prevalentemente trasversale rispetto all’asse principale del cervelletto.  In profondità è presente la sostanza bianca che forma, al centro, il corpo midollare da cui dipartono tralci di sostanza che seguono i ripiegamenti della griglia superficiale e disegnano l’arbor vitae. Nel profondo del corpo midollare sono situati quattro nuclei (detti nuclei intrinseci): nucleo del tetto, nucleo globoso, nucleo emboliforme e nucleo dentato.

FUNZIONI –   La principale funzione del cervelletto è quella di controllo del movimento volontario in corso di esecuzione in modo da renderlo armonico e accurato. Ciò è reso  possibile dal fatto che il cervelletto riesce a mettere in relazione i movimenti reali, in esecuzione, con   quelli programmati. In questa funzione di “correttore” o “comparatore” è fondamentale la connessione fra il verme cerebellare e il nucleo rosso (circuito riverberante cerebello-rubro-cerebellare).  

Programmazione dei movimenti –  gli emisferi cerebellari ricevono dalla corteccia cerebrale (telencefalo) le informazioni riguardo ai movimenti che si vogliono eseguire e in risposta invia (attraverso il nucleo ventrale anteriore e ventrale laterale del talamo)  i cosiddetti programmi motori, ovvero memoria di movimenti già eseguiti: memoria motoria. La memori motoria permette di ripetere movimenti già fatti con un elevato grado di precisione. 

Inoltre il cervelletto integra la sensibilità relativa all’equilibrio e alla postura attraverso la modulazione del tono dei muscoli tonico-posturali, complesso di muscoli che ci tiene in piedi e contrasta la forza di gravità, mantenendo continuamente il peso del corpo, quindi gestendo senza interruzioni  il baricentro nel poligono di base. I mm. tonico-posturali sono, a partire dal basso verso l’alto: gastrocnemi, sartorio, ischio crurali, ileo psoas, retto del femore, tensore della fascia lata, gruppo degli adduttori e piriforme, complesso dei muscoli erettori della colonna ed in particolar modo, a livello cervicale e lombare, il quadrato dei lombi e gli scaleni. Nel cingolo scapolare vi sono il grande pettorale, l’elevatore della scapola, il trapezio superiore ed il bicipite brachiale.

Alterazioni funzionali cerebellari si traducono nell’atassia cerebellare, una sindrome poliedrica che può esprimersi con deficit posturali e della deambulazione, andatura barcollante, tremore delle mani durante la ricerca degli oggetti, deficit della prensione (target overshoot), eccessiva angolazione della spalla, difficoltà nell’articolazione della parola (disartria).

USG  –   per visualizzare in modo ottimale il cervelletto e la cisterna magna, si ricorre ad una scansione transcerebellare che si ottiene posizionando la sonda ad un livello leggermente inferiore rispetto alla proiezione transventricolare e basculando lievemente con la sonda in senso posteriore. Con questo piano è possibile visualizzare i corni frontali dei ventricoli laterali, il cavo del setto pellucido (CSP), il talamo, il cervelletto e la cisterna magna.

Il cervelletto appare come una struttura ipo-anecogena, a forma di farfalla formata dagli emisferi cerebellari tondeggianti uniti al centro per mezzo del verme, più iperecogeno. La chiusura del verme cerebellare si completa fra la 15a e la 20a settimana. In fasi iniziali di gravidanza è possibile che il verme non sia ancora arrivato a coprire per intero il quarto ventricolo e questo può erroneamente a indurre a credere di trovarsi dinanzi ad un difetto del verme. Se questa caratteristica persiste anche in fasi più avanzate di gravidanza è ragionevole sospettare che si tratti di una anomalia cerebellare, tuttavia prima della 20a settimana è un reperto ecografico normale (1-6).  Nella scansione ecografica si valuteranno anche l’eventuale rotazione antioraria e l’ipoplasia e il sollevamento verso l’alto del verme cerebellare: sindrome di Dandy-Walker. 

La sindrome di Dandy-Walker è una sindrome caratterizzata da una malformazione congenita del cervello che comporta dilatazione del 4° ventricolo, allargamento della fossa cranica posteriore (megacisterna magna) e malformazioni cerebellari: 

  • malformazione di Dandy-Walker: assenza del verme cerebellare.
  • Dandy-Walker variant: ipoplasia del verme cerebellare, che appare più piccolo
  • cisti della tasca di Blake: rotazione del verme cerebellare, che si porta più in alto, pur essendo normalmente conformato.
Diagnosi Ecografica
La diagnosi ecografica si basa su:
  • dilatazione cistica del IV° ventricolo che si estende occupando gran parte della fossa cranica posteriore; la cisterna magna è compressa tra il 4° ventricolo dilatato e la dura madre
  • ipogenesia o agenesia del verme cerebellare
  • ampia separazione degli emisferi cerebellari: caratteristica è la schisi a “V” del verme cerebellare nel piano assiale
  • sul piano mediano il 4° ventricolo dilatato si estende superiormente dislocando il verme cerebellare, che è frequentemente ipoplasico
L’idrocefalia si osserva in circa l’80% dei casi ma ad insorgenza spesso post-natale
Le anomalie più frequentemente associate sono altre anomalie della linea mediana come agenesia del corpo calloso e oloprosencefalia.
Altre anomalie associate sono: encefalocele, reni policistici, anomalie cardiovascolari, schisi facciali.
La diagnosi differenziale si pone con l’ipoplasia isolata del verme cerebellare, con la cisti della tasca di Blake e con la megacisterna magna
La diagnosi differenziale deve essere posta inoltre con la Sindrome di Joubert: è una anomalia a trasmissione autosomica recessiva caratterizzata da ipoplasia del verme cerebellare ed anomalie del tronco encefalico; in questo caso il 4° ventricolo è dilatato e comunica con una cisterna magna di aspetto normale; importante per la diagnosi è la presenza di una anamnesi familiare positiva e di un segno caratteristico rilevabile con la risonanza magnetica: il segno del dente molare (descritte in letteratura anche diagnosi ecografiche).
Da precisare che non sempre l’ecografia è in grado di dirimere i dubbi sulla presenza di un verme ipoplasico o normale; di notevole aiuto è l’integrazione dell’esame ecografico con la Risonanza Magnetica dell’Encefalo Fetale.

 

I sintomi principali della S. di Dandy-Walker si manifestano in genere durante l’infanzia e sono: ritardo di sviluppo, progressivo aumento della circonferenza cranica, atassia cerebellare, spasticità, idrocefalia (vomito, irritabilità, convulsioni). 

 

La cisterna magna o cisterna cerebello-medullare è uno spazio ricolmo di liquido posto dorsalmente al cervelletto. Al suo interno sono presenti setti sottili, strutture fisiologiche, da non scambiare per strutture vascolari o anomalie di tipo cistico. Nella seconda metà della gravidanza la cisterna magna presenta una profondità di 2-10 mm (7). 

 

Bibliografia

  1. Malinger G, Lev D, Lerman-Sagie T. The fetal cerebellum. Pitfalls in diagnosis and management.
    Prenat Diagn. 2009 Apr; 29(4):372-80.
  2. Malinger G, Lev D, Lerman-Sagie T. Is fetal magnetic resonance imaging superior to neurosonography for detection of brain anomalies? Ultrasound Obstet Gynecol 2002; 20: 317–321
  3. Griffiths PD, Paley MN, Widjaja E, Taylor C, Whitby EH. In utero magnetic resonance imaging for brain and spinal abnormalities in fetuses. BMJ 2005; 331: 562–565.
  4. Malinger G, Ben-Sira L, Lev D, Ben-Aroya Z, Kidron D, Lerman-Sagie T. Fetal brain imaging: a comparison between magnetic resonance imaging and dedicated neurosonography. Ultrasound Obstet Gynecol 2004; 23: 333–340
  5. Timor-Tritsch IE, Monteagudo A. Transvaginal fetal neurosonography: standardization of the planes and sections by anatomic landmarks. Ultrasound Obstet Gynecol 1996; 8: 42–47.
  6. Bromley B, Nadel AS, Pauker S, Estroff JA, Benacerraf BR. Closure of the cerebellar vermis: evaluation with second trimester US. Radiology 1994; 193: 761–763.
  7. Paladini D, Volpe P.  Posterior fossa and vermian morphometry in the characterization of fetal cerebellar abnormalities: a prospective three-dimensional ultrasound study. Ultrasound Obstet Gynecol. 2006 May; 27(5):482-9.
  8. Mahony BS, Callen PW, Filly RA, Hoddick WK. The fetal cisterna magna. Radiology 1984; 153: 773–776
  9. Pilu G, Visentin A, Valeri B. The Dandy-Walker complex and fetal sonography. Ultrasound Obstet Gynecol. 2000 Aug; 16(2):115-7.
  10. [Quantitative analysis of cerebellar vermis in fetuses with Dandy-Walker syndrome with three-dimensional ultrasonography]. Xie HN, Cai DL, He H, Zhu YX, Li LJ.Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 2008 Feb; 30(1):80-5.
Anatomia, Eco

Setto pellucido

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Il setto pellucido è una sottile membrana verticale, trasparente (pellucido), di forma triangolare che separa i corni anteriori dei ventricoli laterali destro e sinistro. Si inserisce anteriormente tra il corpo calloso ed il fornice nel punto in cui queste due formazioni divergono l’una dall’altra e che ad esse è funzionalmente connesso. Il setto pellucido può essere descritto considerando le sue due facce, i tre margini ed i tre angoli:
• le due facce sono strettamente adese l’una all’altra, tranne in alcuni casi  (10% circa) dove viene a formarsi tra di esse una piccola cavità (cavo del setto pellucido); esse costituiscono la parete mediale dei corni anteriori dei due ventricoli laterali
• i tre margini possono essere distinti in superiore, inferiore ed anteriore: il margine superiore aderisce per tutta la sua lunghezza alla superficie ventrale del corpo calloso, il margine inferiore si fissa alla faccia dorsale delle colonne del fornice, il margine anteriore si va a fissare al ginocchio del corpo calloso e ne segue la forma fino al rostro
• i tre angoli vengono distinti in posteriore, inferiore ed anteriore: l’angolo posteriore si incunea tra il fornice ed il corpo calloso, fino al punto di massima aderenza di queste due formazioni, l’angolo inferiore giunge a toccare il rostro del corpo calloso, l’angolo anteriore continua nella commessura anteriore.

La struttura del corpo calloso comprende diversi elementi nervosi, cioè neuroni, cellule gliali e fibre nervose: queste ultime sono collegate alle vie olfattive e, in particolare, alla stria midollare che conduce poi alla commessura abenulare.

ll setto pellucido in realtà consiste in due strati o lamine formate da materia grigia e bianca e denominate setti pellucidi. Questi strati sono normalmente fusi ma nel 10% dei casi essi sono divisi da una cavità chiamata cavo del setto pellucido, un tempo detto quinto ventricolo.   Il setto pellucido è situato sulla linea mediana del telencefalo tra i due emisferi cerebrali. Confina superiormente e anteriormente con il corpo calloso, il grande fascio di fibre che connette le parti omologhe dei due emisferi. Inferiormente e posteriormente invece è adiacente alla regione anteriore del fornice, il fascio di fibre che collega le strutture ippocampali con i corpi mammillari dell’ipotalamo. Ai lati del setto si trovano i ventricoli laterali all’interno dei due emisferi.

 

 

 

Ecograficamente, in una sezione transcerebellare,  il setto pellucido appare come una doppia linea iperecogena poste medialmente ai ventricoli laterali e anteriormente ai talami.

 

 

Il setto pellucido è considerato parte funzionale del sistema limbico ed è implicato nelle emozioni e nei comportamenti istintivi.

References:

  1. Gray, Henry & Clemente, Carmine D. (1984). Gray’s Anatomy of the Human Body (30th ed.). New York: Lippincott Williams & Wilkins.
  2. Kasper, Dennis L.; Braunwald, Eugene; Fauci, Anthony S.; Hauser, Stephen L.; Longo, Dan L.; Jameson, J. Larry; & Kurt J. Isselbacher, (Eds.) (2004). Harrison’s Principles of Internal Medicine (16th ed.). New York: McGraw-Hill.
  3. Moore KL, Persaud TVN. The developing human: clinically oriented embriology. 1998. W.B. Saunders Company
  4. Malinger G, Ben-Sira L et Al. Fetal brain imaging: a comparison between magnetic resonance imaging and dedicate neurosonography. Ultrasound obstet Gynecol.2004;23:333-340.
  5. Malinger G, Lev D, Lerman-Sagie T. Is fetal magnetic resonance imaging superior to neurosonography for detection ofbrain anomalies? Ultrasound Obstet Gynecol 2002; 20: 317–321.
Eco, Gravidanza

Agenesia del corpo calloso

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Agenesia del corpo calloso

L’agenesia del corpo calloso colpisce lo 0.3-0.7% della popolazione generale. Essa consiste nella mancata formazione del corpo calloso, un ponte di tessuto nervoso, che mette in comunicazione i due emisferi. Può essere completa, o riguardare solo una parte del corpo calloso (agenesia parziale), solitamente la parte posteriore, che si forma più tardivamente.

                                           Corpo calloso

Il corpo calloso è un ponte di tessuto nervoso che mette in comunicazione i due emisferi cerebrali. Esso  si sviluppa tra la 5a e la 18a settimana e pertanto la diagnosi di agenesia del corpo calloso non dovrebbe essere fatta prima della 19a w. In occasione dell’ecografia morfologica il corpo calloso si è già sviluppato, e la mancata visualizzazione del cavo del setto pellucido richiede ulteriore valutazione ecografica e con RMN.

Ecograficamente l’agenesia del corpo calloso viene diagnosticata per l’assenza del cavo del setto pellucido, ventricolomegalia con ventricoli laterali a forma di goccia (“colpocefalia”) ed aumento della separazione dei corni anteriori dei ventricoli laterali. Il terzo ventricolo può apparire più in alto, essendo normalmente delimitato dal corpo calloso al di sopra. La scissura interemisferica può apparire prominente. In sezione sagittale, l’uso del color Doppler può aiutare a confermare la diagnosi, attraverso la visualizzazione di un decorso anomalo dell’arteria pericallosa, essendo assente il giro del cingolo (i giri corticali hanno un decorso anomalo ed appaiono radiati rispetto al terzo ventricolo).

                    Lipoma intracranico

Anomalie associate sono presenti fino al 50% dei casi e comprendono: lipoma cerebrale (viene visualizzato come una massa iperecogena a livello della linea mediana), Acrocallosal syndrome, cisti interemisferica, malformazione di Dandy-Walker, eterotopia e anomalie della girazione, microcefalia e malformazioni di altri organi ed apparati (cardiaco, genito-urinario, ernia diaframmatica…).

La ventricolomegalia  –   il diametro dei ventricoli laterali, a 20 settimane e misurato a livello dei corni occipitali,  presenta un diametro <10 mm ed aumenta con l’epoca gestazionale. Oltre che all’agenesia completa del corpo calloso, la ventricolomegalia può essere associata a:

–   Malformazioni del SNC: Dandy-Walker syndrome, Oloprosencefalia (S. di Andermann), Spina bifida.
–   Fenomeni distruttivi di origine ischemica, emorragica o infettiva;
–   Processi espansivi, tumorali e non;
–   Sindromi polimalformative;
–   Malattie genetiche;
–   Cromosomopatie.

La diagnosi differenziale è con altre cause di ventricolomegalia e malformazioni che mostrano assenza del cavo del setto pellucido, quali l’oloprosencefalia lobare e la displasia setto-ottica.

La gestione di questa condizione prevede:

  • ecografia di secondo livello, al fine di escludere altre malformazioni
    • consulenza genetica, per discutere la possibile associazione con anomalie cromosomiche (10-20% dei casi, soprattutto trisomia 18, trisomia 13 e triplodia), sindromi genetiche ed esposizione a teratogeni (alcool, cocaina, acido valproico)
    • amniocentesi
    • risonanza magnetica fetale, per confermare la diagnosi ed evidenziare la presenza di malformazioni associate a carico del sistema nervoso centrale, in particolare per studiare la girazione corticale, un dato difficile da valutare ecograficamente
  • ecografia 3D per ricostruire il piano sagittale del sistema nervoso centrale, se il feto è in posizione non favorevole
  • consulenza con neurologo pediatra, per discutere la prognosi

La prognosi dipende dalla presenza di anomalie associate e dall’entità della ventricolomegalia. Lo sviluppo dei bambini con agenesia del corpo calloso isolata è normale nel 70% dei casi. Il rischio di ritardo psicomotorio è del 15% se dopo la nascita si conferma che l’agenesia del corpo calloso è realmente isolata, e non si associa ad altre anomalie (ad esempio sindromi genetiche) non possibili da diagnosticare in utero. L’agenesia del corpo calloso isolata ha un impatto limitato sulla capacità cognitiva, ed il quoziente intellettivo è solitamente nel range di normalità. I pazienti con questa patologia possono avere difetti del linguaggio espressivo, ridotte competenze sociali e bassa autostima.

Il rischio di ricorrenza in una successiva gravidanza è del 2-3%, ma può essere più alto se l’agenesia del corpo calloso rientra in una specifica sindrome genetica.

Eco, Gravidanza

Sindrome L1 o Sindrome CRASH

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La sindrome L1, detta anche  Sindrome CRASH o Sindrome L1CAM o Sindrome ipoplasia del corpo calloso-ritardo mentale-pollici addotti-spasticità-idrocefalo, è disturbo congenito dello sviluppo legato al cromosoma  X  e caratterizzato da idrocefalo di gravità variabile, deficit cognitivo, spasticità agli arti inferiori e pollici addotti. La sindrome è contraddistinta da uno spettro molto ampia che comprende l’idrocefalo da stenosi dell’acquedotto di Silvio (HSAS), la sindrome MASA (Mental retardation, Aphasia, Spaticity  and Adducted thumbs), la paraplegia spastica ereditaria complicata legata all’X tipo 1 e l’agenesia del corpo calloso complicata legata all’X (1-3).

Epidemiologia

La sindrome L1 interessa prevalentemente i maschi. Il HSAS è la forma genetica più comune di idrocefalo congenito, con una prevalenza di circa 1/30.000. La prevalenza e l’incidenza degli altri quadri clinici dello spettro non sono note (4-7).

Clinica

I maschi affetti presentano gradi variabili di idrocefalo (spesso già nel periodo prenatale), che variano tra una forma subclinica ad una grave. Il deficit cognitivo varia da lieve a grave. I pazienti sviluppano precocemente ipotonia generalizzata e spasticità alle gambe e la malattia sembra progredire con il tempo, esitando in atrofia dei muscoli delle gambe

con conseguente deambulazione a passi trascicati.

I pollici addotti sono un segno caratteristico della sindrome, e sono presenti in circa il 50% dei casi. Alcuni pazienti presentano anche convulsioni. È stata descritta un’associazione tra la sindrome L1 e la malattia di Hirschsprung in un numero ristretto di pazienti. Le femmine portatrici possono presentare segni sfumati, come i pollici addotti o un leggero deficit cognitivo, ma raramente presentano la sintomatologia in modo grave (8-15).

Eziologia

La sindrome L1 è causata dalle mutazioni del gene L1CAM (Xq28), che codifica per la molecola di adesione cellulare L1, espressa soprattutto durante lo sviluppo del sistema nervoso. Finora sono state descritte più di 240 mutazioni diverse, il che spiega l’ampiezza dello spettro clinico (16-19).

Diagnosi

La diagnosi nei maschi si pone in base ai segni clinici e neuropatologici caratteristici e su una anamnesi familiare consistente con una trasmissione legata al cromosoma X. L’assenza bilaterale delle piramidi, osservata con l’imaging di una RMN o con l’autopsia, è un segno patognomonico della sindrome. La diagnosi è confermata dai test molecolari relativi al gene L1CAM.

Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale si pone con numerose malattie. In particolare si devono escludere gli altri quadri clinici con idrocefalo e paraplegia spastica. La genetica clinica/neurologica/pediatrica permette di diagnosticare eventuali malattie specifiche (20-25).

Diagnosi prenatale

I test prenatali possono essere effettuati nelle gravide portatrici. Dopo la determinazione del sesso del feto con l’analisi cromosomica sui villi coriali o sugli amniociti, le cellule fetali possono essere analizzate per ricercare la mutazione responsabile della malattia. Le femmine possono essere affette e si raccomanda un’ecografia alla 20a settimana nei feti di sesso femminile. Tuttavia, un’ecografia fetale normale alla 20a settimana non esclude la malattia: l’assenza dell’idrocefalo in questa epoca gestazionale non garantisce che un feto maschio non ne sia affetto e quindi l’ecografia va ripetuta ogni 15 giorni fino al parto e dopo la nascita per un periodo di 2 anni (26).

Consulenza genetica

La sindrome L1 è ereditata come carattere legato all’X. Alle famiglie affette deve essere offerta la consulenza genetica.

Management post-nascita

Il trattamento deve essere predisposto da un’équipe multidisciplinare, che comprenda specialisti in pediatrica, neurologia infantile, neurochirurgia, riabilitazione e genetica medica. Per ridurre la pressione intracranica, può essere effettuato lo shunt del liquido cefalorachidiano (CSF). Non è indicata la correzione chirurgica dei pollici addotti. Il monitoraggio deve riguardare i progressi nello sviluppo e i sintomi neurologici.

Prognosi

L’idrocefalo può esitare in un neonato nato morto e nella morte precoce nella prima infanzia. La prognosi dipende dalla gravità dei segni clinici.

References:

  1.  Samatov TR, Wicklein D, Tonevitsky AG (2016). “L1CAM: Cell adhesion and more”. Progress in Histochemistry and Cytochemistry51 (2): 25–32. 
  2. M, Mattei MG, Nguyen C, Roux D, Demengeot J, Denizot F, Moos M, Schachner M, Goridis C, Jordan BR (August 1990). “The gene encoding L1, a neural adhesion molecule of the immunoglobulin family, is located on the X chromosome in mouse and man”. Genomics7 (4): 587–93. 
  3. Bateman A, Jouet M, MacFarlane J, Du JS, Kenwrick S, Chothia C (1996). “Outline structure of the human L1 cell adhesion molecule and the sites where mutations cause neurological disorders”. The EMBO Journal15 (22): 6050–9.
  4. Hlavin ML, Lemmon V (1991). “Molecular structure and functional testing of human L1CAM: an interspecies comparison”. Genomics11 (2): 416–23.
  5. Haspel J, Grumet M (2003). “The L1CAM extracellular region: a multi-domain protein with modular and cooperative binding modes”. Frontiers in Bioscience8: s1210–2
  6. Becker WM, Kleinsmith LJ, Hardin J, Raasch J (2003). “Chapter 16: Cell-Cell Recognition and Adhesion, Cell Junctions”. The World of the Cell (5th ed.). San Francisco: Benjamin/Cummings Pub. Co. pp. 302–14. 
  7. Moos M, Tacke R, Scherer H, Teplow D, Früh K, Schachner M (August 1988). “Neural adhesion molecule L1 as a member of the immunoglobulin superfamily with binding domains similar to fibronectin”. Nature334 (6184): 701–3. 
  8. Fransen E, Van Camp G, Vits L, Willems PJ (1997-01-01). “L1-associated diseases: clinical geneticists divide, molecular geneticists unite”. Human Molecular Genetics6 (10): 1625–32.
  9. Weller S, Gärtner J (2001-01-01). “Genetic and clinical aspects of X-linked hydrocephalus (L1 disease): Mutations in the L1CAM gene”. Human Mutation18(1): 1–12. 
  10. Kenwrick S, Watkins A, De Angelis E (April 2000). “Neural cell recognition molecule L1: relating biological complexity to human disease mutations”. Human Molecular Genetics9 (6): 879–86. 
  11. Schäfer MK, Altevogt P (July 2010). “L1CAM malfunction in the nervous system and human carcinomas”. Cellular and Molecular Life Sciences67 (14): 2425–37. 
  12. Saugier-Veber P, Martin C, Le Meur N, Lyonnet S, Munnich A, David A, Hénocq A, Héron D, Jonveaux P, Odent S, Manouvrier S, Moncla A, Morichon N, Philip N, Satge D, Tosi M, Frébourg T (1998-01-01). “Identification of novel L1CAM mutations using fluorescence-assisted mismatch analysis”. Human Mutation12 (4): 259–66. 
  13. Zhang X, Davis JQ, Carpenter S, Bennett V (November 1998). “Structural requirements for association of neurofascin with ankyrin”. The Journal of Biological Chemistry273 (46): 30785–94. 
  14. Garver TD, Ren Q, Tuvia S, Bennett V (May 1997). “Tyrosine phosphorylation at a site highly conserved in the L1 family of cell adhesion molecules abolishes ankyrin binding and increases lateral mobility of neurofascin”. The Journal of Cell Biology137 (3): 703–14. 
  15. Bearer CF (October 2001). “Developmental neurotoxicity. Illustration of principles”. Pediatric Clinics of North America48 (5): 1199–213, ix. 
  16. Ikawa H, Kawano H, Takeda Y, Masuyama H, Watanabe K, Endo M, Yokoyama J, Kitajima M, Uyemura K, Kawamura K (April 1997). “Impaired expression of neural cell adhesion molecule L1 in the extrinsic nerve fibers in Hirschsprung’s disease”. Journal of Pediatric Surgery32 (4): 542–5. “L1CAM (L1 cell adhesion molecule)”. Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Hematology l. Retrieved 6 October 2016
  17. Reid RA, Hemperly JJ (1992). “Variants of human L1 cell adhesion molecule arise through alternate splicing of RNA”. Journal of Molecular Neuroscience : MN3 (3): 127–35. 
  18. Pfeifer M, Schirmer U, Geismann C, Schäfer H, Sebens S, Altevogt P (2010). “L1CAM expression in endometrial carcinomas is regulated by usage of two different promoter regions”. BMC Molecular Biology11: 64. 
  19. Lund K, Dembinski JL, Solberg N, Urbanucci A, Mills IG, Krauss S (2015). “Slug-dependent upregulation of L1CAM is responsible for the increased invasion potential of pancreatic cancer cells following long-term 5-FU treatment”. PLOS ONE10 (4): e0123684. 
  20. Mikulak J, Negrini S, Klajn A, D’Alessandro R, Mavilio D, Meldolesi J (March 2012). “Dual REST-dependence of L1CAM: from gene expression to alternative splicing governed by Nova2 in neural cells”. Journal of Neurochemistry120 (5): 699–709.
  21. Nishimura T, Fukata Y, Kato K, Yamaguchi T, Matsuura Y, Kamiguchi H, Kaibuchi K (September 2003). “CRMP-2 regulates polarized Numb-mediated endocytosis for axon growth”. Nature Cell Biology5 (9): 819–26. 
  22.  Valiente M, Obenauf AC, Jin X, Chen Q, Zhang XH, Lee DJ, Chaft JE, Kris MG, Huse JT, Brogi E, Massagué J (2014). “Serpins promote cancer cell survival and vascular co-option in brain metastasis”. Cell156 (5): 1002–16. . 
  23. Doberstein K, Harter PN, Haberkorn U, Bretz NP, Arnold B, Carretero R, Moldenhauer G, Mittelbronn M, Altevogt P (March 2015). “Antibody therapy to human L1CAM in a transgenic mouse model blocks local tumor growth but induces EMT”. International Journal of Cancer136: E326–39. 
  24. Sung SY, Wu IH, Chuang PH, Petros JA, Wu HC, Zeng HJ, Huang WC, Chung LW, Hsieh CL (30 Oct 2014). “Targeting L1 cell adhesion molecule expression using liposome-encapsulated siRNA suppresses prostate cancer bone metastasis and growth”. Oncotarget5: 9911–29. 
  25. Altevogt P, Doberstein K, Fogel M (2016). “L1CAM in human cancer”. International Journal of Cancer138 (7): 1565–76. 
  26. Fransen E. Lemmon V.  Van Camp G.  Vits L. · Coucke P. · Willems P.J.  CRASH Syndrome: Clinical Spectrum of Corpus Callosum Hypoplasia, Retardation, Adducted Thumbs, Spastic Paraparesis and Hydrocephalus Due to Mutations in One Single Gene, L1. Eur J Hum Genet 1995;3:273–284

     

Oncologia

Markers tumorali in oncologia ginecologica

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I MARKERS TUMORALI IN ONCOLOGIA GINECOLOGICA

Il termine marker o marcatore, si riferisce ad una qualsiasi molecola caratteristica di una malattia. In campo oncologico si fa riferimento a sostanze prodotte direttamente dal tumore, come ormoni, enzimi o altre proteine, più o meno correlate con la crescita numerica delle cellule tumorali oppure sono sostanze prodotte dall’organismo in risposta al tumore, similmente alle proteine prodotte dall’organismo in risposta alla fase acuta dell’infiammazione

Il termine marcatore tumorale (Marker) è stato adoperato per la prima volta all’inizio degli anni 60, epoca in cui vennero identificati l’α-fetoproteina (α-FP) e l’antigene carcino-embrionario (CEA).

Classificazione: la definizione di marker comprende oltre alle sostanze escrete dal tumore, anche le variazioni bioumorali di risposta dell’ospite al tumore. Queste ultime sono generalmente note da più tempo; tuttavia, comunemente parlando di marcatori si fa riferimento alla prima categoria. I marcatori tumorali attualmente identificabili sono numerosi, la ricerca è in continua evoluzione, e da ciò è nata la necessità di una classificazione:

  1. Markers nucleari: oncogeni.
  2. Markers citoplasmatici metabolici e di differenzazione: enzimi, isoenzimi, ormoni eutopici ed ectopici, antigeni oncofetali, e prodotti rilasciati da cellule in moltiplicazioni, poliamine, mucinosi.
  3. Markers di membrana: glicoproteine, fibronectina, antigeni associati al tumore.
  4. Markers indotti dal tumore: proteine di fase acuta, ecc.

 

Caratteristiche del marker ideale
   -Massima sensibilità (tale da identificare anche un esiguo numero  di cellule tumorali)
   – Specificità, rispetto alla neoplasia o all’istotipo
 – Metodica di determinazione semplice, economica e riproducibile
 – Corrispondenza del valore determinato con l’estensione della malattia (numero di cellule tumorali)

 

SENSIBILITA’ DEI MARKERS:

Il marker ideale dovrebbe permettere di monitorizzare la crescita delle cellule tumorali sin dalle fasi più precoci.  Tuttavia, pur avendo markers con sensibilità molto elevata, al fine di poterne rilevare la concentrazione nei liquidi biologici bisogna che le cellule neoplastiche raggiungano un numero sufficiente. Sfortunatamente le neoplasie sono per lo più costituite da cellule eterogenee e i livelli di produzione dei relativi markers non sempre sono correlabili con il volume della massa tumorale. In conclusione sulla sensibilità dei markers, possiamo affermare che:

  • Alcuni markers consentono di porre diagnosi di malattia
  • Alcuni corroborano la diagnosi di malattia
  • Tutti consentono una valutazione di efficacia della terapia

SPECIFICITA’ DEI MARKERS: Per ciò che concerne la specificità, è  bene precisare che praticamente non esiste un marker correlabile in maniera univoca e diretta ad un solo tipo di neoplasia (tranne rari casi, come la ß-HCG nella malattia del trofoblasto). Pertanto l’utilizzazione dei markers va associata ad altre metodiche diagnostiche ed è ad esse complementare.  In considerazione di ciò finora solo in qualche caso i markers sono stati impiegati nello screening diagnostico di talune neoplasie, mentre trovano logica applicazione nel monitoraggio dell’evoluzione della malattia neoplastica, anche in relazione agli interventi terapeutici. Poichè, come detto, non esiste una specificità assoluta, vengono di solito adoperati più marcatori e spesso la valutazione dell’andamento clinico di una neoplasia si avvale del quadro globale dei vari dosaggi.

Possibili cause di valori alterati: Valori lievemente alterati possono essere associati a infiammazioni spesso riconducibili a un organo specifico. Valori superiori alla media hanno generalmente il significato di terapia non efficace, mentre la ricomparsa di elevate concentrazioni del marcatore in esame in pazienti in fase di monitoraggio post terapeutico indica spesso la comparsa di metastasi o la ripresa della malattia.

I valori di riferimento sono semplicemente il risultato di rilevazioni statistiche. Il reale significato in termini di malattia o salute può essere stabilito solo dal medico curante che colloca i risultati dell’esame clinico nel quadro più generale dello stato del paziente. Inoltre, tali valori possono cambiare nei diversi laboratori essendo calcolati sulla popolazione locale. Si fa presente che alcune unità di misura tuttora di uso comune sono destinate a lasciare il posto al “Sistema Internazionale di Unità” (SI); pertanto i risultati espressi differentemente vanno convertiti.

PRINCIPALI MARKERS GINECOLOGICI

Alcuni tipi istologici di neoplasie ginecologiche possono essere più agevolmente diagnosticati attraverso il dosaggio di specifici markers:

  1.  17-ß-estradiolo l’elevata concentrazione sierica di 17-ß-estradiolo potrebbe essere dovuta a condizioni fisiologiche come la gravidanza oppure patologiche di natura genetica (sindrome di Klinefelter) oppure ancora neoplastiche (tumori secernenti estrogeni localizzati a livello delle ghiandole surrenali, ovaio, testicoli).
  2. CA 125 – è specifico per i tumori ovarici e assume grande importanza nel monitoraggio per valutare la risposta alla terapia e nella valutazione precoce di ripresa della malattia. Marcatore mucinico, il CA 125 è un antigene (glicoproteina) espresso principalmente dal carcinoma ovarico di tipo sieroso dell’epitelio celomatico, riconosciuto dall’anticorpo monoclonale OC 125. In questa patologia dimostra una sensibilità del 75% dei casi, con specificità per le neoplasie ovariche molto elevata. Il CA 125 aumenta anche nel 50% dei casi di carcinoma tubarico, nel 5% dei casi di carcinoma endometriale e della cervice, nel 15% dei casi di carcinoma vulvare. E’ ormai comunemente accettata l’utilizzazione del CA 125 rispetto al CEA nel monitoraggio della neoplasia ovarica, anche se in presenza di malattia minima residua i falsi negativi sono oltre il 60%. Tassi superiori al range di normalità sono state riscontrate nell’1% dei soggetti sani, in donne gravide e nel 6% delle p/ti con patologia benigna; in particolare, in p/ti con cirrosi, epatite o patologia imalattia infiammatoria cronica del peritoneo o della pelvi, adenomiosi i valori possono risultare superiori anche a 20 volte la norma.  E’ stato dimostrato che il tasso di CA 125 determinato in corso di chemioterapia,  mesi dopo l’intervento chirurgico rifletteva l’efficacia del trattamento e costituiva il migliore fattore prognostico. A differenza del CA-125, il marcatore HE4 presenta un’elevata specificità, poiché i suoi livelli non aumentano in presenza di cisti o masse ovariche benigne (1-6).                                    
  3. SCC-TA-4: detto anche TA-4, l’antigene SCC (Antigene Associato al Carcinoma Squamoso) è stato ottenuto tramite immunizzazione di animali con proteine di carcinoma originatosi dalla cervice uterina.  Presente in concentrazioni di pochi nanogrammi, sia dell’uomo che della donna, esso si riscontra in maggiore concentrazione nelle lesioni ipercheratosiche e nelle displasie degli epiteli di rivestimento. Aumenta, in realtà, in presenza di altre neoplasie ginecologiche, anche se non a partenza dagli epiteli di rivestimento.  La sensibilità è decrescente dal carcinoma della cervice al carcinoma vulvare, dal carcinoma ovarico a quello endometriale.  Anche per questo marker l’impiego ideale è rappresentato dal monitoraggio delle p/ti, sia in terapia che nel follow-up; qualche autore ha cercato di dimostrare una correlazione fra il SCC e la prognosi.
  4. Gene per la proteina P16 e L1 sono nuovissimi marcatori tumorali che permettono di approfondire la diagnosi di ca. cervicale quando l’HPV (Papilloma virus), agente causale del 99% di tali tumori, risulta positivo all’esame del Pap-test. La proteina P16 è un oncosoppressore funzionando come CDKI (inibitore della chinasi dipendente dalla ciclina) con conseguente arresto delle mitosi cellulari.  L1 è una molecola di adesione neuronale.  Il gene che codifica L1 si trova vicino al telomero del braccio lungo del cromosoma X in Xq28.  I geni per queste proteine  si ritrovano mutati o down-regolati o con delezioni in vari fenomeni tumorali fra cui il melanoma erditario, il ca. cervicale e il ca. epatico e, nella donna, si possono si ricercare direttamente sullo striscio del  Pap-test (7-22).
  5. CA 15-3: E’ legato alle neoplasie della mammella, soprattutto in stadi avanzati o in fase metastatica, tuttavia livelli superiori alla norma si rinvengono anche in tumori ovarici, gastrointestinali, prostatici. E’un antigene circolante espresso dalle cellule del tumore mammario, definito da 2 anticorpi monoclonali: 115D8 e DF. Il primo identifica un antigene glicoproteico presente nella porzione apicale delle cellule epiteliali denominato MAM-6, l’epitopo del DF è localizzato sui bordi delle cellule mammarie maligne e nel latte umano. Anch’esso è una glicoproteina, del peso molecolare di circa 400 KD ed è una struttura eterogenea sotto controllo genico multiallelico. I valori normali di CA 15-3 risultano compresi tra 0 e 32,4 U/ml. Concentrazioni normali di CA 15-3 non assicurano che la persona non abbia un tumore mammario localizzato o metastatico.Il CA 15-3 può essere moderatamente elevato anche nelle persone sane o affette da altri tipi di cancro (ad esempio: tumori maligni a carico di colon, polmone, pancreas, ovaio o prostata).
    Un incremento dell’antigene tumorale 15-3 può essere riscontrato anche in vari altri tipi di patologie come:

    • Cirrosi;
    • Epatite
    • Alcune patologie benigne della mammella.

    Alti livelli di questo marcatore possono essere presenti anche in patologie di tipo reumatico.

  6. HER-2 se risulta in over expression sembra, almeno per quanto concerne il carcinoma mammario, essere correlato ad una prognosi peggiore.
  7. gene suppressor p5, sito sul cromosoma 17p la cui over expression o il cui mutamento è stato dimostrato in circa il 0-50% delle neoplasie ovariche.
  8. MCA: L’antigene mucinoso associato al cancro (MCA) è un antigene glicoproteico di elevato peso molecolare (50 KD), risulta dosabile nel sangue di p/ti affette da carcinoma mammario metastatico. Esistono anche nei confronti di questo antigene i falsi positivi: 4% di p/ti sane e 10% di donne con patologia mammaria non tumorale. Inoltre, patologie epatiche (cirrosi) ed insufficienza renale rappresentano delle condizioni di frequente falsa positività; anche in caso di neoplasie ovariche si riscontra, in circolo, l’MCA (40%). Pur non essendo stata ancora dimostrata un’identità immunologica, l’MCA presenta analogie con il CA 15- e la sua determinazione è da ritenere indispensabile nel monitoraggio delle p/ti con carcinoma mammario.
  9. ß-2-microglobulina: è un marcatore aspecifico e risulta positivo del 0-60% di tutte le neoplasie. Nei confronti del cancro mammario, la sensibilità è maggiore, così come in caso di linfomi, tumori broncogeni ed epatomi. Essendo eliminato per via renale, anche le nefropatie e le patologie infiammatorie croniche possono produrre un notevole numero di falsi positivi.
  10. PS-2: Molecola polipetidica correlata alla situazione recettoriale estrogenica del carcinoma mammario, ne identificherebbe la funzionalità; dunque anche questo marker potrebbe essere utilizzato per l’orientamento prognostico e terapeutico.
  11. CA 72-4: L’antigene carboidratico CA 72-4 è una glicoproteina tumore associata, mucinosa; il suo peso molecolare, di circa 400.000 D, è definito mediante due anticorpi monoclonali: CC 49 e B 72-4.  Questo marker è caratterizzato dall’elevata specificità, ne è stata dimostrata la presenza, con titoli elevati, nel carcinoma ovarico, nell’epatocarcinoma e nei tumori polmonari non a piccole cellule. In presenza di carcinoma mucinoso ovarico, la ricerca del CA 72-4 si affianca obbligatoriamente alla titolazione del CA 125 il monitoraggio delle p/ti.
  12. CA 19-9: Antigene associato per lo più a cancro gastro-intestinale e perciò denominato anche Antigene del Cancro Gastro-Intestinale (GICA), ma è presente anche nel carcinoma del colon-retto (in tal caso può essere impiegato insieme o in alternativa al CEA). Può segnalare infiammazioni croniche di pancreas, fegato e intestino..In ginecologia è stato correlato al cancro dell’ovaio, soprattutto nelle sue varianti mucinose Ma non è utilizzabile nella pratica clinica a causa della sua scarsa specificità.
  13. E 1.2 – Anticorpo monoclonale versus il mammary serum antigen (MSA), è stato comparato al CA 15-3. E’ ritenuto utile seguirne le oscillazioni nel monitoraggio delle neoplasie mammarie, per la elevata sensibilità ed anche specificità.
  14. IL 6: E’ un fattore sia di crescita che di differenzazione e sembra svolgere un ruolo nello sviluppo e nella progressione del carcinoma ovarico.
  15. HE4 (Human Epididymis Protein 4): Identificato per la prima volta a livello dell’epitelio dell’epididimo distale e descritto come un inibitore proteasico coinvolto nella maturazione spermatica, L’HE4 è iperespresso nel 93% dei carcinomi sierosi dell’ovaio e nel 100% dei carcinomi endometrioidi, oltre che nel 50% dei carcinomi ovarici a cellule chiare. I suoi livelli aumentano anche in corso di malattie benigne, come:

    A differenza del CA-125, il marcatore HE4 presenta un’elevata specificità, poiché i suoi livelli non aumentano in presenza di cisti o masse ovariche benigne; possono tuttavia salire in presenza di altre neoplasie (come il cancro del pancreas, mammella e nei tumori delle cellule di transizione). Inoltre la sensibilità dell’HE4 è considerata superiore a quella del CA-125 anche negli stadi precoci della malattia. I valori normali sierici di HE4  sono 0-150 picomoli/L.

  16. CEA (antigene carcinoembrionale): Nell’adulto la concentrazione di questo marcatore è <2,5 ng/ml. È per lo più associato a tumori del tratto intestinale, soprattutto a quelli del colon-retto, mammella e ovaio assumendo il significato di controllo della malattia a intervento effettuato (efficacia della terapia, eventuale ripresa).Viene impiegato anche per il monitoraggio dei tumori polmonari. In passato è stato usato per i tumori della mammella. Livelli moderatamente elevati di CEA si osservano anche in malattie non tumorali come colite ulcerosa, poliposi del colon, cirrosi, epatiti e spesso nei forti fumatori. Il CEA oltre ad essere il marker più dosato, è ormai indice di riferimento per lo studio di altri marcatori. Si tratta di un antigene oncofetale (glicoproteina) con un peso molecolare di 200.000 D. La molecola del CEA è costituita per un terzo da una catena polipeptidica, il maggior determinante antigenico, mentre la parte residua è di natura carboidratica e varia in base all’istotipo tumorale da 1:1 a 1:5. Questo marker viene sintetizzato dalle cellule epiteliali colonnari del tubo digerente, passando in un secondo tempo nel lume intestinale. La concentrazione normale plasmatica del CEA varia da 0 a 2,5 – 3 ng/ml.

Patologie correlate con incremento di CEA

Ø  un processo colestatico, indipendentemente dalla sua etiologia

Ø  enfisema polmonare
Ø  ipertrofia prostatica,
Ø  patologie dell’apparato digerente,

TPA (antigene polipeptidico tissutale)
E’ associato a tumore dello stomaco, del polmone, del colon, del retto e del pancreas. È considerato un indice di attiva proliferazione neoplastica, ma si rinviene anche in processi infiammatori acuti e cronici, nella cirrosi epatica e nell’epatite.

Il TPA, costituito da 4 gruppi proteici (A1, B1, B2, C), è presente in concentrazioni molto elevate nel tessuto placentare; la sua subunità B1 è stata evidenziata nel feto con maggiore concentrazione a livello di fegato, polmone, intestino, reni.  Anche per questo marker patologie non neoplastiche possono determinarne un’innalzamento dei valori: infezioni (batteriche o virali), epatiti, malattie autoimmuni, quali il lupus, l’artrite reumatoide.

Come già detto, poichè è presente nel tessuto placentare ovviamente il TPA risulta elevato in corso di gravidanza.  L’antigene polipeptidico tissutale, dosabile sia nel sangue che nelle urine, ha una buona sensibilità, mentre, così come il CEA, non è assolutamente specifico.

Catepsina D: Proteasi lisosomiale (endopeptidasi che prende parte ai processi di digestione e autolisi dei tessuti) identificata in differenti tessuti normali e patologici (in vitro), è coinvolta nei processi di invasione e metastatizzazione tumorale; in vivo, recentissime osservazioni cliniche sembrano correlare elevati livelli di tale enzima, nel citosol, con la prognosi del carcinoma mammario.

CA 19-5: Antigene circolante tumore associato, sembra essere particolarmente utile nel monitoraggio dei tumori gastro-enterici, poichè sembra più sensibile del CA 19-9.

FATTORI DI CRESCITA

TGF-alpha e beta (trasforming growth factor-alpha e beta): stimolano la crescita neoplastica; al contrario l’EGF (epidermal growth factor) ed altri fattori ad esso correlati inibiscono la crescita di molte cellule epiteliali. Anche ad altri fattori di crescita, dei monociti/macrofagi (M-CSF) o dei fibroblasti viene riconosciuta un’azione mitogena.  L’attività di questi fattori di crescita è mediata da recettori specifici.

I recettori per altri fattori di crescita trovati sulle cellule di carcinoma ovarico sono prodotti del gene c-erbB-2, a questi si lega anche il IL1 (Insuline Like Growth Factor 1).

IL 6: E’ un fattore sia di crescita che di differenzazione e sembra svolgere un ruolo nello sviluppo e nella progressione del carcinoma ovarico.

La determinazione dei marcatori tumorali è soggetta ad errori sia preanalitici che analitici, sistematici o causali. Pertanto è necessaria un’adeguata standardizzazione del campionamento ed un’informazione completa sulle condizioni della p/te al momento del prelievo (stato di malattia, terapia in corso o recente, iperbilirubinemia, iperlipemia, ecc.). In generale i cut-off di normalità dei valori soglia in soggetti sani corrispondono a 95° percentili, ma il valore assoluto della soglia ha di solito scarso significato, mentre la probabilità di rischio di malattia ovviamente aumenta con il valore di concentrazione del marcatore.

E’ importante la valutazione seriata del marcatore che consente di esprimere un giudizio sulla base delle variazioni del valore delle concentrazioni del marcatore e quindi di effettuare il monitoraggio della malattia neoplastica (risposta al trattamento e diagnosi di ripresa della malattia durante il follow-up).  I marcatori non dovrebbero essere adoperati per lo screening di massa, poichè nessun marker tumorale ha le caratteristiche di efficienza diagnostica tale da poter essere utilizzato per una popolazione asintomatica. Fanno eccezione particolari gruppi a rischio: neoplasia prostatica e PSA (Antigene specifico prostatico), carcinoma midollare della tiroide e calcitonina.

In questi casi i marcatori hanno specificità tissutale ed il potere predittivo del marker viene innalzato aumentandone il valore soglia.

Una volta diagnosticata la malattia i markers servono innanzitutto per disporre di un valore di base prima di iniziare qualsiasi intervento terapeutico; Inoltre per ottenere informazioni indirette circa l’estensione della malattia neoplastica; per meglio definire l’istotipo (per esempio nel caso di metastasi con neo-plasia primitiva sconosciuta); per desumere indicazioni prognostiche.

Nella malattia avanzata il marker serve soltanto per valutare dinamicamente la risposta alla malattia.

Nel caso di sospetto di malattia residua dopo intervento chirurgico radicale, conoscendo i tempi di dimezzamento di alcuni markers, ad esempio la AFP e HCG (per i tumopri germinali), e dell’elevata specificità di altri (PSA per il carcinoma prostatico), la persistenza di valori misurabili à da considerare indice attendibile di malattia residua.

Valori elevati di markers con limitata specificità, dopo intervento chirurgico radicale, permettono d’altronde di ipotizzare una prognosi sfavorevole.

Nelle pazienti in trattamento con farmaci antiblastici si assiste generalmente ad un progressivo e costante decremento dei valori basali. Nel primo o primi cicli di polichemioterapia antiblastica è però possibile che si verifichino brusche impennate dei valori di concentrazione dei markers, dovute in tal caso a citolisi da necrosi cellulare. Questi picchi hanno in realtà durata limitata.  Al contrario incremento di concentrazione dei markers in successivi cicli di terapia depone per una ripresa della proliferazione neoplastica.

 

Ematochimica valida per lo studio delle neoplasie                                                                            

   Fosfatasi alcalina VES
   Latticodeidrogenasi Gamma-Glutamiltransferasi
   GTO/GTP Albumina sierica
   Proteine M Ferritina acida e basica
   Attivatori del Plasminogeno Proteine della gravidanza
   Componente secretrice di monoglob. A
 Proteine placentari
   Amilasi Fosfatasi alcalina placent.
   Linfociti T8 e T9 Calcitonina

Conclusione:  la conclusione è semplice: il dosaggio dei marcatori non deve essere fatto in ambito diagnostico, se non come orientamento a largo raggio e sempre associata ad indagini specifiche come USG, TAC, RMN, ISC, LPS. I marcatori possono essere utili semmai per verificare l’efficacia delle terapie intraprese e monitorare l’evoluzione della malattia, ma mai come come presidio diagnostico unico.

Bibliografia:

  1. Van Calster,  Discrimination between benign and malignant adnexal masses by specialist ultrasound  examination versus serum CA 125.   J Natl Cancer Inst, 2007)
  2. Timmerman: Inclusion of CA 125 does not improve mathematical models developed to distiguish between benign and malignant adnexal tumors J Clin Oncol, 2007)
  3. Valentin,   Adding a single CA 125 measurement to US performed by an experienced examiner doesnot improve preoperative discrimination between benign and malignant adnexal masses UOG , 2009
  4.  Einhorn N, Knapp RC, Bast RC, Zurawski VR Jr. CA 125 assay used in conjunction with CA 15-3 and TAG-72 assays for discrimination between malignant and non-malignant diseases of the ovary. Acta Oncol 1989;28:655-7.
  5. Niloff JM, Bast RC Jr, Schaetzl E, Knapp RC. Predictive value of CA 125 antigen levels at second-look procedures in ovarian cancer. AM J OBSTET GYNECOL 1985;151:981-6.
  6. Lehtovirta P, apter D, Stenman U-H. Livelli sierici di CA 125 durante il ciclo mestruale. Br J Ostet gynecol 97:930-933, 1990.
  7. Junan Melvin W Scott, , Tsai Ming-Daw, Muscarella Peter, Ming-Daw Tsai e Peter Muscarella, The nuclear protein p34SEI-1 regulates the kinase activity of cyclin-dependent kinase 4 in a concentration-dependent manner, in Biochemistry, vol. 43, nº 14, United States, aprile 2004, pp. 4394–9, 
  8. M Nakamura T, Ohtani N, Hampson L, Hampson I N, Shimamoto A, Furuichi Y, Okumura K, Niwa S e Taya Y, Regulation of CDK4 activity by a novel CDK4-binding protein, p34SEI-1, in Genes Dev., vol. 13, nº 22, UNITED STATES, novembre 1999, pp. 3027–33, 
  9. Lili Samuels Tina, Winckler Sarah, Korgaonkar Chandrashekhar, Tompkins Van, Horne Mary C, , Quelle Dawn E e DE Quelle, Cyclin G1 has growth inhibitory activity linked to the ARF-Mdm2-p53 and pRb tumor suppressor pathways, in Mol. Cancer Res., vol. 1, nº 3, United States, Jan. 2003, pp. 195–206, 
  10. Stacey M Mondal Soma, , Rutka James T e James T. Rutka, p14ARF interacts with DAXX: effects on HDM2 and p53, in Cell Cycle, vol. 7, nº 12, United States, giugno 2008, pp. 1836–50, 
  11. Yanping Wolf Gabrielle White, Bhat Krishna, Jin Aiwen, Allio Theresa, Burkhart William A, , Xiong Yue e Y. Xiong, Ribosomal Protein L11 Negatively Regulates Oncoprotein MDM2 and Mediates a p53-Dependent Ribosomal-Stress Checkpoint Pathway, in Mol. Cell. Biol., vol. 23, nº 23, United States, dicembre 2003, pp. 8902–12, 
  12. Helen Diefenbach Eve, Badhwar Prerna, Woodruff Sarah, Becker Therese M, Rooney Robert J, , Kefford Richard F e RF Kefford, Association of p14ARF with the p120E4F transcriptional repressor enhances cell cycle inhibition, in J. Biol. Chem., vol. 278, nº 7, United States, febbraio 2003, pp. 4981–9, 
  13. Y Xiong Y, , Yarbrough W G e Wendell G Yarbrough, ARF promotes MDM2 degradation and stabilizes p53: ARF-INK4a locus deletion impairs both the Rb and p53 tumor suppression pathways, in Cell, vol. 92, nº 6, UNITED STATES, marzo 1998, pp. 725–34,
  14. Rob M Chu Peter, Elisma Fred, Li Hongyan, Taylor Paul, Climie Shane, McBroom-Cerajewski Linda, Robinson Mark D, Connor Liam e Li Michael, Large-scale mapping of human protein–protein interactions by mass spectrometry, in Mol. Syst. Biol., vol. 3, nº 1, England, 2007, p. 89, 
  15. R Paramio J M, Ball K L, Laín S, , Lane D P e David P. Lane, Inhibition of pRb phosphorylation and cell-cycle progression by a 20-residue peptide derived from p16CDKN2/INK4A, in Curr. Biol., vol. 6, nº 1, ENGLAND, Jan. 1996, pp. 84–91, 
  16. M Hannon G J, , Beach D e David Beach, A new regulatory motif in cell-cycle control causing specific inhibition of cyclin D/CDK4, in Nature, vol. 366, nº 6456, ENGLAND, dicembre 1993, pp. 704–7, 
  17. K G Wautlet B S, Morrissey D, Mulheron J, Sedman S A, Brinkley P, Price S, , Webster K R e KR Webster, Identification of CDK4 sequences involved in cyclin D1 and p16 binding, in J. Biol. Chem., vol. 272, nº 30, UNITED STATES, luglio 1997, pp. 18869–74, 
  18. A Tong L, Lee J O, Jeffrey P D, , Pavletich N P e Philip D. Jeffrey, Structural basis for inhibition of the cyclin-dependent kinase Cdk6 by the tumour suppressor p16INK4a, in Nature, vol. 395, nº 6699, ENGLAND, settembre 1998, pp. 237–43, 
  19. P Ojala P M, Tong L, Mäkelä T P, , Solomon M J e MJ Solomon, CAK-independent Activation of CDK6 by a Viral Cyclin, in Mol. Biol. Cell, vol. 12, nº 12, United States, dicembre 2001, pp. 3987–99, 
  20. Paula A Llanos Susana, , Peters Gordon e Gordon Peters, Multiple interacting domains contribute to p14ARF mediated inhibition of MDM2, in Oncogene, vol. 21, nº 29, England, luglio 2002, pp. 4498–507, 
  21. J Schreiber-Agus N, Liégeois N J, Silverman A, Alland L, Chin L, Potes J, Chen K, Orlow I e Lee H W, The Ink4a tumor suppressor gene product, p19Arf, interacts with MDM2 and neutralizes MDM2’s inhibition of p53, in Cell, vol. 92, nº 6, UNITED STATES, marzo 1998, pp. 713–23, 
  22. M Calogero R A, Sansone F, Calabrò V, Parisi T, Borrelli L, Saviozzi S, , La Mantia G e G La Mantia, The human tumor suppressor arf interacts with spinophilin/neurabin II, a type 1 protein-phosphatase-binding protein, in J. Biol. Chem., vol. 276, nº 17, United States, aprile 2001, pp. 14161–9,
Menopausa

HRT (Hormone Replacement Therapy) e rischio cancro

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Per HRT si intende la somministrazione di ormoni (estrogeni e/o progestinici e talvolta androgeni) al fine di colmare il deficit degli stessi derivante dalla naturale sospensione dell’attività endocrina ovarica che coincide con l’entrata in menopausa. Si stima che almeno 20 milioni di donne dei paesi occidentali utilizzino  la terapia ormonale sostitutiva (HRT). Ripristinare l’equilibrio ormonale presente prima della menopausa può attenuare i sintomi della menopausa stessa (vampate di calore, sudorazione, secchezza vaginale, ansia, irritabilità), e -se protratto per un tempo sufficientemente lungo – proteggere la donna dall’aumentato rischio osteoporotico.

Numerosi studi epidemiologici hanno riportato una diretta correlazione tra HRT e rischio di cancro degli organi riproduttivi femminili: mammella, utero e ovaio. Le donne in postmenopausa e non isterectomizzate,  che utilizzano la terapia ormonale sostitutiva (HRT, Hormone Replacement Therapy) a base di soli estrogeni, sono ad aumentato rischio (+ 2-10 volte)  di iperplasia endometriale e cancro dell’endometrio. Per minimizzare questo rischio, molte donne che ricorrono a HRT e che non sono state sottoposte ad isterectomia impiegano preparazioni estro-progestiniche o il Tibolone (Livia).  Il progestinico contrasta gli effetti indesiderati degli estrogeni sull’endometrio però produce un aumento (+ 0.6-1.5% dopo 5 anni di terapia) del rischio di cancro mammario

Anche la terapia con soli estrogeni potrebbe favorire l’insorgenza del ca. mammario, ma solo dopo una terapia prolungata per almeno 10 anni (2).

Secondo altri numerosi studi si dovrebbe ritenere che gli estrogeni non avrebbe un diretto ruolo oncogeno, dal momento che non sono mai stati evidenziati danneggiamenti del DNA correllati alla terapia con estrogeni. Quest  ultimi avrebbero un ruolo favorente l’azione di altri oncogeni nell’insorgenza e soprattutto nella progressione e crescita del tumore (2).

Nelle donne isterectomizzate,  la terapia ormonale sostitutiva si effettua in genere con soli estrogeni; in questa specifica circostanza l’HRT sembra addirittura esplicare un effetto protettivo nei confronti del cancro mammario.

Nutraceutica: è un neologismo sincratico da “nutrizione” e “farmaceutica” coniato da Stephen de Felice nel 1989. I nutraceutici possono essere estratti, sintetizzati e utilizzati per gli integratori alimentari, oppure addizionati negli alimenti. Più raro è trovarli negli alimenti in maniera naturale e in quantità sufficienti ad ottenere dei benefici. I prodotti a base di soia o sostanze similari proposti in alternativa egli estrogeni sono assolutamente controindicati nelle paz. con patologie mammarie ed inoltre riducono gli effetti del tamoxifene. Il resveratrolo e il polline rosso, facilmente reperibili in farmacia ed erboristeria, sono totalmente privi di effetti “estrogeno simili” pur esercitando un’azione eutrofizzante sull’apparato osteo-articolare, sistema nervoso centrale e cardiocircolatorio.

 

PREVENZIONE:

  1. accurata anamnesi personale e familiare della paziente prima di iniziare la terapia
  2. visita ginecologica
  3. esame mammario ogni 6 mesi
  4. controlli medici annuali
  5. screening mammografico
  6. PAP test ad intervalli regolariIn conclusione
  • In conclusione, i rischi ed i benefici della terapia ormonale sostitutiva devono sempre essere attentamente valutati, considerando anche l’importanza di posologia e durata della HRT.  Gli ormoni devono essere prescritti alla dose minima efficace e per il minor tempo possibile.  Se condotta nel rispetto delle regole sopra-riportate, il rischio appare abbastanza contenuto. Il rischio per ca. mammario è simile o addirittura inferiore a quello correlato ad altri fattori, come la familiarità per la patologia, presenza di mutazione di BRCA1 e BRCA2, la menopausa tardiva ed il menarca precoce, la nulliparità, la gravidanza tardiva (> 35 anni), l’obesità ed il sovrappeso.

 

Bibliografia:

  1. Doherty JA, Cushing-Haugen KL, Saltzman BS, Voigt LF, Hill DA, Beresford SA, Chen C, Weiss NS: ”Long-term use of postmenopausal estrogen and progestin hormone therapies and the risk of endometrial cancer”. Am J Obstet Gynecol. 2007 Aug;197(2):139.e1-7.
  2. M. Diete: Hormone replacement therapy (HRT), breast cancer and tumor pathology. Maturitas 2010;65,3:183-189

  3. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. Principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. J Am Med Assoc2002;288:321–333.
  4. Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study. Lancet2003;362:419–427
  5. Vickers, M.R., Martin, J., Meade, T.W. WISDOM study team. The Women’s international study of long-duration oestrogen after menopause (WISDOM): a randomised controlled trial. BMC Women’s Health2007;7:2.
  6. Turgeon, J.L., McDonnell, D.P., Martin, K.A., Wise, P.M. Hormone therapy: physiological complexity belies therapeutic simplicity. Science2004;304:1269–1273.
  7. American Institute for Cancer Research/World Cancer Research Fund. Food, nutrition and the prevention of cancer: a global perspective. BreastAmerican Institute of Cancer ResearchWashington, DC, USA2002 (p. 252–287, 20009, ISBN: 1 899533 05 2).
  8. Skouby, S.O., Jespersen, J. Progestins in HRT: sufferance or desire?. Maturitas2009;62:371–375
  9. Brekelmans, C.T. Risk factors and risk reduction of breast and ovarian cancer. Curr Opin Obstet Gynecol2003;15:63–68.
  10. Colditz, G.A., Hankinson, S.E., Hunter, D.J. et al, The use of estrogens and progestins and the risk of breast cancer in postmenopausal women. N Engl J Med1995;332:1589–1593
  11. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormonal contraceptives: further results. Contraception1996;54:1S–106S.
  12. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52 705 women with breast cancer and 108 411 women without breast cancer. Lancet1997;350:1047–1059
  13. Endogenous Hormones, Breast Cancer Collaborative Group. Endogenous sex hormones and breast cancer in postmenopausal women: reanalysis of nine prospective studies. J Natl Cancer Inst2002;94:606–616.
  14. Hankinson, S., Hunter, D. Breast cancer. in: H.O. Adami, D. Hunter, D. Trichopoulos (Eds.) Textbook of cancer epidemiologyOxford University PressNew York2002:301–339.
  15. La Vecchia, C., Franceschi, S. Hormone replacement therapy and cancer: an update. Eur J Cancer Prev2003;12:3–4.
  16. Magnusson, C., Baron, J.A., Correia, N., Bergström, R., Adami, H.O., Persson, I. Breast-cancer risk following long-term oestrogen- and oestrogen–progestin-replacement therapy. Int J Cancer1999;81:339–344.
  17. Olsson, H.L., Ingvar, C., Bladström, A. Hormone replacement therapy containing progestins and given continuously increase breast carcinoma risk in Sweden. Cancer2003;97:1387–1392.
  18. Schairer, C., Lubin, J., Troisi, R., Sturgeon, S., Brinton, L., Hoover, R. Menopausal estrogen and estrogen-progestin replacement therapy and breast cancer risk. JAMA2000;283:485–491.
  19. Porch, J.V., Lee, I.-M., Cook, N.R., Rexrode, K.M., Buring, J.E. Estrogen–progestin replacement therapy and breast cancer risk: the Women’s Health Study (United States). Cancer Causes Control2002;13:847–854.
  20. Ewertz, M., Mellemkjaer, L., Poulsen, A.H. et al, Hormone use for menopausal symptoms and risk of breast cancer. A Danish cohort study. Br J Cancer2005;92:1293–1297.
  21. Chlebowski, R.T., Hendrix, S.L., Langer, R.D. et al, Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women. JAMA2003;289:3243–3253.
  22. Speroff, L. Postmenopausal hormone therapy and the risk of breast cancer: a contrary thought.Menopause2008;15:393–400 ([Review]).
  23. Dietel, M., Sers, C. Personalized medicine and development of targeted therapies: the upcoming challenge for diagnostic molecular pathology. A review. Virchows Arch2006;448:744–755 ([Review]).
  24. Dietel, M. Predictive medicine: incipient reality or fata morgana?. J Pathol2007;12:353–355.
  25. Adami, H.-O., Signorello, L.B., Trichopoulos, D. Towards an understanding of breast cancer etiology. in: Progress and enigmas in cancer epidemiology. vol. 8. Seminars in Cancer Biology, ; 1998:255–262.
  26. Hofseth, L.J., Raafat, A.M., Osuch, J.R., Pathak, D.R., Slomski, C.A., Haslam, S.Z. Hormone replacement therapy with estrogen or estrogen plus medroxyprogesterone acetate is associated with increased epithelial proliferation in the normal postmenopausal breast. J Clin Endocrinol Metab1999;84:4559
  27. Li, C.I., Weiss, N.S., Stanford, J.L., Daling JR. Hormone replacement therapy in relation to risk of lobular and ductal breast carcinoma in middle-aged women. Cancer2000;88:2570–2577.
  28. Li, C.I., Malone, K.E., Porter, P.L. et al, Relationship between long durations and different regimens of hormone therapy and risk of breast cancer. JAMA2003;289:3304–3306.
  29. Wiseman, R.A. Breast cancer hypothesis: a single cause for the majority of cases. J Epidemiol Community Health2000;54:851–858.
  30. Dietel, M., Lewis, M.A., Shapiro, S. Hormone replacement therapy: pathobiological aspects of hormone-sensitive cancers in women relevant to epidemiological studies on HRT: a mini-review.Hum Reprod2005;20:2052–2060.
  31. Kulendran, M., Salhab, M., Mokbel, K. Oestrogen-synthesising enzymes and breast cancer.Anticancer Res2009;29:1095–1109 ([Review]).
  32. Slanger, T.E., Chang-Claude, J.C., Obi, N. et al, Menopausal hormone therapy and risk of clinical breast cancer subtypes. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev2009;18:1188–1196.
  33. Kumar, A.S., Cureton, E., Shim, V. et al, Type and duration of exogenous hormone use affects breast cancer histology. Ann Surg Oncol2007;14:695–703.
  34. Tjønneland, A., Christensen, J., Thomsen, B.L. et al, Hormone replacement therapy in relation to breast carcinoma incidence rate ratios: a prospective Danish cohort study. Cancer2004;100:2328–2337.
  35. Ravdin, P.M., Cronin, K.A., Howlader, N. et al, The decrease in breast-cancer incidence in 2003 in the United States. N Engl J Med2007;356:1670–1674.
  36. Friberg, S., Mattson, S. On the growth rates of human malignant tumors: implications for medical decision making. J Surg Oncol1997;65:284–297.
  37. Spratt, J.S., Meyer, J.S., Spratt, J.A. Rates of growth of human solid neoplasms. Part I. J Surg Oncol1995;60:137–146.
  38. Shackney, S.E., McCormack, G.W., Cuchural, G.J. Jr. Related articles, growth rate patterns of solid tumors and their relation to responsiveness to therapy: an analytical review. Ann Intern Med1978;89:107–121.
  39. Spratt, J.S., Kaltenbach, M.L., Spratt, J.A. Cytokinetic definition of acute and chronic breast cancer.Cancer Res1977;37:226–230.
  40. Spratt, J.S., Spratt, J.A. What is breast cancer doing before we can detect it?. J Surg Oncol1985;30:156–160.Gershon-Cohen, J., Berger, S.M., Klickstein, H.S. Roentgenography of breast cancer. Moderating concept of biologic predeterminism. Cancer1963;16:961–964.
  41. Gompertz, B. On the nature of the function expressive of the law of human mortality and on a new mode of determining the value of life contingencies. Philos Trans Roy Soc Lond (Biol)1825;115:513–583.
  42. Sausville, E.A., Longo, D.L. Principle of cancer treatment: surgery, chemotherapy and biological therapy. in: Harrisson (Ed.) Principle of internal medicine16th ed. McGraw-HillNY2005 (p. 464).
  43. Haskell, C.M. Thorax and unknown primary—breast cancer in cancer treatment. 2nd ed. WB Saunders Company, ; 1985 (p. 138).
  44. Kusama, S., Spratt, J.S. Jr., Donegan, W.L., Watson, F.R., Cunningham, C. The cross rates of growth of human mammary carcinoma. Cancer1972;30:594–599.
  45. Peer, P.G., Holland, R., Hendriks, J.H., Mravunac, M., Verbeek, A.L. Age-specific effectiveness of the Nijmegen population-based breast cancer-screening program: assessment of early indicators of screening effectiveness. J Natl Cancer Inst1994;86:436–441.
  46. Kuroishi, T., Tominaga, S., Morimoto, T. et al, Tumor growth rate and prognosis of breast cancer mainly detected by mass screening. Jpn J Cancer Res1990;81:454–462 ([Review]).
  47. Fournier, D.v., Weber, E., Hoeffken, W., Bauer, M., Kubli, F., Barth, V. Growth rate of 147 mammary carcinomas. Cancer1980;45:2198–2207.
  48. Arnerlöv, C., Emdin, S.O., Lundgren, B. et al, Breast carcinoma growth rate described by mammographic doubling time and S-phase fraction. Correlations to clinical and histopathologic factors in a screened population. Cancer1992;70:1928–1934.
  49. Hankinson, S.E., Willet, W.C., Colditz, G.A. et al, Endogeneous and exogeneous hormone factors.in: J.R. Harris, M.E. Lippman, M. Morrow, S. Hellman (Eds.) Disease of the breastLippincott-Raven PublishersPhiladelphia, PA1996:185–200.
  50. Sellers, T.A., Mink, P.J., Cerhan, J.R. et al, The role of hormone replacement therapy in the risk for breast cancer and total mortality in women with a family history of breast cancer. Ann Intern Med1997;127:973–980.
  51. Fletcher, A.S., Erbas, B., Kavanagh, A.M., Hart, S., Rodger, A., Gertig, D.M. Use of hormone replacement therapy (HRT) and survival following breast cancer diagnosis. Breast2005;14:192–200.
  52. Gapstur, S.M., Morrow, M., Sellers, T.A. Hormone replacement therapy and risk of breast cancer with a favorable histology. JAMA1999;281:2091–2097.
  53. Hall, P., Ploner, A., Bjöhle, J. et al, Hormone-replacement therapy influences gene expression profiles and is associated with breast-cancer prognosis: a cohort study. BMC Med2006;4:16.
  54. Pappo, I., Meirshon, I., Karni, T. et al, The characteristics of malignant breast tumors in hormone replacement therapy users versus nonusers. Ann Surg Oncol2004;11:52–58.
  55. Sacchini, V., Zurrida, S., Andreoni, G. et al, Pathologic and biological prognostic factors of breast cancers in short- and long-term hormone replacement therapy users. Ann Surg Oncol2002;9:266–271.
  56. Erbas, B., Amos, A., Fletcher, A., Kavanagh, A.M., Gertig, D.M. Incidence of invasive breast cancer and ductal carcinoma in situ in a screening program by age: should older women continue screening?. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev2004;13:1569–1573.
  57. Pirke, K.M., Doerr, P. Age-related changes in free plasma testosterone, dihydrotestosterone, and oestradiol. Acta Endocrinol1975;80:171–178.
  58. Neuhouser, M.L., Kristal, A.R., Penson, D.F. Steroid hormones and hormone-related genetic and lifestyle characteristics as risk factors for benign prostatic hyperplasia: review of epidemiologic literature. Urology2004;64:201–211.
  59. WHO Classification of tumors—Pathology and genetics of tumours of the urinary system and male genital organs. Eds. Eble JE, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA, IARC Press, Lyon 2004, p. 164..
  60. McNeal, J.E., Redwine, E.A., Freiha, F.S., Stamey, T.A. Zonal distribution of prostatic adenocarcinoma. Correlation with histologic pattern and direction of spread. Am J Surg Pathol1988;12:897–906.
  61. Erbersdobler, A.H., Augustin, T., Schlomm, R.-P. Henke prostate cancers in the transition zone. Part 1. Pathological aspects. BJU Int2004;94:1221–1225.
  62. Low, T.H., Clark, J., Gao, K., Eris, J., Shannon, K., O’Brien, C. Outcome of parathyroidectomy for patients with renal disease and hyperparathyroidism: predictors for recurrent hyperparathyroidism. ANZ J Surg2009;79:378–382.
  63. Anderson, G.L., Limacher, M., Assaf, A.R. et al, Women’s Health Initiative Steering Committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA2004;291:1701–1712.
  64. Seeger, H., Mueck, A.O. Are the progestins responsible for breast cancer risk during hormone therapy in the postmenopause? Experimental vs. clinical data. J Steroid Biochem Mol Biol2008;109:11–15.
  65. Pike, M.C., Wu, A.H., Spicer, D.V., Lee, S., Pearce, C.L. Estrogens, progestins, and risk of breast cancer. Ernst Schering Found Symp Proc2007;1:127–150 ([Review]).
  66. Ferguson, D.J., Anderson, T.J. Morphological evaluation of cell turnover in relation to the menstrual cycle in the “resting” human breast. Br J Cancer1981;44:177–181.
  67. Lee, S.A., Ross, R.K., Pike, M.C. An overview of menopausal oestrogen–progestin hormone therapy and breast cancer risk. Br J Cancer2005;92:2049–2058.
  68. Fournier, A., Berrino, F., Clavel-Chapelon, F. Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study. Breast Cancer Res Treat2008;107:103–111.
  69. Lyytinen, H., Pukkala, E., Ylikorkala, O. Breast cancer risk in postmenopausal women using estradiol–progestogen therapy. Obstet Gynecol2009;113:65–73.
  70. Birrell, S.N., Butler, L.M., Harris, J.M., Buchanan, G., Tilley, W.D. Disruption of androgen receptor signaling by synthetic progestins may increase risk of developing breast cancer. FASEB J2007;21:2285–2293.
  71. Eigeliene, N., Härkönen, P., Erkkola, R. Effects of estradiol and medroxyprogesterone acetate on expression of the cell cycle proteins cyclin D1, p21 and p27 in cultured human breast tissues. Cell Cycle2008;7:71–80.
  72. Eigeliene, N., Härkönen, P., Erkkola, R. Effects of estradiol and medroxyprogesterone acetate on morphology, proliferation and apoptosis of human breast tissue in organ cultures. BMC Cancer2006;6:246.
  73. Hackenberg, R., Turgetto, I., Filmer, A., Schulz, K.D. Estrogen and androgen receptor mediated stimulation and inhibition of proliferation by androst-5-ene-3 beta,17 beta-diol in human mammary cancer cells. J Steroid Biochem Mol Biol1993;46:597–603.
  74. Birrell, S.N., Hall, R.E., Tilley, W.D. Role of the androgen receptor in human breast cancer. J Mammary Gland Biol Neoplasia1998;3:95–103 ([Review]).
  75. Hall, R.E., Birrell, S.N., Tilley, W.D., Sutherland, R.L. MDA-MB-453, an androgen-responsive human breast carcinoma cell line with a high level of androgen receptor expression. Eur J Cancer1994;30A:484–490.
  76. Recchione, C., Venturelli, E., Manzari, A., Cavalteri, A., Martinetti, A., Secreto, G. Testosterone, dihydrotestosterone and estradiol levels in postmenopausal breast cancer tissues. J Steroid Biochem Mol Biol1995;52:541–546.
  77. Lea, O.A., Varhaug, J.E., Skarstein, A., Kvinnsland, S. Androgen receptors in operable breast cancer: relation to other steroid hormone receptors, correlations to prognostic factors and predictive value for effect of adjuvant tamoxifen treatment. Eur J Surg Oncol1992;18:112–118.
  78. chippinger, W., Regitnig, P., Dandachi, N. et al, Evaluation of the prognostic significance of androgen receptor expression in metastatic breast cancer. Virchows Arch2006;449:24–30.
  79. Buchanan, G., Birrell, S.N., Peters, A.A. et al, Decreased androgen receptor levels and receptor function in breast cancer contribute to the failure of response to medroxyprogesterone acetate.Cancer Res2005;65:8487–8496.
  80. Parazzini, F., Colli, E., Scatigna, M., Tozzi, L. Treatment with tamoxifen and progestins for metastatic breast cancer in postmenopausal women: a quantitative review of published randomized clinical trials. Oncology1993;50:483–489.
  81. Taoufik, R., Ouatas, T., Halverson, D., Steeg, P.S. Dexamethasone and medroxyprogesterone acetate elevate Nm23-H1 metastasis suppressor gene expression in metastatic human breast carcinoma cells: new uses for old compounds. Clin Cancer Res2003;9:3763–3772.
  82. Holmes, M.D., Chen, W.Y., Feskanich, D., Kroenke, C.H., Colditz, G.A. Physical activity and survival after breast cancer diagnosis. JAMA2005;293:2479–2486.
  83. Armstrong, K., Eisen, A., Weber, B. Assessing the risk of breast cancer. N Engl J Med2000;342:564–571.
  84. Harris, J.R., Lippman, M.E., Veronesi, U., Willett, W. Breast cancer. N Engl J Med1992;327:319–328.
  85. Boyd, N.F., Rommens, J.M., Vogt, K. et al, Mammographic breast density as an intermediate phenotype for breast cancer. Lancet Oncol2005;6:798–808.
Menopausa

Sindrome climaterica: terapia medica

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Il management della sindrome climaterica consiste nel prevenire e curare la patologia degenerativa della menopausa coinvolgente soprattutto l’apparato cardiovascolare e scheletrico oltre ai fenomeni neurovegetativi e l’umore.

HRT: Il trattamento di elezione dei disturbi della menopausa è costituito dalla terapia ormonale sostitutiva (HRT) che agisce su vampate di calore, sudorazione, insonnia, secchezza vaginale, pollachiuria, stato dell’umore, benessere generale, e qualità della vita.

Estrogeni: I disturbi vasomotori e le sindromi distrofiche cedono molto bene al trattamento con estrogeni tutti i giorni o per cicli di 21 giorni. Si è osservata una netta correlazione fra l’estrogenoterapia e la riduzione di osteoporosi (7). Il periodo ottimale di trattamento dovrebbe essere 5-10 anni. La sospensione della terapia comporta la immediata sospensione dei benefici effetti della terapia stessa. La monoterapia con estrogeni comporta un aumentato rischio di iperplasia e ca. dell’endometrio, ovviamente nelle donne con utero, giá dopo pochi mesi, e persistenza di tale rischio fino a 5 anni dopo la fine del trattamento. Per questo motivo é indispensabile associare un progestinico oppure valutare l’efficacia dei fitoestrogeni (isoflavoni di soia, cimifuga e trifoglio rosso; resveratrolo (Resveton®  night & day cps). 

ESTRADIOLO:

  • Progynova® cpr 2 mg (estradiolo valerato)
  • Estrofem® 28 cpr 2 mg (estradiolo emidrato)
  • Sandrena® gel bustine 1 gr (estradiolo emidrato)
  • Vagifem® caps vaginali con applicatore  0.025 mg
  • Sprediol® spray nasale: 150 mg (estradiolo emidrato)
  • Aerodiol® spray nasale: 150 mg (estradiolo emidrato)
  • Climara® 50 cerotti bisettimanali (ogni cerotto rilasciao 50 µg di estradiolo emidrato nelle 24 ore)
  • Femseven® 50 cerotti (ogni cerotto rilascia 50 µg di estradiolo emidrato nelle 24 ore)

ESTRIOLO:

  • Colpogyn® crema vaginale 30 gr + 6 applicatori
  • Colpogyn® 20 ovuli 1 mg
  • Ortho Gynest Depot® ovuli 3.5 mg
  • Ovestin® 20 cpr 1 mg

ETINILESTRADIOLO: Etinilestradiolo AMSA  cpr  10 mcg   50 mcg  1.000 mcg  (= 1 mg)

ESTROGENI CONIUGATI: gli estrogeni coniugati sono costituiti da: sodio estrone solfato, sodio equilin solfato, 17-α-diidroequilina, 17-α-estradiolo, equilenina, 17-α-diidroequilenina, 17-ß-diidroequilina, 17-ß-diidroequilenina, 17-ß-estradiolo e D8,9-deidroestrone.
  • Premarin® cpr 0.3 mg, 0.625 mg, 1.25 mg, 2.5 mg
 Progestinici: Indicati soprattutto in pre-menopausa per la carente o assente luteinizzazione (Luteal Phase Defect, LDP). Nelle meno-metrorragie non organiche si utilizza il progesterone naturale micronizzato per os o per via vaginale (Progeffik®, Prometrium® gel vaginale, cps molli 100 mg, 200 mg) o i progestinici di sintesi  come il medrossiprogesterone acetato, MAP (Provera G® cpr 5 mg, 10 mg; Farlutal® cpr 10 mg, 20 mg) o il norprogesterone (Lutenyl® cpr 5 mg ) che hanno un minore impatto sul metabolismo soprattutto lipidico. Se invece prevalgono i fenomeni di iper-polimenorrea si preferisce il noretisterone acetato (Primolut-nor® cpr 10 mg). La durata della terapia è a cicli di 10-20 giorni in fase luteale.

 

Estro-progestinici: lo schema piú utilizzato finora é quello sequenziale, che tende a riprodurre quanto avviene durante il ciclo ovulatorio somministrando prima gli estrogeni da soli e poi associati con il progestinico. Possiamo utilizzare lo schema sequenziale ciclico e lo schema sequenziale continuo.  La somministrazione ciclica ha l’inconveniente, in alcune donne, di lasciar ricomparire, nella settimana senza terapia, il corteo dei sintomi vasomotori, sia pure in forma più attenuata. Entrambi gli schemi sequenziali prevedono la comparsa di perdite ematiche simil-mestruali nel 90% dei casi. Utilizzando invece uno schema terapeutico estro-progestinico continuo e non sequenziale non dovrebbero comparire perdite ematiche simil-mestruali. L’aggiunta del progestinico non fa diminuire l’efficacia degli estrogeni.

Estro-Progestinici sequenziali ciclici: Estrogeno-terapia per 21 gg con supplementazione progestinica negli ultimi 10-12 giorni (Klaira® 28 cpr, Naemis® 24 cpr, Premarin® 0.625 mg + Prometrium 100 mg o Progeffik 100 mg  o Farlutal 10 mg o Primolut-Nor 10 mg). Praticare solo per alcuni mesi. 

Estro-Progestinici sequenziali continui: Premelle S®  28 cpr 5 mg, Premelle S® 10 mg (14           cpr:  0.625 estrogeni coniugati + 14 cpr estrogeni coniugati 0.625 mg e MAP 5 mg o 10 mg)

 

Estro-Progestinici non sequenziali ciclici: (Effiprev® 21 cpr o Sibilla®  21 cpr (etinil-estradiolo 30 mg + dienogest 2 mg)): da preferire nei casi di polimenorrea pre-climaterica.

Estro-progestinici non sequenziali continui: Premelle  C® 28 cpr 2.5 o 5 mg (estrogeni coniugati 0.625 mg + MAP 2.5 mg 0 5 mg); Femoston®  28 cpr 1/5, 1/10, 2/10 (estradiolo + didrogesterone mg): è il classico schema utilizzato per le pazienti in menopausa da almeno 2 anni.

Estrogeni + androgeni: In caso di persistenza degli hot flushes è opportuno passare al trattamento con Estrogeni coniugati + androgeni (Premarin® + metil-testosterone: 0.625-1,25 mg  + 1.25-2.5 mg).  L’associazione EE + AA è inoltre indicata nei disturbi della libido

Danazolo (Danatrol cpr 50 mg, 100 mg, 200 mg o noretisterone acetato (Primolut-Nor cpr 10 mg) o il più recente progestinico di IVgenerazione, il Dienogest (Visanne® cpr 2 mg) in terapia continua: nelle gravi ipermenorree e metrorragie disfunzionali.

Il dienogest, agisce con meccanismo recettoriale progestinico come agonista del progesterone. Inoltre, pur essendo strutturalmente simile al  testosterone,  ha un’intensa e peculiare attività anti-androgenica (8-10)

 

Fitoestrogeni ed integratori alimentari

  • Evestrel® cpr giorno e notte: una compressa gialla al mattino, una compressa blu a sera/
  • Resveton® cpr night & day  (resveratrolo + melatonina + ac. Folico + vit D + vit C + vit B6[2] + EFA + calcio)
  • Estromineral serena®: 2 capsule a sera (se predomina insonnia)
  • Estromineral fit®: 2 capsule al mattino, se prevale astenia
  • Agres® 50® spray sublinguale: 3 spruzzi al dì (Resveratrolo + Vit E + Vit D3)
  • Promensil forte® cpr (80 mg di isoflavoni estratti da foglie e stelo di trifoglio rosso)
  • Inofolic NRT® bustine (inositolo + polifenoli del cacao + isoflavoni di soia)
  • Climavera® cpr  (Isoflavoni + Vit D + antiossidanti)
  • Sedd flex® cps (olio di semi di lino)
  • Evanil® cps  (Isoflavoni di soia[1] + L-fosfatidilserina + fosfolipidi + Mg)
  • Femarelle® cpr (Lignani + Isoflavoni + Cumestani)
  • Menoflavon® cpr (isoflavoni + trifoglio rosso + calcio + vit D)
  • Climil patch® (isoflavoni di soia) da applicare ogni 3 gg
  • Climil® 80 bustine, cpr  (Isoflavoni di soia e Cimicifuga)
  • fitormil capsule
  • Soymen® capsule (Isoflavoni di soya, Vit C, Vit E, Vit B6, Vit B2, Vit B1)
  • Hiperogyn® caps (Hypericum antidepressivo + Cimicifuga)
  • Piascledine® caps (avocado e soja).
  • Rinnova® bustine  Isoflavonoidi, magnesio, calcio
  • Pausactiv® cpr: 2 cpr al dì durante i pasti per almeno 30 giorni  (polivitaminici, fitoestrogeni)
  • Ciclativ cpr: 1 cpr al dì durante i pasti per almeno 30 giorni  (polivitaminici, fitoestrogeni)
  • Fitormil® ovuli vaginali (fitoestrogeni)
  • Donnamag menopausa® cpr effervescenti (Mg + Ca + K + Vit D3 + Vit C + estratto di iperico)
  • Keratose® caps (Ac. Grassi essenziali, beta-carotene, Vit. E, Estratto di Bromelia)
  • Serenel-Plus® cf  (Magnesio, Boro, Selenio Viit E  Vit BVit B1)
  • Azinco® cps (Calcio, Zinco, Vit D,  Vit E, Ac. Grassi polinsaturi Omega 3 e Omega 6)
  • Parmigiano, Emmental, Pecorino, formaggi stagionati in genere.

[1] Genisteina + daidzeina

[2] La vitamina B6 svolge un ruolo chiave nella biosintesi della dopamina e della serotonina, neurotrasmettitori la cui carenza nel periodo della menopausa può originare irritabilità e nervosismo.

References:

  1. Myers M.G. (2004). Effect of Caffeine on Blood Pressure Beyond the Laboratory. Hypertension 43:724-5
  2. López-García L. et al (2006). Coffee Consumption and Coronary Heart Disease in Men and Women: A Prospective Cohort Study. Circulation 113:2045-53
  3. Cornelis M.C. and El-Sohemy A. (2007). Coffee, caffeine and coronary heart disease. Current Opinion in Lipidology 18(1):13-9
  4. Higdon J. et al (2006). Coffee and health: a review of recent human research. Critical Reviews in Food Science and Nutrition 46(2):101-23
  5. Fredholm B. et al (1999). Actions of caffeine in the brain with special reference to factors that contribute to its widespread use. Pharmalogical Review 51,1:83-133
  6.  Flamigni C., Venturoli S., Ravaioli B., Vianelo F., Bagnoli A.: Cyproterone acetate and other antiandrogens In: “The Ovary: Regulation, Dysfunction, and Ttreatment”. Marco Island, Florida. “5-27 January 1996.
  7. Cauley JA et al. : « Estrogen replacement therapy and fractures in older women » Ann Intern Med 1995 ;122 :9-16.
  8. Nakamura M, Katsuki Y, Shibutani Y, Oikawa T, Dienogest, a synthetic steroid, suppresses both embryonic and tumor-cell-induced angiogenesis in European Journal of Pharmacology, vol. 386, n. 1, 1999, pp. 33–40.
  9. Raudrant D, Rabe T, Progestogens with antiandrogenic properties in Drugs, vol. 63, n. 5, 2003, pp. 463–92.
  10. Oettel M, Bervoas-Martin S, Elger W, Golbs S, Hobe G, Kaufmann G, Mathieu M, Moore C, Schneider B, Puri C, Ritter P, Reddersen G, Schon R, Strauch G, Zimmermann H, A 19-norprogestin without 17α-ethinyl group II: Dienogest from a pharmacokinetic point of view in Drugs of Today, vol. 31, n. 7, 1995, pp. 499–516.
  11. Saper C. B., Scammell T. E., Lu J. (2005). Hypothalamic regulation of sleep and circadian rhythms. Nature 437 1257–1263.
  12. Drake C, Kryger M, Phillips B. National Sleep Foundation. 2005 sleep in America poll: summary of findings. www.sleepfoundation.org ; March 2005
  13. Garzon P, Eisenberg MJ. Variation in the mineral content of commercially available bottled waters: implications for health and disease. Am J Med 1998;105:125-30.
  14. Whitney EN, Corinne BC, Sharon RR. Understanding normal and clinical nutrition. 3rd ed St. Paul West Publishing;1991:271-313, 853-92.
  15. Azoulay A, Garzon P, Eisenberg MJ. Comparison of the mineral content of tap water and bottled waters. J Gen Intern Med 2001;16:178-75.
  16. Petraccia L, Liberati G, Masciullo SG, Grassi M, Fraioli A. Water, mineral waters and health. Clinical Nutrition 2006;25:377-85.
Anatomia, Embriologia

Tasca di Rathke

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La tasca di Rathke è un’invaginazione verso l’alto dell’ectoderma orale embrionale (stomodeo). E’ chiamato anche diverticolo ipofisario perchè da esso si sviluppa l’adenoipofisi.

Fu descritta per la prima volta da Martin Heinrich Rathke (1793-1860), professore di  Zoologia e Anatomia.

L’ipofisi anteriore si sviluppa,  nel feto, dalla parete anteriore della sacca di Rathke entro la quinta settimana, subito dopo che quest’ultima si è staccata dallo stomodeo.    La parete posteriore della sacca non prolifera e costituirà il lobo intermedio dell’ipofisi (pars intermedia). 

Il lume della sacca si restringe per formare una fessura (Rathke cleft) che normalmente regredisce. Si ritiene che la persistenza di questa fessura sia all’origine di una cisti della schisi di Rathke (nota anche come cisti della pars intermedia).

L’ipofisi posteriore invece, si sviluppa dall’infundibolo, che è un’estensione verso il basso dell’ectoderma neurale del pavimento del diencefalo. 

Per diverse settimane, la sacca di Rathke subisce una costrizione alla base fino a separarsi completamente dallo stomodeo  e si avvicina alla sua posizione finale come adenoipofisi. [4]

Il passaggio dalla sacca di Rathke alla adenoipofisi comporta la formazione della pars distalis dalla parete anteriore a rapida proliferazione. Quindi si formano la pars intermedia dalla parete posteriore meno attiva, e la pars tuberalis da una crescita verso l’alto della parete anteriore.

Entro la 7a settimana dalla tasca di Rathke si sviluppano ipotalamo e peduncolo ipofisario. La formazione dei vasi portali ipofisari ipotalamici inizia tra la 12ª e la 17ª settimana  (5,6).

Bibliografia:

  1. Takuma N, Sheng HZ, Furuta Y, Ward JM, Sharma K, Hogan BL. Formation of Rathke’s pouch requires dual induction from the diencephalon. Development. 1998 Dec. 125(23):4835-40.
  2. Sheng HZ, Westphal H. Early steps in pituitary organogenesis. Trends Genet. 1999 Jun. 15(6):236-40.
  3. Solov’ev GS, Bogdanov AV, Panteleev SM, Yanin VL. Embryonic morphogenesis of the human pituitary. Neurosci Behav Physiol. 2008 Oct. 38(8):829-33.
  4. . Gray H, Standring S. Gray’s anatomy, the anatomical basis of clinical practice. Churchill Livingstone. (2005) ISBN:0443071683.
  5. Byun WM, Kim OL, Kim D. MR imaging findings of Rathke’s cleft cysts: significance of intracystic nodules. AJNR Am J Neuroradiol. 2000;21 (3): 485-8. AJNR Am J Neuroradiol (full text) –
  6. Crenshaw WB, Chew FS. Rathke’s cleft cyst. AJR Am J Roentgenol. 1992;158 (6): 1312. AJR Am J Roentgenol (citation) –

 

Contraccezione, Endocrinologia

Alopecia androgenetica

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ALOPECIA ANDROGENETICA 

L’alopecia androgenetica è un’eccessiva  caduta dei capelli Un’aumentata caduta di capelli (telogen effluvium) legata all’azione degli ormoni androgeni su un terreno geneticamente predisposto. Secondo recenti stime, tale condizione interessa 18 milioni di italiani e 4 milioni di italiane. L‘alopecia androgenetica è un fenomeno lento che,  accorciando sempre di più le fasi di crescita ed allungando quelle di riposo antecedenti la caduta, comporta la graduale trasformazione del capello terminale in pelo folletto (sottile, depigmentato, cortissimo e quasi invisibile)  (1-3).

Nella donna l’alopecia androgenetica si manifesta con un progressivo diradamento dei capelli soprattutto in corrispondenza della scriminatura centrale con irradiazioni a “lisca di pesce” o “segno dell’albero di natale” o “Christmas tree pattern” con base anteriore. Nella donna in menopausa è invece frequente notare anche una stempiatura, simile a quella che si osserva nel maschio (3-5).

L’epoca di insorgenza è quasi sempre quella della post-menopausa,  epoca in cui si apprezza un calo generalizzato degli estrogeni con variazione del rapporto percentuale tra steroidi ovarici e surrenalici.
Ma l’alopecia può insorgere anche dopo interruzione di terapia estro-progestinica o in pubertà, spesso precipitata da una dieta dimagrante, oppure subito dopo una gravidanza, precipitata dallo stress e dalla carenza di ferro che spesso insorgono durante l’allattamento (4-8).

ETIOLOGIA – La diminuzione degli estrogeni in circolo provoca iperattività di alcune funzioni enzimatiche del bulbo pilifero tra cui quelle che facilitano la trasformazione del testosterone in DHT ad opera della 5-α-reduttasi e del  DHEA  in androstendione ad opera della 17-β-OH-deidrogenasi.

Le donne affette da acne, seborrea, ipertricosi ed irsutismo (segni suggestivi ma non patognomici di iperandrogenismo), hanno quindi una maggiore probabilità di soffrire di alopecia femminile.

In alcune pazienti con alopecia androgenetica i livelli circolanti di androgeni risultano nella norma. In tal caso è da ipotizzare una maggiore sensibilità del follicolo pilifero all’azione degli androgeni ed una maggiore attività della   5-α-reduttasi che trasforma il testosterone in DHT, cinque volte più attivo del testosterone. L’enzima aromatasi, invece, converte gli androgeni in estrogeni, prolungando la vita del capello e contrastando la calvizie (8-11).
Policistosi ovarica, insulino-resistenza, Stress psico-fisico, dieta dimagrante, antidepressivi,  chemioterapia, distiroidismo sono concause che possono aggravare la patologia (12-15).

Carenza di ferro –  la carenza cronica di ferro, a causa del ciclo mestruale abbondante o per scarso apporto alimentare di ferro con l’alimentazione,  è monitorata dai valori ematici di ferritina (indice delle riserve di ferro dell’organismo) che in condizioni normali è  >30 ng/ml.

Le diete ipocaloriche: sono una frequente causa scatenante dell’alopecia androgenetica nell’adolescenza; anche una dieta da 1200 KCal può causare un’aumentata caduta di capelli.

Patologie tiroidee: tutte le forme di distiroidismo producono alterazioni a carico della cute e degli annessi cutanei, come capelli e unghie. La tiroxina esercita un’azione diretta  sull’Epidermal Growth Factor (EGF), il fattore di crescita di peli e capelli. Nell’ambito delle malattie autoimmuni, come la tiroidite di Hashimoto, rientrano invece alcune patologie molto più complesse, ad esempio l’alopecia areata e l’alopecia androgenetica.  All’ipertiroidismo può essere associato il mixedema pretibiale, oppure fenomeni di onicolisi, o ancora il cosiddetto “digital clubbing”, ovvero l’ingrossamento delle dita che assumono un aspetto tipico a “bacchetta di tamburo”. Nei casi di ipotiroidismo generalmente si ha un rallentamento della funzionalità cutanea, con condizioni caratterizzate da pallore cutaneo, da macroglossia (ingrossamento della lingua), secchezza della pelle (xerosi cutanea) e dei capelli, edema periorbitale (gonfiore oculare). Infine, anche la vitiligine è una patologia autoimmune collegata a patologia tiroidea.

  • Stress – Lo stress è una causa molto frequente di telogen effluvium. Lo stress determina la liberazione sistemica e perifollicolare di alcuni neuropeptidi fra cui la sostanza P che attraverso I macrofagi ed I mastociti causa la liberazione di mediatori dell’infiammazione che inducono l’entrata in telogen del follicolo. Dati clinici indicano che generalmente la caduta insorge 2-4 mesi dopo l’evento stressante.
  • Esposizione al sole – Le radiazioni ultraviolette, sole, lampade abbronzanti sono una causa frequente di aumentata caduta. E’ fondamentale durante l’estate proteggere sempre il cuoio capelluto con un cappello.
  • Fumo – Il fumo aggrava l’alopecia androgenetica attraverso diversi meccanismi: effetto vasocostrittore con riduzione della perfusione della papilla dermica del follicolo pilifero, produzione di radicali liberi che provocano un danno ossidativo, effetto sugli ormoni con riduzione dei livelli di estrogeni.
  • Dermatite seborroica La dermatite seborroica del cuoio capelluto è un’altra frequente causa di aggravamento della alopecia androgenetica in quanto, provocando un’infiammazione cronica del cuoio capelluto, aumenta la caduta dei capelli.

DIAGNOSTICA

  • Pull test –  E’ normale quando con una lieve trazione si estraggono meno di 6 capelli.
  • Wash test –  Viene effettuato dal soggetto stesso che conta i capelli che cadono durante il lavaggio. Non durante la successiva spazzolatura e asciugatura. Anche questo test è attendibile solo quando è effettuato a capelli relativamente puliti ( non più di 2 gg dal lavaggio precedente). E’ considerata normale una caduta di 100-150 capelli.
  • Tricogramma –  Valuta con precisione la percentuale di capelli in anagen (crescita) ed in telogen (caduta). I capelli sono strappati con un’apposita pinza e poi osservati al microscopio
  • Tricoscan – Si tratta di una tecnica computerizzata che permette di contare i capelli in un’area target e di verificare le variazioni nel tempo. E’ necessario effettuare un piccolo tatuaggio e rasare i capelli nella zona da esaminare che viene poi analizzata dal programma computerizzato.
  • Dermatoscopia – E’ un accertamento non invasivo che permette di distinguere l’alopecia androgenetica da altre patologie del capello che si manifestano con diradamento o aumentata caduta. Nell’alopecia androgenetica è presente una variabilità del diametro dei capelli, conseguenza del processo di assottigliamento
  • Tricometria – Questo nuovo accertamento diagnostico, conosciuto anche col nome di hair check, permette di valutare numericamente la massa di una ciocca di capelli. La massa è funzione del numero e dello spessore dei capelli nella ciocca esaminata. E’ molto utile per valutare la risposta della malattia ai trattamenti
  • Fotografia globale – E’ fondamentale per valutare la risposta della malattia ai trattamenti.
  • Biopsia – Questo esame invasivo è molto importante in caso di dubbi diagnostici. In particolare è utile a distinguere l’alopecia androgenetica dal telogen effluvium cronico e dall’alopecia areata incognita .In anestesia locale viene asportato un cilindretto di cute del diametro di 4 mm che poi viene sottoposto ad esame istologico.

COMPLICAZIONI DELL’ALOPECIA ANDROGENETICA: cancro tiroideo (16)

TERAPIA:

  • estrogeni – la terapia con estrogeni fa aumentare la concentrazione sierica di SHBG e conseguentemente diminuisce la concentrazione di androgeni liberi in circolo. Lo schema terapeutico prevede la somministrazione di etinil-estradiolo 0.02 mg/die dal 1° al 25° giorno + MAP 10 mg/die dal 16° al 25° (14-17)
  • finasteride (finastid®  cpr 5 mg)  e dutasteride (Avodart® cpr 0.5 mg): agiscono mediante blocco dell’enzima 5-α-reduttasi che favorisce la trasformazione di T in DHT  A differenza della Finasteride, la Dutasteride sono in grado di inibire la 5-alfa reduttasi in tutte e due le sue forme, I e II. Questa caratteristica rende la molecola molto efficace nel ridurre (90%) i livelli ematici del del diidrotestosterone (DHT) principale responsabile della miniaturizzazione dei capelli  (31,50). Nelle donne in età fertile finasteride e dutasteride devono sempre essere assunta in associazione ad un contraccettivo.
  • Ciproterone acetato (Androcur® cpr 50 mg): in commercio è presente anche in associazione con etinil-estradiolo (Diane® 21 cpr); è efficace solo nelle donne affette da iperandrogenismo.
  • Melatonina – La melatonina per os influenza significativamente il ciclo del pelo in quanto è in grado sia di prevenire il telogen che di stimolare il rientro in anagen del follicolo.
  • trapianto autologo di piatrine (17-20)
  • cellule staminali  (21-24)
  • chirurgia: microinnesti (25-28)
  • agopuntura (29)
  • mesoterapia con iniezione di dutasteride 0.5 mg/die; altri AA praticano iniezioni di 5 mg ogni 3 mesi con risultati analoghi (30-32)
  • Minoxidil 1-5% in soluzione per uso topico: Il minoxidil è un potente vasodilatatore che fa aumentare l’irrorazione e l’apporto di  fattori di crescita per il follicolo pilifero. L’occlusione della parte trattata sembra essere necessaria per ottenere i migliori risultati.   l farmaco deve essere applicato alla dose di 1 ml al mattino e  a sera, almeno 3 ore prima di coricarsi. In commercio c’è anche  il Minoxidil al 5% in mousse che può essere applicato solo 1 volta al giorno. Gli effetti benefici del Minoxidil sono evidenti circa 4 mesi dopo l’inizio del trattamento che deve essere continuato per almeno 2-3 anni. Il Minoxidil topico non ha effetti collaterali sistemici. Può talvolta causare reazioni allergiche e crescita di peluria a livello del volto se l’applicazione non è effettuata in modo corretto. (33-39).
  • laserterapia low level (laser comb)  Il trattamento per 15 minuti a giorni alterni, per 6 mesi circa, sembra gratificato da buoni risultati in termini di rinfoltimento e di spessore dei capelli. Tuttavia, nonostante l’approvazione della FDA, non ci sono dati sufficienti che possano confermare l’assoluta sicurezza e l’assenza di effetti collaterali a lungo termine del trattamento con laser a basso dosaggio (40-49). 
  • Agonisti delle Prostaglandine – è stata descritta la comparsa di tricomegalia delle ciglia come effetto collaterale nei pazienti che utilizzavano colliri contenenti analoghi della prostaglandina F2 (PGF2) per il trattamento del glaucoma, le prostaglandine hanno iniziato a suscitare un enorme interesse per il trattamento della caduta dei capelli.  Sono in commercio lozioni galeniche contenenti bimatoprost e preparati specifici per le ciglia e sopracciglie (Foligain.Lash®, Latisse gocce rinforzante per ciglia) o latanoprost (Latanoprost® gel).
  • Integratori: Migliocres® fiale per uso topico e shampoo (miglio, ortica, Zn, Se, Cu, metionina, cisteina)

References:

  1. , Genetics and other factors in the aetiology of female pattern hair lossExperimental Dermatology26, 6(510-517)(2017).
  2. , Aromatase inhibitors induce ‘male pattern hair loss’ in women?Annals of Oncology24, 6(1710)
  3. , Towards a consensus on how to diagnose and quantify female pattern hair loss – The ‘Female Pattern Hair Loss Severity Index (FPHL‐SI)’Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology30, 4(667-676)(2015).
  4. , Association of metabolic syndrome with female pattern hair loss in women: A case–control studyInternational Journal of Dermatology55, 10(1131-1137)(2016).
  5. Marty E, Sawaya Vera,  H.Price:  Different Levels of 5α-Reductase Type I and II, Aromatase, and Androgen Receptor in Hair Follicles of Women and Men with Androgenetic Alopecia. Journal of Investigative Dermatology. Volume 109, Issue 3, September 1997, Pages 296-300
  6. , Conditions simulating androgenetic alopeciaJournal of the European Academy of Dermatology and Venereology29, 7(1258-1264)(2015).
  7. , The oestrogen receptor 2 (2) gene in female‐pattern hair loss: replication of association with rs10137185 in German patients,British Journal of Dermatology170, 4(982-985)(2014).
  8. , Correlation of clinical and biochemical hyperandrogenism in Thai women with polycystic ovary syndromeJournal of Obstetrics and Gynaecology Research42, 6(678-683)(2016).
  9. ,Prevalence of androgenic alopecia in patients with polycystic ovary syndrome and characterization of associated clinical and biochemical featuresFertility and Sterility101, 4(1129)
  10. , Association of Prooxidant–Antioxidant Balance with Clinical and Laboratory Parameters and Its Relation to Different Drug Regimens in Polycystic Ovary Syndrome Women with Normal BMIIndian Journal of Clinical Biochemistry32, 3(315)
  11. , Androgen profile in Chinese women with polycystic ovary syndrome in their reproductive yearsReproductive BioMedicine Online35, 3(331)
  12. , Women with alopecia exhibit a higher risk for thyroid cancer: A nationwide cohort studyJournal of Dermatological Science74, 1(18)
  13. , The effect of autologous activated platelet‐rich plasma injection on female pattern hair loss: A randomized placebo‐controlled studyJournal of Cosmetic Dermatology17, 1(47-53)(2017).
  14. , The effectiveness of treatments for androgenetic alopecia: A systematic review and meta-analysisJournal of the American Academy of Dermatology77, 1(136)
  15. , Atherogenic index of plasma in non‐obese women with androgenetic alopeciaInternational Journal of Dermatology54, 9(e339-e344)(2015).
  16. , Platelet-Rich Plasma in Androgenic Alopecia: Indications, Technique, and Potential BenefitsJournal of Oral and Maxillofacial Surgery10.1016/j.joms.2016.10.04075, 4(788-795)(2017).
  17. , Estudio de patrones de implantación pilosa frontal en la mujer española caucásicaActas Dermo-Sifiliográficas104, 4(311)
  18. , Regenerative medicine and hair loss: how hair follicle culture has advanced our understanding of treatment options for androgenetic alopecia,Regenerative Medicine9, 1(101)
  19. , Clinical use of conditioned media of adipose tissue‐derived stem cells in female pattern hair loss: a retrospective case series studyInternational Journal of Dermatology54, 6(730-735)(2015).
  20. , Interventions for female pattern hair lossCochrane Database of Systematic Reviews
  21. , Progression of Surgical Hair Restoration TechniquesJournal of Cutaneous Medicine and Surgery19, 1(17)
  22. , A Case Study of Androgenetic Alopecia in woman Improved by Pharmacopuncture Therapy and Needle-embedding TherapyThe Journal of Korean Medicine Ophthalmology and Otolaryngology and Dermatology27, 3(162)
  23.  Am Acad Dermatol. 2010 Aug; 63(2):252-8. Epub 2010 Jun 3.
  24. The efficacy and safety of 5α-reductase inhibitors in androgenetic alopecia: a network meta-analysis and benefit-risk assessment of finasteride and dutasteride. Gupta AK, Charrette A.J Dermatolog Treat. 2014 Apr; 25(2):156-61. Epub 2013 Jul 5.
    1. N. Moftah, N. Moftah, G. Abd‐Elaziz, N. Ahmed, Y. Hamed, B. Ghannam and M. Ibrahim, Mesotherapy using dutasteride‐containing preparation in treatment of female pattern hair loss: photographic, morphometric and ultrustructural evaluationJournal of the European Academy of Dermatology and Venereology27, 6(686-693)(2012).
  25. Berger RS, Fu JL, Smiles KA, Turner CB, Schnell BM, Werchowski KM, et al. The effects of minoxidil, 1% pyrithione zinc and a combination of both on hair density: a randomized controlled trial. Br J Dermatol. 2003;149(2):354–362. doi: 10.1046/j.1365-2133.2003.05435.x.
  26. Olsen EA, Dunlap FE, Funicella T, Koperski JA, Swinehart JM, Tschen EH, et al. A randomized clinical trial of 5% topical minoxidil versus 2% topical minoxidil and placebo in the treatment of androgenetic alopecia in men. J Am Acad Dermatol. 2002;47(3):377–385.
  27. Fiedler-Weiss VC. Topical minoxidil solution (1% and 5%) in the treatment of alopecia areata.  J Am Acad Dermatol. 1987 Mar;16(3 Pt 2):745-8.
  28. Price VH: Topical minoxidil (3%) in extensive alopecia areata, including long-term efficacy. J Am Acad Dermatol. 1987 Mar; 16(3 Pt 2):737-44.
  29. Price VH: Double-blind, placebo-controlled evaluation of topical minoxidil in extensive alopecia areata.
    .J Am Acad Dermatol. 1987 Mar; 16(3 Pt 2):730-6.
  30. Koperski JA1Orenberg EKWilkinson DITopical minoxidil therapy for androgenetic alopecia. A 30-month study.  Arch Dermatol. 1987 Nov;123(11):1483-7.
  31. , Efficacy and Safety of a Low-level Laser Device in the Treatment of Male and Female Pattern Hair Loss: A Multicenter, Randomized, Sham Device-controlled, Double-blind StudyAmerican Journal of Clinical Dermatology, 2014,15, 2(115)
  32. Olsen EA, Messenger AG, Shapiro J, Bergfeld WF, Hordinsky MK, Roberts JL, et al. Evaluation and treatment of male and female pattern hair loss. J Am Acad Dermatol. 2005;52(2):301–311. doi: 10.1016/j.jaad.2004.04.008.
  33. Rangwala S, Rashid RM. Alopecia: a review of laser and light therapies. Dermatol Online J. 2012;18(2):3.
  34.  Lanzafame RJ, Blanche RR, Bodian AB, Chiacchierini RP, Fernandez-Obregon A, Kazmirek ER. The growth of human scalp hair mediated by visible red light laser and LED sources in males. Lasers Surg Med. 2013;45(8):487–495.
  35. Satino JL, Markou M. Hair regrowth and increased hair tensile strength using the HairMax LaserComb for low-level laser therapy. Int J Cosmetic Surg Aesthetic Dermatol. 2003;5(2):113–117.
  36. Metelitsa AI, Green JB. Home-use laser and light devices for the skin: an update. Semin Cutan Med Surg. 2011;30(3):144–147. doi: 10.1016/j.sder.2011.05.005
  37. Avram MR, Leonard RT, Jr, Epstein ES, Williams JL, Bauman AJ. The current role of laser/light sources in the treatment of male and female pattern hair loss. J Cosmet Laser Ther. 2007;9(1):27–28. doi: 10.1080/14764170601134479.
  38.  Lubart R, Eichler M, Lavi R, Friedman H, Shainberg A. Low-energy laser irradiation promotes cellular redox activity. Photomed Laser Surg. 2005;23(1):3–9. doi: 10.1089/pho.2005.23.3. 
  39. Linear polarized infrared irradiation using Super Lizer is an effective treatment for multiple-type alopecia areata. Yamazaki M, Miura Y, Tsuboi R, Ogawa H.Int J Dermatol. 2003 Sep; 42(9):738-40.
  40. Zarei M, Wikramanayake TC, Falto-Aizpurua L, Schachner LA, Jimenez JJ.Low level laser therapy and hair regrowth: an evidence-based review.  Lasers Med Sci. 2016 Feb; 31(2):363-71. 
  41. The efficacy and safety of 5α-reductase inhibitors in androgenetic alopecia: a network meta-analysis and benefit-risk assessment of finasteride and dutasteride. Gupta AK, Charrette A.J Dermatolog Treat. 2014 Apr; 25(2):156-61. Epub 2013 Jul 5.
Anatomia, Endocrinologia

Talamo

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Il talamo è una massa ovoidale di materia grigia del diametro di 4 cm circa. E’ posta bilateralmente ai margini laterali del terzo ventricolo e insieme a questo, all’ipotalamo e epitalamo forma il diencefalo,

Il talamo è posto a livello della base cranica ed è visibile nella fessura interemisferica asportando il corpo calloso e il fornice.

Possiamo descrivere 4 facce del talamo:

  • la faccia superiore delimitata dalla stria midollare del talamo e il solco opto-striato formazioni che lo separano dal nucleo caudato, dal fornice e dal pavimento della cella media del ventricolo laterale;
  • la faccia mediale costituisce la parete laterale del terzo ventricolo;
  • la faccia inferiore è in rapporto con l’ipotalamo tramite interposizione del solco ipotalamico (di Monro);
  • la faccia laterale è separata tramite la capsula interna (braccio posteriore) dal nucleo lenticolare;

Il polo anteriore del talamo in rapporto con il fornice delimita il foro interventricolare di Monro, che collega i primi due ventricoli con il terzo; il polo posteriore si prolunga in basso sotto il crocicchio del ventricolo laterale formando il nucleo genicolato mediale e il nucleo genicolato laterale.

Macroscopicamente si presenta come un ovoide, orientato in senso medio-laterale dall’anteriore al posteriore, lungo circa 4 cm, largo 1.5 cm e alto 2.5 cm. Il talamo è un ammasso di sostanza grigia, con sostanza bianca nello strato zonale che ne riveste la superficie superiore e nelle lamine midollari interna ed esterna. La lamina midollare interna si biforca anteriormente a Y, e divide il talamo principalmente in nuclei anteriori (compresi nella biforcazione), nuclei mediali e nuclei laterali. I nuclei laterali vengono distinti in dorsali e ventrali. Inoltre vi sono i nuclei intralaminari nello spessore della lamina midollare interna, di cui il più grande è il nucleo centro-mediano (CM), il nucleo reticolare posto lungo la superficie laterale del talamo e i nuclei della linea mediana del talamo posti sulla superficie mediale dello stesso. La lamina midollare esterna separa il nucleo reticolare dal resto della sostanza grigia talamica.

 

Nuclei talamici anteriori

I nuclei talamici anteriori sono compresi all’interno della biforcazione della Y della lamina midollare interna del talamo, inferiormente al tubercolo talamico anteriore. Si distinguono il nucleo antero-dorsale e il nucleo antero-mediale. Le afferenze principali ai nuclei talamici anteriori sono costituite dal tratto mammillo-talamico. Il corpo mammillare mediale proietta al nucleo anteromediale e il nucleo mammillare laterale proietta al nucleo antero-dorsale. Oltre al tratto mammillo-talamico questi nuclei ricevono afferenze colinergiche dal tronco encefalico. Le efferenze sono costituite da fibre che proiettano al giro para-ippocampico (parte del sistema limbico), al giro del cingolo e alla corteccia limbica anteriore. Come per tutte le proiezioni talamo-corticali, esistono parimenti proiezioni corticotalamiche reciproche. Si ritiene che questi nuclei siano coinvolti nell’acquisizione della memoria e nella regolazione dello stato d’allerta.

Nuclei talamici mediali

I nuclei talamici mediali sono costituiti dal nucleo mediodorsale e da altri sei nuclei collocati sulla linea mediana, i quali ricevono afferenze dal tronco cerebrale e proiettano diffusamente verso la corteccia cerebrale, l’amigdala e nuclei della base. Il nucleo mediodorsale collocato tra i nuclei della linea mediana e la lamina midollare interna, forma gran parte della porzione mediale del talamo. Il nucleo dorsomediale (MD) è diviso a sua volta in una parte mediale a grandi cellule (magnocellulare) e una parte dorsolaterale a piccole cellule (parvocellulare), più una parte aderente alla lamina midollare interna (paralaminare). La porzione magnocellulare riceve afferenze olfattive dalla corteccia piriforme e dall’amigdala; le sue proiezioni sono dirette al lobo frontale e alla corteccia prefrontale, in particolare a quelle strutture coinvolte nella percezione olfattiva, altre raggiungono il giro del cingolo e l’insula. La componente parvocellulare, più rappresentata in questo nucleo e collocata posteriormente, è connessa alla corteccia prefrontale, con il giro del cingolo e con la corteccia motoria supplementare. Le sue fibre efferenti si portano alla corteccia parietale posteriore. Il nucleo mediodorsale paralaminare si ritiene abbia un ruolo nel movimento oculare e nella percezione del dolore.

 

Nuclei talamici laterali

Il nucleo laterale dorsale (LD) riceve afferenze dal pretetto e dal collicolo superiore. Esso è connesso con le cortecce cingolata, retrosplenica e paraippocampale posteriore, con la corteccia parietale e con il presubiculum della formazione ippocampale.

Il nucleo laterale posteriore (LP) si trova in continuità con il nucleo LD, dorsalmente al nucleo ventrale posteriore. Si connette reciprocamente con il lobo parietale superiore e le sue afferenze sottocorticali derivano dal collicolo superiore.

Il nucleo caudale, o pulvinar, è il maggiore dei nuclei talamici, si trova tra il nucleo genicolato laterale e il nucleo genicolato mediale e rappresenta la stazione di collegamento per la via visiva extragenicolata.

Il nucleo ventrale anteriore (VA) riceve gli impulsi dall’area motoria soppressoria (4s) tramite il globus pallidus che riceve fibre dal corpo striato; è connesso anche con il putamen da fibre per l’area motrice primaria e secondaria (aree 4 e 6) con funzione soppressoria.

Il nucleo ventrale laterale (VL) connette la corteccia cerebellare con la corteccia cerebrale tramite le fibre cerebello-rubre-talamiche e cerebello-talamiche e inviando fibre alle aree motrice primaria e secondaria.

Il nucleo ventrale posteriore (VP) è formato dal nucleo posterolaterale (VPL) intercalato alle vie sensitive quali quelle del lemnisco mediale e dei fasci spino-talamici anteriori e laterali i quali costituiscono il lemnisco spinale, e dal nucleo posteromediale (VPM) da cui passano le vie del lemnisco trigeminale, del lemnisco viscerale, delle fibre bulbo-talamiche e, nella parte più mediale le vie per l’informazione gustativa dirette alla cresta dell’insula; insieme, questi due nuclei contengono una rappresentazione topografica completa del corpo. Da questo nucleo partono fibre che partecipano alla radiazione sensitiva che si porta all’area sensitiva primaria.

Altri nuclei talamici

nuclei mediali sono connessi con l’ipotalamo periventricolare e la corteccia prefrontale e riceve afferenze dal nucleo ventrale posteriore.

Dei nuclei intralaminari, i più voluminosi sono i nuclei centromediani (CM), che ricevono afferenze dalla corteccia motoria primaria, dai nuclei della base e dalla formazione reticolare, e i nuclei parafascicolari (Pf), che ricevono afferenze dalla corteccia premotoria. Si ritiene che questi nuclei integrino le informazioni corticali e subcorticali del movimento.

Il nucleo reticolare e quelli della linea mediana ricevono afferenze dalla formazione reticolare.

Il corpo genicolato laterale riceve la via ottica e invia fibre alla radiazione ottica, similmente il corpo genicolato mediale riceve la via acustica e invia fibre alla radiazione acustica.

Funzioni dell’ipotalamo

  • il talamo rappresenta un centro intercalato sulle vie della sensibilità somatica, con funzioni di integrazione e di “arricchimento”, grazie alle connessioni col sistema limbico, il quale trasporta contenuti emozionali della percezione sensitiva.
  • Regola la componente motoria grazie ai circuiti pallido-talamo-corticale (sistema extrapiramidale) e cerebello-talamo-corticale (regolazione del tono muscolare).
  • Attiva la corteccia encefalica.
  • Ha una funzione associativa tra aree corticali diverse.

Sindrome talamica o m. di Dejerine-Roussy:  La sindrome di Dejerine-Roussy o sindrome da dolore talamico è una condizione sviluppata dopo un ictus  che causa danni al talamo. Le lesioni, solitamente presenti in un emisfero del cervello, causano più spesso un’assenza iniziale di sensazione e formicolio nella parte opposta del corpo. Settimane dopo mesi, il torpore può svilupparsi in un dolore grave e cronico chiamato disestesia o allodinia (1-3). 

References:
  1. RosemaryHadley: Clinical Chiropractic. Volume 7, Issue 2, June 2004, Pages 79-83
  2. Klit, H., Finnerup, N. B., Jensen, T. S.; Finnerup; Jensen (2009). “Central post-stroke pain: clinical characteristics, pathophysiology, and management”.
  3. Wang, G., Thompson, S. M.; Thompson (2008). “Maladaptive homeostatic plasticity in a rodent model of central pain syndrome: thalamic hyperexcitability after spinothalamic tract lesions”. Journal of Neuroscience28 (46): 11959–11969.